''Nghiên cứu khảo nghiệm, đánh giá độ an toàn, tác dụng và hiệu lực của chế phẩm kháng sinh nhũ dầu Norflox- D-10% trong phòng chống dịch bệnh ở gia súc, gia cầm''.

nên ngoài việc sử dụng để điều trị các bệnh thường gặp, thuốc kháng sinhthuộc dòng Fluoroquinolon còn được ngành y tế sử dụng làm thuốc khángsinh dự phòng để ứng dụng điều trị cho các dị

Các loại thuốc thú y ngày nay rất phong phú và đa dạng, kể cả thuốc kêđơn và biệt dược Đó là một thuận lợi lớn cho những người làm nghề chữabệnh và phòng bệnh cho gia sóc gia cầm Tuy nhiên, cái phong phú và đadạng này đôi khi làm cho những người dùng thuốc băn khoăn khi cầnquyết định chọn thuốc nhanh để cấp cứu hoặc chống dịch kịp thời cho giasóc, gia cầm.

Norfoxacin là kháng sinh thuộc thế hệ thứ 2 của dòng fluoroquinolonthuộc nhóm Quinolon Nhóm kháng sinh Quinolon tác dụng trực tiếp lênEnzym Gyrase của vi khuẩn, qua đó làm ngưng trệ khả năng tự nhân đôi củachuỗi xoắn kép ADN trong nhân tế bào vi khuẩn Vì thế làm mất khả năngsinh trưởng và phát triển của chúng Do đặc tính tác động trên nên hoạt phổtác dụng của nhóm kháng sinh Quinolon rất rộng, tác dụng nên cả nhóm vikhuẩn gram âm và gram dương

Norfloxacin thuộc thế hệ thứ 2 của dòng Fluoroquinolon nên ngoài hoạtphổ tác dụng rộng thì khả năng nhờn thuốc của vi khuẩn với dòngFluoroquinolon là vô cùng nhỏ Chính nhờ hai đặc tính tác dụng đặc biệt này,

nên ngoài việc sử dụng để điều trị các bệnh thường gặp, thuốc kháng sinhthuộc dòng Fluoroquinolon còn được ngành y tế sử dụng làm thuốc khángsinh dự phòng để ứng dụng điều trị cho các dịch bệnh hiểm nghèo do vikhuẩn bị nhờn thuốc với các loại thuốc kháng sinh khác.

Sự kết hợp giữa Norfloxacin với một chất chống viêm và chống dị ứngmạnh là Dexamethasone trong bào chế thuốc để điều trị bệnh viêm nhiễmđường hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu và đường sinh dục của gia sóc, gia cầm vàvật nuôi sẽ mang lại hiệu quả điều trị cao

Dexamethason là một chất Glucocorticoide tổng hợp có tác dụng chốngviêm và chống dị ứng rất mạnh Vì vậy khi sử dụng phối hợp sẽ có tác dụnghiệp đồng tốt

Hiện nay, ở trong nước và nước ngoài có rất nhiều cơ sở sản xuất thuốcthú y cho ra các sản phẩm thuốc có sự kết hợp giữa hai loại kháng sinh dạngdung dịch nước tiêm mang lại hiệu quả phòng trị tốt Nhược điểm của dạngdung dịch nước tiêm là thời gian tác dụng của thuốc ngắn (chỉ được 6-8tiếng) Do vậy, phải điều trị nhiều lần trong ngày rất bất tiện và gây nhiềustress cho vật bệnh, giá thành điều trị cao Để khắc phục nhược điểm trênchúng tôi đã tiến hành nghiên cứu bào chế kháng sinh Norflox-D-10% dạngnhũ dầu là thuốc được kết hợp giữa Norfloxacin và Dexamethason sử dụngtrong thó y, thay thế cho dạng dung dịch nước tiêm cùng loại

Hầu hết các kháng sinh dạng nhũ dầu đều phải nhập ngoại với giá thànhrất cao NÕu sản xuất thành công kháng sinh nhũ dầu trong nước chắc chắngiá thành sẽ thấp hơn nhiều so với nhập ngoại, giảm giá thành điều trị, tănghiệu quả kinh tế trong chăn nuôi

Hiện nay, hầu hết các nước tiên tiến trên thế giới đã sản xuất thànhcông kháng sinh dạng nhũ tương hay còn gọi là nhũ dầu và đang ứng dụng rấtphổ biến trong phòng trị bệnh cho người và gia súc vì ưu điểm của chúng là:

- DÔ sử dụng,

- Phát huy tối đa tác dụng của thuốc,

- KÐo dài thời gian tác dụng của thuốc,

- Giảm số lần phải điều trị,

- Hạn chế stress cho vật bệnh,

- Giảm giá thành điều trị

Trong năm gần đây, để đáp ứng nhu cầu của thị trường, Xưởng Sảnxuất Thực nghiệm thuốc thú y - Viện Thó y đã nghiên cứu bào chế thành côngthuốc kháng sinh Norflox-D-10% dạng nhũ dầu Để đánh giá độ an toàn, tác

dụng và hiệu lực của thuốc, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài ''Nghiên cứu khảo nghiệm, đánh giá độ an toàn, tác dụng và hiệu lực của chế phẩm kháng sinh nhũ dầu Norflox- D-10% trong phòng chống dịch bệnh ở gia sóc, gia cầm''.

*Mục tiêu của đề tài

- Đánh giá độ an toàn của thuốc kháng sinh dạng nhũ tương D-10%

Norflox Xác định thời gian tác dụng của thuốc trên vật bệnh

- Đ ánh giá tác dụng và hiệu lực của chế phẩm kháng sinh dạng nhũdầu Noflox-D-10% trong phòng chống dịch bệnh ở gia sóc, gia cầm

- Thử an toàn và hiệu lực bằng phương pháp vi sinh vật và sinh vật học(trên chuột, lợn, đại gia súc và gia cầm)

2.2 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

2.2.1 Tình hình nghiên cứu trong nước

2.2.1.1 Định nghĩa

Kháng sinh (antibiotic) là các thuốc chiết xuất từ môi trường nuôi cấy visinh vật (nấm mốc, vi khuẩn) hoặc do bán tổng hợp, tổng hợp hóa học, vớiliều điều trị, có khả năng kìm vi khuẩn (bacteriostatic) hoặc diệt vi khuẩn(bactericidat)

Theo Bùi Thị Tho ( 2003) [7] cho biết: Kháng sinh là chất do vi nấm tạo

ra hoặc là chất hóa học tổng hợp có tác dụng điều trị đặc hiệu với liều thấp do

ức chế một số quá trình sống của vi sinh vật

Kháng sinh có thể làm thay đổi hình dáng của vi khuẩn ức chế sự tổnghợp protein của vi khuẩn, kìm hãm sự tạo thành vách của vi khuẩn Có khángsinh kìm khuẩn nhưng cũng có kháng sinh diệt được vi khuẩn Ngược lại,một sè vi khuẩn có thể kháng với kháng sinh thường do tạo được các menhủy kháng sinh

Theo Yves Millemann,( 2005)[9] cho biết: Kháng sinh là những chất tựnhiên do các vi sinh vật sản sinh và có tác động đối với vi khuẩn khác vớinghĩa rộng, có thể bao gồm cả các chất kháng khuẩn tổng hợp (sản phẩm dotổng hợp hoa học) như các quinolon

2.21.2 Phân loại kháng sinh

Có nhiều cách phân loại kháng sinh: Như phân loại theo cấu trúc hóahọc, theo phổ tác dụng, theo yếu tố gây bệnh và theo mục tiêu điều trị

Phân loại theo cấu trúc hóa học:

Theo Đỗ Trung Phấn và Nguyễn Đ ăng Thô ( 2000)[5] thì kháng sinhđược xếp theo các nhóm chính sau:

- Nhãm Beta-lactamine: Gồm các penicillin và cephalosporin

Tác dông: Trên vi khuẩn đang phát triển mạnh, beta-lactamin làm mấttạo vách vi khuẩn cản trở sinh trưởng của vi khuẩn; đó là giai đoạn kìmkhuẩn, nếu điều trị đúng và đủ liều thì thuốc có thể diệt khuẩn: Giai đoạn nàyđến muộn

