Nghiên cứu liên quan giữa Troponin T, NT-proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái trên thông tim và các biến cố tim mạch chính trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ và các nƣớc Châu Âu. Ƣớc tính ở Mỹ có khoảng 1 triệu bệnh nhân (BN) nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000 đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì NMCT cấp [1]. Ở Việt nam, theo thống kê của Tổng hội y dƣợc học năm 2001 cho thấy tỷ lệ tử vong do nguyên nhân bệnh tim nói chung là 7,7%, trong đó 1,02% chết vì NMCT [2], [3], [4], [5]. Bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, tỷ lệ tử vong cao, cần đƣợc tiên lƣợng đúng và có chiến lƣợc điều trị thích hợp. Nhiều nghiên cứu đ ch ra các yếu tố tiên lƣợng trong NMCT cấp, bao gồm các yếu tố lâm sàng (tuổi cao, giới nữ, tiền sử đái tháo đƣờng, hạ huyết áp tâm thu-HATT, nhịp tim nhanh, phân độ Killip ), cận lâm sàng (NMCT thành trƣớc, tăng bạch cầu, glucose máu lúc vào viện, rối loạn chức năng thất trái đánh giá trên siêu âm tim ) [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], Một số dấu ấn sinh học (biomarkers) mới nhƣ Troponin, CRP, BNP (NT-proBNP) đ đƣợc chứng minh có vai trò tiên lƣợng trong NMCT cấp [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], ... Các tác giả Nijland và Moller cho thấy suy chức năng tâm trƣơng thất trái sau NMCT cấp là một yếu tố tiên lƣợng hàng đầu dự báo nguy cơ tử vong theo thời gian [24]. Áp lực cuối tâm trƣơng thất trái (LVEDP) là áp lực đo đƣợc trong buồng thất trái tại thời điểm ngay trƣớc khi co cơ đẳng trƣờng. LVEDP phản ánh tình trạng huyết động bình thƣờng của thất trái [25], độ đàn hồi của thất trái cũng nhƣ thể tích và áp lực trong lòng mạch; nó liên quan đến cả các điều kiện lâm sàng cấp và mạn tính ảnh hƣởng đến độ đàn hồi tâm thất. Sau NMCT cấp, LVEDP có thể gia tăng kết hợp với kích thƣớc nhồi máu lớn và sự gia tăng thể tích tuần hoàn, sự gia tăng LVEDP là biểu hiện sớm của bất thƣờng thể tích áp lực, nó có thể thúc đẩy suy tim và các biến cố tim mạch khác. Vấn đề này đ đƣợc một số tác giả trên thế giới nghiên cứu (Lisa M. Mielniczuk (2007), David Planer (2011)) và cho thấy LVEDP có giá trị tiên lƣợng các biến cố sau NMCT cấp. Nhƣ vậy một số dấu ấn sinh học và LVEDP đều có vai trò tiên lƣợng trong NMCT cấp. Tuy nhiên mối liên quan giữa các yếu tố này ra sao, ngƣỡng tiên lƣợng biến cố lâm sàng của các yếu tố này khi theo dõi dọc theo thời gian là bao nhiêu? Ở Việt Nam chƣa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này, đặc biệt trên nhóm đối tƣợng bệnh nhân NMCT cấp đƣợc can thiệp động mạch vành qua da. Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu liên quan giữa Troponin T, NT-proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái trên thông tim và các biến cố tim mạch chính trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp” với 2 mục tiêu sau: 1. Đánh giá mối liên quan giữa Troponin T và NT-proBNP với áp lực cuối tâm trương thất trái ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. 2. Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của Troponin T, NT-proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái với các biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

*****

TRẦN QUANG ĐỊNH

NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN GIỮA TROPONIN T, PROBNP VỚI ÁP LỰC CUỐI TÂM TRƯƠNG THẤT TRÁI TRÊN THÔNG TIM VÀ CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH CHÍNH TRONG VÒNG 30 NGÀY Ở BỆNH NHÂN NHỒI

NT-MÁU CƠ TIM CẤP

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS PHẠM MẠNH HÙNG

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN

Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp cao học, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn Tim mạch, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo Viện tim mạch đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Trước hết, tôi xin được trân trọng cảm ơn GS TS Nguyễn Lân Việt –

Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch, Trường đại học Y Hà Nội; Nguyên Viện trưởng Viện tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai – người thầy luôn tạo mọi điều kiện, khuyến khích, động viên tôi cũng như các học viên tim mạch phải luôn

nỗ lực học tập và hoàn thiện bản thân

Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS TS Phạm Mạnh Hùng Thầy đã hướng dẫn và dạy dỗ tôi trong suốt 2 năm học

Cao học, luôn đòi hỏi ở mỗi chúng tôi cách học phải gắn bó với lâm sàng, sự say mê nghề nghiệp, sự hy sinh Những bài học thầy hướng dẫn, những tình

huống lâm sàng, những ca can thiệp khó thầy đã chỉ bảo sẽ mãi là những hành trang quý báu cho tôi trong cuộc đời làm thầy thuốc phía trước

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Lân Hiếu đã luôn tận

tình chỉ bảo, dạy dỗ tôi về tim bẩm sinh và lòng tự hào về nghề nghiệp mình

đã chọn

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Đỗ Doãn Lợi, PGS TS Đinh Thị Thu Hương, PGS TS Nguyễn Quang Tuấn, TS Nguyễn Ngọc Quang – các thầy, cô luôn là tấm gương sáng để tôi học tập và noi theo

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Anh Quân, ThS Phạm Hữu

Đà, Lê Thế Anh, Trần Bảo Trang – những người bạn tận tình chỉ bảo, giúp

đỡ tôi trong thời gian học cao học cũng như hoàn thành luận văn

Tôi xin được cám ơn tất cả các cô, chú, anh, chị bác sỹ, điều dưỡng, hộ

lý và nhân viên của Viện tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện

thuận lợi cho tôi trong 2 năm học cao học và hoàn thành luận văn này

Tôi muốn chân thành cảm ơn 135 bệnh nhân trong nghiên cứu và tất cả

những bệnh nhân tôi đã điều trị trong thời gian học Họ luôn là những người

thầy lớn, là động lực thúc đẩy tôi không ngừng học tập, nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh

Quảng Ninh, khoa Hồi sức cấp cứu đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi học tập nhằm nâng cao tay nghề

Bố mẹ luôn ở trong tim của con, những đau đớn về bệnh tật của mẹ là

sự nhức nhối trong hành trình làm nghề của con, con kính dâng bố mẹ chút thành quả mong làm mát dịu lòng cha mẹ dù rất nhỏ

Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ tình yêu và sự biết ơn vợ, các con, các em trai, bạn bè đã luôn ở bên động viên, chia sẻ và tạo mọi điều kiện tốt nhất

cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2013

Trần Quang Định

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu trong bản luận văn này là do bản thân tôi thực hiện, những số liệu trong luận văn này là trung thực

Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2013

Tác giả

Trần Quang Định

DANH MỤC CHỮ VI T TẮT

AUC : Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong)

