MỞ ĐẦU Các nhà nghiên cứu làm việc tại Đại học Hebrew, Jerusalem, Israel, đã khám phá ra: Cơ chế phát triển của các tế bào ung thư, phát hiện mới này có thể giúp phát hiện sớm, và điều t
Trang 1A MỞ ĐẦU
Các nhà nghiên cứu làm việc tại Đại học Hebrew, Jerusalem, Israel, đã khám phá ra: Cơ chế phát triển của các tế bào ung thư, phát hiện mới này có thể giúp phát hiện sớm, và điều trị bệnh ung thư hiệu quả hơn
Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra cơ chế hoạt động của các tế bào ung thư, mà theo các nhà nghiên cứu thì cơ chế này hoàn toàn chưa từng được biết trước đây, nhờ vào cơ chế này, các tế bào ung thư tấn công các mô bình thường, làm lây lan khối ung thư đến bộ phận khác nhau trong cơ thể người bệnh
Khả năng xâm lấn các cấu trúc lân cận của tế bào khối u là điều kiện tiên quyết cho phân biệt giữa: sự di căn của khối u ác tính với những khối u lành tính vô hại Chính vì vậy, sự hiểu biết cơ chế lây lan của tế bào ung thư ác tính, nhằm tìm ra biện pháp, phương thuốc hiệu quả để ngăn chặn cơ chế lây lan của tế bào ung thư
ác tính, tạo điều kiện phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh ung thư
Quan niệm trước đây cho rằng: Tế bào khối u lây lan nhờ vào sự tích tụ của các đột biến gen, và mỗi đột biến gen này đã trang bị các thuộc tính lây lan cho các tế bào ung thư
Nhưng giờ đây, Giáo sư Yinon Ben-Neriah và bác sĩ Eli Pikarsky, làm việc tại Viện Nghiên cứu Y học Israel-Canada, Khoa Y, Đại học Hebrew, Israel và các đồng nghiệp đã khám phá ra một cơ chế hoàn toàn khác mà qua đó tế bào khối u được trang bị các thuộc tính lây lan Các nhà nghiên cứu nhận thấy cơ chế này được vận hành bởi sự phối hợp của một nhóm gen, khi chúng kích hoạt với nhau sẽ gán các đặc tính xâm lấn cho tế bào biểu mô (như tế bào lót trong đường tiêu hóa, đường hô hấp, đường tiết niệu ) Kết quả của nghiên cứu này đã được đăng tải trên
tạp chí Nature.
Trang 2Bác sĩ Eli Pikarsky (trái) và Giáo sư Yinon Ben-Neriah Thật thú vị, khi phát hiện ra rằng: một gen duy nhất có khả năng kiềm chế sự kích hoạt của toàn bộ nhóm gen trên, đó là gen p53, được xem là gen có khả năng
ức chế khối ung thư quan trọng nhất, nhưng không may là gen p53 lại không hoạt động trong phần lớn các căn bệnh ung thư ở người Một số các đặc tính then chốt của prô-tê-in được tạo ra bởi gien p53, đó là: kiềm hãm sự phát triển của tế bào ung thư và phát hiện ra tế bào chết, đây là khám phá trước đây của Tiến sĩ Moshe Oren, làm việc tại Viện khoa học Weizmann, và là một thành viên khác của nhóm nghiên cứu hiện thời Các đặc tính này được xem như là lời giải thích hợp lý cho hoạt động chính của gen p53 trong việc kiềm chế sự phát triển của tế bào ung thư Tuy nhiên, nghiên cứu mới hiện tại đang mô tả về bản chất của một cơ chế khác trong hoạt động của gen p53: đó là kiềm chế sự lây lan của tế bào ung thư, mà điều này có thể dẫn tới việc tìm ra một phương pháp mới cực kỳ hiệu quả trong việc phát hiện sớm và điều trị các chứng bệnh ung thư: bệnh ung thư ruột già, ung thư trực tràng và các loại ung thư biểu mô