Vi khuẩn có thể kháng thuốc và quen thuốc: Khi vi khuẩn quen thuốcthì beta - lactamin chỉ kìm khuẩn và nếu muốn có hiệu lực cao, cần phải phốihợp kháng sinh

- Nhãm Aminoglycosid: Gồm framycetin, gentamycin, kanamycin,neomycin, paromomycin, Streptomycin , pristinamycin và virginiamycin Tác dông: Thuốc diệt khuẩn có tác dụng chủ yếu trên khuẩn Gram âm,tác dụng vừa phải với tụ cầu Các AG không thấm qua ống tiêu hoá, dùngtiêm bắp hoặc tĩnh mạch để chữa các bệnh không phải đường tiêu hoá Có thểdùng tại chỗ đường phúc mạc, bàng quang, Framicetin theo các đường này vìnhiều độc tính

Vi khuẩn có thể kháng các thuốc AG do giảm tính thấm của thuốc vào tếbào vi khuẩn hoặc do vi khuẩn tiết ra men huỷ hoại AG

- Nhãm Macrolid: Gồm erythromycin, josamycin, midecamycin,roxithromycin, troleandromycin, spiramycin, tylosin và licomycin

Tác dông: Kìm khuẩn nhưng cũng diệt khuẩn trên những khuẩn nhạy nhất(như cầu khuẩn gram dương) nếu nồng độ đủ cao, ví dụ trong viêm màngtrong tim do liên cầu, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm phế cầu

Giữa kháng sinh của 3 nhóm: Macrolid, Phenicol và Lincosamid có tácdụng đối kháng nhau, không dùng phối hợp được.

Nhãm Macrolid còn đối kháng với nhóm beta - lactamin nhưng lại hiệpđồng với nhóm Aminoglycosid và với các tetracyclin

Vi khuẩn có thể kháng thuốc: Kháng tự nhiên và kháng mắc phải

Các Macrolid dùng thay thế khi người bệnh bị dị ứng với các beta lactamin VÝ dô trong nhiễm khuẩn toàn thân do lậu cầu, viêm tai mũi họng

-và dùng dự phòng cho viêm màng trong tim do liên cầu, viêm thấp khớp,viêm màng não do màng não cầu, viêm họng do liên cầu Khi có thai dùngtrong viêm cổ tử cung, viêm trực tràng, niệu đạo, viêm vú

- Nhãm Phenicol: Gồm chloramphenicol, thiophenicol

Tác dông: Có tác dụng chính là kìm khuẩn Phổ tác dụng rộng, trênphần lớn khuẩn Gram dương và âm HÊp thu tốt khi uống, thuốc dễ thấm vàotrong ống sống Tập trung mạnh ở màng treo ruột nên khi uống có tác dụngchọn lọc với bệnh thương hàn DÔ phân phối vào mô và dịch cơ thể Quađược hàng rào máu não Thải qua sữa, nhau thai vì vậy không dùng cho người

có thai và cho con bó

- Nhãm Cyclin: Gồm tetracyclin,doxycyclin,Oxytertracyklin,Rifampicin,rolitertracyclin

Tetracyclin tạo được bởi với nhiều kim loại trong cơ thể, điều này cắtnghiã độc tính của thuốc trên người Vi khuẩn kháng thuốc do huỷ đượcthuốc, không cho thuốc thấm vào Có kháng chéo giữa các loại Tetracyclinethường dùng để uống Hai loại kháng sinh Tetracyclin tác dụng ngắn và trungbình, hấp thu được qua ống tiêu hoá, nhưng giảm hấp thu khi ăn no, loại tácdụng dài có tác dụng tốt hơn, không bị ảnh hưởng bởi tình trạng no đói

Tetracyclin thấm nhiều vào các mô và dịch cơ thể Nồng độ thuốc cao nhất ởdịch mật Qua được nhau thai và sữa Thuốc gắn mạnh vào xương và răng

Tan trong lipid nên dễ thấm vào màng trong của tử cung, cơ tử cung,tuyến tiền liệt, thận, do đó dùng chữa viêm vùng khung chậu, viêm tuyến tiềnliệt mãn tính.

- Kháng sinh phổ hẹp: Như penicillin G, penicillin V.

- Kháng sinh phổ rộng: Như chloramphenicol, tertracyclin, amoxycilin

- Kháng sinh chống tụ cầu (antistaphylococcus): Như methicillin,cloxacillin

- Kháng sinh chống lao (antituberculosis, tuberculostatic drug): Nhưrifamycin, streptomycin

- Kháng sinh chống NÊm (antifungal): Như grieofulvin, nystatin

2.2.1.3 Tác dụng và cơ chế tác dụng của kháng sinh.

Các kháng sinh tác dụng kìm và diệt vi khuẩn theo các cơ chế: ức chếtổng hợp màng tế bào vi khuẩn như các penicillin, cephalosporin,vancomycin; tác dộng đến tính thấm của màng tế bào như polymycin,amphotericin; ức chế tổng hợp protein do tác động trên ribosom của vi khuẩnnhư tetracycline, các aminoglycozit, các macrolid; làm rối loạn chuyển hóa

axit nucleic như rifamycin, axit nalidixic; chống chuyển hóa (antimetabolite)như sulfamide, trimethoprim

Các kháng sinh có phổ tác dụng khác nhau; ngay trong cùng một nhóm,một họ cũng có sự khác biệt như penicillin G, V có tác dụng chủ yếu trênnhiều vi khuẩn Gram dương, trong khi carbenicillin là một penicillin bán tổnghợp, với liều cao có tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram âm, kể cảPseudomonas và Proteus

Trong quá trình sử dụng, phổ tác dụng của kháng sinh luôn luôn bị biếnđổi vì xuất hiện các vi khuẩn kháng thuốc

2.2.1.4 Các đường đào thải kháng sinh:

- Thải trừ thuốc qua bộ máy tiêu hoá:

Nhiều thuốc khi bài tiết không nhất thiết là thải trừ mà còn được tái hấpthu ở ống tiêu hoá Thuốc thải trừ theo phân là hiệu số giữa bài tiết dọc ốngtiêu hoá và sự tái hấp thu Khi qua ống tiêu hoá, thuốc có thể bị chuyển hoánhờ enzym tiêu hoá, enzym của vi khuẩn và thuốc bị thay đổi tác dụng do PHdao động của ống tiêu hoá

- Thuốc tiết qua nước bọt:

Với thuốc tan trong lipit, thường nồng độ thuốc trong nước bọt sẽ phảnánh nồng độ của thuốc trong huyết tương Đo hàm lượng thuốc trong nướcbọt có thể kiểm soát được nồng độ tác dụng của thuốc trong điều trị haytìm dược chất độc Đồng thời cũng có những kháng sinh Spiramycin đượcbài tiết nhiều trong nước bọt để trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hoáphía trên miệng và hầu

- Thuốc tiết vào dạ dày:

Một số thuốc có tính bazơ được tiết vào dạ dày, mặc dù thuốc theo cácđường khác nhau, nhưng thuốc này có thể sẽ được tái hấp thu và có chu kỳruột -dạ dày: Morphin, Quinin, Ephedrinkhi gia súc bị ngộ độc các menalkanoid, thường dùng biện pháp rửa, thụt dạ dày, ruột để tống chất độc rangoài mặc dù bị ngộ độc từ lâu hay bằng bất cứ đường nào

- Tiết qua mật:

Gan chuyển hoá thuốc sau đó chuyển hoá thuốc qua mật dưới dạngnguyên vẹn hay đã chuyển hoá gồm các thuốc có kích thước phân tử lượng300-800 Những thuốc có kích thước nhỏ hơn 300 thường thải qua nước tiểu.Những thuốc làm tăng lượng mật như phenolbarbital cũng làm tăng sự thảithuốc qua mật, một số thuốc lại được thải qua cả gan mật và nước tiểu nhưcác sulphonamid chậm Khi điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường gan mậtthường dùng các thuốc kháng sinh ưu tiên chuyển qua mật dưới dạng chưachuyển hoá Khi đó các chất vận chuyển tích cực sẽ cạnh tranh receptor vớibilirubin nên sẽ gây vàng da do bilirubin ứ đọng như novobiocin

- Thải trừ thuốc qua sữa

Nhiều thuốc qua được biểu mô tuyến sữa theo nguyên tắc khuyếch tánthụ động qua mang sinh học Thuốc thải qua sữa phụ thuộc vào các yếu tố:Sinh lý tuyến sữa của các gia sóc, liều lượng, PH…

