Trong các khuyến cáo điều trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai đoạn III được xem là điều trị tiêu chuẩn.. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả củ
Trang 11
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ:
Carcinôm đại tràng là một trong các bệnh lý ác tính thường gặp Theo ghi nhận xuất độ ung thư toàn cầu năm
2012, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam (10%) và thứ hai ở nữ (9,2%) Tại Việt Nam, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 11,5/100.000 và hàng thứ sáu ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 9/100.000 50% số trường hợp carcinôm đại tràng giai đoạn III tái phát sau phẫu thuật do những di căn vi thể
Từ năm 1990, 5-Fluorouracil - Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng giai đoạn III Từ
2004 tại Pháp và Mỹ, oxaliplatin đã được chấp thuận sử dụng cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy có sự cải thiện về sống còn Trong các khuyến cáo điều trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai đoạn III được xem là điều trị tiêu chuẩn Chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của việc
sử dụng oxaliplatin trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam
Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng bằng phác đồ FOLFOX với các mục tiêu
sau:
1 Nhận xét kết quả ứng dụng hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM từ năm 2008 – 2010
2 Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên
TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI:
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III làm tăng tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ Việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ 5-Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung nạp được trong thực tiễn Việt Nam cần được xác định để ứng dụng điều trị
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Luận án đã khảo sát chi tiết hiệu quả của hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng với phác đồ FOLFOX, được thực hiện trên số lượng lớn bệnh nhân, theo dõi trong thời gian dài để đánh giá hiệu quả và độc tính cho thấy đây là phác đồ hoá trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III với hiệu quả cao, độc tính chấp nhận được Kết quả giúp các thầy thuốc mạnh dạn sử dụng phác đồ FOLFOX trong điều trị hỗ trợ
BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN:
Luận án dài 99 trang, đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả 23 trang, bàn luận 26 trang, kết luận 1 trang, kiến nghị 1 trang Có 44 bảng, 12 biểu đồ, 5 hình, 168 tài liệu tham khảo
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý
1.1.1 Giải phẫu học: đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồm có: manh tràng và
ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràng dưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên Hạch cạnh động mạch chủ có nguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc
mạc Hạch chậu ngoài có thể bị di căn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu
1.1.2 Giải phẫu bệnh: 95% ung thư đại tràng là carcinôm tuyến, số còn lại là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay
lymphôm
1.1.3 Chẩn đoán
Trang 22
Hỏi bệnh và khám thực thể
Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan, CEA, nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết, Xquang khung đại tràng có cản quang, siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, CT ngực, bụng chậu Cân nhắc chụp MRI vùng chậu
