Hóa-xạ trị đồng thời HXTĐT được xem như liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được trong Hướng dẫn thực hành lâm sàng ở Hoa Kỳ và châu Âu.. Chúng
Trang 3GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là bệnh lý thường gặp và gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu Tại Việt nam, ước tính mỗi năm có hơn 20.000 bệnh nhân mới và thống kê năm 2010 cho thấy đây là loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ ba ở nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80-85% với 35-40% được chẩn đoán ở giai đoạn III và tiên lượng sống còn 5 năm chỉ từ 10 – 15% Hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) được xem như liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được trong Hướng dẫn thực hành lâm sàng ở Hoa Kỳ và châu Âu Ở nước ta, do phương tiện xạ trị còn thiếu thốn, việc áp dụng phối hợp hóa-xạ trị đồng thời còn nhiều mới mẻ và thách thức Chúng tôi thực
hiện nghiên cứu “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III” nhằm đánh giá hiệu quả sống còn và tính an toàn
của liệu pháp mới này tại bệnh viện Chợ Rẫy, TP Hồ Chí Minh
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1 Khảo sát các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và điều trị của nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III được HXTĐT
2 Đánh giá hiệu quả của phương pháp HXTĐT qua khảo sát các tiêu chí:
- Đáp ứng khách quan gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần
- Thời gian sống còn gồm sống còn không bệnh tiến triển (SCKBTT)
và sống còn toàn bộ (SCTB)
- Tính an toàn
Trang 4TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
UTPKTBN giai đoạn III chiếm tỉ lệ 35-40%, tiên lượng sống còn kém HXTĐT là mô thức điều trị tiêu chuẩn theo khuyến cáo của các Hướng dẫn thực hành ung thư phổ biến nhưng chưa được ứng dụng rộng rãi tại Việt nam Vấn đề đặt ra là liệu pháp này có mang lại lợi ích thật sự về hiệu quả sống còn, khả năng dung nạp độc tính điều trị
và có thể áp dụng trong tình hình thực tế Việt Nam hay không?
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Luận án khảo sát chi tiết các đặc điểm lâm sàng và điều trị của nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III Luận án cũng phân tích các quy trình khảo sát, lựa chọn bệnh nhân và quy trình kỹ thuật thực hiện HXTĐT tại khoa Ung bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy Với số lượng bệnh nhân chưa thật sự lớn nhưng được theo dõi tương đối chặt chẽ trong
và sau điều trị, hiệu quả sống còn khả quan và độc tính chấp nhận được cho thấy khả năng áp dụng liệu pháp mới này tại Bệnh viện Chợ Rẫy Bước đầu nghiên cứu đã cho thấy tính khả thi của HXTĐT trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III tại các cơ sở y tế ớ nước ta
BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án dài 108 trang, gồm 4 chương: Tổng quan tài liệu (28 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (20 trang), Kết quả (27 trang), Bàn luận (27 trang), và 3 phần: Đặt vấn đề (3 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang) Trong luận án có 39 bảng, 19 biểu đồ, 9 hình, 2 sơ đồ, 150 tài liệu tham khảo (17 tiếng Việt và 133 tiếng Anh)
Trang 5CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Đặc điểm dịch tễ học: Ung thư phổi chiếm tỉ lệ gần 13% tổng
số truờng hợp ung thư mới và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm Tại Việt nam, tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan) ước tính mỗi năm có 20.659 bệnh nhân mới và 17.583 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi, ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp Nguy cơ mắc ung thư phổi ở một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người chưa bao giờ hút thuốc Các yếu tố nguy cơ khác gồm ô nhiễm không khí, bức xạ ion hóa…Nhiều thống kê cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn
1.2 Đặc điểm lâm sàng: Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường
không biểu hiện triệu chứng ở giai đoạn đầu của bệnh Ở hầu hết bệnh nhân, các dấu chứng cơ năng và triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bướu tiến triển tại chỗ, xâm lấn các cấu trúc lân cận, tiến triển tại vùng hoặc di căn xa, hoặc khi bướu gây ra các hội chứng thứ phát như hội chứng cận ung thư
1.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh: Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám
lâm sàng toàn diện, khảo sát hình ảnh học với chụp cắt lớp điện toán, cộng hưởng từ và nhất là chụp cắt lớp phát xạ positrion đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp thông tin chẩn đoán giai đoạn và xếp hạng lâm sàng một cách chính xác Về mô bệnh học, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80-85% số bệnh nhân ung thư phổi Bảng xếp hạng lâm sàng TNM năm 2002 được sử dụng để
Trang 6đánh giá giai đoạn lâm sàng, trong đó, giai đọan III chiếm tỉ lệ từ 40%
35-1.4 Đặc điểm mô bệnh học: Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế
thế giới năm 1999, mô bệnh học của ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau:
- Carcinôm tế bào vẩy
- Carcinôm loại tuyến nước bọt
1.5 Đặc điểm điều trị UTPKBN
Đối với giai đoạn sớm, điều trị ngoại khoa có thể đạt được tỉ lệ sống còn 5 năm đến 40% Nếu có bằng chứng di căn hạch trung thất (giai đoạn III), phẫu thuật sẽ không được chọn lựa như là phương pháp điều trị chủ yếu Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng tiên lượng của bệnh nhân giai đoạn III vẫn còn rất khiêm tốn với tỉ lệ sống còn 5 năm chỉ từ 10 – 15%
Vai trò xạ trị: lợi ích của xạ trị đơn thuần là giảm nhẹ triệu chứng,
kiểm soát bướu tại chỗ và góp phần tăng tỷ lệ sống còn Trong thập niên 1980, xạ trị đơn thuần là phương pháp điều trị được chọn lựa khi bệnh nhân quá chỉ định phẫu thuật; tuy nhiên, tỉ lệ sống còn 5 năm thường là dưới 10%
Trang 7Phối hợp hóa và xạ trị: nhiều nghiên cứu pha III phối hợp hóa và xạ
trị theo kiểu lần lượt (hóa-xạ trị tuần tự) và kiểu cùng lúc (hóa-xạ trị đồng thời) như các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha III với cỡ mẫu lớn như Furuse (2000), Curran (2003), Zatloukal (2004) Hầu hết các nghiên cứu đều cho kết quả sống còn cải thiện rõ rệt so với xạ trị đơn thuần Sự kết hợp hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT) giúp điều trị sớm những di căn vi thể và tận dụng tác động hiệp đồng giữa hóa trị
và xạ trị để tăng cường điều trị bướu tại chỗ HXTĐT còn làm tế bào bướu tăng nhạy xạ và rút ngắn thời gian điều trị so với hóa-xạ trị tuần tự (HXTTT) Phân tích gộp của Auperin (2010) so sánh HXTĐT và HXTTT với 1205 bệnh nhân UTPKTBN cho thấy HXTĐT giảm nguy cơ tử vong tương đối 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và sống còn 5 năm lên đến 4,5% so với HXTTT Vì vậy, phối hợp hóa-xạ trị đồng thời hiện nay được xem là liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được trong hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN năm 2014 ở Hoa Kỳ
Độc tính của hoá-xạ trị đồng thời: tăng đáng kể so với hóa-xạ trị
tuần tự, đặc biệt là triệu chứng viêm thực quản cấp tính do xạ trị Tuy nhiên, đa số các độc tính này đều tự giới hạn Các độc tính huyết học như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng so với HXTTT
Các cách phối hợp khác của HXTĐT: Nhiều nghiên cứu pha II và
pha III khác được thực hiện để so sánh điều trị phối hợp hóa trị tân
hỗ trợ - HXTĐT với HXTĐT theo sau bởi hóa trị củng cố nhưng không nghiên cứu nào chứng tỏ sự vượt trội so với HXTĐT đơn thuần Do vậy, nhiều tác giả ủng hộ việc điều trị HXTĐT ngay từ
Trang 8đầu và không phối hợp thêm với hóa trị Nhận xét này phù hợp với hướng nghiên cứu của chúng tôi tại BV Chợ Rẫy
CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng loạt ca
2.2 Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III điều
trị tại khoa Ung Bướu - Bệnh viện Chợ Rẫy từ 3/2009 - 3/2012