- Thải trừ thuốc qua thận:

Phần lớn các thuốc tan trong nước được thải qua thận Sau khi uống

5-15 phót, thuốc đã có mặt trong nước tiểu Sau 30- 90 phót, thuốc đạt nồng độcao trong nước tiểu, sau đó nồng độ thuốc giảm dần khoảng 80% hàm lượngthuốc đã hấp thu trong máu sẽ thải trong 24 giờ đầu Sự thải thuốc qua thậnphụ thuộc vào 3 yếu tố:

+ Lọc qua mao mạch cầu thận: Hầu hết các thuốc đều là vật lạ, nên cơthể tim cách loại thải qua đây trừ các chất thay thế huyết tương, chất cần bổsung thêm và những chất còn đang gắn với protein huyết tương

+ Thải qua các tế bào của biểu mô cầu thận: Đ ây là quá trình vậnchuyển tích cực của thuốc Cã 2 loại chất màng cerrier nằm ngay trên màng tếbào biểu mô ống thận thẳng làm nhiệm vụ vẩn chuyển tích cực thuốc từ huyếttương ra nước tiểu

+ Tái hấp thu qua tế bào biểu mô ống thận: Tái hấp thu thuốc theo 2 cơchế, tích cực do cerrier đảm nhiệm và thụ động Do thuốc là vật lạ nên nókhông được tái hấp thu

2.2.1.5 Hiện tượng kháng thuốc của vi khuẩn

Khái niệm:

Cũng như mọi loại sinh vật trên trái đất, vi sinh vật cũng có quá trìnhđấu tranh, sinh tồn và phát triển Môi trường xung quanh nó luôn biến đổidưới áp lực của thiên nhiên hay do sự tác động của con người Muốn bảo tồnnòi giống buộc nó phải phát sinh biến dị, đột biến để thích nghi và tồn tại.Trong quá trình đấu tranh giữa con người với bệnh tật, loài người đã tìm thấynhững vũ khí sắc bén hoặc đi đến tiêu diệt các bệnh nhiễm khuẩn Nhưng sựthật, bệnh này bị đẩy lùi thì bệnh khác lại xuất hiện, nhiều khi có phần nguykịch hơn vì lúc này căn bệnh - vi khuẩn gây bệnh - đã xuất hiện thêm vũ khíbảo vệ mới Hiện nay, các nhà vi khuẩn học trên thế giới đã công nhận rằng:

Sự kháng thuốc cũng là một trong những độc lực gây bệnh quan trọng

Theo Nguyễn vĩnh Phước (2002) [6], một cá nhân hoặc một nòi vikhuẩn của một loài nhất định nào đó, được gọi là đề kháng với thuốc, nếu nó

có thế sống và phát triển được trong môi trường có nồng độ kháng sinh caohơn nồng độ ức chế sự sinh sản và phát triển của phần lớn những cá thể kháchoặc những nòi khác trong cùng một canh khuẩn

Hiện tượng kháng kháng sinh xảy ra khi mầm bệnh hay vi khuẩn không

bị diệt bởi thuốc kháng sinh, chúng vẫn tồn tại, sinh sản ra những thế hệ concháu không có tính cảm ứng (sensible) với một hay với nhiều loại thuốckháng sinh nào đó còn đuợc gọi là hiện tượng nhờn thuốc Hiện tượng nhờnthuốc:

- Có rất nhiều nguyên nhân, như sự sử dụng thuốc kháng sinh một cách bừabãi, không đúng cách, không tôn trọng liều lượng và thời gian trị liệu Ngoài

ra việc lạm dụng thuốc kháng sinh trong chăn nuôi thú y, canh nông và ngư

nghiệp cũng dự phần không nhỏ trong sự hình thành hiện tượng kháng khángsinh ở người

Cuối cùng là vấn đề dùng các chất diệt khuẩn để chùi rửa quá thườngxuyên, không đúng chỉ dẫn cũng có thể giúp sản sinh ra những dòng vi khuẩn

có tính kháng thuốc Y, nha, dược, thó y sĩ và bệnh nhân đều có trách nhiệmtrong vấn đề kháng kháng sinh này

Hiện tượng kháng thuốc

- Vi khuẩn tiếp nhận tính kháng thuốc từ nhiều ngõ Từ các vi khuẩn

khác có mang sẵn tính chất này, hoặc do hiện tượng ngẫu biến (mutation) tựnhiên Phải chăng đây là một hiện tượng thiên nhiên nhằm để bảo vệ sự sốngcòn của một sinh vật? TÝnh đề kháng được gắn trên di thể (gen) của vikhuẩn, hoặc cũng có thể nằm trong những đơn vị phụ thuộc của nhiễm sắc thể(chromosome), gọi là những plasmides

Đây là những vòng ADN cực nhỏ và di động Khi vi khuẩn chết đi, cácplasmides này sẽ được thải vào môi sinh, và từ đó nhiễm vào các vi khuẩnkhác

Còn đối với siêu vi (virus), chúng cần phải xâm nhập vào vi khuẩn đểtrích lấy plasmides và đem truyền sang cho những vi khuẩn khác

2.2.1.6 TÝnh kháng thuốc của vi khuẩn

Có nhiều kiểu kháng thuốc:

- Kháng tự nhiên (natural resistance) như Pseudomonas kháng penicillin

- Kháng nguyên phát (primary resistace) xuất hiện ngẫu nhiên cá biệtgiữa một quần thể vi khuẩn vốn nhậy cảm với kháng sinh mà chư hề tiếp súcvới kháng sinh đó

- Kháng thứ phát: Sự phát triển tính kháng thuốc của vi khuẩn liên quanđến việc biến đổi di truyền, kế thừa từ thế hệ này qua thế hệ khác, và vì vậy vikhuẩn có thể kháng với thuốc do đột biến (mutation), chuyển di truyền(transduction) từ vi khuẩn này đế vi khuẩn khác qua trung gian thực khuẩnthể, biến đổi gen (transformation) qua ADN, tiếp hợp (conjugation) kiểu giao

phối, liên quan đến yếu tố kháng (resistance factor-RF) là một đoạn của ADNngoài nhiễm sắc thể (plasmid hoặc episom) mang thông tin kháng thuốc vàyếu tố chuyển kháng (resistance transfer factor-RTF) cũng là một đoạn ADN

Theo Yves Millemann, (2005) [9]: Vi khuẩn có sức kháng thu đượcliên quan với một đột biến làm thây đổi mục tiêu của kháng sinh hoặc với một

sơ đồ chuyển hoá Sù thu được này cơ thể là hậu quả của sự chuyển ngangbao gồm cả giữa các loài xa nhau về chủng

Tại sao vi khuẩn kháng được thuốc? Hiện tượng kháng thuốc có thể xảy ra

theo mét trong những cơ chế sau đây:

- Làm thay đổi mục tiêu tác động của thuốc trên vi khuẩn

- Vô hiệu hóa thuốc bằng enzyme beta lactamase

- Làm giảm độ thẩm thấu của màng tế bào vi khuẩn nên thuốc không tác

động được

2.2.1.7 Tác dụng không mong muốn của kháng sinh

Mỗi kháng sinh đều có thể gây phản ứng có hại khi dùng Phản ứngthuốc có thể dự kiến trước liên quan đến độc tính của thuốc, liều lượng, cáchdùng và đặc điểm bệnh nhân, và có phản ứng không lường trước được, kiểu dịứng miễn dịch Phản ứng thuốc có thể nhẹ, thoáng qua, hồi phục được, hoặc

có thể trầm trọng, gây tử vong, giảm tuổi thọ, hoặc chất lượng cuộc sống ởngười, như: Theo Phạm Sỹ Lăng, Lê Thị Tài, (1997)[2] cho biết:

 Độc tính

Những thuốc kháng sinh được chọn để chữa bệnh cho gia súc có độctính rất thấp, gần như không đáng kể Tuy nhiên, streptomycin, neomycin,kanamycin, polymicin đều có thể gây ra những chức năng của cặp dây thầnkinh não thứ 8 và làm chóng mặt

- Oreomycin gây ra thoái hoá mỡ, nếu cần kéo dài liệu rình của thuốcnày thì phải kiểm tra công năng của gan

- Neomycin, polymycin đôi khi cả streptomycin, kích thích thận và làmxuất hiện albumin niệu, trụ niệu.