1.1.4 Xếp hạng: hệ thống xếp hạng do Dukes đề nghị năm 1932 đã là cơ sở để xếp hạng trong hơn 50 năm qua
Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi
1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán
1.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng: giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất Các yếu tố
khác: tổng số hạch, độ mô học, giai đoạn bệnh, CEA, tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu, xâm nhiễm
mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh…
1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định
các gen cũng như những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu trình tế bào Những yếu
tố mới như: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, K- ras, gen DCC
1.3 Điều trị
1.3.1 Phẫu trị: phẫu trị cắt đại tràng vẫn là phương pháp hiệu quả nhất để điều trị khỏi carcinôm đại tràng 1.3.2 Hóa trị
1.3.2.1 Chỉ định hoá trị hỗ trợ: với những bệnh nhân giai đoạn III, hướng dẫn điều trị NCCN đề nghị hóa trị hỗ
trợ 6 tháng Các chọn lựa điều trị là: FOLFOX là điều trị tiêu chuẩn hoặc FLOX, CapeOx; hoặc capecitabine đơn trị, 5-FU- Leucovorin ở nhóm không thích hợp dùng oxaliplatin
1.3.2.2 Thời điểm hoá trị hỗ trợ: chưa có sự đồng thuận nào về thời gian tối ưu để bắt đầu hoá trị hỗ trợ Các
nghiên cứu bắt đầu hoá trị hỗ trợ trong vòng 8 tuần sau phẫu thuật
1.3.2.3 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ:
Hóa trị hỗ trợ có 5-FU: 5-FU và Leucovorin tạo thành phức hợp tam nguyên bền vững với thymidylate
synthetase, kéo dài việc ức chế men này
Hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin:
FOLFOX
Nghiên cứu MOSAIC trên 2.246 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II và III để đánh giá hiệu quả của hoá trị
hỗ trợ FOLFOX so với 5-FU - Leucovorin Bệnh nhân giai đoạn III ở nhóm 5-FU -Leucovorin có sống còn không bệnh 5 năm là 58,9% thấp hơn nhóm FOLFOX (66,4%) (p=0,005) 92% bệnh nhân nhóm FOLFOX có độc tính thần kinh ngoại biên, đa số các trường hợp phục hồi dần FOLFOX được khuyến cáo điều trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III
FLOX
Nghiên cứu NSAPB C-07 đánh giá hiệu quả của FLOX trong hoá trị hỗ trợ 2.047 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III Tỉ lệ sống còn không bệnh 4 năm là 73,2% ở nhóm FLOX và 67% ở nhóm 5FU - Leucovorin (HR 0,81; CI 95% 0,69-0,94, p=0,005) Độc tính thần kinh độ 3, tiêu chảy và mất nước ở nhóm FLOX cao hơn so với 5-FU - Leucovorin (p=0,003)
Hóa trị Fluoropyrimidine uống: có 2 thuốc thuộc nhóm Fluoropyrimidine uống: capecitabine và UFT, cung cấp
thêm chọn lựa điều trị và thuận tiện hơn
Capecitabine đơn chất điều trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III ít nhất tương đương về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU - Leucovorin; HR 0,87 (CI 95% 0,75-1,00, p<0,001) và 0,84 (CI 95% 0,69-1,01; p=0,07) Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với capecitabine kết hợp oxaliplatin (CapeOx) có sống còn không bệnh 3 năm tăng so với 5-FU - Leucovorin (66,5%
so với 70,9%)
1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin
Trang 33
Độc tính thần kinh cấp tính thoáng qua : độc tính này bắt đầu trong hoặc nhiều giờ sau truyền, trầm trọng hơn
khi tiếp xúc với lạnh Có thể dị cảm và/hoặc loạn cảm vùng đầu chi hoặc quanh miệng 1-2% bệnh nhân có loạn
cảm vùng hầu họng thanh quản thoáng qua do lạnh, khó thở