2.2.1 Tiêu chí chọn bệnh
- UTPKTBN có bằng chứng mô bệnh học
- Sang thương có thể đo và đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST
- Giai đoạn IIIA (có N2) hoặc giai đoạn IIIB (UICC 2002)
- Chưa được điều trị đặc hiệu
- Bệnh nhân trên 18 tuổi
- Chỉ số hoạt động cơ thể KPS từ 80 đến 100
- Số lượng BC>4.000/mm3, BCĐNTT>1.500/mm3, TC>100.000/mm3
- SGOT, SGPT và bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thường,
độ thanh thải creatinine > 50 mL/phút
- Chức năng hô hấp: FEV1 > 0,8 L
2.2.2 Tiêu chí loại trừ
- Ung thư phổi loại tế bào nhỏ
- Có bệnh lý nội khoa nặng hoặc mắc các loại ung thư khác trong thời gian 5 năm gần đây
- Bệnh nhân có di căn xa
Trang 9- Không có các bệnh lý kèm theo mà xạ trị lồng ngực và điều trị
hóa chất nguy hại đến bệnh nhân như: nhồi máu cơ tim, suy
tim, loạn nhịp tim, bệnh nhiễm khuẩn chưa kiểm soát được
- Bệnh nhân có thai và cho con bú
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.3 Cỡ mẫu
Trong đó: p là xác suất sống còn toàn bộ 1 năm (p=0,54 [22]),
Z1-α/2 = 1,96 (α = 95%), d = 0,15 (độ chính xác tuyệt đối mong muốn)
Tính ra n= 42,4 # 43 bệnh nhân
2.3 Các bước tiến hành:
Trong vòng 2 tuần trước khi nghiên cứu, bệnh nhân được khảo sát
bệnh sử, khám lâm sàng đầy đủ cùng với những xét nghiệm cơ bản
Chức năng hô hấp, điện tâm đồ, chụp cắt lớp điện toán ngực, gan
thượng thận, CT/MRI não và xạ hình xương được thực hiện để ghi
nhận giai đoạn bệnh
Sơ đồ 2.1 Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời
Sơ đồ 1.1 Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời
2.3.1 Qui trình hóa trị
Tuần 1 2 3 4 5 6
Xạ trị
Hóa trị
Trang 10Liều thuốc hóa trị: Paclitaxel là 45mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, pha trong dung dịch nước muối sinh lý truyền tĩnh mạch trong thời gian 1 giờ Carboplatin được tính liều theo công thức theo diện tích dưới đường cong AUC bằng 2, pha trong dung dịch nước muối sinh
lý và truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút
Chuẩn bị thuốc hóa trị: Tiêm tĩnh mạch Dexamethasone 8mg,
Promethazine 50mg, và Ranitidine 50mg trước hóa trị, kèm thuốc chống nôn và không dùng thường quy các thuốc kích thích tủy
Tiêu chuẩn giảm liều hóa trị
- Tiểu cầu 50.000-75.000/mm3 hoặc BCĐN từ 1000-1500/mm3: giảm 50% liều Tiểu cầu < 50.000/mm3
, BCĐN < 1000/mm3: ngưng hóa trị
- Viêm thực quản, viêm niêm mạc, viêm da độ 3: ngưng hóa trị Khi giảm còn độ 2: dùng 50% liều
- Đối với bất kỳ độc tính độ 4 nào: ngưng hoàn toàn điều trị
2.3.2 Qui trình xạ trị
Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu được xạ trị trên máy gia tốc tuyến tính Primus của hãng Siemens với hai mức năng lượng chùm tia photon 6 và 15MV theo quy trình xạ trị của khoa Ung bướu – BV Chợ Rẫy (sơ đồ 2.2) Trong đó, về nhân lực, có sự tham gia của cả một đội ngũ được huấn luyện tốt gồm bác sĩ xạ trị, kỹ sư vật lý, kỹ thuật viên xạ trị và điều dưỡng chăm sóc
Ghi nhận dữ liệu hình ảnh
Định tư thế bệnh nhân với dụng cụ cố định
Chụp CT mô phỏng
Trang 11Hệ thống lập kế hoạch xạ trị
Vẽ thể tích điều trị, xác định các cơ quan lành
Lập kế hoạch xạ trị và tính liều
Tạo khối che chắn cơ quan lành
Mô ph ng kiểm tra
Xác định lại tư thế điều trị và chụp phim mô phỏng
Phát tia và theo dõi điều trị
Đặt bệnh nhân và chụp phim trường chiếu kiểm tra
Thực hành xạ trị và theo dõi bệnh nhân
Sơ đồ 2.2 Quy trình xạ trị gia tốc
Tổng liều và phân liều xạ trị: 60Gy chia 5 phân liều hàng ngày
trong mỗi tuần và liên tục trong 6 tuần
Lập kế hoạch xạ trị: dựa trên phần mềm DSS của hãng Multidata Điều chỉnh kế hoạch xạ trị
- Sốt giảm bạch cầu hạt: trì hoãn xạ trị đến khi bệnh nhân hồi phục
- Viêm thực quản độ 3: hóa trị sẽ trì hoãn 1 tuần, tiếp tục xạ trị
- Viêm thực quản độ 4: việc điều trị nên ngưng hoàn toàn
2.4 Phương pháp thu thập số liệu
2.4.1 Bệnh án nghiên cứu: ghi nhận các thông tin tuổi, giới, tiền sử
cá nhân và gia đình, các thói quen hút thuốc, uống rượu, triệu chứng