- Điều rị kéo dài thì cloramphenocol làm tổn thương tuỷ sống, xuất hiệncác hiện tượng ban chảy máu; chảy máu cam, xuất huyết điểm

- Dùng lâu streptomycin có thể gây tăng bạc cầu ái toan và giảm bạchcầu, ngừng dùng thuốc thì chúng biến đi

Biểu hiện dị ứng

Dùng penicillin, nhất là sau khi dung cục bộ thường thấy xuất hiện viêm

da, viêm miệng, nếu tiêm thì hay bị choáng quá mẫn

 Thay đổi tập đoàn tạp khuẩn

Trong nhiều cơ quan của con vật khoẻ: Đ Đường tiêu hoá và hô hấp đãhình thành mét sự cân bằng giữa các vi khuẩn, vi khuẩn ở ruột có Ých đôi khicần thiết, chóng cung cấp vitamin thuộc nhóm B, vitamin K giúp cơ thể tiêuhoá chất xơ và cung cấp cho bò cai sữa một số axit hữu cơ

- Những thuốc kháng sinh có hoạt phổ rộng, đảo lộn quần thể vi khuẩnnày, nhất là streptomycin và tetracyclin, trực trùng coli, clostridium, liên cầukhuẩn thì biến đi còn proteus, pseudomonas aeruginosathì phát triển mạnh

Ở loài nhai lại tiêu hoá bị đảo lộn bằng triệu chứng chán ăn, khó tiêu Vìvậy sau khi chữa thuốc kháng sinh, nên cho chúng uống những vi khuẩn tiêu

xơ, vi khuẩn lactic để cấy lại vi khuẩn vào dạ cỏ

Các vi khuẩn có chức năng tổng hợp các vitamim B mà bị diệt thì bệnhsúc sẽ bị thiếu một hoặc nhiều lạo vitamin B, cho uống vitamin chỉ đạt Ýt kếtquả vì phần lớn vitamin đưa vào đã bị quần thể vi khuẩn mới hình thànhchiếm đoạt Trong trường hợp này cũng phải cấy lại vi khuẩn vào dạ cỏ bằngcách cho bệnh súc ăn sữa chua, sữa đôn hoặc uống nhưng vi khuẩn được nuôimột cách chọn lọc

Các phản ứng dị ứng miễn dịch phần lớn nhẹ, xẩy ra ở ngoài da, nhưng

có những phản ứng tăng cảm, phản vệ rất nguy hiểm (các betac -lactam,clindamycin, lincomycin)

Các phản ứng gây thương tổn gan (Beta-lactam, Tetracycline,Lincomycin, Gentamycin, Rifampicin), các phản ứng gây thương tổn ở thận(các aminoglycozit, macrolid, polypeptit, sulfonamide); các tai biến ở thậnthường đi đôi với các tai biến ở tai (ototoxicity)

Các phản ứng về máu và sinh máu: Từ thiếu máu, thiểu máu, tan máu,giảm huyết cầu (mất bạch cầu hạt rất nguy kịch) đến suy tủy

Các phản ứng gây tai biến tiêu hóa, mà quan trọng là viêm ruột non kếtmàng nhầy

2.2.1.8 Tương tác của thuốc kháng sinh

Phối hợp kháng sinh được phối hợp trong các trường hợp sau nhằm làmgiảm khả năng xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc Với kiểu kháng thuốc

do đột biến, khi phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm tần số xuất hiện các gen độtbiến khác

Khi phối hợp 2 hoặc nhiều kháng sinh với nhau có thể gây tương tác cólợi: Tùy trường hợp cụ thể và tùy theo vi khuẩn gây bệnh, như penicillin Gphối hợp với gentamycin, kanamycin, streptomycin trong nhiễm khuẩnEnterococcus; polymycin + gentamycin trong nhiễm khuẩn Pseudomonas;tetracycline + streptomycin trong nhiễm khuẩn Klebsiella

Tương tác có hại: Làm giảm tác dụng của kháng sinh, gây đối kháng,gây tăng độc tính như: Cephalosporin + aminoglycozit (độc tính với thậntăng); polymycin + aminoglycozit (độc tính với thận tăng); chloramphenicol +streptomycin (tạo đối kháng)

Theo Alain Douart,(2005) khi phối hợp sử dụng kháng sinh với nhau,thường xảy ra hiện tượng tương tác thuốc (kìm hãm sinh trưởng và giảm tácdụngk, tăng hoặc giảm độc lực của nhau khi đưa thuốc vào cơ thể) và hiện

tượng tương kỵ thuốc (phản ứng lý hoá giữa các thuốc khi trộn lẫn, làm mấttác dụng của nhau khi còn ở ngoài cơ thể.

2.2.1.9 Nguyên nhân gây thất bại khi sử dụng kháng sinh

Theo Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Đăng Thô, (2000)[5] cho biết: Có thể có

nhiều nguyên nhân

- Chẩn đoán sai

- Liều lượng sử dụng và thời gian điều trị không đủ

- Không theo dõi điều trị tốt

- Nôn sau khi uống thuốc

- Tương tác thuốc làm giảm hấp thu thuốc

- Trộn nhiều loại thuốc cùng kháng sinh trong cùng một trai dịch truyềnlàm mất tác dụng của kháng sinh

- Bảo quản không tốt làm thuốc biến chất

- Vi khuẩn kháng thuốc

2.2.2 Tình hình nghiên cứu ngoài nước

Hiện nay, hầu hết các kháng sinh dạng nhũ dầu đều phải nhập ngoại vớigiá thành rất cao, xong ở nước ta chưa sản xuất ra để đáp ứng nhu cầu thịtrường

Số liệu của viện Thó y Mỹ, lượng kháng sinh được sử dụng trong chănnuôi ở Mỹ năm 1999 là khoảng 20, 42 triệu Pao (9270 tấn), trong đó kháng

sinh nhóm Tetracycline (15,67%), Penicillin (4,26%), và các loại khác

(32,57%)

Theo số liệu của Ghislain Follet,( 1997) [10 ] tổng lượng kháng sinhdùng trong dân y và chăn nuôi ở các nước châu Âu là 10500 tấn (qui theomức 100q% tinh khiết của các thành phần hoạt tính), trong đó 52% sử dụngtrong dân y, 33% trong điều trị thú y và 15% như chất bổ sung trong thức ănchăn nuôi Trong đó, tỷ lệ các loại kháng sinh được sử dụng trong chăn nuôi:

Penicillin 9%, Tetracycline 66%, Macrolide 12%, Aminoglycoside 4%, Fluoroquinolone 1%, Trimethomprim/sulpha 2% và các kháng sinh khác 6%.

Theo Yves Millemann,(2005)[9] cho biết:

Biểu đồ 2.2: Tổng kháng sinh dùng trong năm 1999

Trong đó: Năm 1997 tổng số kháng sinh dùng là 12,752 tấn, năm 1999tổng số kháng sinh dùng là 13,216 tấn

Chất bổ sung không dùng giống như các kháng sinh " cổ điển" mà dùngliều rất thấp, với mục tiêu không phải là kháng sinh chữa bệnh mà là kíchthích chăn nuôi

Nhiều thuốc kháng sinh dùng chữa bệnh rất hiệu quả Một số nghiêncứu cho rằng:

Theo Axovach và Lobiro, (1993) [11] đã chữa bệnh Colibacteria ở lợncon có hiệu quả bằng cách cho uống Histamin 5mg/con/ 3lần/ ngày liên tục

Tác giả Lutter ( 1983) [12] thông báo Histamin 5gr/ con cho uống cótác dụng tốt từ 95,61%, tác giả lưu ý rằng khi sử dụng kháng sinh phải có phốihợp chặt chẽ, hàng quý cần có kháng sinh dự trữ

Theo tài liệu của tác giả P.X.Matsisev, (1976) [13] cũng đã sử dụngcolibacteria (tức E.coli) có tính đối kháng với nhiều loại vi khuẩn

Xong, việc dùng kháng sinh không đúng cách thường gây ra hiện tượngnhờn thuốc Với việc dùng thuốc kháng sinh dạng mới - dạng kháng sinh nhũdầu cũng vậy, nên được sử dụng hợp lý ngay từ bước đầu