BMI : Body Mass Index (Ch số khối cơ thể)

BNP : B-type Natriuretic Peptide (Peptide lợi niệu týp B)

CI : Confidence Interval (khoảng tin cậy)

CK : Creatine phosphokinase

CK-MB : Creatine Kinase – Myocardial Band

(Isoenzym của creatine phosphokinase) CRP : C-reactive Protein (Protein phản ứng loại C)

ĐMV : Động mạch vành

EF : Ejection Fraction (Phân suất tống máu)

HATT : Huyết áp tâm thu

HDL-C : High density lipoprotein (Lipoprotein có tỷ trọng cao)

HR : Hazard Ratio (Tỷ lệ rủi ro)

LDL-C : Low density lipoprotein (Lipoprotein có tỷ trọng thấp) LVEDP : Left ventricular end diastolic pressure

(Áp lực cuối tâm trương thất trái)

LVEF : Left Ventricular Ejection Fraction (Phân suất tống máu thất trái)

n, % : Số bệnh nhân, tỷ lệ phần trăm

NMCT : Nhồi máu cơ tim

NT –proBNP : N-terminal fragment pro-B-type natriuretic Peptiide

NYHA : New York Heart Association (Hiệp hội Tim mạch New York)

OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

RLLM : Rối loạn lipid máu

ROC : Receiver Operating Characteristic

SD : Standard Deviation (Độ lệch chuẩn)

SPECT : Single photon emission computed tomography

(Chụp cắt lớp điện toán bằng phương pháp phát xạ photon đơn) TBMN : Tai biến mạch n o

TIMI : Thrombolysis in Myocardial Infarction

(Tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim)

x ± sx : Trung bình độ lệch chuẩn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về bệnh nhồi máu cơ tim 3

1.1.1 Tình hình bệnh NMCT trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.2 Chẩn đoán NMCT cấp 4

1.1.3 Các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp 6

1.2 Các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp 8

1.2.1 Các dấu ấn sinh học “truyền thống” 8

1.2.2 Các dấu ấn sinh học “mới” 10

1.3 Vai trò tiên lượng của các dấu ấn sinh học mới trong NMCT cấp 19

1.3.1 Troponin 19

1.3.2 CRP 24

1.3.3 BNP (NT-proBNP) 27

1.3.4 Chiến lược tiếp cận đa dấu ấn trong tiên lượng BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da 31

1.4 Áp lực cuối tâm trương thất trái và giá trị tiên lượng trong NMCT cấp 32

1.4.1 Khái niệm về áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) 32

1.4.2 Đại cương về các sóng áp lực trong thông tim huyết động 33

1.4.3 Thay đổi huyết động trong suy tim 36

1.4.4 Mối liên quan thể tích – áp lực trong suy tim 37

1.4.5 Các nghiên cứu về mối liên hệ giữa LVEDP và ý nghĩa tiên lượng 39

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C U 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 40

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 42

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 42

2.1.4 Thời gian nghiên cứu 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 43

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 44

2.2.3 Các kỹ thuật chính sử dụng trong nghiên cứu 45

2.2.4 Các thông số nghiên cứu 48

2.2.5 Xử lý số liệu 50

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 52

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN C U 53

3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 53

3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 53

3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng 54

d Đặc điểm trên siêu âm Doppler tim 57

3.2 Liên quan giữa Troponin T, NT –proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) 60

3.2.1 Đặc điểm xét nghiệm Troponin T, NT –proBNP ở nhóm nghiên cứu 60 3.2.2 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện ở nhóm có và không có biến cố lâm sàng 61

3.2.3 Đặc điểm phân bố áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) 64

3.2.4 Liên quan giữa nồng độ Troponin T, NT-pro BNP lúc nhập viện và LVEDP với một số yếu tố khác ở BN NMCT cấp 69

3.3 Tương quan giữa Troponin T, NT -ProBNP, áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) và các biến cố chính trong vòng 30 ngày 73

3.3.1 Tình hình các biến cố chính xảy ra trong vòng 30 ngày 73

3.3.2 Đường cong Kaplan Meier ghi nhận biến cố lâm sàng được phân tầng bởi nồng độ của NT-pro BNP và LVEDP – Kiểm định Logrank 74

3.4 Giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện và LVEDP ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da 77

3.4.1 Diện tích dưới đường cong (AUC) ROC của 1 số yếu tố có khả năng dự đoán biến cố lâm sàng tại thời điểm kết thúc nghiên cứu 77

3.4.2 Các yêu tố tiên lượng sau NMCT qua phân tich hồi quy Logistic đơn biến 79

Chương 4: BÀN LUẬN 81

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 81

4.1.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu 81

4.1.2 So sánh một số đặc điểm giữa nhóm có và không có biến cố lâm sàng 84

4.2 Mối liên quan giữa Troponin T, NT –proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) ở nhóm nghiên cứu 85

4.2.1 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện và sau khi nhập viện 48-72h 85

4.2.2 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện ở nhóm có và không có biến cố lâm sàng 86

4.2.3 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện theo các nhóm bệnh nhân khác nhau 87

4.2.4 Sự thay đổi của áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) ở bệnh nhân NMCT cấp 88

4.3 Tương quan giữa Troponin T, NT –proBNP, áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) và các biến cố chính trong vòng 30 ngày 92

4.3.1 Mối tương quan giữa nồng độ của một số dấu ấn sinh học tại thời điểm nhập viện với một số yếu tố khác ở BN NMCT cấp 92

4.3.2 Mối tương quan tuyến tính giữa LVEDP và EF: 93

4.3.3 Mối tương quan tuyến tính giữa LVEDP và NT-proBNP 93

4.4 Giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện và LVEDP ở BN NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da 94

4.4.1 Giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện 94

KIẾN NGHỊ 101

TÀI LIỆU THAM KHẢO 106 PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân độ Killip và tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày 6

Bảng 1.2 Thang điểm TIMI và tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày và 1 năm7 Bảng 1.3 Đặc điểm của BNP và NT-proBNP 19

Bảng 1.4 Tương quan giữa nồng độ Troponin T lúc ra viện với các thông số đánh giá chức năng thất trái trên SPECT lúc ra viện và sau 3 tháng 21

Bảng 1.5 Nồng độ BNP ở các phân nhóm 29

Bảng 3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 53

Bảng 3.2 Một số đặc điểm xét nghiệm máu của nhóm đối tượng nghiên cứu 56 Bảng 3.3 Kết quả siêu âm tim trong thời gian nằm viện 57

Bảng 3.4 Các biện pháp điều trị khác trong viện 58

Bảng 3.5 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện và sau nhập viện 48-72h 60

Bảng 3.6 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện giữa nhóm tử vong và không tử vong trong viện 61

Bảng 3.7 So sánh nồng độ của một số dấu ấn sinh học lúc nhập viện ở nhóm có và không có biến cố lâm sàng sau 1 tháng 61

