luận án tiến sĩ dược học Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng Vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai (TT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU T

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VÂN ANH

THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 62720405

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Hà nội, 2015

Công trình được hoàn thành tại : ………

………

Người hướng dẫn khoa học : GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

Phản biện 1 : ………

………

Phản biện 2 : ………

………

Phản biện 3 : ………

………

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại : ……… Vào hồi ………… giờ……….ngày……….tháng…… năm

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện : Thư viện Quốc gia VN Thư viện trường ĐH Dược HN

CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN

ĐỀ TÀI

1 Lê Vân Anh, Lương Thuý Lan, Hoàng Thị Kim Huyền, (2013), “Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh

viện Bạch Mai ”, Tạp chí Dược học, số 451, trang 6-12

2 Lê Vân Anh, Lương Thuý Lan, Hoàng Thị Kim Huyền, (2013), “Phân tích tình hình sử dụng vancomycin tại Bệnh

viện Bạch mai”, Tạp chí Dược học, số 452, trang 14-18

3 Lê Vân Anh, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hương, (2013), “Đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch

Mai”, Tạp chí y học thực hành, số 10, trang 91-94

4 Lê Vân Anh, Đỗ Thị Hồng Gấm, Nguyễn Thị Hồng Thuỷ, Nguyễn Thị Liên Hương, (2014), “Đánh giá tác động của hoạt động Dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin tại Bệnh viện

Bạch mai”, Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, số 4/2014,

trang 139-143

A GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Với sự phát triển nhanh chóng hiện nay của nền y học trên thế giới, việc kê đơn hoàn toàn do bác sỹ quyết định đã trở thành gánh nặng với bác sỹ điều trị, đặc biệt hiện nay xu hướng mới trong việc áp dụng các chỉ số dược động học, dược lực học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị Sự có mặt của dược sỹ lâm sàng hỗ trợ cho bác sỹ trong việc ra quyết định sử dụng thuốc có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện chất lượng điều trị Vancomycin là kháng sinh được đưa vào sử dụng từ những năm 60, tuy nhiên hiện nay vancomycin vẫn là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin Trước thực trạng vi khuẩn kháng thuốc đang gia tăng trên phạm vi toàn cầu, để sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn, các hướng dẫn sử dụng vancomycin đã có sự thay đổi, trong đó ứng dụng các thông số dược động học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế gia tăng đề kháng và hạn chế độc tính được đồng thuận rộng rãi Tuy nhiên, tại Việt Nam nói chung cũng như tại Bệnh viện Bạch mai nói riêng chưa có hướng dẫn mới nào được đưa ra Vì vậy, vai trò của DSLS trong việc đánh giá sử dụng vancomycin đề từ đó xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin và nghiên cứu các thông số dược động học, dược lực học, lựa chọn thông số PK/PD phù hợp để áp dụng trong giám sát điều trị nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn khi

sử dụng vancomycin là cần thiết

2 MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN

2.1 Mục tiêu của luận án

1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

2 Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại một số khoa lâm sàng.

2.2 Nội dung luận án

- Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai với các nội dung:

+ Chỉ định, liều dùng, cách dùng, giám sát điều trị

+ Nồng độ đáy, giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng và khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng

- Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin

- Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin theo hướng dẫn sử dụng đã được ban hành

3 Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN

- Với mục tiêu khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai, xác định các thông số Dược động học của thuốc cùng với

độ nhạy cảm của tụ cầu vàng gây bệnh để dự đoán khả năng đạt thông số PK/PD mục tiêu từ đó xây dựng hướng dẫn sử dụng, triển khai can thiệp Dược lâm sàng có ý nghĩa thực tiễn, tính thời sự trong thực hành lâm sàng Kết quả của đề tài sẽ cung cấp hình ảnh sử dụng vancomycin, phát hiện những tồn tại về chỉ định, chế độ liều, cách dùng thuốc và giám sát điều trị, xây dựng hướng dẫn điều trị và triển khai can thiệp có thể thực hiện tại khoa phòng của dược sỹ lâm sàng, làm cơ sở nhân rộng và áp dụng thường qui các hoạt động này để nâng cao hiệu quả sử dụng vancomycin đảm bảo hợp lý, an toàn

4 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

1 Lần đầu tiên khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin một cách toàn diện tại bệnh viện Bạch Mai Kết quả khảo sát cũng đã chỉ

ra những tồn tại trong chỉ định kháng sinh, về liều dùng, cách sử

dụng và giám sát điều trị Kết quả khảo sát thực trạng giúp bệnh viện đưa ra các biện pháp để sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn

2 Lần đầu tiên xây dựng được hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Bạch Mai với vai trò tham gia trực tiếp của dược sỹ lâm sàng Đặc biệt, sử dụng phương pháp mô phỏng Monte Carlo đã xây dựng được đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị, hạn chế gia tăng đề kháng và hạn chế độc tính dựa trên các thông số dược động học của bệnh nhân phù hợp với mức độ nhạy cảm của vi khuẩn hiện nay tại bệnh viện Kết quả này là cơ sở để tiến hành các nghiên cứu

cỡ mẫu lớn hơn làm căn cứ xây dựng hướng dẫn điều trị tại các cơ

sở y tế khác trong cả nước và đưa vào áp dụng thường qui việc giám sát điều trị bằng nồng độ thuốc trong máu, một qui trình thường qui bắt buộc khi sử dụng vancomycin trong điều kiện thực tế tại Việt Nam nhằm nâng cao hiệu quả điều trị bằng tiếp cận can thiệp của Dược sỹ lâm sàng

3 Lần đầu tiên áp dụng được một mô hình hoạt động của dược sỹ lâm sàng can thiệp dựa vào hướng dẫn sử dụng tại bệnh viện

và bước đầu đánh giá được hiệu quả của mô hình can thiệp này, mở

ra một hướng đi mới cho ngành Dược lâm sàng còn non trẻ ở Việt Nam

5 CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN

Gồm 114 trang, 36 bảng, 17 hình, 119 tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt và tiếng Anh Bố cục như sau: đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 27 trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang; kết quả nghiên cứu 34 trang; bàn luận 32 trang; kết luận và kiến nghị

3 trang

B NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

Đã tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến vancomycin, mối liên quan giữa dược động học, dược lực học của vancomycin và vai trò của dược sỹ lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hợp lý, an toàn

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ứu để giải quyết mục tiêu 1

2.2.1.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin

* Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu

*Phương pháp nghiên cứu

- ắt ngang b nh án của b nh nhân sử dụng vancomycin

2.2.1.2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai

*Đối tượng nghiên cứu , mẫu nghiên cứu

177 chủng tụ cầu vàng phân lập được trên các bệnh phẩm của bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch mai trong thời gian từ 11/2011-12/2012

* Phương pháp nghiên cứu

+ Nghiên cứu cắt ngang giá trị MIC của vancomycin trên các chủng

tụ cầu vàng

+ Chỉ tiêu nghiên cứu: phân bố giá trị MIC của vancomycin, MIC90

của vancomycin với tụ cầu vàng

ứu khảo sát nồng độ vancomycin trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC 0-24 /MIC mục tiêu

*Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu

58 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn là tụ cầ

ảng thời gian từ 11/2011 – 12/2012

+

- B nh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn và có kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh là tụ cầu vàng được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch quãng ngắn

- Bệnh nhân nhi (<16 tuổi) B nh nhân có khả

B

ền tĩnh mạch ngắt quãng B

* Phương pháp nghiên cứu

Nồng độ đáy của vancomycin trong mẫu nghiên cứu:

+ Nồng độ đáy theo hệ số thanh thải creatinin

+ Tỷ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400

ứu để giải quyết mục tiêu 2

2.2.2.1 Phương pháp xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin

Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin với 5 nội dung:

1 Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn; 2 Đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn; 3 Liều dùng; 4 Cách dùng; 5 Qui trình giám sát nồng độ đáy huyết thanh của vancomycin

Các căn cứ để xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin bao gồm:

1) Thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai

2) Các hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Việt Nam và thế giới đang được sử dụng tại Bệnh viện:

* Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc vanco - Lyomak được Bộ y

tế phê duyệt đang lưu hành tại Việt Nam được sử dụng tại Bệnh viện, Dược thư quốc gia Việt Nam, Therapeutic Guideline 2010, Antibiotic Essentials 2010, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy

2009, AHFS Drug Information 2009, Applied Clinical Pharmacokinetics Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa,

Đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin năm 2009 của Mỹ

2.2.2.2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu can thiệp của dược

sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin

* Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu

B nh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày

ệp việc sử dụng vancomycin trên các

b nh nhân điều trị nội trú tại các khoa lâm sàng trong bệnh viện với nội dung: liều dùng, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu

+ Đánh giá tác động của can thiệp dược lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

3.1.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin

3.1.1.1 Một số đặc điểm mẫu nghiên cứu

+ Đặc điểm bệnh nhân

Bảng 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu

Tuổi (năm), Trung vị (tứ phân vị) 52 (36 - 64)

Cân nặng (kg), (n=90), Trung vị (tứ phân vị) 50 (45 -58)

Số ngày nằm viện (ngày), Trung vị (tứ phân vị) 17 (10-28)

Số ngày sử dụng vancomycin (ngày), Trung vị (tứ

phân vị)

9 (6-14)

- Vancomycin được sử dụng chủ yếu tại khoa 3 khoa: Hồi sức tích cực, Tim mạch, Truyền nhiễm Số ngày nằm viện và số ngày sử dụng vancomycin khá cao

+ Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh

Bảng 3.3 Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

Loại vi khuẩn Số lượng Tỷ lệ %

+ Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của tụ cầu vàng (S.aureus)

Kết quả khảo sát mức độ nhạy cảm với kháng sinh của 46 chủng tụ cầu vàng phân lập được trong mẫu nghiên cứu:

Hình 3.1 Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng

100% chủng tụ cầu vàng được phân lập từ mẫu nghiên cứu còn nhạy cảm với vancomycin

3.1.1.2 Đặc điểm sử dụng

+ Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn

Bảng 3.4 Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu

+ Chỉ định trên các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh Bảng 3.5 Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ

Tổng 31 100,0

Có hơn một nửa số bệnh nhân (54,9%) được sử dụng vancomycin mặc dù trên kết quả kháng sinh đồ vi khuẩn vẫn nhạy cảm với kháng sinh nhóm β-lactam

Hình 3.3 Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin

Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng phổ biến là 1g/12h

+ Giám sát nồng độ creatinin trong máu

Bảng 3.9 Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu

Giám sát chức năng thận Số bệnh nhân Tỉ lệ %

- Từ phân bố MIC của các bệnh nhân tại bệnh viện sử dụng

phần mềm Whonet 5.0 tính được giá trị MIC90 = 2mg/L

3.1.3 Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số

AUC 0-24 /MIC của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng

tại Bệnh viện

3.1.3.1 Kết quả khảo sát giá trị nồng độ đáy

+ Kết quả nồng độ đáy vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin

Hình 3.4 Nồng độ đáy vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu

Nồng độ đáy vancomycin của mẫu nghiên cứu có khoảng dao động lớn, từ 4,3 đến 52,6 µg/ml với giá trị trung bình là 18,81 ± 10,9 µg/ml Có 55,2% bệnh nhân, nồng độ đáy nằm trong khoảng 10-20 µg/ml

3.1.3.2 Đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC 0-24 /MIC mục tiêu của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện

Bảng 3.13 Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC 0-24 /MIC ≥ 400

3.2 Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

3.2.1 Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai

3.2.1.1 Xây dựng chỉ định

Chỉ định: Nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu vàng kháng

methicillin Nhiễm khuẩn do Gr(+) trên các bệnh nhân dị ứng với betalactam Dự phòng cho các bệnh nhân có nguy cơ cao viêm nội tâm mạc Dự phòng phẫu thuật cho các bệnh nhân có nguy cơ cao

nhiễm vi khuẩn Gr (+) trong các phẫu thuật

C đáy (µg/ml) Khả năng đạt AUC 0-24 /MIC ≥ 400 (%)

MIC=1mg/L MIC=1,5mg/L MIC=2mg/L

* Mô phỏng Monte Carlo ở 5000 bệnh nhân giả định/ 1 lần mô phỏng

+ Nếu MIC ≤ 1,5mg/L, nồng độ đáy ≥ 10μg/mL, trên 80% bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 Nếu MIC = 2mg/L, nồng

độ đáy ≥ 15μg/mL, khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 là 72,6% gần với ngưỡng chấp nhận được trên lâm sàng

+ Trong trường hợp không phân lập được vi khuẩn gây bệnh, do MIC90 của vancomycin với tụ cầu vàng năm 2012 là 2mg/L, nên chúng tôi chọn giá trị nồng độ đáy như trong trường hợp

phân lập được vi khuẩn với MIC = 2mg/L

Đích nồng độ đáy: Đích nồng độ đáy lựa chọn để đảm bảo

hiệu quả điều trị, hạn chế đề kháng và hạn chế độc tính trên thận dao động trong khoảng 10-20μg/mL tuỳ theo giá trị MIC của vancomycin với của vi khuẩn gây bệnh Đích nồng độ đáy ≥10μg/mL khi MIC ≤ 1,5mg/L và ≥ 15μg/mL với MIC =2mg/L hoặc không xác định được MIC

3.2.1.3 Lựa chọn chế độ liều

Chế độ liều: liều ban đầu của vancomycin được ước tính

theo hệ số thanh thải creatinin (ngoại suy từ công thức Cockroft and

Gault) Cl cr >90ml/phút: 1,5g/12h; 60 -90ml/phút: 1g/12h; 20 - <60 ml/phút: 1g/24h; <20ml/phút: 1g/48h

3.2.1.4 Xây dựng cách sử dụng vancomycin

Cách dùng: Pha loãng thuốc với dung môi Natri chlorid

0,9% hoặc Glucose 5% để được dung dịch có nồng độ từ 2,5 5mg/mL Trong trường hợp bệnh nhân cần hạn chế truyền dịch, nồng độ dung dịch có thể lên tới 10mg/mL Dung dịch chứa 1000mg vancomycin phải truyền tĩnh mạch chậm ít nhất 60 phút

-3.2.1.5 Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu: Các bệnh

nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong khoảng thời gian > 3 ngày Các bệnh nhân có sử dụng liều cao vancomycin, bệnh nhân phối hợp với thuốc có độc tính trên thận Mẫu máu đo nồng độ đáy được lấy trong vòng 30 phút trước khi truyền liều thứ 4 hoặc 5 Giám sát độc tính trên thận thông qua giám sát creatinin huyết thanh 2 ngày / lần với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định và có phối hợp với thuốc độc tính