Kháng sinh nhũ dầu hay nhũ tương ở nước ngoài đã sản xuất được xong

ở nước ta vẫn phải nhập ngoại

2.2 Nhóm kháng sinh Fluoroquinolone

Axit Nalidixic là quinolon đầu tiên được sử dụng vào những năm 1960.Chúng có tác dụng kháng vi khuẩn gram âm trừ Pseudomonas Không có tácdụng với các vi khuẩn gram dương

2.2.1 Cơ chế tác dụng:

ADN có hai sợi, hai sợi này phải tách ra trước khi sao chép hay phiên

mã Trong quá trình chia tách, ADN có thể bị xoắn cuộn quá mức ADNgyrase chống lại hiện tượng này Các tế bào có nhân điển hình không chứaADN gyrase, nhưng chúng có enzym topoisomerase có chức nng này

Fluoroquinolon là những thuốc diệt khuẩn thông qua ức chế ADNgyrase của vi khuẩn; để ức chế topoisomerase ở động vật có vú, nồng độquinolon trong huyết thanh phải cao gấp 100 - 1000 lần Fluoroquinolon ức

chế sự tng sinh của những vi khuẩn mọc nhanh cũng như những vi khuẩnmọc chậm hơn

Vi khuẩn không thể phát triển trở lại trong 2-6 giê sau khi tiếp xúc vớifluoroquinolon, mặc dù không còn phát hiện được nồng độ thuốc

2.2.2 Tương tác thuốc:

Một vấn đề cần chú ý với kháng sinh nhóm fluoroquinolon là chúng cókhả năng gắn với các cation hóa trị hai và hóa trị ba ở những mức độ khácnhau, là vấn đề cũng gặp khi dùng tetracyclin

Các chất chống acid, sắt bổ sung, và ngay cả các vitamin cùng với muốikhoáng như kẽm và calci có thể gắn và làm giảm tới 90% sinh khả dụngđường uống của kháng sinh quinolon Sắp xếp giờ uống thuốc sẽ ngăn ngừa

sự gắn kết trong dạ dày Ngoài ra, không nên bỏ qua những thuốc có chứa

cation hóa trị 2 và hóa trị 3 (www Khoahoc.net) [19].

2.2.3 Những phản ứng có hại:

Các fluoroquinolon có khá Ýt tác dụng phụ và độc tính Cã hai điều cầnchú ý khi dùng các kháng sinh này Do đã thấy những dị dạng sụn ở động vậtnon dùng quinolon ở liều lớn gấp nhiều lần liều dùng cho người, nên người takhuyên không dùng thuốc cho trẻ em dưới 16 tuổi Nói chung, không nêndùng thuốc cho trẻ em, mặc dù nhiều trẻ dùng Fluoroquinolon không bị tổn

thương sụn Người ta cũng chú ý tới tình trạng đứt gân có liên quan tới

những liệu trình Fluoroquinolon ngắn ngày

Tóm lại, fluoroquinolon là những kháng sinh mới Mỗi thế hệ mới lạiđược bổ sung thêm một tác nhân gây bệnh vào phổ tác dụng NÕu cácfluoroquinolon được sử dụng thận trọng, chúng sẽ tiếp tục là những thuốcquan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram âm và gram dương

2.2.4 Phân loại

Có thể chia làm 4 nhóm sau:

- Thế hệ 1: Gồm Axit Nalidixic và Cinoxacin chỉ được dùng trong điềutrị nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng Hiện nay, việc sử dụngthuốc này bị hạn chế do vi khuẩn kháng thuốc.

- Thế hệ 2 hay Fluoroquinolon: Gồm Ciprofloxacin, Enoxacin,Grepafloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin Đ ược đưa ra thịtrường vào giữa những nm 1980

Các thuốc này có dược lực học tiến bộ hơn thuốc thế hệ đầu và có tácdụng chống nhiều loại vi sinh vật gây nhiễm trùng Biểu hiện tng hoạt tínhchống gram âm và gram dương Có khá Ýt tác dụng phụ, và vi khuẩn khôngnhanh chóng kháng thuốc Việc sử dụng trên lâm sàng bao gồm nhiễm trùngtiết niệu, đường tiêu hoá, bệnh lây qua đường tình dục, viêm tuyến tiền liệt,nhiễm trùng da và mô mềm

Norfloxacin là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được đưa ra thị trường

nm 1986 và có thời gian bán thải ngắn nhất trong số các fluoroquinolonhiện có

Nói chung, thuốc được dành để điều trị nhiễm trùng tiết niệu vì thuốc cósinh khả dụng đường uống kém Norfloxacin có ở dạng uống và dạng tra mắt,chúng là những Fluoroquinolon được sử dụng rộng rãi nhất vì có chỉ địnhrộng và có ở cả dạng uống, tiêm tĩnh mạch và tra mắt

- Thế hệ 3: Gồm Gatifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin vàSparfloxacin

Các fluoroquinolon thế hệ 3 có hoạt phổ rộng chống vi khuẩn gramdương, đặc biệt là chống Streptococcus pneumoniae nhạy cảm và khángpenicillin, và một số tác nhân gây bệnh không điển hình như Mycoplasmapneumoniae và Chlamydia pneumoniae Các thuốc thế hệ 3 cũng có phổ gram

âm rộng nhưng tác dụng chống Pseudomonas kém ciprofloxacin

Chỉ định lâm sàng bao gồm viêm phổi, viêm xoang cấp và viêm phế quảnmãn

- Thế hệ 4: Gồm Trovafloxacin, Alatrofloxacin

Trovafloxacin là hoạt chất dùng đường uống Alatrofloxacin là tiền chấtcủa trovafloxacin được dùng đường tĩnh mạch

Trong đó: Trovafloxacin có tác dụng rõ rệt chống vi khuẩn kị khí trongkhi vẫn giữ được hoạt tính chống gram âm và gram dương của cácfluoroquinolon thế hệ 3 Thuốc cũng có tác dụng chống Pseudomonas tươngđương ciprofloxacin Nồng độ trovafloxacin trong huyết thanh tương đươngvới nồng độ sau khi tiêm tĩnh mạch alatrofloxacin hoặc uống trovafloxacin (www.duochanoi.com) [14]

2.2.5 Norfloxacin

2.2.5.1 Hoá tính

Là 1 kháng sinh tổng hợp mới thuộc thế hệ 2 của nhóm các Quinolon.Norfloxacin có cấu trúc hoá học là 1- Etyl- 6- fluoro- 1,4- đyhdro- 4- oxo- 7(1- piperazinyl) 3 quinolon cacboxylic axit Có tên khác: Noracin, Norocin,Nolicin, Floxacin, Uroxacin

Có công thức C16H18FN3O3.

2.2.5.2 Lý tính

Norfloxacin là một sản phẩm chuyển hoá của axit Nalidixic, được khámphá từ năm 1963 Dạng bột kết tinh màu vàng trắng hoặc trắng sáng Tan Ýttrong ethanol, methanol và nước, hót Èm, là kháng sinh tổng hợp thuộc nhómFluoroquinolon thế hệ thứ 3 của Quinolon, chuyển hoá thải trừ qua thận 50-60% Thấm tốt qua nước tiểu, ống mật, tử cung, cơ thận

Theo Bùi Thị Tho, ( 2003) [7] Norfloxacin là chất bột nhẹ, màu trắng

hay hơi vàng Nhạy cảm với ánh sáng và đổ Èm Thuốc kém tan trong nước,cồn và axeton, chlorofrom, tan trong ete, tan nhiều trong axit axetic Trong

nước tỷ lệ tan 0,20- 0,30 mg/ ml tuỳ theo nhiệt độ và PH Thuốc không tantrong dung dịch có pH trung tính.