Bảng 3.8 So sánh nồng độ Troponin T lúc nhập viện theo các nhóm 62

Bảng 3.9 So sánh nồng độ NT-proBNP lúc nhập viện theo các nhóm 63

Bảng 3.10 So sánh LVEDP với các nhóm 66

Bảng 3.11 Đặc điểm của LVEDP với vị trí NMCT theo ĐTĐ 67

Bảng 3.12 Một số đặc điểm lâm sàng khác giữa 2 nhóm LVEDP 69

Bảng 3.13 Tương quan giữa Troponin T với NT –proBNP và LVEDP 69

Bảng 3.14 Tương quan giữa nồng độ Troponin T lúc nhập viện với một số yếu tố khác ở BN NMCT cấp 70

Bảng 3.15 Tương quan giữa nồng độ NT-proBNP lúc nhập viện với một số yếu tố khác ở BN NMCT cấp 72

Bảng 3.16 Các biến cố chính trong vòng 30 ngày 73

Bảng 3.17 Diện tích dưới đường cong (AUC) ROC của 1 số yếu tố có khả năng dự đoán biến cố lâm sàng tại thời điểm kết thúc nghiên cứu 77

Bảng 3.18 Các yếu tố tiên lượng biến cố gộp sau 30 ngày 79

Bảng 3.19 Các yếu tố tiên lượng suy tim sau 30 ngày 79

Bảng 4.1 So sánh đặc điểm của một số yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp 83

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Đường cong ROC dự đoán EF < 40% trên SPECT lúc ra viện

và sau 3 tháng của nồng độ Troponin T 22

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống sót không biến cố theo nồng độ CRP lúc nhập viện ở BN NMCT 25

Biểu đồ 1.3 Tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ theo nồng độ CRP lúc nhập viện ở BN NMCT 26

Biểu đồ 1.4 Nồng độ NT-proBNP theo giờ NMCT 28

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 54

Biểu đồ 3.2 Vị Trí NMCT theo điện tim đồ 55

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ nhánh ĐMV thủ phạm 55

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ số nhánh ĐMV tổn thương có ý nghĩa 56

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ số stent can thiệp 57

Biểu đồ 3.6 Các biến cố lâm sàng cộng dồn khi theo dõi dọc theo thời gian 60 Biểu đồ 3.7 Phân bố theo LVEDP ở bệnh nhân NMCT 64

Biểu đồ 3.8: Đường cong ROC của LVEDP 65

Biểu đồ 3.9 Phân bố của hai nhóm LVEDP với phân độ Killip 67

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ rung thất giữa hai nhóm LVEDP 68

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ tái nhập viện vì suy tim giữa hai nhóm sau 30 ngày 68

Biểu đồ 3.12 Tương quan NT –proBNP và LVEDP 71

Biểu đồ 3.13 Đường cong Kaplan Meier biểu thị tỷ lệ sống sót theo thời gian ở nhóm NT-proBNP nhập viện < 134,45 pmol/L và ≥ 134,45 pmol/L 74

Biểu đồ 3.14 Đường cong Kaplan Meier biểu thị tỷ lệ sống sót theo thời gian ở nhóm LVEDP < 18,5 mmHg và ≥ 18,5 mmHg 75

Biểu đồ 3.15 Đường cong Kaplan Meier biểu thị tỷ lệ xuất hiện biến cố gộp theo thời gian ở nhóm NT-proBNP nhập viện < 134,45 pmol/L và ≥ 134,45 pmol/L 75

Biểu đồ 3.16 Đường cong Kaplan Meier biểu thị tỷ lệ xuất hiện biến cố gộp theo thời gian ở nhóm LVEDP < 18,5 mmHg và ≥ 18,5 mmHg 76

Biểu đồ 3.17 So sánh diện tích dưới đường cong ROC của 1 số yếu tố có khả năng dự đoán biến cố lâm sàng tại thời điểm kết thúc nghiên cứu 78

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Phân bố các protein và enzyme trong tế bào cơ tim 9

Hình 1.2 Động học của các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp 9

Hình 1.3 Các dấu ấn sinh học mới trong hội chứng mạch vành cấp 10

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử Troponin 11

Hình 1.5 Sơ đồ tương tác giữa các cytokine viêm và sự tạo thành các protein pha cấp 15

Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp và phóng thích peptide thải Natri typ B 17

Hình 1.7 Tác dụng sinh học chính của BNP 17

Hình 1.8: Dạng sóng áp lực bình thường bên tim phải 34

Hình 1.9: Các sóng áp lực mao mạch phổi bít và nhĩ trái 35

Hình 1.10: Dạng sóng áp lực thất trái 35

Hình 1.11: Mối tương quan giữa thể tích tống máu và LVEDP (trái), hậu tải (phải) 37

Hình 1.12: Các đường cong Frank – Starling trong suy tim 38

Hình 1.13: Các đường vòng thể tích – áp lực bình thường (màu xanh) và suy tim tâm thu (bên trái), suy tim tâm trương (bên phải ) 38

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 43

Hình 3.2: Sơ đồ ống thông pigtail qua ĐMC xuống thất trái 45

Hình 3.3: Hình ảnh ống thông pigtail trong buồng thất trái 46

Hình 3.4: Dạng sóng áp lực của thất trái và nhĩ phải 47

Hình 3.5: Bản tổng hợp kết quả một trường hợp sau khi đo LVEDP 48

_Toc375773034

BỆNH N NGHIÊN CỨU

SỐ:

1.Thông tin chung:

4.4 XN máu:

Chỉ số Lúc nh p

viện

Sau 48 – 72h Đơn vị Giá trị bình thường

5 Điều trị:

5.1 PCI thì đ u: Nhánh ĐMV can thiệp: LM  LAD  LCx  RCA 

Số stent can thiệp cấp cứu: TIMI sau can thiệp: 3  < 3 

Áp lực thất trái cuối tâm trương:

5.2 Thuốc và các biện pháp điều trị khác:

Nitrat  Statin  Kháng Aldosterone  Ivabradine  Lợi tiểu quai 

Thuốc vận mạch  Thuốc chống RLNT  Khác (MTN, IABP, ) 

6 Ra viện: Tuân thủ điều trị: Có  Không 

Can thiệp thì 2: Có  Không 

Tái nh p viện (vì đau

ngực, suy tim, biến chứng

tăc mạch, chảy máu, )

C n tái tưới máu mạch

vành

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ và các nước Châu Âu Ước tính ở Mỹ có khoảng 1 triệu bệnh nhân (BN) nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000 đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì NMCT cấp [1] Ở Việt nam, theo thống kê của Tổng hội y dược học năm 2001 cho thấy tỷ lệ tử vong do nguyên nhân bệnh tim nói chung là 7,7%, trong đó 1,02% chết vì NMCT [2], [3], [4], [5] Bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, tỷ lệ tử vong cao, cần được tiên lượng đúng và có chiến lược điều trị thích hợp

Nhiều nghiên cứu đ ch ra các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp, bao gồm các yếu tố lâm sàng (tuổi cao, giới nữ, tiền sử đái tháo đường, hạ huyết