Độc tính thần kinh cảm giác tích lũy, mãn tính: 10-15% bệnh nhân sau liều oxaliplatin tích lũy 780-850 mg/m2
có độc tính thần kinh cảm giác tích lũy, gây giới hạn liều Đa số bệnh nhân khi chấm dứt điều trị sau 6-12 tháng có
thể phục hồi từ độc tính thần kinh độ 3 đến độ 1 hoặc ít hơn
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1 Thiết kế nghiên cứu: Loạt ca tiền cứu không đối chứng
2.2 Đối tượng nghiên cứu:
2.2.1 Tiêu chuẩn thu nhận
Tất cả các bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III (theo TNM
AJCC 6 2002) sau phẫu trị tận gốc được nhập viện điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM từ 01/01/2008 đến
tháng 31/12/2010 với giải phẫu bệnh là carcinôm tuyến
Tuổi ≥ 18
Chỉ số tổng trạng KPS ≥ 70
Chưa hoá trị và xạ trị trước đó
Dự trữ tuỷ và chức năng gan, thận đầy đủ
Không có bệnh lý đi kèm nặng
Đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân không thuộc tiêu chuẩn thu nhận, đã được hoá trị tại các cơ sở y tế trước đó
2.3 Phương pháp nghiên cứu
Căn cứ vào y văn cho thấy tỉ lệ sống còn không bệnh 5 năm của giai đoạn III hóa trị hỗ trợ FOLFOX là 66%, sai
số chuẩn 7,5%, α= 0,05, Z1−α/2 = 1 , 96 →n = 153 Thực tế có 156 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận bệnh được đưa
vào nghiên cứu
2.4 Các bước thực hiện nghiên cứu:
- Lập biểu mẫu ghi nhận
- Chọn lựa bệnh nhân theo tiêu chuẩn nhận bệnh
- Giải thích cho bệnh nhân và hội chẩn khoa
- Đánh giá trước khi hoá trị hỗ trợ: đánh giá giai đoạn theo TNM
Khám lâm sàng, đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo KPS
Cận lâm sàng: các xét nghiệm thường quy gồm: công thức máu, chức năng gan thận: urê, creatinin/máu, SGOT
(AST), SGPT (ALT), đường huyết, siêu âm bụng, cổ, Xquang phổi, điện tim, siêu âm tim (nếu bệnh nhân có bệnh
lý tim mạch hoặc ≥ 65 tuổi), tổng phân tích nước tiểu
Trước mỗi chu kỳ hoá trị, đánh giá lại công thức máu, chức năng gan thận
- Tiến hành hóa trị theo phác đồ FOLFOX4:
Leucovorin 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ
5-FU 400 mg/m2 tiêm tĩnh mạch nhanh ngày 1- 2
5-FU 600 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 22 giờ
Oxaliplatin 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch 2 giờ ngày 1
Chu kỳ 2 tuần × 12 chu kỳ
Trang 44
5FU được truyền liên tục bằng bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày qua đường tĩnh mạch trung tâm hoặc ngoại vi
- Tạm dừng hóa trị khi:
KPS < 70
Dự trữ tủy xương không đầy đủ: bạch cầu hạt ≤ 1,5 × 109 /lít, tiểu cầu ≤ 100 × 109 /lít, Hb ≤ 9 g/dL
AST hoặc ALT ≥ 2,5 lần mức giới hạn trên của bình thường
Creatinin huyết thanh > 1,5 lần so với mức giới hạn trên của bình thường hoặc độ thanh thải creatinin ≤ 50 ml/phút tính theo công thức Crockroft – Gault
- Ngưng Oxaliplatin khi: loạn cảm, dị cảm đau kéo dài gây mất chức năng hoặc quá mẫn nặng với oxaliplatin
- Loại trừ khỏi nghiên cứu: khi bệnh nhân tự rút khỏi nghiên cứu, độc tính độ 4 kéo dài, không hồi phục
- Theo dõi:
Những bệnh nhân đã ngưng hóa trị tiếp tục được theo dõi tại khoa khám bệnh và được liên lạc thường xuyên ghi nhận những biến cố
Chẩn đoán tái phát dựa vào xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, tế bào học hoặc sinh thiết nếu cần
2.5 Các biến số nghiên cứu:
Biến số nền: tuổi, giới, KPS
Biến số độc lập: tình huống nhập viện, xếp hạng T, dạng bướu, số hạch khảo sát, xếp hạng N, vị trí hạch, độ mô học, CEA, thời gian từ phẫu trị-hoá trị, hoá trị đủ 12 chu kỳ