Hai nghiên cứu sinh, Ela Elyada và Ariel Pribluda, thuộc nhóm các nhà nghiên cứu làm việc tại Đại học Hebrew, Jerusalem, Israel, đã phát triển mô hình nghiên cứu trên các con chuột thí nghiệm, thông qua mô hình này, họ có thể chứng minh
Trang 3quá trình biến đổi gen gây xâm lấn của tế bào ung thư và cách thức mà gen p53 có thể kiềm hãm quá trình đó, khi mà gen p53 được giữ kích hoạt
Kết quả của nghiên cứu mới có ý nghĩa rất quan trọng trong việc giúp phát hiện sớm và điều trị căn bệnh ung thư hiệu quả hơn
Việc phát hiện ra các gen mới có thể kích hoạt các tế bào ung thư phát triển, có tác dụng trong chẩn đoán dấu hiệu sinh học để phân biệt : các khối u lành tính vô hại với các khối u ác tính, cũng như giúp phát hiện sớm các tế bào ung thư di căn
Sự khác biệt này là một yếu tố quan trọng của các lựa chọn điều trị, ra một quyết định điều trị ngay ở thời điểm hiện tại hoàn toàn dựa vào nghiên cứu vi mô trên các gen mới được phát hiện Sự chuẩn đoán chính xác và nhanh chóng ở cấp độ phân
tử này, giúp nhận biết khối u lành tính hay khối u ác tính, đánh giá được hiệu quả điều trị của việc điều trị bằng thuốc, cuộc sống của bệnh nhân ung thư có thể được cứu bằng cách lựa chọn đúng phương pháp điều trị và phát hiện sớm bệnh ung thư ngay từ giai đoạn đầu, đặc biệt là các bác sĩ có thể thực hiện theo đúng quy trình chữa bệnh ung thư trong khi vẫn giữ bí mật về tình trạng sức khỏe của bệnh nhân ung thư trong các trường hợp bệnh nghiêm trọng
Kết quả của nghiên cứu này cũng chỉ ra các biện pháp mới nhằm duy trì kích hoạt gen p53 như là một cách bảo vệ hiệu quả, ngăn không cho các tế bào biểu bì biến đổi thành các tế bào ung thư ác tính
B NỘI DUNG
I Gen ung thư p53
1 Gen ung thư p53 là gì?
Trang 4
P53 là một protein có vai trò quan trọng trong việc ức chế các khối u, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1979 khi nghiên cứu sự phát sinh khối u gây nên bởi các virus có hệ gen ADN Mười năm sau khi được phát hiện, người ta nhận thấy rằng hơn một nửa các bệnh ung thư ở người có liên quan đến các biểu hiện đột biến của p53, sự mất chức năng của protein p53 là một trong những nguyên nhân gây nên sự phát sinh nhiều bệnh ung thư khác nhau
P53 là một protein quan trọng nằm trong điều hòa chu kỳ tế bào - gọi là gene áp chế khối u p53 Khi có tổn thương ở DNA, p53 làm ngừng chu trình tế bào cho đến khi DNA bị tổn thương được sửa chữa hoặc p53 có thể làm cho tế bào chết theo
lập trình (tiếng Anh en:apoptosis) nếu không còn khả năng sửa chữa DNA.