áp tâm thu-HATT, nhịp tim nhanh, phân độ Killip ), cận lâm sàng (NMCT thành trước, tăng bạch cầu, glucose máu lúc vào viện, rối loạn chức năng thất trái đánh giá trên siêu âm tim ) [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], Một số dấu ấn sinh học (biomarkers) mới như Troponin, CRP, BNP (NT-proBNP)

đ được chứng minh có vai trò tiên lượng trong NMCT cấp [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23],

Các tác giả Nijland và Moller cho thấy suy chức năng tâm trương thất trái sau NMCT cấp là một yếu tố tiên lượng hàng đầu dự báo nguy cơ tử vong theo thời gian [24]

Áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) là áp lực đo được trong buồng thất trái tại thời điểm ngay trước khi co cơ đẳng trường LVEDP phản ánh tình trạng huyết động bình thường của thất trái [25], độ đàn hồi của thất trái cũng như thể tích và áp lực trong lòng mạch; nó liên quan đến cả các điều kiện lâm sàng cấp và mạn tính ảnh hưởng đến độ đàn hồi tâm thất Sau NMCT cấp, LVEDP có thể gia tăng kết hợp với kích thước nhồi máu lớn và

sự gia tăng thể tích tuần hoàn, sự gia tăng LVEDP là biểu hiện sớm của bất thường thể tích áp lực, nó có thể thúc đẩy suy tim và các biến cố tim mạch khác Vấn đề này đ được một số tác giả trên thế giới nghiên cứu (Lisa M Mielniczuk (2007), David Planer (2011)) và cho thấy LVEDP có giá trị tiên lượng các biến cố sau NMCT cấp

Như vậy một số dấu ấn sinh học và LVEDP đều có vai trò tiên lượng trong NMCT cấp Tuy nhiên mối liên quan giữa các yếu tố này ra sao, ngưỡng tiên lượng biến cố lâm sàng của các yếu tố này khi theo dõi dọc theo thời gian là bao nhiêu? Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này, đặc biệt trên nhóm đối tượng bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp động mạch vành qua da

Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu liên quan giữa

Troponin T, NT-proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái trên thông tim

và các biến cố tim mạch chính trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân nhồi máu

cơ tim cấp” với 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá mối liên quan giữa Troponin T và NT-proBNP với áp lực cuối tâm trương thất trái ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

2 Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của Troponin T, NT-proBNP và áp lực cuối tâm trương thất trái với các biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về bệnh nhồi máu cơ tim

1.1.1 Tình hình bệnh NMCT trên thế giới và Việt Nam

1.1.1.1 Trên thế giới

NMCT cấp là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ

và các nước châu Âu Ước tính ở Mỹ có khoảng 1 triệu bệnh nhân nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000 đến 300.000 bệnh nhân tử vong hằng năm vì NMCT cấp

Theo báo cáo của Tổ chức y tế thế giới ( WHO 1989 – 1991) tỷ lệ tử vong

do bệnh tim thiếu máu cục bộ là:

Nam Âu, Nam Mỹ và Trung Mỹ: 7- 13%

Trong đó, các tỷ lệ này tăng theo tuổi và cùng một lứa tuổi tỷ lệ nam cao hơn nữ [3], [26]

1.1.1.2 Tại Việt Nam

Năm 1960 có 2 trường hợp NMCT được chẩn đoán Nghiên cứu của Nguyễn Thị Bạch Yến trong 5 năm từ năm 1991 đến năm 1995 thấy có 82 ca NMCT vào nhập viện điều trị [27] Nghiên cứu của Nguyễn Quang Tuấn từ 01/2002 đến 06/2003 thấy có 149 BN NMCT cấp nhập viện [2] Nghiên cứu của Phạm Việt Tuân trong 5 năm từ năm 2003 đến năm 2007 kết luận có 3.662 BN nhập viện Tim mạch Việt Nam vì NMCT [28]

Như vậy, ở Việt Nam, số lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia tăng rất nhanh trong những năm gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn đề thời

sự rất được quan tâm [2], [27], [28]

1.1.2 Chẩn đoán NMCT cấp

1.1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp

Chẩn đoán NMCT cấp khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [29]:

1 Đau thắt ngực điển hình, kéo dài > 30 phút, dùng các thuốc d n vành không đỡ

2 Điện tâm đồ có sóng ST chênh lên ≥ 1 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo ngoại vi hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp và/hoặc có biểu hiện blốc nhánh trái mới hoàn toàn

3 Tăng men tim CK ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên giá trị bình thường

1.1.2.2 Tiêu chuẩn mới chẩn đoán NMCT

Theo thời gian, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và sinh hóa phát triển cho phép bác sỹ lâm sàng chẩn đoán được NMCT cấp ngay cả khi một lượng nhỏ cơ tim bị hoại tử Vì vậy, việc có một tiêu chuẩn chẩn đoán mới về NMCT nhằm phục vụ cho việc thực hành lâm sàng, hệ thống chăm sóc sức khỏe, các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ là rất cần thiết Năm 2000, Hội Tim mạch châu Âu (ESC – European Society of Cardiology) và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC – American College of Cardiology) đ đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán mới về NMCT dựa trên 7 yếu tố: bệnh học, sinh hóa, điện tâm đồ, chẩn đoán hình ảnh, thử nghiệm lâm sàng, dịch tễ và chính sách cộng đồng Đến năm 2012, Hội Tim mạch châu Âu, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ

và Liên đoàn Tim mạch Thế giới (WHF – World Heart Federation) đ thống nhất và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp như sau [30], [31]:

1 Có sự tăng và/hoặc giảm các chất ch điểm cơ tim (tốt nhất là troponin)

với ít nhất một giá trị > 99% bách phân vị của giới hạn trên kèm theo bằng chứng thiếu máu cơ tim như có ít nhất một trong những dấu chứng sau:

a Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu cơ tim

b Sự biến đổi của điện tâm đồ theo các biểu hiện thiếu máu cơ tim (ST mới biến đổi hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện)

c Sự xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ

d Phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho phép xác định sự chết của cơ tim là mới hoặc có bất thường vận động vùng cơ tim

2 Đột tử bao gồm ngừng tim, thường với triệu chứng gợi ý thiếu máu cơ tim, kèm theo sự mới chênh lên của ST hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện, và/hoặc bằng chứng của cục máu đông mới qua chụp mạch vành và/hoặc khi phẫu thuật tử thi nhưng tử vong xảy ra lúc lấy máu hoặc trước khi xuất hiện các ch điểm tim trong máu

3 Đối với can thiệp ĐMV qua da, với bệnh nhân có trị số troponin cơ bản bình thường, sự gia tăng ch điểm tim trên bách phân vị thứ 99 là một ch điểm hoại tử cơ tim khi tiến hành can thiệp Theo quy ước, sự gia tăng ch điểm tim trên 3 lần bách phân vị thứ 99 giới hạn trên có thể xem như là NMCT liên quan can thiệp Một nhóm nhỏ liên quan đến thuyên tắc stent