Biến số phụ thuộc:
- Kết quả: thời gian sống còn không bệnh, thời gian sống còn toàn bộ
- Độc tính: thần kinh, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, giảm hồng cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt có sốt, giảm tiểu cầu, dị ứng
2.6 Xử lý số liệu:
Thời điểm kết thúc theo dõi là ngày 31/07/2013 hoặc vào thời điểm bệnh nhân tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào Dùng phần mềm SPSS 17.0 để xử lý số liệu Biến số thay đổi theo thời gian tính bằng phương pháp Kaplan-Meier Mối tương quan giữa các biến số được kiểm định bằng phép kiểm log-rank Các biến số có liên quan đến kết quả
sẽ được đưa vào phân tích đa biến với phương pháp hồi quy Cox Các phép kiểm chọn p < 0,05 có ý nghĩa thống
kê, độ tin cậy 95% (các giá trị p đều là 2 phía)
Chương 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát:
Một số đặc điểm dịch tể học của nhóm nghiên cứu:
- Tuổi: trung bình 52 tuổi, trung vị 52 tuổi, khoảng tuổi 22-74 Nhóm tuổi < 65 là 140 (89,7%), ≥ 65: 16 (10,3%)
- Giới: nam: 86 (55,1%), nữ: 70 (44,9%)
Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
- KPS 70: 2 (1,3%), 80-100: 154 (98,7%)
- Biến chứng nhập viện: không: 122 (78,2), có: 34 (21,8%)
- Độ xâm lấn: T3: 65 (41,7%), T4: 91 (58,3)
- Hạch di căn : N1: 120 (76,9%), N2: 36 (23,1%)
- Vị trí bướu: ĐT P: 44 (28,3%), ĐT T: 34 (21,8%), ĐT sigma: 72 (46,2%), ĐT ngang: 6 (3,8%)
- CEA trước PT < 5 ng/ml: 118 (75,6%), ≥ 5 ng/ml: 38 (24,4%)
- Độ mô học: 1: 29 (18,6%), 2: 81 (51,9%), 3: 46 (29,5%)
Phẫu trị:
Trang 55
- Tình huống phẫu trị: chương trình 126: (80,8%), cấp cứu: 30 (19,2%)
- Số hạch khảo sát: 1-4 hạch: 88 (56,4%), > 4 hạch: 68 (43,6%)
Hoá trị:
Thời gian từ khi phẫu trị đến khi hoá trị hỗ trợ: 55% chờ 4-8 tuần, 30% < 4 tuần; 15%> 8 tuần
- Số chu kỳ: 88,5% hoá trị hỗ trợ đủ 12 chu kỳ
hợp tái phát và/hoặc di căn còn sống (2,5%), 16 trường hợp tử vong (10,3%)
Tái phát và/hoặc di căn:
Bảng 3.7: Vị trí di căn
Vị trí di căn Số trường hợp (%)
Gan
Không 145 (92,9)
Phổi
Không 150 (96,2)
Hạch trên đòn
Không 155 (99,4)
Khác *
Không 154 (98,7)
*
Vị trí di căn khác: ≥ 2 vị trí, buồng trứng, carcinomatosis ổ bụng
Tỉ lệ tái phát/di căn: 26,9% Trung vị thời gian tái phát/di căn: 43 (tháng) Vị trí di căn: gan 11,6%, phổi 7%, hạch trên đòn 1,2%, khác 2,3%
3.2 Đánh giá kết quả hoá trị hỗ trợ:
3.2.1 Sống còn không bệnh:
- Sống còn không bệnh trung bình: 58 (tháng), CI 95%: 55,5-60,5 (tháng) Xác suất sống còn không bệnh 5 năm: 81,6%
Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát
81,6%
Trang 66
3.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát:
- Sống còn toàn bộ trung bình 60,3 (tháng), CI 95%: 58,5-61,9 (tháng) Xác suất sống còn toàn bộ 5 năm 85,3%
3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ
Bảng 3.11 Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ
FOLFOX4 (%) Độc tính
Tất cả Độ 3 Độ 4
↓ Hồng cầu 75,6 0,7 0,1
↓ Bạch cầu có sốt hoặc nhiễm trùng 1,8 1,4 0,4
↓ Tiểu cầu 77,4 1,5 0,2 Buồn nôn, nôn 73,7 4,8 0,3 Phản ứng quá mẫn 10,3 0 0 Thần kinh ngoại biên tích luỹ 92,8 17,7 0 Độc tính gan 31,5 1,4 0,6 Tiêu chảy 23,6 3,1 0,5
Độc tính giảm bạch cầu có sốt hoặc nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, buồn nôn, nôn, phản ứng quá mẫn, độc tính thần kinh ngoại biên tích luỹ độ 3,4 có tỉ lệ cao
Có 90% độc tính giảm tiểu cầu xảy ra vào chu kỳ 7-8
Trung vị thời gian kéo dài độc tính là 5 ngày
* Độc tính thần kinh cảm giác