2.2.5.3 Đặc tính dược lực học

Norfloxacin ức chế ADN-gyrase, mét enzyme cần thiết cho sù sao chépADN của vi khuẩn Norfloxacin có tác dụng với hầu hết với các vi khuẩngram âm và gram dương do ức chế quá trình tổng hợp chuỗi xoắn kép ADNcủa vi khuẩn bằng cách phong bế men AND- polymeraza làm cho vi khuẩnkhông sinh sản được Vì vậy Norfloxacin có tác dụng hầu hết các tác nhângây bệnh đường tiết niệu tiêu hóa và đường hô hấp

Norfloxacin dễ hấp thu khi cho uống được chuyển hóa ở gan và thải trừchủ yếu qua nước tiểu Norfloxacin được bài tiết theo hai đường: Lọc cầuthận và bài tiết ở ống thận Nồng độ thuốc tối đa trong nước tiểu đạt được saukhi uống thuốc 2 giê

Nồng độ diệt khuẩn của thuốc trong nước tiểu được duy trì trong vòng 12giê Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3-5 giê

Chỉ định

Hiện nay trong thó y, Norfloxacin đã được sử dụng để chống nhiễmkhuẩn đường tiết niệu, đường ruột là chính Norfloxacin có nồng độ diệtkhuẩn cao ở đường tiết niệu, sinh dục và giữ được nâu tại đó Vì vậy, thuốcchống nhiễm khuẩn đường tiết niệu và sinh dục rất tốt, không có tác dụng phụ

và hiện tượng kháng thuốc

Norfloxacin là một tác nhân diệt khuẩn phổ rộng có chỉ định trong điềutrị, nhiễm khuẩn đường tiểu trên, dưới, cấp hay mãn tính có hay không cóbiến chứng, các nhiễm khuẩn này bao gồm viêm bang quang, viêm bể thận,viêm thận - bể thận, viêm tuyến tiền liệt mãn tính, viêm màng tinh hoàn,nhiễm trùng niệu do phẫu thuật

- Viêm dạ dày - ruột cấp do vi khuẩn nhạy cảm

- Viêm niệu đạo do lậu cầu, viêm hậu môn hoặc viêm cổ tử cung doNeisseria gonorrhoeae tiết hay không tiết Penicillinase.

- Phó thương hàn: Người ta đã điều trị thành công bằng liều Norfloxacinthông thường với các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn đa kháng

- Trong thó y, người ta dùng Norfloxacin trong các bệnh nhiễm khuẩn do

vi trùng gram (-),đặc biệt là do đalmonella, E.coli dung huyết, Mycoplasma,Pasteurella ở gia sóc gia cầm

Chống chỉ định

Chỉ được dùng thịt trứng sữa sau khi ngừng sử dụng thuốc cho con vật 4 ngàyQuá mẫn với các thành phần của sản phẩm hoặc kháng sinh có gốc hóa học từquinolon Theo Phạm đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, NGuyễn ThịKim Lan, ( 2003) [1 ] Norfloxacin có thể làm ảnh hưởng đến sự sinh sản tinh trùnglàm cho tinh dịch không bình thường

Các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là rối loạn tiêu hoá, phản ứng tâmthần kinh và da, buồn nôn, nhức đầu, chống mặt, co thắt bụng và tiêu chảy

Các tác dụng phụ hiếm gặp (<0,1 %) nữa là chán ăn, lo lắng bồn chồn,

ù tai và chảy nước mắt

Các tác dụng ngoại ý bất thường trên xét nghiệm hiêm khi gặp trongcác thử nghiệm lâm sàng được ghi nhận với tỷ lệ (<0.3%): Giảm bạch cầu,giảm tiểu cầu (www.thuocbietduoc.com.vn) [41]

Thuốc được dùng ở các dạng:

- Dạng bột hoà tan vào nước hoặc trộn thức ăn cho gia sóc, gia cầm

- Dạng dung dịch dùng cho uống

- Dạng dung dịch dùng để tiêm bắp thịt hay dưới da

Nên uống Norfloxacin Ýt nhất 1 giờ trước hoặc 2 giê sau bữa ăn

Các đa sinh tè (vitamin tổng hợp) các sản phẩm khác có chứa Fe, Zn, cácthuốc kháng axit có chứa Mg, Al hay Videx các loại viên nhai dùng để pha

dung dịch uống, không nên dùng thuốc kể trên trong vòng 2 giê khi dùngNorfloxacin.

Nên kiểm tra độ nhạy của tác nhân gây bệnh, tuy nhiên có thể tiến hànhđiều trị kết quả xét nghiệm Cũng như với các axit hữu cơ khác phải dùngNorfloxacin cẩn thận

Tránh phơi nắng thái quá, phải ngừng thuốc khi xảy ra tình trạng nhạycảm với ánh sáng

Liều cho uống:

Gia sóc: Trâu, bò, lợn: 0,03- 0,05g / kg TT liên tục 2-3 ngày

Gia cầm: Gà vịt, ngan ngỗng: 0,05- 0,06g/ kgTT liên tục 2-3 ngày.Liều tiêm:

.Gia sóc: trâu, bò, lợn: 0,012- 0,03g/ kg TT liên tục 2-3 ngày

Gia cầm: Gà vịt, ngan ngỗng: 0,02- 0,04g/ kg TT liên tục 2-3 ngày

Dùng chung với probenecid không làm ảnh hưởng tới nồng độNorfloxacin huyết thanh nhưng làm giảm bài tiết Norfloxacin qua nước tiểu.Như với các kháng sinh khác là axit hữu cơ sự đối kháng giữaNorfloxacin và Nitrofurantoin đã được chứng minh invitro

Tăng nồng độ Theophylin huyết tương đã được ghi nhận khi dùng đồngthời với quinolon Có một số hiếm báo cáo về tác dụng ngoại ý củaTheophylin ở người bệnh điều trị cùng lúc với Norfloxacin và Theophylin Do

đó, nên lưu ý theo dõi nồng độ Theophylin huyết tương và điều chỉnh liềuTheophylin nếu cần

Phối hợp Cycosporin với Norfloxacin sẽ làm tăng nồng độ Cycosporintrong huyết thanh vì vậy nếu phối hợp cần phải theo dõi nồng độ Cycosporintrong huyết thanh và điều trị liều lượng Cycosporin cho thích hợp Quinolon,

kể cả Norfloxacin có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống đông bằng đườnguống warfarn hoặc các dẫn chất của nó Khi dùng chung các sản phẩm này

phải theo dõi sát thời gian promthrombin hoặc các xét nghiệm đông máu thíchhợp khác.

Các đa sinh tè, sản phẩm có chứa Fe, Zn, kháng axit hoặc videxCácviêm nhai hay bét pha dịch uống không nên dùng với Norfloxacin, hoặctrong vòng 2 giê sau khi dùng Norfloxacin vì chúng có thể cản trở hấp thu

và làm giảm nồng độ củaNorfloxacin trong máu và nước tiểu Một sèQuinolon, kể cả Norfloxacin cũng ảnh hưởng tới chuyển hóa Cafein Điềunày có thể làm giảm độ thanh lọc của Cafein và kéo dài thời gian bán thảicủa Cafein trong huyết tương

2.3 Thuốc chống viêm

Viêm là phản ứng bảo vệ của cơ thể, nhằm chống lại các yếu tố gây tổnthương tế bào, các trường hợp nhiễm trùng Tuy nhiên, trong các trường hợpnhiễm trùng nặng, phản ứng viêm diễn ra quá mạnh gây nên sự dãn mạch,tăng tính thấm thành mạch, dịch viêm tiết ra quá nhiều lại có hại cho tế bàotại vùng viêm Vì lý do này, thuốc chống viêm được sử dụng Do đó nên lưu ý

là không dùng thuốc kháng viêm đối với các trường hợp viêm nhẹ, như cácbệnh nhiễm trùng cục bộ, bệnh mãn tính

2.3.1 Thuốc chống viêm steroid

Vỏ tuyến thượng thận tổng hợp các steroid khác nhau và giải phóng vàotuần hoàn máu Các steroid điều hoà glucose, gọi là glucocorticoid được sảnxuất ở vùng dậu (fasciculata) của tuyến thượng thận

Glucocorticoid chủ yếu ở phần lớn gia súc là cortisol và hầu hết các loài

có vú mineralcorticoid quan trọng nhất là aldosterone ở một số loài nhưchuột cống, corticosterone là glucocorticoid chủ yếu, gắn yếu hơn đối vớiprotein và vì vậy chuyển hoá nhanh hơn

2.3.1.1 Glucocorticoid

Glucocorticoid (GC) tự nhiên là hormone do tuyến thượng thận sản xuấtgồm 2 chất là Hydrocortison và Cortison

Ở nồng độ sinh lý chúng có vai trò quan trọng duy trì chuyển hóa nănglượng, duy trì huyết áp, giúp cân bằng nội mô, tăng sức chống đỡ của cơ thểvới stress và duy trì các chức năng khác của cơ thể.

