BÁO cáo tổng hợp polyamidoamine lai hóa với polyethylene glycol

Sự ra đời của chất mang thuốc polymerdùng, tăng khoảng thời gian giữa các lần dùng thuốc hoàn thuốc trong cơ thể... Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM làm chất mang thuốc trị và phóng

TỔNG HỢP POLYAMIDOAMINE LAI

BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Hướng dẫn khoa học Học viên thực hiện

PGS TS NGUYỄN CỬU KHOA ĐỖ NHƯ QUỲNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Những khó khăn trong điều trị ung thư

 Thuốc trị ung thư ít tan trong nước

 Thuốc trị ung thư gây ra tác dụng phụ

liều dùng thuốc trị ung thư ngắn

Sự ra đời của chất mang thuốc polymer

dùng, tăng khoảng thời gian

giữa các lần dùng thuốc

hoàn thuốc trong cơ thể

Nhược điểm khi sử dụng polymer thẳng

Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM

Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM

làm chất mang thuốc

trị và phóng thích từ từ

Những thuận lợi của sự PEG hóa

dendrimer PAMAM

 Cải thiện độc tính của PAMAM, độc tính của PAMAM thay đổi khi thay đổi các nhóm bề mặt

PEG < COO - < PO32- < SO32- < NH3+

 Không sinh kháng thể

 Tăng khả năng hiệu dụng của thuốc

Những thuận lợi của sự PEG hóa

 Năm 2000, Chie Kojima và cộng sự đã tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 550 và 2000 gắn với PAMAM ở thế hệ 3.0 và 4.0

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

 Năm 2003, D Bhadra, S Bhadra, S Jain, N.K Jain đã tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 5000 gắn với PAMAM ở thế hệ 4.0 Nhóm nghiên cứu đã sử dụng MPEG – PAMAM làm chất mang thuốc trị ung thư 5- fluorouracil và khảo sát sự nhả chậm của thuốc

Trên thế giới

 Năm 2009, Q Rong, Yu G và nhóm cộng sự

đã tổng hợp MPEG – PAMAM với trọng lượng phân tử của MPEG là 5000, PAMAM với core EDA ở thế hệ G=5.0 và G=6.0.

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

 Năm 2008, Y Kim và cộng sự đã tổng hợp MPEG – PAMAM G3.0, khảo sát các MPEG

550, 750 và 2000

Trên thế giới

 Năm 2007 Phòng Hóa Hữu Cơ Polymer, Viện Công Nghệ Hóa Học TP HCM đã tổng hợp dendrimer với core

NH3, phát triển nhánh bằng methylacrylate và ethylenediamine

 Năm 2010 Lưu Thị Hồng Cúc, Trương Phùng Mỹ Dung đã tổng hợp dendrimer với core ethylenediamine

và phát triển nhánh bằng methylacrylate, ethylenediamine

 Đến nay chưa có công trình nào nghiên cứu tổng hợp PEG – PAMAM

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

Ở Việt Nam

Tổng hợp polyamidoamine lai hóa với

polyethylene glycol nhằm làm chất mang

thuốc 5 – fluorouracil

MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Lai hóa

Hòa tan

Loại CH2Cl2Loại muối TEA

Kết tủa, sấy chân không Sản phẩm NPC-MPEG

Sản phẩm MPEG p – nitrophenyl carbonate

H 3 C O n OH

NO 2

O O Cl

NO 2

O O

Phổ IR của MPEG p – nitrophenyl carbonate

C=O

C – O – C

Phổ 1H NMR của MPEG p – nitrophenyl carbonate

Phổ 13C NMR của MPEG p – nitrophenyl carbonate

Kết quả DSC của MPEG p – nitrophenyl carbonate

Kết quả TGA của MPEG p – nitrophenyl carbonate

(%)

Khoảng nhiệt độ phân hủy

(C)

NHẬN XÉT

Từ các kết quả IR, NMR cho thấy sản phẩm

tạo thành có cấu trúc MPEG p – nitrophenyl

carbonate

Thẩm tách, làm khô

Sản phẩm MPEG – PAMAM G2.0

H O N

HN O N

N

N N

HN O HN O O N

NH O O HN

O NH

HN O

O H

N

N

N N

N N

N N

NH O

NH O O

NH O HN

O NH

NH O O H

HN O

O HN HN O NH O

O NH N

O

O HN

N O

N O

H 2 N HN

H3C

O

n

O O

Phổ IR của MPEG – PAMAM G2.0

C=O (urethane)

C=O (amide của PAMAM)

C – O – C

PAMAM

Phổ 1H NMR của MPEG – PAMAM G2.0

* N

Ảnh TEM của MPEG – PAMAM G2.0

Kích thước hạt từ 25-70 nm

NHẬN XÉT

Từ các kết quả IR, NMR, GPC cho thấy sản phẩm tạo thành có cấu trúc MPEG – PAMAM G2.0

TỔNG HỢP MPEG – PAMAM G3.0

Hỗn hợp PAMAM G3.0 (0.17 g),

DMF (10 mL)

Kết tủa, sấy chân không

Thẩm tách, làm khô

Sản phẩm MPEG – PAMAM G3.0

Công thức cấu tạo MPEG – PAMAM G3.0.

H O N

HN O N N

N N

HN O N O O N NH O O HN O NH

HN O O H

N

N

N N

N N

N N

NH O NH O O NH O HN

O NH

NH O O H HN O

O HN HN O NH O O NH N

O O HN

N O

N O

N N N

N

N N N N

N N N N N N N N

NH

O O NH

H 2 N O O HN O HN O H

O N HN O

N O

O HN

O NH HN O NH O HN

O O NH O HN

O NH

H O

O HN NH O

N O N O N O N O N O N O

H O

O NH

HN O

HN O NH

H 2 N

H 2 N

H 2 N

H 2 N HN

H 2 N

NH

H 2 N

O O

OCH3

n

O O

OCH3n

O O

OCH3n O

O O

H 3 C n

O O O

H 3 C n

O O O

H 3 C n

Phổ IR của MPEG – PAMAM G3.0

C=O (urethane)

C=O (amide của PAMAM)

C – O – C

Phổ 1H NMR của MPEG – PAMAM G3.0

PAMAM MPEG

Kết quả đo GPC của MPEG – PAMAM G3.0

Ảnh TEM của MPEG – PAMAM G3.0

Kích thước hạt từ 40-73 nm

NHẬN XÉT

Từ các kết quả IR, NMR, GPC cho thấy sản phẩm tạo thành có cấu trúc MPEG – PAMAM G3.0

KẾT LUẬN

Tổng hợp được hợp chất trung gian MPEG p-nitrophenyl carbonate từ MPEG 5000D và p-nitrophenyl chloroformate

Đã gắn được PAMAM ở các thế hệ G2.0 và G3.0 với

MPEG thông qua hợp chất trung gian

Trọng lượng phân tử trung bình của MPEG – PAMAM G2.0 là 29567 g/mol, đã gắn được 5 nhóm MPEG với PAMAM G2.0 Kích thước hạt 25-70 nm

Trọng lượng phân tử trung bình của MPEG – PAMAM G3.0 là 57807 g/mol, gắn được 10 nhóm MPEG với PAMAM G3.0 Kích thước hạt 40-73 nm

trọng lượng phân tử của dây MPEG.

Nghiên cứu các phương pháp tổng hợp mới có sự hổ trợ của

vi sóng, sóng siêu âm nhằm rút ngắn thời gian phản ứng và khống chế tỉ lệ lai hóa