Bảng 3.12 Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ
Trong điều trị (n=156)
Sau 1 tháng theo dõi (n=145)
Sau 6 tháng theo dõi (n=130)
Sau 12 tháng theo dõi (n=124)
Sau 18 tháng theo dõi (n=118)
Độ
Số bệnh nhân (%)
Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát
85,3%
Trang 77
0 11 (7,2) 51 (35,5) 78 (60) 88 (71) 91 (77,1)
1 70 (45,1) 57 (39,1) 36 (27,9) 29 (23,1) 22 (18,8)
2 47 (30) 23 (15,6) 9 (6,9) 5 (4,3) 4 (3,1)
3 28 (17,7) 14 (9,8) 7 (5,2) 2 (1,6) 1 (1)
• Độc tính theo tuổi:
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi
Tỉ lệ độc tính
< 65 tuổi n=140
≥ 65 tuổi n=16
Tình trạng bệnh nhân
và các độc tính
Bệnh nhân có độc tính
126 90,1 15 93,7
Bệnh nhân có
độc tính độ 3-4
65 46,4 13* 81,3
Bệnh nhân có
độc tính độ 4
7 5,0 2* 12,5
Buồn nôn 9 6,4 1 6,3 Nôn ói 7 5,0 1 6,3
Viêm miệng 1 0,7 1 6,3
Giảm bạch cầu có sốt
3 2,1 1* 6,3 Độc tính thần kinh
cảm giác
17 12,1 2 12,5
Rối loạn tim mạch 2 1,4 1 6,3 Thuyên tắc mạch
máu
2 1,4 1 6,3
* p<0,05
3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với các yếu tố tiên lượng:
Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học:
- Tuổi: xác suất sống còn không bệnh 5 năm nhóm ≥ 65 thấp hơn < 65 tuổi (70,3% sv 82,8%, p=0,807) Sống còn toàn bộ 5 năm nhóm ≥ 65 cao hơn < 65 tuổi (85,7 sv 85,7%, p= 0,346)
- Giới: xác suất sống còn không bệnh 5 năm ở nữ thấp hơn nam (76,4 sv 89,1, p=0,271) Sống còn toàn bộ 5 năm ở
nữ cao hơn nam (86,4 sv 84,1%, p=0,671)
Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng:
- Tình huống nhập viện: nhóm không biến chứng có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn có biến chứng (91 sv 72,5%, p=,008; 84,9 sv 70,1%, p=0,003)
- KPS: sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ nhóm KPS 70 thấp hơn KPS 80-100 (50 sv 82,9%, p<0,001; 50
sv 86,7%, p=0,049)
- Xếp hạng T: sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ nhóm T3 cao hơn T4 (78,2 sv 84,9%, p=0,288; 85,9 sv 84,9, p=0,466)
- Dạng bướu: sống còn không bệnh nhóm bướu chồi sùi cao hơn dạng loét thâm nhiễm (87,3 sv 75,6%, p=0,793), nhóm bướu chồi sùi có sống còn toàn bộ thấp hơn dạng loét thâm nhiễm (84,2 sv 86,7%, p=0,646)
- Số hạch khảo sát: nhóm khảo sát < 10 hạch có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ thấp hơn > 10 hạch (53,6 sv 84,1%, p=0,001; 68,1 sv 88,3%, p=0,003)
Trang 88
- Xếp hạng N: nhóm N1 có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn so với N2 (91,7 sv 64%, p=0,001; 89,1 sv 75,5%, p=0,03)
- Vị trí hạch: nhóm hạch ngoại vi có sống còn không bệnh cao hơn nhóm gốc mạch máu (86,8 sv 74,1%, p=0,618) Sống còn toàn bộ nhóm gốc mạch máu cao hơn nhóm ngoại vi (85,4 sv 85,3%, p=0,962)
Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học:
- CEA: nhóm ≤ 5 ng/ml có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn nhóm >5 ng/ml (90,8 sv 72,1%, p=0,05; 86,8 sv 79,8%, p=0,187)
- Độ mô học: sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ nhóm độ mô học 1-2 cao hơn độ 3 (88,1 sv 72,1%, p=0,001, 90,4 sv 75,8%, p=0,035)
- Thời gian từ phẫu trị-hoá trị: nhóm có thời gian chờ > 8 tuần có sống còn toàn bộ thấp nhất (66,7%, p=0,103)
Phân tích hồi quy đa biến
Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn không bệnh
Bảng 3.26: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng
tương quan sống còn không bệnh
Biến số HR CI 95% p
Độ mô học 6,535 2,051 - 20,821 0,001
Số hạch khảo sát 7,612 1,678 - 34,539 0,009