Theo Phạm Đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, Nguyễn Thị Kim

Lan (2003) [1] Vai trò chủ yếu của glucocorticoid là duy trì cần bằng nội mô

bằng cách điều chỉnh thể tích và thành phần của các dịch cơ thể Không cóglucocorticoid gia súc không thể sống khi bị tác động của stress.Glucocorticoid có tác dụng rất nhiều trên nhiều tế bào của cơ thể, hoà loãngcác chất lọc qua thận làm cho nước tiểu không bị cô đặc Các tác dụng khác làtăng tạo glucose, giảm tổng hợp protein, tăng phân giải lipid, giải phóngglycerol và acid béo tự do (tác dụng đối kháng với insulint) Khi gia súc ởtrạng thái no tác dụng của glucocorticoid không đáng kể, tuy nhiên trong thờigian đói glucocorticoid góp phần duy trì nồng độ glucose bằng cách tăng giảiphóng glucose và tăng dự trữ glycogen bằng cách kích thích tổng hợpglycogen Glucocorticoid cũng tác động đến hoạt tính của enzyme lipase mẫncảm với hormone có tác dụng huy động các acid béo tự do từ các nguồn mỡ

dự trữ Vì vậy, khi thiếu insulin gia súc có thể bị bệnh Xeton huyết

Glucocorticoid còng duy trì tuần hoàn mao mạch, tính thấm của mạchquản, tính bền vững của màng lyosom và ức chế các phản ứng viêm.Glucocorticoid cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển bề mặt củaphổi ở bào thai thời kỳ thai gần kết thúc để thích nghi với thở bằng phổi

Sự thiếu glucocorticoid sẽ dẫn đến các rối loạn nghiệm trọng như suynhược, hạ đường huyết, sốc Dựa vào công thức hydrocortison để sản xuất rấtnhiều glucocorticoid tổng hợp (solumedrol, prednisolon, dexamethson,betamethson) dùng mục đích kháng viêm và các bệnh có liên quan đến miễndịch NÕu dùng thuốc liều cao và kéo dài sẽ làm tăng độc tính, gây ra tìnhtrạng nghiện, thuốc có khi còn tạo ra bệnh mới

2.3.1.2 Dược động học

Khi vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau, Glucocorticoid đều đượchấp thu vào máu Trong máu, 90% Glucocorticoid gắn với protein huyếttương và gây tác dụng dược lý tại các cơ quan

Glucocorticoid được chuyển hóa ở gan bằng 2 cơ chế: Phản ứng oxy hóakhử và phản ứng liên hợp Thải trừ qua thận 30% dạng chưa chuyển hóa và70% dạng chuyển hóa

Khi đưa vào cơ thể Glucocorticoid sẽ tác động lên các tuyến như dướiđồi, tuyến yên, tuyến vỏ thượng thận

CRF ACTH

Hypothalamus Tuyến yên Vỏ thượng thận glucocorticoid

Sơ đồ tác dụng trở lại của Glucocorticoid đối với trục đưới đồi - tuyến yên

Một số chất cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc như Barbiturat, Rifampicin làmgiảm tác dụng của Corticoid Một số chất ức chế enzym chuyển hóa thuốc nhưErythromycin, Cloramphenicol làm tăng tác dụng của thuốc

2.3.1.3 Tác dông

- Tác dông sinh lý:

Sự bài tiết GC của vỏ thượng thận chịu sự điều khiển của trục dưới đồi tuyến yên Khi mức Cortison trong máu giảm kích thích vùng dưới đồi tiếtCRH, đến lượt CRH kích thích tuyến yên tiết ACTH, ACTH kích thích vỏthượng thận tăng và bài tiết Cortison Khi mức Cortison trong máu tăng, quátrình xảy ra ngược lại Đó là cơ chế feedback nhằm giữ mức hormone ổnđịnh Bình thường 1 ngày tiết ra khoảng 15- 25mg Cortison, khi có stresslượng này tăng gấp 2-3 lần hoặc thậm chí 10 lần Vì vậy, khi ta đưa GC vào

-cơ thể trong thời gian dài khiến nồng độ GC huyết bằng hoặc trên mức sinh lý

sẽ ức chế tiết CRH và ACTH gây teo vỏ thượng thận

Chuyển hóa lipid: Tăng tổng hợp mỡ ở thận, tăng thải kali, canxi quanước tiểu, giảm hấp thu canxi ở ruột máu, cơ thể đáp ứng bằng cách làm tiêuxương để rút canxi ra gây chậm lớn.

Theo Phạm đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, Nguyễn Thị Kim Lan, (2003) [1] Glucocorticoid có tác dụng chuyển hoá năng lượng,

glucocorticoid có tác dụng đối kháng với insulin làm tăng sản xuất glucose từamino acid và làm giảm tổng hợp protein từ amino acid Làm tăng phân giảilipid Tuy nhiên, sử dụng glucocorticoid quá mức hoặc tăng sinh các tế bào vỏthượng thận có thể dẫn đến tăng lại chất béo do glucocorticoid kích thích tínhthèm ăn, kích thích làm tăng insulin trong máu dẫn đến tăng lipid Bệnh tiểuđường có thể do dùng glucocorticoid liều cao kéo dài ở những gia súc khảnăng tiết insulin giảm sút

- Tác dụng trên máu: Làm tăng hồng cầu ở liều cao gây bệnh cushing,làm giảm hồng cầu ở liều cao gây bệnh Addison Giảm bạch cầu ưa axit, giảm

sự tạo lympho ở bò và giảm hoạt động của bạch cầu, giảm sự di chuyển củabạch cầu đến tổ chức viêm Nhưng làm tăng tạo tiểu cầu, tăng bạch cầu trungtính và quá trình đông máu

- Tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch

GC chống lại các biểu hiện của quá trình viêm, dị ứngdo GC làm giảmtác dụng hoặc ức chế các chất trung gian gây viêm các cytokine, giảm phóngthích histamine từ tế bào mast; làm giảm sự tập trung của bạch cầu tại ổ viêm,đại thực bào và làm giảm hoạt tính của các bạch cầu này

GC làm chức năng của nguyên bào sợi, làm giảm sản xuất collagen, làmgiảm hình thành mô liên kết ức chế quá trình viêm mãn tính nhưng cũng làmchậm lành vết thương.

- Tác dụng cân bằng nước và điện giải

Sử dông GC dẫn đến đa niệu, uống nhiều nước thông qua ức chế giảiphóng ADH và tác dụng của nó, cũng như làm thay đổi trạng thái tâm thần củagia súc dẫn đến tăng hấp thu nước, giữ Na+, tăng thải K+ Vì vậy sử dụng quámức có thể làm nặng thêm tình trạng cao huyết áp, làm giảm kali trong máubằng cách tăng thể tích dịch ngoại bào GC làm tăng tốc độ lọc qua cầu thận

GC có tác dụng bảo vệ không đặc hiệu Không giống như các chất miễndịch khác, GC không ức chế sự sản sinh kháng thể của tế bào lympho B mộtcách đáng kể NÕu GC không làm thuyên giảm các rối loạn do phản ứngmiễn dịch, các chất ức chế miễn dịch khác như cyclophosphamide có thể bổ sungcho các tác dụng của GC NÕu như khi điều trị riêng lẻ GC không có đáp ứng lâmsàng, bổ sung các chất ức chế miễn dịch khác Ýt có khả năng đạt được hiệu quả ởgia súc nhỏ các thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng

Khi cho uống, tất cả các glucocorticoid đều được hấp thu nhanh qua ốngtiêu hoá, được vận chuyển nhờ máu một phần dưới dạng cố định trên proteinhuyết tương, nhất là hợp chất tự nhiên Nhưng khi thuốc qua gan thì các GC

tù nhiên bị thoái biến Khi tiêm bắp thịt sự hấp thu thuốc nhanh chóng, thuốc

chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng kết hợp và một phần nhỏ qua mật.

2.3.1.5: Chỉ định

- Dùng toàn thân:

+ Tiêm tĩnh mạch các dung dịch thuốc nước trong điều trị khẩn cấp (cácmuối hemisuccinat methyprednisolonc, dexamethason) thuốc có tác dụngngắn hạn

+ Tiêm bắp thịt hay dưới da, người ta dùng các este monoaxit dưới dạngdung dịch treo nước hay dầu nhũ

Các axetat: Tác dụng nửa - chậm (trung bình 48 ht) như cácmethylprednisolon

Sử dông Dexamethason kéo dài gây ức chế khả năng sản sinhcorticosteroid của tuyến thượng thận, Ngừng sử dụng Dexamethason thườngđược tiến hành bằng cách giảm dần liều Giảm liều Dexamethason từ từkhông chỉ giảm thiểu các triệu chứng thiếu corticosteroid, mà còn giảm nguy

cơ bùng phát bệnh đang điều trị

- Dùng tại chỗ:

Dùng cục bộ trên da hay các niêm mạc, thuốc mỡ, kem xoa, thuốc nhỏmắt Trong trường hợp này các GC ở dạng không este hoá hay các este hoàtan trong chất béo

Cách sử dụng GC cũng có nhưng đặc điểm riêng, trừ trường hợp ngoại lệliều lượng phải giảm dần Nên dùng một vài loại thuốc chống viêm với từngbệnh có tính đến đặc điểm của từng loài gia súc được chữa trị, liều lượng vàchọn loại thuốc thích hợp tuỳ theo tác dụng phụ và độc tính của nó

2.3.1.6 Chống chỉ định

Khi sử dụng các GC cần chó ý đặc biết đến các tác dụng phụ và độc tínhcủa chúng

Do tác dụng tạo thuận lợi cho sự nhiễm khuẩn, gắn liền với tác dụngchống viêm nên khi sử dụng kéo dài cần ngăn ngừa nguy cơ nhiễm khuẩn

Do tác dụng làm tăng đường huyết nên không được chỉ định trong bệnh

đái đường, do tác dụng làm tăng cường trao đổi mỡ, tích tụ mỡ, cần chú ýhiện tượng béo phệ khi điều trị kéo dài.

Các GC làm yếu xương do làm giảm cốt lưới protein, dẫn đến gây xươngđột ngột và gây tiêu cơ Vì vậy, tránh dùng thuốc trong quá trình liền xươnghoặc trong thời gian lao động nặng

Các dẫn chất tự nhiên thường tạo thuận lợi cho sự lưu giữ nước và Na

mở đường cho thuỷ thũng và tăng huyết áp Vì vậy, nên dùng chúng với cácthuốc lợi tiểu và kiêng muối

Corticoid kích thích thần kinh trung ương nên không dùng cho những cáthể bị động kinh Một sè GC như Dexamethason tiêm vào thời kỳ có chửa cóthể gây sảy thai, nên tránh dùng cho bò mang thai 200 ngày và ở dê, cừumang thai 130 ngày

Khi cho dùng thuốc kéo dài, tiếp sau đó là dừng thuốc đột ngột, người tathấy teo tuyến thượng thận và giảm bài tiết hormone Gonadotropin do tácdụng liên hệ ngược trên tuyến yên, vì vậy dùng thuốc phải giảm dần liều

liều lượng Acid salicylic trong quá trình phối hợp và sau khi ngừng điều trịbằng thuốc Corticod

- Với thuốc chống đông máu đường uống: Sẽ ảnh hưởng đến sự chuyểnhóa của thuốc cũng như của các yếu tố đông máu

- Với Heparin (đường tiêm): Sẽ tăng thêm nguy cơ xuất huyết đặc thùcủa thuốc Corticoid ở niêm mạc đường tiêu hóa, làm giòn tĩnh mạch nếu dùngliều cao hay dài ngày (trên 10 ngày)

- Với Insulin - Metformine - Sulfamid hạ đường huyết: Sẽ làm tăngđường huyết và có khi gây nhiễm ceton huyết, do corticoid gây giảm dungnạp glucid NÕu cần thiết, phải điều chỉnh liều lượng thuốc chống tiểu đườngtrong thời gian phối hợp và sau khi ngưng dùng corticoid.

- Với các thuốc gây cảm ứng men (Thuốc chống co giật: Carbamazepine,phenobarbital, phenyltoine, primidone, rifampicine): Sẽ làm giảm hàm lượng

và hiệu lực của corticoid trong huyết tương do tăng chuyển hóa ở gan Đặcbiệt gây hậu quả nghiêm trọng ở bệnh nhân bị bệnh Addison và bệnh nhânghép cơ quan Phải thận trọng khi phối hợp, theo dõi lâm sàng và sinh học,điều chỉnh liều corticoid trong thời gian phối hợp và sau khi ngừng dùngthuốc gây cảm ứng men

- Với vaccin sống giảm độc: Sẽ tạo nguy cơ gây bệnh lan rộng, nguy cơnày tăng cao ở người đã bị suy giảm miễn dịch do một bệnh tiềm Èn Cần lưu

ý khi phối hợp, tốt nhất là dùng một vaccin mất hoạt tính nếu có (ví dô trongbệnh viêm sốt bại liệt)

2.3.1.8 Tác dông phụ

- Đối với máu: Làm tăng hồng cầu, bạch cầu, huyết tiểu cầu, glucose,

alanine và làm giảm bạch cầu ái toan, lâm ba cầu

- Đối với hệ thần kinh trung ương: Làm thay đổi hành vi và trạng thái (ứcchế hoặc tăng kích thích, mệt mỏi thở dốc) của con bệnh

- Đối với tuyến nội tiết: Làm giảm hormon tuyến giáp trạng và nồng độcác hormone steroid, làm mất vòng động dục, teo dịch hoàn, tăng lượng insulin,giẳm hàm lượng vitamin D, tăng nồng độ hormone tuyến cận giáp trạng

- Đối với tiêu hoá: Gây ra chứng ăn quá mức hoặc chán ăn nhưng thường

Ýt thấy, ỉa chảy có thể lẫn máu, gan to, viêm tuyến tuỵ

- Đối với thận: Có thể gây đa niệu cùng với chứng uống nhiều kế pháttăng tiết calcium

- Đối với cơ xương: Gây teo cơ, cơ yếu, làm việc kém, loãng xương, làmloạn lực cơ Ýt thấy hơn

- Đối với da: Rụng lông da máng, tăng các vết bầm tím ở da.

- Các tác dụng khác: Làm tăng khả năng nhiễm khuẩn, khó lành vếtthương, làm giảm sự sinh trưởng, phân bố lại các chất béo trong tổ chức

2.3.1.9 Liều lượng:

Theo Phạm Đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, Nguyễn Thị KimLan, (2003) [1] ở chó và mèo: Điều trị sốc 150mg/ kg TT tiêm tĩnh mạch 1lần Điều trị viêm 4,4 mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch 1 lần ở ngựa điều trị viêm 1-

4 mg/ kgTT

Điều trị chó, mèo suy miền vỏ thượng thận là 0,2 mg/ kg P tiêm tĩnhmạch hoặc tiêm bắp cách 24 giê 1 lần Điều trị viêm là 0,2- 0, 5 mg tiêm tĩnhmạch hoặc tiêm bắp cách nhau 12 giê Điều trị sốc 50- 150mg/ kg TT tiêmtĩnh mậch hoặc tiêm bắp

- ở ngựa: Dùng tăng tạo glucose 0,25- 1 mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch hoặc tiêmbắp Điều trị viêm và dị ứng: 1- 2 mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp

- ở bò: Tăng tạo glucose 0,2- 1mg/ kg TT tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp,điều trị viêm da dị ứng 1- 4mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch

2.3.1.10 Phân loại

Các Glucocorticoid tự nhiên gồm có: Cortison, Hydrocortison

Các Glucocorticoid nhân tạo gồm có: Các chế phẩm của GC chia làm 3 loại:

- Loại tác dụng ngắn: Thời gian tác dụng dưới 24 giê

Methylprednisolon (hay medrol), Prednisolon, Cortison, Hydrocortison

- Loại tác dụng trung bình: Thời gian tác dụng 24- 48 giê

Tác dông phụ của Dexamethason bao gồm giữ nước, tăng cân, tănghuyết áp, mất kali, đau đầu, yếu cơ, mọc dâu lông trên mặt, da mỏng dễbầm tím, tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể, loét tiêu hóa, châm lành vếtthương, tăng đường huyết, rối loạn kinh nguyệt, còi xương, loãng xương,hoại tử xương, co giật.