4 Đối với phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành ở bệnh nhân có trị số troponin bình thường, sự gia tăng các chất ch điểm tim trên 5 lần bách phân

vị thứ 99 giới hạn trên kèm theo sóng Q bệnh lý mới hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện hoặc chụp mạch vành cho thấy mới tắc rõ ĐMV hoặc cầu nối mới hoặc chẩn đoán hình ảnh cho thấy mất tính sống cơ tim thì có thể xác định NMCT liên quan phẫu thuật cầu nối

5 Các dấu chứng mô bệnh học cho thấy NMCT

1.1.3 Các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp

1.1.3.1 Lâm sàng

- Tuổi: các BN cao tuổi thường đến viện muộn, tổn thương nhiều nhánh

ĐMV, tỷ lệ bị các biến chứng tim mạch trong vòng 30 ngày cao hơn [7], [11]

- Giới nữ: Phụ nữ bị NMCT cấp có tỷ lệ tử vong và biến chứng cao hơn do

nữ giới mắc NMCT có tuổi cao hơn và nhiều bệnh phối hợp hơn nam giới [12]

- Đái tháo đường (ĐTĐ): BN bị ĐTĐ dù là ĐTĐ mới được chẩn đoán

hoặc có tiền sử mắc ĐTĐ từ trước đều có nguy cơ tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê sau khi bị mắc NMCT so với những bệnh nhân không có tiền sử ĐTĐ [32], [33]

- Tụt huyết áp tâm thu (HATT) (< 100 mmHg): là yếu tố tiên lượng xấu

cho BN NMCT cấp, tụt HATT thường xảy ra ở BN NMCT thành trước do kết quả của tổn thương cơ tim và giảm chức năng tống máu, tuy nhiên tụt HATT cũng có thể xảy ra ở NMCT thành sau do tăng hoạt động của hệ thần kinh tự chủ (phản xạ Bezold-Jarisch) [34]

- Nh p tim nhanh ( 90 chu ph t): thường gặp ở những BN có diện

nhồi máu lớn hoặc nhồi máu thành trước, suy giảm chức năng thất trái [35]

- Phân độ Killip: phân độ Killip được áp dụng từ năm 1967 dựa vào sự

xuất hiện của các triệu chứng trên lâm sàng gợi ý suy chức năng thất trái [8]:

B ng 1.1 Phân độ Killip và tiên lư ng t vong trong vòng 30 ngày

Killip Triệu chứng Tử vong trong vòng 30 ngày (%)

II Suy tim (tiếng T3, ran ẩm <

½ phổi, TM cổ nổi)

17

- Thang điểm TIMI [36]: Thang điểm này gồm 8 yếu tố:

+ NMCT thành trước hoặc bloc nhánh trái : 1 điểm + Thời gian từ khi đau ngực tới khi tái tưới máu > 4giờ : 1 điểm Điểm TIMI càng cao thì nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày và 1 năm càng cao như theo bảng sau:

B ng 1.2 Thang điểm TIMI và tiên lư ng t vong trong vòng 30

1.1.3.2 Cận lâm sàng

- V trí NMCT: NMCT thành trước có tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và

trong năm đầu cao hơn NMCT thành dưới [1]

- Rối loạn nh p tim trong vòng 24 đến 48 giờ đầu: sự xuất hiện của các

rối loạn nhịp tim (rung nhĩ, tim nhanh thất, rung thất, ) gợi ý tiên lượng xấu cho BN [37]

- T ng bạch cầu l c vào viện: trong nghiên cứu TIMI 10A, B các BN có

bạch cầu máu > 15G/l có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm còn lại (10,4% so với 4,9%) [38]

- T ng glucose máu l c vào viện (> 7,8 mmol/L theo khuyến cáo của

ACC, 2008): Rất nhiều nghiên cứu chứng minh tăng glucose máu tại thời

điểm nhập viện là yếu tố tiên lượng độc lập biến cố tử vong tại viện, trong vòng 30 ngày và trong 1 năm đầu [6], [9], [10]

- Rối loạn chức n ng thất trái trên siêu âm tim: BN có suy chức năng

thất trái trên siêu âm tim (EF < 30%) có tỷ lệ tử vong cao hơn ở tháng thứ 6 theo dõi [39]

1.2 Các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp

1.2.1 Các dấu ấn sinh học “truyền thống” [1]

1.2.1.1 Creatine kinase (CK) và isoenzyme CK-MB:

Bình thường nồng độ CK toàn phần trong huyết thanh là 24-190 U/L ở

370C, CK-MB chiếm < 5 % lượng CK toàn phần, khoảng < 24 U/L

Enzyme này bắt đầu tăng 3-12h sau NMCT, đạt đ nh lúc khoảng 24h và trở về bình thường sau 48-72h

Trước khi xét nghiệm Troponin được áp dụng thường quy, xét nghiệm

CK, CK-MB kết hợp với triệu chứng lâm sàng và điện tim là 3 tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp Tuy nhiên, men này có tính đặc hiệu không cao, có thể tăng trong 1 số bệnh lý không phải tim mạch như chấn thương sọ n o, suy thận mạn, viêm cơ, chấn thương cơ, tiêu cơ vân

1.2.1.2 Các transaminase (AST, ALT): ít đặc hiệu cho cơ tim, trong NMCT

AST tăng nhiều hơn ALT

1.2.1.3 Lactat dehydrogenase (LDH): LDH tăng 8-12h sau NMCT, đạt đ nh sau

24-48h và kéo dài 10-14 ngày Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong NMCT

1.2.1.4 Myoglobin: đƣợc giải phóng rất sớm ngay khi cơ tim bị hoại tử, đạt

nồng độ đ nh sau 1-4h, tuy nhiên độ đặc hiệu trong chẩn đoán NMCT cấp không cao

Hình 1.1 Phân bố các protein và enzyme trong tế bào cơ tim

Hình 1.2 Động học của các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp

BIOCHEMICAL MARKERS IN AMI:

RELEASE, PEAK AND DURATION OF ELEVATION

CARDIAC MUSCLE CELL

Size and subcellular distribution of myocardial proteins determines time course of biomarker appearance in the general circulation

1.2.2 Các dấu ấn sinh học “mới”

Hình 1.3 Các dấu ấn sinh học mới trong hội chứng mạch vành cấp [40] 1.2.2.1 Troponin [41]

Troponin là những protein điều hòa được tìm thấy trong cơ xương và cơ tim, giúp kiểm soát sự tương tác giữa actin và myosin qua trung gian canxi

Ba tiểu đơn vị đ được nhận diện gồm Troponin I (TnI), Troponin T (TnT) và Troponin C (TnC) Những gen m hóa cho các đồng phân TnC của xương và tim thì giống nhau nên không có sự khác biệt cấu trúc Tuy nhiên, đồng phân TnI và TnT của xương và tim thì khác nhau và các thử nghiệm miễn dịch nhận biết được sự khác biệt này Điều này giải thích tính đặc hiệu cho tim của các troponin tim TnI và TnT của xương thì khác nhau về cấu trúc Không xảy

ra phản ứng chéo giữa TnI và TnT của xương và tim với các thử nghiệm miễn dịch hiện tại