CEA trước phẫu trị 5,254 0,17 - 8,39 0,015
Tình huống nhập viện 1,441 0,519 - 4,001 0,483 Xếp hạng N 1,782 0,564 - 5,631 0,325
Độ mô học, CEA, số hạch khảo sát là yếu tố tiên lượng độc lập
Bảng 3.27 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn toàn bộ
KPS 0,427 0,042 - 4,67 0,473 Tình huống nhập viện 1,947 0,518 - 7,312 0,324
Độ mô học 2,128 0,568 - 7,972 0,262
Số hạch khảo sát 2,500 0,505 - 12,389 0,262 Xếp hạng N 3,363 1,832 - 13,597 0,04
Thời gian chờ hoá trị 2,136 0,589 - 7,744 0,248 Xếp hạng N là yếu tố tiên lượng độc lập
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM KHẢO SÁT
Nhóm nghiên cứu chúng tôi thấy chỉ số thể trạng tốt hơn và < 65 tuổi cao hơn Điều này được lý giải rằng có lẽ do phác đồ FOLFOX4 có độc tính cao hơn nên khi hội chần ít được sử dụng trên nhóm bệnh nhân lớn tuổi và có chỉ
số thể trạng thấp
ĐIỀU TRỊ
Phẫu trị: đa số các trường hợp chỉ khảo sát 1 - 3 hạch Từ năm 2005, Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ đồng thuận đề
nghị khảo sát ít nhất 12 hạch, nếu không lấy đủ hạch là yếu tố nguy cơ cao và nên xem xét điều trị hỗ trợ nhất là ở giai đoạn II
Trang 99
Hóa trị: có 55% trường hợp được hóa trị hỗ trợ trong thời gian từ 4 - 8 tuần sau phẫu thuật Người ta cho rằng
khoảng thời gian từ lúc phẫu trị đến khi hóa trị hỗ trợ quá lâu có thể tạo cơ hội cho những vi di căn phát triển
THEO DÕI
Thời gian theo dõi trung bình: 44,8 Trung vị thời gian theo dõi: 44 và 45 tháng, có thể so sánh được với nghiên cứu MOSAIC, và nghiên cứu NO 16968 (55 tháng)
Tỉ lệ tái phát là 26,9% Di căn gan chiếm tỉ lệ cao Điều này có thể giải thích do hệ thống dẫn lưu mạch máu từ tĩnh mạch cửa đến gan nên tỉ lệ di căn gan chiếm ưu thế Theo Midgley, di căn xa chủ yếu đến gan, sau đó đến phổi
Bảng 4.1 Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác
Nghiên cứu Tỉ lệ tái phát (%) Midgley
MOSAIC NSAPB C-07 Phạm Hùng Cường
Nghiên cứu này
37,5 21,1-26,1 31,3-37,5 34,1
26,9
26,5% các trường hợp có tái phát Tỉ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của Midgley (37,5%/1342 bệnh nhân), NSABP C-07, có thể do cỡ mẫu của chúng tôi thấp hơn; tương tự nghiên cứu MOSAIC Trung vị thời gian tái phát
là 22,6 tháng Theo Midgley, 80% tái phát xảy ra trong 3 năm đầu sau điều trị
4.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HOÁ TRỊ HỖ TRỢ
SỐNG CÒN KHÔNG BỆNH
Bảng 4.2 Sống còn không bệnh 5 năm so với nghiên cứu khác
Sống còn không bệnh 5 năm (%) Nghiên cứu
Nhóm có oxaliplatin MOSAIC (1123 bn)
NSABP C-07 (2407 bn)
NO 16968 (944 bn)
Nghiên cứu này
73,3 66,1 67,8
81,6
Xác suất sống còn không bệnh 5 năm ở nhóm có oxaliplatin trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu khác, có thể do quần thể lựa chọn sử dụng phác đồ này không ngẫu nhiên nên có các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tốt hơn
SỐNG CÒN TOÀN BỘ
Bảng 4.3 Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác
Sống còn toàn bộ 5 năm
(%) Nghiên cứu
Nhóm có oxaliplatin MOSAIC (1123 bệnh nhân)
NSABP C-07 (2407 bệnh nhân)
NO 16968 (944 bệnh nhân)
Nghiên cứu này
81,3 80,3 77,6 85,3 Trong nhóm có oxaliplatin, xác suất sống còn toàn bộ 5 năm cao hơn các nghiên cứu khác; có thể do không được phân bố ngẫu nhiên như đã nêu trên
MỘT SỐ ĐỘC TÍNH TRONG HÓA TRỊ HỖ TRỢ
Trang 1010
Độc tính huyết học: tỉ lệ giảm bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn những nghiên cứu
MOSAIC (40,6%), NSABP C-07 (2,2%), NO 16968 (9%); có thể do số lượng bệnh nhân của chúng tôi thấp hơn và