2 cấu trúc gene ung thư p53
Protein p53 được mã hóa bởi gien TP53,nằm trên cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể số 17ở người, gien TP53 có kích thước khoảng 22000 cặp bazơ nitơ bao gồm
Trang 511 đoạn exon phiên mã cho đoạn mARN kích thước 2,2 Kb, quá trình dịch mã ra protein được bắt đầu từ exon thứ 2
Các nghiên cứu đã cho thấy protein p53 ở người thực chất là một yếu tố phiên
Trang 6mã chiều dài khoảng 393 axit amin, chia thành 5 vùng chức năng:
I) Vùng các axit amin từ 1 đến 42 chứa đựng vùng hoạt hóa phiên mã và vị trí bám của các protein Mdm Đây đồng thời là vùng bảo thủ chặt chẽ của p53
II) Vùng các axit amin từ 40 đến 92 bao gồm một loạt các amin Proline lặp lại với tần số cao, được duy trì ở phần lớn các protein p53
III) Vùng lõi (101-300) bao gồm vị trí liên kết đặc hiệu với ADN 90% các đột biến gây ung thư ở người xảy ra tại vị trí này,vùng lõi có 4 vùng bảo thủ các axit amin ( từ II đến V)
IV) Vùng đồng hóa oligo (307-355, 4D) là một chuỗi xoắn beta theo sau chuỗi xoắn anphan,cấu trúc này đảm bảo cho việc hình thành nên cấu trúc dime hóa của p53 Vùng tín hiệu dẫn ra tế bào chất (NES) nằm trong vùng cấu trúc này
V) Đầu tận cùng C của p53 (356-393) bao gồm 3 tín hiệu giúp cho việc định vị trong nhân tế bào của p53 (NLS) và một vị trí bám không đặc hiệu với các ADN bị sai hỏng
II Cơ chế hoạt động
Trong điều kiện bình thường p53 luôn được duy trì ở một nồng độ thấp trong tế bào, khi bị dẫn ra tế bào chất p53 bị bắt giữ bởi một loạt các phức protein ức chế p53 như COP1, JNK, PIRH2, trong đó quan trọng nhất là các protein thuộc họ Mdm protein Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng protein Mdmx cũng như Mdm2 đóng
Trang 7một vai trò chính trong việc kiểm soát lượng p53 trong tế bào luôn được duy trì ở một trạng thái không được hoạt hóa và ở một nồng độ thấp, điều này cho phép tế bào đươc phát triển một cách bình thường Điều thú vị ở chỗ khi quá trình dịch mã potein 53 hoàn thiện, p53 sẽ xâm nhập lại vào trong nhân để thực hiện chức năng
là một yếu tố phiên mã thì một trong những gen p53 khởi động đầu tiên là Mdm2, một khi được hình thành Mdm2 sẽ thực hiện chức năng ligate E3 ubiquitin phân hủy một phần p53 nhờ cấu trúc ‘ Ring finger ”và tiến hành vận chuyển đẩy p53 ra
tế bào chất, block hoàn toàn chức năng điều hòa phiên mã của p53
Trong phần lớn các bệnh ung thư Mdm2 đều được biểu hiện một cách quá mức
và protein p53 vẫn ở dạng kiểu dại Do đó gen Mdm2 gần đây được coi như là một gen gây ung thư do sự biểu hiện qúa mức đã làm bất hoạt protein p53 Các dẫn liệu cũng cho thấy một loại protein khác là Mdmx thuộc họ protein Mdm cũng được biểu hiện quá mức như protein Mdm2 trong các bệnh ung thư Protein Mdmx tương đồng với Mdm2 về mặt cấu trúc và cả khả năng ức chế hoạt tính điều hòa phiên mã của p53 thông qua việc liên kết trực tiếp p53 ở đầu tận cùng N của p53 Tuy nhiên không giống như Mdm2, Mdmx không thể hiện hoạt tính ligate E3 ubiquitin về phía p53 do đó không có vai trò trong việc phân giải p53 theo kiểu phụ thuộc vào hoạt tính ubiquitin Các nghiên cứu của Sabbatini, P., and F
McCormick,2002,và Danovi, D., E Meulmeester cùng cộng sự,2004, cho thấy Mdmx làm gián đoạn quá trình acetyl hóa của p53, trong khi đó nghiên cứu của Gleb S Ivanov,, Tatyana Ivanova, 2007, đã chỉ rõ sự tuơng tác giữa acetyl hóa và methyl hóa đóng vai trò rất quan trọng trong việc hoạt hóa p53 đáp ứng lại các sai hỏng của ADN
Những điều lí thú cũng như hết sức phức tạp đã nảy sinh khi phân tích sự tương tác lẫn nhau giữa 3 yếu tố Mdm2, Mdmx, p53 Các nghiên cứu trước năm 2003 cho thấy Mdmx là yếu tố điều hòa của cả p53 và Mdm2 Nó làm tăng cường hoạt tính ubiquitin làm phân giải p53 của Mdm2 Tuy nhiên một loạt các báo cáo khác
Trang 8lại chỉ ra rằng Mdmx bị điều hòa bởi chính Mdm2 và p53 P53 đuợc hoạt hóa sẽ thúc đẩy sự phân cắt Mdmx bằng caspase-3, và Mdmx cũng là mục tiêu phân giải bởi hoạt tính ubiquitin Mdm2 Thêm vào đó, Mdm2 và p53 cũng thúc đẩy quá trình vận chuyển vào nhân của Mdmx Như vậy tồn tại một mối liên hệ ngược đan xen lẫn nhau giữa cả 3 yếu tố Việc yếu tố nào tác động lên yếu tố nào như một sự điều hòa phụ thuộc chủ yếu vào trạng thái của các yếu tố tham gia tương tác
Nghiên cứu của Koji Okamoto,1* Kenji Kashima,2005 nhằm tìm hiểu sự tuơng tác giữa Mdmx với các protein lạ , đã phát hiện ra chỉ khi Mdmx được phosphoryl hóa
ở Serin 367 (S367) thì các protein tương tác mới có thể bám vào Mdmx Sự
phosphoryl hóa ở S367 làm cho việc phân hủy Mdmx từ Mdm2 trở nên dễ dàng hơn, một khi không được phosphoryl hóa ở S367, Mdm2 không thể tác động phân hủy Mdmx Điều này cho phép Mdmx bền vững trong tế bào và kết hợp với Mdm2 ngăn cản chức năng của p53 Một khi S367 được phosphoryl hóa khi tế bào đáp ứng lại đối với các sai hỏng ADN, Mdmx sẽ trơ thành cơ chất cho quá trình phân giải và ubiquitin hóa thông qua Mdm2, kết quả là p53 sẽ được giải phóng khỏi sự kiềm tỏa của Mdmx và trở nên được hoạt hóa Khi tế bào phải chịu tác động của các tác nhân gây sai hỏng ADN( như chiếu xạ) một loạt các bộ máy sửa chữa ADN của tế bào sẽ được kích hoạt, bên cạnh những hệ thống enzyme phát hiện sai hỏng
và sửa chữa trực tiếp những sai hỏng đó còn tồn tại những enzyme kinase như ATM kinase/ATR kinase có vai trò rất lớn trong việc giải phóng p53 khỏi sự kìm hãm của các yếu tố ức chế, hoạt hóa p53 ,thúc đẩy cho sự dừng chu trình tế bào hoặc bắt tế bào đi theo con đường apoptosis Người ta nhận thấy việc phosphoryl hóa không chỉ diễn ra đối với p53, ở vị trí Serin 15 và Serin 20 mà cả Mdm2 cũng
bị phosphoryl hóa ở Serin 260 và 395 (6)
Khi bị phosphoryl hóa hiệu quả phân hủy p53 của Mdm2 bị giảm đáng kể , trong khi đó p53 lại trở nên bền vững và ổn định hơn,nồng độ trong tế bào được tăng nhanh , lúc này p53 cũng chuyển từ trạng thái không được hoạt hóa sang trạng
Trang 9thái hoạt động mạnh Như vậy có thể kết luận rằng tế bào đã sử dụng vòng liên hệ ngược tam giác giữa 3 yếu tố Mdm2, Mdmx, p53 và các protein kinase để điều hòa nồng độ p53 và trạng thái có hoạt tính hay không có hoạt tính của p53, một protein then chốt trong việc ức chế khối u
III Các giai đoạn phát triển của ung thư
1 Giai đoạn khởi phát
Bắt đầu từ tế bào gốc do tiếp xúc với các tác nhân gây đột biến, làm thay đổi không phục hồi của tế bào
Quá trình diễn ra nhanh và hoàn tất trong một vài giây và không thể đảo ngược được Tuy nhiên người ta chưa xác định được ngưỡng gây khởi phát
Trong cuộc đời một con người thì có nhiều tế bào trong cơ thể có thể trải qua quá trình khởi phát, nhưng không phải tất cả các tế bào đều phát sinh bệnh Đa số các tế bào khởi phát hoặc là không tiến triển, hoặc là chết đi, hoặc là bị cơ chế miễn dịch vô hiệu hóa
2 Giai đoạn tăng trưởng, thúc đẩy, chuyển biển
Đây là các giai đoạn sau giao đoạn khởi phát; bao gồm sự chọn lọc dòng tề bào, sự thay đổi thể hiện ở gen, sự tăng sinh của tế bào khởi phát Sự tăng sinh của
tế bào ung thư còn ở mức độ nhỏ, cư trú ở một mô nhỏ nào đó
3 Giai đoạn lan tràn
Tiếp theo các giai đoạn trên, ung thư có thể chuyển sang giai đoạn lan tràn Giai đoạn này có thể ngắn vài tháng và cũng có thể kéo dài vài năm Ở giai đoạn này khối u bành trướng, gia tăng có thể từ 100 tế bào đến 1 triệu tế bào Tuy nhiên vẫn còn quá nhỏ để phát hiện bằng phương pháp phân tích được
4 Giai đoạn tiến triển - xâm lấn- di căn
4.1 Giai đoạn tiến triển
Đặc trưng của giai đoạn này là sự tăng lên của kích thước khối u Ở người bình thường số lượng tế bào được tạo ra bằng số tế bào chết và luôn giữ ở mức hằng định (khoảng 1012 triệu tế bào chết mỗi ngày và cần được thay thế)
Khi bị ung thư, tế bào sinh sản vô hạn độ dẫn đến sự phá vỡ mức hằng định Trong giai đoạn tiến triển, chia ra hai giai đoạn nhỏ
-Giai đoạn tiền lâm sàng: đây là giai đoạn đầu, có thể rất ngắn vài tháng như u lympho Burkit, cũng có thể kéo dài nhiều năm: Ung thư trực tràng, ung thư phổi, bàng quang, giai đoạn này có thể kéo dài 15- 20 năm, có khi 40, 50 năm, chiếm
Trang 1075% thời gian phát triển của bệnh Tuy chưa có biểu hiện lâm sàng, nhưng cũng có thể phát hiện dựa vào các xét nghiệm cận lâm sàng
-Giai đoạn lâm sàng: Trên lâm sàng chỉ phát hiện khi khối u có kích thước trên 1cm3 (khoảng 1 tỷ tế bào), cần phải có 30 lần nhân đôi
4.2 Giai đoạn xâm lấn và di căn
4.2.1 Giai đoạn xâm lấn
Tổ chức ung thư xâm lấn nhờ các đặc tính:
- Tính di động của tế bào ung thư
- Khả năng tiêu đạm ở các mô kế cận
- Mất sự ức chế tiếp xúc của tế bào
4.2.2 Giai đoạn di căn theo các đường:
- Bạch mạch: gặp nhiều trong ung thư biểu mô Đầu tiên có thể lan tràn theo đường bạch mạch tại chỗ và đôi khi làm tắc, rồi lan đến bạch mạch vùng Di căn thường từ gần đến xa, qua các trạm hạch, có khi nhảy cóc
- Di căn theo đường kề cận: các tế bào ung thư đi theo các mạch máu và thần kinh, theo lối ít khi bị cản trở như: ung thư dạ dày lan qua lớp thanh mạc vào ổ bụng, đến buồng trứng
Theo đường máu: gặp nhiều trong ung thư liên kết Khi đi theo đường máu,
tế bào kết thúc ở mao mạch và tăng trưởng ở đó
IV Biểu hiện đến sự phát sinh ung thư
Trong y học hiện nay có rất nhiều loại ung thư, từ ung thu vú, ung thư gan cho đến ung thư vòm họng, rất nhiều loại mà chúng ta không thể kể hết được Và đương nhiên mỗi loại sẽ có những triệu chứng, biểu hiện khác nhau
Trang 11Tuy nhiên, đa phần các bệnh ung thư thường không có biểu hiện gì rõ rệt trong giai đoạn đầu, rất dễ nhầm lẫn với các bệnh khác Sau đây, bệnh viện ung bướu Hưng Việt sẽ liệt kê một số biểu hiện ung thư mà các bệnh nhân thường mắc phải trong giai đoạn đầu của bệnh
Một số biểu hiện ung thư thường thấy :
1 Giảm cân đột ngột