Hình 1.4 Cấu tr c phân t Troponin [41]

Các nghiên cứu về động học của troponin tim cho thấy troponin không phải là dấu ấn sớm của hoại tử cơ tim Troponin cho kết quả dương tính trong vòng 4-8 giờ sau khi khởi phát triệu chứng, tương tự như CK-MB nhưng tăng kéo dài 7-10 ngày sau NMCT

Các troponin tim thì nhạy cảm, đặc hiệu cho tim và cung cấp thông tin tiên lượng cho BN hội chứng mạch vành cấp Các troponin cũng là các dấu ấn tim mạch được lựa chọn cho BN hội chứng mạch vành cấp

Hướng dẫn năm 2007 của Hội tim mạch Hoa Kỳ về NMCT cấp không

ST chênh lên khuyến cáo nên thử troponin lúc đầu và lặp lại 6-9 giờ sau đó để xác định hoặc loại trừ hội chứng mạch vành cấp Để chẩn đoán xác định NMCT cấp, ch cần một giá trị tăng trên điểm cắt đ được xác định Sự thay đổi động học tăng hoặc giảm thì cần thiết để giúp phân biệt nồng độ troponin tăng kéo dài gặp ở BN suy thận với bệnh nhân NMCT cấp [42]

Những tiến bộ kỹ thuật đ làm thay đổi đáng kể các thử nghiệm troponin tim Với sự xuất hiện của mẫu thử thế hệ thứ 3, điểm cắt dương tính của troponin đ giảm xuống 100 lần từ 1ng/ml xuống còn 0,01 ng/ml Phản ứng chéo với cơ xương cũng được loại bỏ ở mẫu thử thế hệ mới Hiểu rõ hơn về các dấu ấn tim giúp nhà lâm sàng diễn giải tốt hơn kết quả của các thử nghiệm này Ngưỡng phát hiện được trên xét nghiệm là giá trị thấp nhất mà xét

nghiệm có thể nhận biết được mặc dù độ chính xác trong chẩn đoán bệnh ở ngưỡng này chưa chắc chắn

1.2.2.2 Protein ph n ứng C (CRP)

CRP là 1 protein pha cấp trong các phản ứng viêm, được tổng hợp bởi gan, gồm 5 chuỗi polypeptide tương đồng tạo thành 1 vòng nhẫn có trọng lượng phân tử 105000 Dalton Nồng độ CRP tăng nhanh sau đáp ứng pha cấp, bắt đầu trong vòng 6 – 12h, đạt giá trị đ nh sau 24 – 48h

CRP ngày nay được coi như 1 dấu ấn trong bệnh lý mạch vành Vai trò này của CRP phù hợp với những thay đổi trong hiểu biết của chúng ta về các biến cố dẫn đến hội chứng vành cấp, tập trung vào vai trò của viêm trong quá trình hình thành, tiến triển, nứt vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối [43]

* Sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch

Sự phát triển của mảng xơ vữa do quá trình tương tác phức tạp giữa nội mạc, các cytokine viêm và nhiều yếu tố trong máu Quá trình bắt đầu với các yếu tố làm tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc, bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) được oxy hóa, áp lực lên thành mạch, các gốc tự do, nhiễm trùng và tăng đường huyết

Các tế bào nội mạc được hoạt hóa tăng sản xuất 2 loại phân tử là các chemokine và các phân tử bám dính Các chemokines (monocyte chemotactic protein-1, interleukin-8, yếu tố kích thích dòng đại thực bào và kháng nguyên

1 đại thực bào) thu hút các tế bào đơn nhân (lympho T và các đại thực bào nguồn gốc đơn nhân) Các phân tử bám dính (phân tử bám dính tế bào mạch máu 1 – VCAM-1, phân tử bám dính liên bào 1 và các selectin) giúp các tế bào đơn nhân này di trú bào lớp dưới nội mạc

Ở lớp dưới nội mạc, các tế bào đơn nhân sản xuất ra các cytokine viêm (IL-1, IL-6 và TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử bám dính; đồng thời cũng thúc đẩy quá trình phát triển mảng xơ vữa bằng cách bộc lộ các matrix

metalloproteinase (giúp tăng sinh tế bào cơ trơn) và trong trường hợp đại thực bào, bằng cách lấy lipoprotein tỷ trọng thấp và trở thành tế bào mỡ

Do vậy, tổn thương nội mạc hình thành 1 chuỗi bệnh lý làm đẩy nhanh quá trình xơ vữa

Từ dải mỡ (fatty streak) đến mảng xơ vữa nứt vỡ

Tổn thương khởi phát, dải mỡ, có thể không bao giờ trở thành vấn đề Quá trình trưởng thành của dải mỡ phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các yếu tố tổng hợp và ly giải Mảng xơ vữa phát triển khi các cytokine viêm và các chất gây gián phân như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào cơ trơn Tiếp đó, tế bào

cơ tiết collagen, tạo thành phần “mũ” (cap) xơ bền vững

Ngược lại, các cytokine viêm khác làm yếu phần mũ xơ: IFN-γ (giảm sản xuất collagen), IL-1 và TNF-α (thúc đẩy quá trình giáng hóa collagen thông qua matrix metalloproteinase) Quá trình này làm cho phần mũ xơ dễ nứt vỡ, bộc lộ phần lõi xơ vữa có tính chất tiền đông máu tiếp xúc với các yếu tố trong tuần hoàn

Từ mảng xơ vữa nứt vỡ đến huyết khối

Mảng xơ vữa nứt vỡ thường có các tế bào viêm chiếm ưu thế (đại thực bào, lympho T) và số lượng nhỏ các tế bào cơ trơn Việc bộc lộ các thành phần có tính chất tiền đông mạnh như collagen và thromboxan A2 làm hoạt hóa tiểu cầu và thác đông máu, hình thành huyết khối động mạch vành

Trong khi các yếu tố đông máu đóng vai trò cốt yếu trong hình thành huyết khối, các cytokine viêm thúc đẩy quá trình này hơn nữa bằng cách bộc

lộ P-selectin và CD40 ligand trên bề mặt tiểu cầu Các phân tử này thúc đẩy kết dính tiểu cầu, tế bào nội mạc và bạch cầu

Do đó, quá trình viêm đóng vai trò quyết định trong sự bất ổn của mảng

xơ vữa, tạo 1 chuỗi bệnh lý hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối

* Các dấu ấn của quá trình viêm trong bệnh lý mạch vành

Một số dấu ấn mới của quá trình viêm đ được tìm ra trong thập niên 90 của thế kỷ XX, nhiều trong số này hiện diện hoặc điều hòa ngược ở BN bị hội chứng mạch vành cấp