> 90% bệnh nhân được hóa trị hỗ trợ có KPS từ 80 trở lên Ngoài ra, có thể do chúng tôi chưa thực hiện xét nghiệm công thức máu vào thời điểm giảm bạch cầu thấp nhất
Độc tính tiêu hóa: tỉ lệ tiêu chảy độ 3, 4 trong nghiên cứu này là 3,6%, thấp hơn so với các nghiên cứu MOSAIC
(10,8%), NSABP C-07 (38%), có thể do số bệnh nhân trong nghiên cứu này thấp hơn Theo tác giả Wolmark, tiêu
chảy thường gặp hơn khi sử dụng phác đồ có Leucovorin liều cao
Tỉ lệ bệnh nhân bị nôn ói do hóa trị trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu MOSAIC (1,4%) Việc xử trí chủ yếu là bù nước, điện giải và dùng thuốc chống nôn
Tỉ lệ dị ứng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 12,7%, cao hơn nghiên cứu MOSAIC (0,2%) Điều này có thể
do cơ địa bệnh nhân
Độc tính thần kinh: tỉ lệ độc tính thần kinh ngoại biên trong nghiên cứu của chúng tôi là 17%, tương tự nghiên
cứu MOSAIC (12,4%) và cao hơn 2 nghiên cứu NSABP C-07 (8,4%), NO 16968 (11%) Trong nghiên cứu C-07, liều tích luỹ của oxaliplatin thấp hơn trong nghiên cứu MOSAIC (9 chu kỳ liều 85 mg/m2 so với 12 chu kỳ 85 mg/m2 ) Tuy nhiên sau 18 tháng theo dõi, chỉ còn 1% có độc tính thần kinh độ 3 Điều này chứng tỏ độc tính thần
kinh do oxaliplatin có thể hồi phục
Ảnh hưởng độc tính
Không có ca nào tử vong do độc tính huyết học
27,7% bệnh nhân bị trì hoãn hóa trị do giảm tế bào máu, tăng men gan
Nhìn chung việc sử dụng phác đồ FOLFOX khi hóa trị hỗ trợ trong ung thư đại tràng tương đối an toàn cho bệnh nhân; các độc tính đều có thể kiểm soát được
4.3 TƯƠNG QUAN GIỮA SỐNG CÒN KHÔNG BỆNH VÀ SỐNG CÒN TOÀN BỘ VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
Sống còn không bệnh sống và còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học
● Tuổi: xác suất sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 5 năm ở nhóm tuổi > 65 không khác biệt tuổi ≤ 65
Một số tác giả khác cho rằng lợi ích của hóa trị trên bệnh nhân lớn tuổi tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi, tuy nhiên phải cân nhắc về bệnh lý đi kèm, nguy cơ tái phát và hy vọng sống thêm
● Giới: xác suất sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 5 năm không khác biệt giữa nam và nữ, phù hợp với Compton và nghiên cứu NO 16968
Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng
Xác suất sống còn không bệnh 5 năm ở nhóm không có biến chứng lúc nhập viện (84,9%) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có biến chứng lúc nhập viện (70,1%), xác xuất sống còn toàn bộ 5 năm ở nhóm không có biến chứng lúc nhập viện (91,0%) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có biến chứng lúc nhập viện (72,5%)
Theo y văn, những trường hợp có triệu chứng tắc nghẽn ruột, xuất huyết tiêu hóa có tiên lượng xấu hơn Theo nghiên cứu của Lee, tỉ lệ sống còn không bệnh 5 năm ở nhóm có biến chứng lúc nhập viện là 52,8% Nghiên cứu của Nguyễn Quang Thái, tỉ lệ sống 5 năm ở nhóm mổ cấp cứu là 8,97% và nhóm được mổ chương trình là 48,63%
Chỉ số KPS: xác suất sống còn không bệnh ở nhóm có chỉ số thể trạng cao (80-100) là 82,9%, cao hơn có ý nghĩa
so với nhóm KPS 70 (50%) Xác suất sống còn toàn bộ ở nhóm có chỉ số thể trạng cao (80-100) là 86,7%, cao hơn
có ý nghĩa so với nhóm KPS 70 (50%) Những bệnh nhân có thể trạng kém thường dung nạp hóa trị kém, đưa đến việc kéo dài thời gian điều trị và ảnh hưởng đến kết quả sống còn
Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học
● Xếp hạng T:
