Tài liệu Phối hợp thuốc kháng sinh, đại học

Hai kháng sinh phối hợp nên cùng loại tác dụng, hoặc cùng có tác dụng hãm khuẩn hoặc cùng có tác dụng diệt khuẩn Hãm khuẩn còn được gọi là kiềm khuẩn, tĩnh khuẩn, trụ khuẩn hay “ngưng tr

Phối hợp kháng sinh

PGS.TS Nguyễn Hữu Đức – Trong sử dụng kháng sinh, có khi ta phải phối hợp dùng 2 kháng sinh trở lên cùng lúc để đạt hiệu quả trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn.

Sự phối hợp kháng sinh phải nhằm đạt 3 mục đích:

- Mở rộng phổ kháng khuẩn

- Loại trừ nguy cơ xuất hiện chủng đề kháng

- Ðạt được tác dụng diệt khuẩn

Vì phối hợp kháng sinh sẽ làm số kháng sinh phải dùng nhiều hơn,dẫn đến chi phí điều trị tăng cao, nhất là tỷ lệ bị tác dụng phụ dothuốc nhiều hơn nên sự phối hợp đòi hỏi thận trọng và cân nhắctối đa Cần khu trú một số trường hợp cần phối hợp kháng sinhnhư:

- Khi bị nhiễm nhiều loại vi khuẩn (như bị abces não có khi phảiphối hợp ba loại kháng sinh thuộc loại đặc biệt: Vancomycin +Cefotaxim + Metronidazol)

- Sốc nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn nặng chờ kết quả xétnghiệm (thường phối hợp beta-lactam + Aminosid)

- Nhiễm khuẩn giảm bạch cầu hoặc bị suy giảm miễn dịch (có khiphải phối hợp Tobramycin + Ticarcillin)

- Viêm màng trong tim (Penicillin + Aminosid, hoặc đối phó với đềkháng: Vancomycin + Aminosid)

- Lao, brucellose (điều trị lao thường phải phối hợp 3 kháng sinh)

- Nhiễm loại vi khuẩn đặc biệt: Pseudomonas aeruginosa,

Enterobacter, Seratia, Citrobacter, Listeria, Enterococcus do các

loại vi khuẩn này rất dễ đột biến tạo chủng đề kháng (như trị P aeruginosa có khi dùng Ceftazidim + Amikacin).

- Khi dùng loại kháng sinh cần phải phối hợp với kháng sinh khác

vì nếu dùng một mình rất dễ bị đề kháng (Rifampicin, acid Fusidie,Fosfomycin)

Khi phối hợp 2 kháng sinh, cần tuân thủ một số nguyên tắc sau:

1 Hai kháng sinh phối hợp nên cùng loại tác dụng, hoặc cùng có tác dụng hãm khuẩn hoặc cùng có tác dụng diệt khuẩn

Hãm khuẩn (còn được gọi là kiềm khuẩn, tĩnh khuẩn, trụ khuẩn hay

“ngưng trùng”, bacteriestatic) là đặc tính của loại kháng sinh chỉ ức chế

sự phát triển của vi khuẩn chứ không tiêu diệt Còn diệt khuẩn (bactericidal) là đặc tính của kháng sinh có khả năng tiêu diệt vi khuẩn.

Ta chỉ dùng kháng sinh hãm khuẩn trong trường hợp cơ thể còn sức đề kháng, vì thuốc chỉ làm vi khuẩn ngưng phát triển, yếu đi và hệ thống đề kháng của cơ thể sẽ làm nhiệm vụ tiêu diệt chúng Nếu bị nhiễm khuẩn nặng, cơ thể bị suy yếu, bắt buộc phải dùng kháng sinh diệt khuẩn.

Không được phối hợp kháng sinh hãm khuẩn và kháng sinh diệt khuẩn

vì sẽ dẫn đến hiệu ứng đối kháng Lấy ví dụ, kháng sinh nhóm lactam (trong đó có Cefalexin và Amoxicillin) có tác dụng diệt khuẩn do ngăn chặn sự tổng hợp lớp vỏ bao bọc của vi khuẩn (khi vi khuẩn không

beta-có vỏ bọc, nó sẽ vỡ tung và xem như bị tiêu diệt) và tác dụng diệt khuẩn này chỉ phát huy khi vi khuẩn còn có sự phát triển tốt, tổng hợp được lớp

vỏ Nếu phối hợp kháng sinh beta-lactam với một kháng sinh có tác dụng hãm khuẩn như: Tetracyclin, Chloramphenicol… xem như beta- lactam bị đối kháng không còn có tác dụng Bởi vì kháng sinh hãm khuẩn thường tác động đến ribosom (một bộ phận trong cơ thể vi khuẩn giúp nó tổng hợp protein để phát triển và tăng trưởng), làm ribosom không hoạt động, tức làm cho vi khuẩn không còn phát triển, không tiếp tục tổng hợp lớp vỏ bọc là đích tác dụng mà beta-lactam tác động vào.

Ở đây cũng cần lưu ý một số trường hợp đặc biệt Kháng sinh nhóm aminosid (như Streptomycin, Gentamycin, Kanamycin…) tuy tác động vào ribosom nhưng lại có tác dụng diệt khuẩn (chứ không có tác dụng hãm khuẩn như Tetracyclin) Vì vậy, có thể phối hợp thuốc nhóm beta- lactam với nhóm aminosid Kháng sinh Cotrim (còn gọi cotrimoxazol, biệt dược thông dụng Bactrim) thực sự là thuốc phối hợp 2 kháng sinh: Sulfamethoxazol là một sulfamid với một kháng sinh khác là Trimethoprim Sulfamethoxazol và Trimethoprim là 2 kháng sinh hãm khuẩn nhưng khi phối hợp trong Cotrim thì lại đạt được tác dụng hiệp đồng (synergism) là diệt khuẩn Erythromycin được xem là kháng sinh hãm khuẩn vì tác động trên ribosom của vi khuẩn nhưng nếu khi dùng, đạt được nồng độ thuốc trong máu cao sẽ có tác dụng diệt khuẩn Vì vậy, có khi Erythromycin được phối hợp với kháng sinh diệt khuẩn Nếu không rõ vấn đề trên, ta sẽ thắc mắc đối với chỉ định phối hợp Erythromycin và Cotrim (Cotrim như đã trình bày, phối hợp sẵn 2 kháng sinh đạt được tác dụng diệt khuẩn, trong nhiều trường hợp chỉ dùng một mình Cotrim cũng đủ để trị bệnh nhiễm khuẩn, tuy nhiên một số nhà điều trị vẫn phối hợp nó với kháng sinh khác), thậm chí có ý kiến còn thắc mắc với cả thuốc đã được phối hợp sẵn do ta sản xuất như Erybactrim, Sulferycin.

2 Hai kháng sinh phối hợp không cùng một cơ chế tác dụng hoặc không gây độc trên cùng một cơ quan

Thí dụ như không nên phối hợp 2 beta-lactam vì có cùng tác dụng trên

vỏ bọc của tế bào vi khuẩn, hoặc không phối hợp 2 kháng sinh cùng nhóm aminosid vì nhóm aminosid gây độc đối với tai và thận, nếu phối hợp 2 kháng sinh cùng nhóm sẽ làm điếc và suy thận trầm trọng trong khi hiệu quả điều trị lại không tăng.

3 Hai kháng sinh phối hợp không kích thích sự đề kháng

Thí dụ như không phối hợp Cefoxitin với Penicillin vì Cefoxitin kích thích vi khuẩn đề kháng với Penicillin bằng cách tiết ra enzym phân hủy kháng sinh phối hợp với nó Những điều trình bày trên cho thấy lý do vì sao có khuyến cáo chỉ sử dụng kháng sinh khi có chỉ định và hướng dẫn

của bác sĩ điều trị Bởi vì nhiều vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh chỉ có người chuyên môn am tường Ðối với thắc mắc về sự phối hợp Cephalexin (hoặc Amoxicillin) với Cotrim, sự phối hợp này hoàn toàn phù hợp với nguyên tắc phối hợp 2 kháng sinh cùng loại diệt khuẩn (chỉ

có vấn đề cần xem xét là sự phối này có thật sự cần thiết hay không?) Còn vấn đề phối hợp Penicillin và Streptomycin, tuy không trái với nguyên tắc phối hợp kháng sinh nhưng được khuyến cáo không nên phối hợp vì Streptomycin hiện là loại kháng sinh được dùng rất hạn chế (chỉ dùng làm thuốc kháng lao) Hơn nữa thay vì phối hợp, ta đã có nhiều kháng sinh mới dùng đơn độc đạt hiệu quả cao hơn.

Nguyên tắc phối hợp kháng sinh:

Nhóm 1: kháng sinh diệt khuẩn gồm Beta- lactam, aminosid, Polypeptid, vancomycin, quinolon.

Nhóm 2: kháng sinh kìm khuẩn gồm tetracyclin, cloramphenicol, macrolid, lincomycin, sulfamid.

• Kết hợp kháng sinh nhóm 1 với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc tăng mức

• Kết hợp kháng sinh nhóm 2 với nhau sẽ có tác dụng cộng

- Nhóm Quinolon đối kháng với các nhóm: Tetracyclin, Phenicol, Macrolid, Trimethoprim

3 Đồng vận

- Nhóm Aminosid tác dụng đồng vận với các nhóm: beta-lactam và Quinolon

- Nhóm Quinolon tác dụng đồng vận với nhóm Polypeptid

Một số kháng sinh thuộc các nhóm trên:

- Nhóm beta-lactam:

Penicillin G, Nafcillin, Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Piperacillin, Azlocillin, Mezlocillin, Cephalothin, Cefazolin, Cephradine, Cephapirin, Cephalexin, Cafamandole, Cefonicid, Cefuroxime, Cefaclor, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole, Cefotaxime, Ceftriaxone, Certizoxime, Cefoperazone, Ceftiofur, Cefpiramide, Cefepime, Aztronam, Imipenem, Meropenem, Clavulanate, Sulbactam, Tazobactam.

Nhược điểm của phối hợp kháng sinh:

Khi thầy thuốc không hiểu rõ và phối hợp không đúng sẽ: Dễ gây kháng

do sự chọn lựa của vi khuẩn Tăng độc tính của kháng sinh Hiệp đồng đối kháng Giá thành điều trị cao Nói chung, nên hạn chế phối hợp vì đã

có kháng sinh phổ rộng

Các nhóm kháng sinh hiện hànhNhóm kháng sinh beta lactam

Dược động học

Hấp thu: bị dịch vị phá huỷ nên không uống được Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạtđược sau 15 - 30 phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4h/ lần) Tiêm bắp 500.000 UI,pic huyết thanh 10 UI/ mL

Phân phối: gắn vào protein huyết tương 40 - 60% Khó thấm vào xương và não.Khi màng não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/ 10 huyết tương Trênngười bình thường, t/2 là khoảng 30 - 60 phút

Thải trừ: chủ yếu qua thận dưới dạng không hoạt tính 60 - 70%, phần còn lại vẫncòn hoạt tính Trong giờ đầu, 60- 90% thải trừ qua nước tiểu, trong đó 90% qua bàixuất ở ống thận (một số acid hữu cơ như probenecid ức chế quá trình này, làmchậm thải trừ penicilin)

Penicilin G lọ bột, pha ra dùng ngay Liều lượng tuỳ theo tình trạng nhiễm khuẩn,

từ 1 triệu đến 50 triệu UI/ 24h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch (pH dịch

t ruyền 6- 7) Trẻ em trung bình cho 100.000 UI/ kg/ 24h

Penicilin có phổ G, tác dụng kéo dài: kết hợp với các muối ít tan và chậm hấp thu

sẽ kéo dài được tác dụng của penicilin G:

Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi n gày tiêm 1lần, không dùng cho trẻ em

Extencilin (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 3 - 4 tuần Dùngđiều trị lậu, giang mai và dự phòng thấp khớp cấp tái nhiễm - lọ 600.000,1.000.000 và 2.400.000 UI

Penicilin có phổ G, uống được

Penicilin V (Oracilin, Ospen): không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưngphải dùng liều gấp đôi penicilin G mới đạt được nồng độ huyết thanh tương tự.Cách 6h/ lần.

Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được: oxacilin (Bristopen),cloxacilin (Orbenin): uống 2- 8g một ngày chia làm 4 lần

Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase (tụ cầu vàng) Có thể gặpviêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao

Penicilin có phổ rộng

Ampicilin, amoxicilin

Là penicilin bán tổng hợp, amino- benzyl penicilin có một số đặc điểm:

Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicilin G, nhưng có thêm tác dụng trên một

số khuẩn gram (-): E coli, salmonella (thương hàn, phó thương hàn), Shigella,proteus, hemophilus influenzae,…

Bị penicilinase phá huỷ

Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng40%) Hiện có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao(như amoxicilin tới 90%) nên nhiều nước đã không còn dùng ampicilin nữa.

Liều lượng: Amoxicilin (clamoxyl, Oramox)

Uống: 2- 4 g/ ngày Trẻ em 50 mg/ kg/ ngày Chia 4 lần

Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiếtniệu, nhiễm khuẩn sơ sinh

Các penicilin kháng trực khuẩn mủ xanh

Carboxypenicilin và ureidopenicilin

Là nhóm kháng sinh quan trọng được dùng điều trị các nhiễm khuẩn nặng do trựckhuẩn gram ( -) như trực khuẩn mủ xanh, Proteus, Enterobacter, vi khuẩn khángpenicilin và ampicilin Thường là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễmkhuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi

Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ

Carbenicilin, ticarcilin: uống 2- 20g/ ngày

Ureidopenicilin:

Mezlocilin: 5- 15g/ ngày Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch Piperacilin: 4- 18g/ ngày Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch

Các cephalosporin

lactam Tuỳ theo tác dụng kháng khuẩn, chia thành 4 "thế hệ".βĐược chiết xuất từnấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid amino - 7-cephalosporanic, có mang vòng

Cephalosporin thế hệ 1

Có phổ kháng khuẩn gần với meticilin và penicilin A Tác dụng tốt trên cầu khuẩn

và trực khuẩn gram (+), kháng được penicilinase của tụ cầu

Có tác dụng trên một số trực khuẩn gram ( -), trong đó có các trực khuẩn đườngruột như Salmonella, Shigella

Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ

Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩnkháng penicilin

Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch) có: cefalotin (Kezlin),cefazolin (Kefzol), liều 2- 8g/ ngày

Theo đường uống có cefalexin (Keforal), cefaclor (Alfatil), liều 2g/ngày

Để khắc phục 2 nhược điểm: ít tác dụng trên vi khuẩn gram ( -) và vẫn còn bịcephalosporinase phá, các thế hệ cephalosporin tiếp theo đã và đang được nghiêncứu sản xuất

Cephalosporin thế hệ 2

Hoạt tính kháng khuẩn trên gram (-) đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 3 Khángđược cephalosporinase Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn

Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim) liều 3 - 6 g/ ngày.Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg x 2 lần/ ngày.

Cephalosporin thế hệ 3

lactamase thì mạnh hơn nhiều.βTác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1,nhưng tác dụng trên các khuẩn gram (-), nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cảchủng tiết

Cho tới nay, các thuốc nhóm này hầu hết đều là dạng tiêm:

Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến6g/ngày, chia 3 -4 lần tiêm

Các penem

Imipenem

Thuộc nhóm carbapenem, trong công thức vòng A thay S bằng C

Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm các khuẩn ái khí và kỵ khí: liên cầu, tụ cầu (kể cảchủng tiết penicilinase), cầu khuẩn ruột (enterococci), pseudomonas.

Được dùng trong nhiễm khuẩn sinh dục- tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm,xương - khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện

Không hấp thu qua đường uống Chỉ tiêm tĩnh mạch liều 1 - 2g/ ngày

Không tác dụng theo đường uống Dung nạp tốt, có thể dùng cho bệnh nhân dị ứngvới penicilin hoặc cephalosporin

Tiêm bắp 1- 4 g/ ngày Trường hợp nặng, tiêm tĩnh mạch 2g, cách 6- 8 giờ/ lần.Thuốc khác cũng ức chế tổng hợp vách vi khuẩn

Vancomycin

Kháng sinh có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis

Cơ chế tác dụng: ức chế transglycosylase nên ngăn cản kéo dài và tạo lướipeptidoglycan Vi khuẩn không tạo được vách nên bị ly giải Vancomycin làkháng sinh diệt khuẩn

Tác dụng: chỉ diệt khuẩn gram (+): phần lớn các tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết βlactamase và kháng methicilin Hiệp đồng với gentamycin và streptomycin trênenterococcus.

Động học: được hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa nên chỉ được dùng điều trị viêmruột kết giả mạc cùng với tetracyclin, clindamycin Tiêm truyền tĩnh mạch, gắn vớiprotein huyết tương khoảng 55%, thấm vào dịch não tuỷ 7- 30% nếu có viêm màngnão, trên 90% thải qua lọc cầu thận (khi có viêm thận phải giảm liều) Thời gianbán thải khoảng 6h

Chỉ định chính: viêm màng trong tim do tụ cầu kháng methicilin, cho bệnh nhân có

dị ứng penicilin Liều lượng 1g x 2 lần/ ngày

Tác dụng không mong muốn: chỉ khoảng 10% và nhẹ Thường gặp là kích ứngviêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt, độc với dây VIII Nồng độ truyềnnên giữ từ 5 - 15 µg/ mL (dưới 60 µg/ mL) thì tránh được tác dụng phụ

Chế phẩm: Vancomycin (Vancocin, Vancoled): lọ bột đông khô để pha dịch tiêmtruyền 500 mg và 1,0g

Nhóm phối hợp sulfamid và trimethoprim

Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi khuẩn 50.000- 100.000 lần mạnh hơn trên người, và ức chế trên enzym của ký sinh trùng sốt rét 2000 lần mạnh hơn người.

Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Sơ đồ dưới đây cho thấy vị trí tác dụng của sulfamid và trimethoprim trong quátrình tổng hợp acid folic Hai thuốc ức chế tranh chấp với 2 enzym của vi khuẩn ở

2 khâu của quá trình tổng hợp nên có tác dụng hiệp đồng mạnh hơn 20 - 100 lần sovới dùng sulfamid một mình.

Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolatreductase của vi khuẩn 50.000- 100.000 lần mạnh hơn trên người, và ức chế trênenzym của ký sinh trùng sốt rét 2000 lần mạnh hơn người

Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít hơn so với sulfamid Có tác dụng diệtkhuẩn trên một số chủng Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens, xoắnkhuẩn

Dược động học

Tỷ lệ lý tưởng cho hiệp đồng tác dụng của nồng độ thuốc trong máu củasulfamethoxazol (SMZ): trimethoprim (TMP) là 20: 1 Vì TMP hấp thu nhanh hơnSMZ (pic huyết thanh là 2 và 4h) và t/ 2 ~ 10h, cho nên nếu tỷ lệ SMZ: TMP trongviên thuốc là 5: 1 (800 mg sulfameth oxazol + 160 mg trimethoprim), sau khiuống, nồng độ trong máu sẽ đạt được tỷ lệ 20: 1(40 µg/ mL huyết tươngsulfamethoxazol và 2 µg/ mL trimethoprim)

Cả 2 thuốc được hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ,mật, tuyến tiền liệt) Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính.Độc tính và chống chỉ định

Thuốc phối hợp này có tất cả các độc tính của sulfamid Ngoài ra, trên nhữngngười thiếu folat, TMP có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bịban cũng cao hơn

Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ (nhất là đẻ non)

- Dùng trong thú y hai nhóm này có tác dụng tốt với cách bệnh do kí sinhtrùng, cầu trùng….

Nhóm aminosid hay aminoglycosid

Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin Ngoài ra còn: Neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin.

Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên cótên aminosid Một số là bán tổng hợp

Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa vì có P M cao

- Cùng một cơ chế tác dụng

- Phổ kháng khuẩn rộng Dùng chủ yếu để chống khuẩn hiếu khí gram ( -)

- Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu, protein

- niệu Thườngphục hồi)

Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin Ngoài ra còn: Neomycin,kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin

Streptomycin

Nguồn gốc và đặc tính

Lấy từ nấm streptomyces griseus (1944) Thường dùng dưới dạng muối dễ tan,vững bền ở nhiệt độ dưới 250C và pH = 3- 7