Trang 12lâm sàng lúc khám, chỉ số hoạt động cơ thể, tình trạng sụt cân trong 3 tháng gần nhất Bệnh án cũng ghi nhận chi tiết phác đồ điều trị, kết quả các xét nghiệm, hình ảnh học, độc tính liên quan điều trị và kết cuộc sống còn của bệnh nhân
2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng: dựa trên CT scan 8 tuần sau
kết thúc điều trị, so sánh với CT scan trước điều trị và đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST
2.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính điều trị: theo Tiêu chuẩn độc
tính phổ biến của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC) phiên bản 2.0
2.4.4 Theo dõi sống còn sau điều trị: khám lâm sàng, hình ảnh CT
scan và các xét nghiệm máu cơ bản Tái khám định kỳ mỗi 2 tháng trong năm đầu, mỗi 3 tháng trong 3 năm tiếp theo và sau đó mỗi 6 tháng
Một số định nghĩa về thời gian được áp dụng trong nghiên cứu:
Thời gian theo dõi: từ ngày kết thúc điều trị cho đến ngày có tin tức cuối về bệnh nhân
Thời gian sống còn toàn bộ: từ thời điểm bắt đầu điều trị cho đến ngày bệnh nhân tử vong, hoặc ngày tổng kết số liệu
Thời gian sống còn không bệnh tiến triển: từ thời điểm bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển, tử vong hoặc ngày có tin tức cuối
2.4.5 Đánh giá kết cuộc của nghiên cứu
Kết cuộc chính: trung vị thời gian sống còn toàn bộ
Kết cuộc phụ: thời gian sống còn không bệnh tiến triển, thời gian sống còn toàn bộ, tỉ lệ đáp ứng khách quan
Trang 13Thời điểm tổng kết số liệu: ngày 1/6/2013
2.5 Phương pháp thống kê: Phân tích số liệu được thực hiện với
phần mềm thống kê STATA 11.0 (Statacorp)
CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian từ 1/3/2009 đến 1/3/2012, dựa trên tiêu chí nhận bệnh và tiêu chí loại trừ, 60 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III tham gia nghiên tại khoa Ung bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy
3.1 Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng
Bảng 3.1 Tuổi, giới và loại mô bệnh học
Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện
Trang 14Về nơi cư trú, 31,7% sống tại thành phố Hồ Chí Minh, các bệnh nhân còn lại đến từ nhiều tỉnh thành từ Đà Nẵng đến Cà Mau
Hút thuốc: 63,3% bệnh nhân có thói quen hút thuốc Hầu hết phụ nữ (94,4%) không hút trong khi tỷ lệ nam giới hút thuốc khá cao (88%)
Tình trạng sụt cân và chỉ số hoạt động cơ thể
Bệnh nhân có chỉ số KPS 90-100 chiếm tỷ lệ 71,6%, 2/3 bệnh nhân không sụt cân hoặc sụt dưới 5% trọng lượng cơ thể trước điều trị
Bảng 3.8 Giai đoạn bệnh, mô học và giới
3.2 Đặc điểm điều trị
Bảng 3.9 Các đặc điểm xạ trị
93,3% hoàn tất tổng liều xạ 60Gy theo phác đồ nghiên cứu, thời gian điều trị trung bình là 6,4 tuần (khoảng từ 5,1-8,3 tuần) 60% có gián đoạn điều trị với thời gian trung bình là 4,1 ngày do ngày nghỉ lễ, máy xạ ngưng hoạt động, chỉ có một trường hợp do độc tính viêm
Giai
Car tb vẩy n=6
Car tuyến n=45
Car tiểu PQPN n=9
Nhóm NC n=60
IIIA
(n= 34)
Nam 4 (66,7) 15 (33,3) 5 (55,5) 24 (40)
Nữ 0 (0) 8 (17,8) 2 (22,2) 10 (16,7) IIIB
Gián đoạn điều trị (ngày)
Trang 15thực quản Về lập kế hoạch, tất cả BN đều được kiểm tra thể tích phổi nhận liều xạ trị hơn 20Gy (V20) và liều xạ trị vào tủy sống
Bảng 3.10 Các đặc điểm của hóa trị
91,7% hoàn tất đầy đủ 6 chu kỳ hóa trị 38,3% có tình trạng chậm trễ hóa trị do độc tính điều trị và lý do cá nhân 18,3% giảm liều hóa trị
do độc tính huyết học và độc tính xạ trị (viêm thực quản độ 4)
3.3 Độc tính liên quan điều trị
Theo NCI - CTC phiên bản 2.0, các loại độc tính huyết học ở mọi độ hay gặp gồm có giảm số lượng bạch cầu (65%) và giảm huyết sắc tố (61,7%) Độc tính huyết học nặng ít gặp (11,7% giảm số lượng BC) Không có bệnh nhân nào xuất hiện giảm tiểu cầu, suy gan hay suy thận ở mức độ nặng
Bảng 3.11 Độc tính huyết học, gan và thận
Độc tính Số BN (%) Độ 1 Số BN (%) Độ 2 Số BN (%) Độ 3 Số BN (%) Độ 4
Giảm BC 19 (31,7) 13 (21,6) 6 (10) 1 (1,7) Giảm BCĐN 14 (23,3) 7 (11,7) 1 (1,7) 1 (1,7)