Yếu tố nhân kappa-B (NF-κB), yếu tố phiên m , tồn tại dưới dạng bất

hoạt trong bào tương của tế bào đơn nhân, tế bào nội mạc và tế bào cơ trơn Yếu tố này được hoạt hóa bởi tình trạng tăng cholesterol máu, tăng đường huyết, LDL được oxy hóa và tăng nồng độ angiotensin II – 1 vài trong số các yếu tố cũng gây rối loạn chức năng nội mạc Một khi được hoạt hóa, NF-κB phiên m hoạt hóa các interleukin, interferon, TNF-α và các phân tử bám dính NF-κB được hoạt hóa đặc hiệu trong hội chứng mạch vành cấp trước khi

có biến cố lâm sàng, có thể liên quan đến quá trình nứt vỡ mảng xơ vữa

Yếu tố hoại tử u TNF-α, cytokine quan trọng trong quá trình viêm, thúc

đẩy sản xuất IL-1 và IL-6, bộc lộ các phân tử bám dính (ICAM-1) và sản xuất các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) IL-6 giảm hoạt động của lipase lipoprotein huyết tương dẫn đến tăng hấp thu lipid của các đại thực bào

và gây tăng đáp ứng pha cấp ở gan Cả IL-1 và IL-6 đều được điều hòa ngược

ở bệnh nhân bệnh mạch vành

CD40L, 1 protein xuyên màng liên quan về mặt cấu trúc với TNF-α, gắn

vào CD40, hoạt hóa đại thực bào và Lympho T Cả CD40 và CD40L đều bộc

lộ chủ yếu ở vùng “vai” của mảng xơ vữa - vị trí dễ bị nứt vỡ Hơn nữa, CD40L làm bộc lộ các cytokine viêm khác và giải phóng matrix metalloproteinase (MMP-1, 3 và 9) – tất cả đều góp phần thúc đẩy sự phát triển của hội chứng vành cấp Tăng hoạt động và nồng độ cao của các dạng CD40L hòa tan và gắn với màng được tìm thấy ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

Tăng nồng độ của phân tử bám dính liên bào hòa tan-1 (sICAM-1) làm tăng nguy cơ bị NMCT trong tương lai

P-selectin, bộc lộ cao hơn có ý nghĩa trên mẫu bệnh phẩm động mạch

vành ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định so với bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

Các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) là các dấu ấn hệ thống

và có thể định lượng dễ dàng Do vậy, chúng có thể đóng vai trò là các dấu ấn toàn diện trong quá trình viêm và dự đoán về mặt lâm sàng nguy cơ tim mạch SAA và fibrinogen được chứng minh tăng trong hội chứng vành cấp, liên quan đến các biến cố tim mạch; tuy nhiên, CRP được nghiên cứu nhiều hơn ở nhóm đối tượng bệnh nhân này

Các dấu ấn viêm có tính chất tương tác Các phân tử viêm khác nhau, độc lập hoặc thông qua các cơ chế điều hòa ngược phức tạp, góp phần giải phóng các protein pha cấp

Hình 1.5 Sơ đồ tương tác giữa các cyto ine viêm và sự tạo thành

các protein pha cấp [43]

* CRP - “dấu ấn vàng” của quá trình viêm

Các bằng chứng gần đây ủng hộ giả thuyết cho rằng CRP đóng vai trò trực tiếp trong việc thúc đẩy quá trình viêm và không ch là đáp ứng của quá trình này

CRP có một số đặc tính khiến nó trở thành 1 dấu ấn tốt: Không bị phá vỡ trong quá trình lấy mẫu và xử lý trong phòng xét nghiệm; ch hiện diện trong máu khi được gan tổng hợp mới nếu có yếu tố kích thích; những xét nghiệm mới có độ nhạy cao cho phép định lượng CRP ở mức rất thấp (0 – 0,5 mg/dL), do vậy cho phép đánh giá quá trình viêm hệ thống ở ngay cả những người khỏe mạnh cũng như những BN bị bệnh mạch vành

1.2.2.3 Peptide l i tiểu typ B (BNP)

Peptide lợi niệu typ-B còn được gọi là peptide lợi niệu n o (BNP: Brain natriuretic peptide), được phát hiện năm 1988 sau khi phân lập từ n o heo Tuy nhiên, BNP được phát hiện sớm có nguồn gốc chính từ tim, đại diện cho hormon của tim [44], [45]

Phân tử BNP người được m hóa bởi gen sao chép đơn ở vị trí nhiễm sắc thể số 1 bao gồm 3 exon và 2 intron Sản phẩm đầu tiên của BNP là pre-proBNP1-134 Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền hormone BNP với 108 acid amin là proBNP1-108 Khi phân tử proBNP được tiết vào trong tuần hoàn, nó được phân tách tại đoạn C-tận cùng thành BNP hoạt hóa với 32 acid amin và NT-proBNP không hoạt hóa gồm 76 acid amin [44], [45]

Hình 1.6 Sơ đồ tổng h p và phóng thích peptide th i Natri typ B

Tác dụng sinh học gián tiếp của BNP trong hệ thống tuần hoàn qua tương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩm GMP vòng nội bào Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi niệu,

d n mạch ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thần kinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP cũng còn ức chế sự co tế bào cơ thất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn [46]

Hình 1.7 Tác dụng sinh học chính của BNP

Nồng độ NT-proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ ở nhĩ Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP còn được tiết ra ở n o, phổi, thận, động mạch chủ và tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở nhĩ [44]

Các nghiên cứu đ cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thất trái,

áp lực cuối tâm trương thất trái và nồng độ NT-proBNP huyết thanh Sự phóng thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiết bởi cả áp lực và thể tích thất trái [44], [45] Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích nồng độ BNP và NT-proBNP huyết thanh

Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích nhanh chóng sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp [45], [47], [48], [49] Nồng

độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng gi n của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết thanh [45], [47], [48], [50] Mặc dù, rối loạn chức năng tâm thu cấp tính và suy bơm là yếu tố quan trọng gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở BN bệnh động mạch vành, nhưng tình trạng gi n tâm thất bất thường trong giai đoạn sớm của thiếu máu cơ tim xuất hiện trước khi thay đổi điện tim và đau thắt ngực cũng có thể gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh Sau thiếu máu cơ tim và NMCT cấp

có tình trạng gi n và tái đồng bộ thất dẫn đến tăng áp lực trong thất và đường kính tâm thất gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh [47], [50] Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết thanh Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinh cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [44], [48], [50], [51] Hơn nữa, thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độ NT-proBNP [48], [49], [50] Ngoài

ra, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng ở BN hội chứng mạch vành cấp có thể do các yếu tố phối hợp như lớn tuổi, tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn chức năng thận [47]

B ng 1.3 Đặc điểm của BNP và NT-proBNP

1.3 Vai trò tiên lượng của các dấu ấn sinh học mới trong NMCT cấp 1.3.1 Troponin

1.3.1.1 Troponin trong dự đoán diện NMCT

Các nghiên cứu trước đây đ chứng minh vai trò của nồng độ đ nh

CK-MB trong dự đoán diện NMCT

Gần đây, một số thử nghiệm đ chứng minh vai trò của nồng độ đ nh Troponin trong dự đoán diện nhồi máu ở BN NMCT cấp Nghiên cứu được

đăng trên tạp chí tim mạch Hoa Kỳ (American Journal of Cardiology) năm

2008 của Tzivoni và cộng sự tiến hành trên 267 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu trong vòng 6h kể từ khi khởi phát triệu chứng; các BN được xét nghiệm Troponin T, CK, CK-MB nhiều mẫu, diện nhồi máu và phân số tống máu thất trái (EF) được tính toán bằng chụp SPECT vào ngày 7 và ngày 30 Kết quả cho thấy giữa đ nh nồng độ và

diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và CK-MB có mối tương quan chặt chẽ (r > 0,85, Spearman); cũng như giữa đ nh nồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và CK-MB với diện nhồi máu trên phim chụp SPECT (r > 0,70) Tác giả kết luận đ nh nồng độ và AUC của Troponin có độ chính xác tương tự CK và CK-MB trong dự đoán diện NMCT [52] Một nghiên cứu khác mới được đăng năm 2010 cũng trên tạp chí này của Byrne và cộng sự: 1237 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, xét nghiệm Troponin T, CK-MB lúc nhập viện

và sau ít nhất 72h Các BN được chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu trước khi ra viện Nồng độ đ nh của Troponin T và CK-MB có mối tương quan tương đương và ở mức trung bình với diện nhồi máu, không bị ảnh hưởng bởi điểm TIMI sau can thiệp (r lần lượt là 0,45 và 0,41; p đều < 0,001) Diện nhồi máu trên SPECT có giá trị dự đoán tử vong sau 1 năm tốt hơn nồng độ đ nh của Troponin hoặc CK-MB [53]

Như vậy, các nghiên cứu đ chứng minh nồng độ đ nh của Troponin có

độ chính xác tương đương với nồng độ đ nh của CK-MB trong dự đoán diện nhồi máu Vậy giá trị của Troponin xét nghiệm tại 1 thời điểm như thế nào?

Một nghiên cứu đăng trên tạp chí Hóa học lâm sàng (Clinical Chemistry)

năm 2002 của Mauro Panteghini [21] với 65 BN bị NMCT lần đầu, nhập viện trong vòng 20h kể từ khi khởi phát triệu chứng, các BN được xét nghiệm CK-

MB mỗi 6h trong 48h đầu, xét nghiệm Troponin T và chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu, đo EF vào ngày ra viện đơn vị hồi sức tích cực mạch vành (CCU) (trung bình 72h sau khi nhập viện, khoảng thời gian từ 40 đến 160h), chụp SPECT lại sau 3 tháng Nồng độ Troponin T có mối tương quan thuận

có ý nghĩa với đ nh nồng độ CK-MB (r = 0,76, p < 0,001) và diện nhồi máu trên chụp SPECT (r = 0,62, p < 0,001); nồng độ CK-MB đ nh cũng có tương quan chặt với diện nhồi máu (r = 0,66, p < 0,001)

Licka và cộng sự [54] nghiên cứu trên 37 BN NMCT kết luận nồng độ Troponin T xét nghiệm 72h sau khi khởi phát triệu chứng đau ngực – độc lập với tái tưới máu – tốt hơn trong dự đoán diện nhồi máu bằng SPECT so với nồng độ đ nh CK, CK-MB hoặc LDH

Mới đây, trên Clin Res Cardiol (06/2011), Klug và cộng sự công bố

nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa Troponin T và CK định lượng nhiều mẫu với diện nhồi máu sớm và chức năng thất trái trên chụp cộng hưởng từ tim (CMR) ở 103 BN NMCT cấp được can thiệp ĐMV thì đầu thành công Kết quả cho thấy, các giá trị của Troponin T và CK, trừ lúc nhập viện, có mối tương quan có ý nghĩa với diện nhồi máu, trong đó giá trị Troponin sau 96h và CK sau 24h có mối tương quan chặt với diện nhồi máu (r lần lượt là 0,680 và 0,699, p đều < 0,001) Nồng độ đ nh của Troponin T và

CK ch có mối tương quan tốt hơn 1 chút với r lần lượt là 0,703 và 0,688, p < 0,001 Phân tích ROC cho thấy xét nghiệm Troponin T sau 96h và CK sau 24h đánh giá diện nhồi máu lớn và giảm chức năng thất trái (EF < 40 %) với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao [55]

1.3.1.2 Troponin trong dự đoán chức n ng thất trái sau NMCT

Nghiên cứu của Panteghini [21]: Tương quan của nồng độ Troponin T với các thông số đánh giá chức năng thất trái trên SPECT tại thời điểm ra viện

và sau 3 tháng được trình bày ở bảng dưới đây:

B ng 1.4 Tương quan giữa nồng độ Troponin T l c ra viện với các th ng

số đánh giá chức n ng thất trái trên SPECT l c ra viện và sau 3 tháng [21]

Lúc ra viện, nồng độ Troponin T > 2,27 μg/L dự đoán EF < 40% với độ nhạy 82,8%, độ đặc hiệu 80%, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,1; sau 3 tháng, nồng độ Troponin T > 2,98 μg/L dự đoán EF < 40% có độ nhạy 86,7%,

độ đặc hiệu 81,4 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,7

Biểu đồ 1.1 Đường cong ROC dự đoán EF < 40 % trên SPECT l c ra viện

và sau 3 tháng của nồng độ Troponin T [21]

Rao và cộng sự (1998) [56] nghiên cứu trên 50 BN NMCT cấp, xét nghiệm Troponin T 12-48h sau khi nhập viện, chụp ĐMV và chụp buồng thất trái đo EF cho thấy nồng độ Troponin T có mối tương quan nghịch chặt chẽ với LVEF (r = -0,72, p < 0,001, n = 50); nồng độ Troponin T > 2,8 μg/L dự đoán EF < 40% với độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 93 % (diện tích dưới đường cong AUC = 0,98) Kanna và cộng sự [57] nghiên cứu trên 121 BN NMCT cấp thấy nồng độ Troponin ngày 3-4 có tương quan nghịch biến ở mức trung bình với LVEF đánh giá sau 4 tuần (r = -0,48, p < 0,001)

1.3.1.3 Troponin trong dự đoán t c ngh n vi mạch

Tình trạng tắc nghẽn vi mạch sau điều trị tái tưới máu NMCT liên quan với giảm chức năng thất trái trầm trọng hơn và tiên lượng tồi Neizel và cộng

sự [20] nghiên cứu trên 61 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được điều trị tái tưới máu, Troponin T được định lượng nhiều mẫu lúc nhập viện và sau 24,

48, 72, 96h, chụp cộng hưởng từ tim có đối quang đánh giá tình trạng tắc nghẽn vi mạch được thực hiện sau 4 1 ngày Kết quả: xét nghiệm Troponin

T tại thời điểm 24h có mối tương quan có ý nghĩa với tình trạng tắc nghẽn vi mạch tương tự như với nồng độ đ nh của Troponin và xét nghiệm sau 96h Phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ Troponin T 24h là yếu tố tiên lượng độc lập tình trạng tắc nghẽn vi mạch

1.3.1.4 Troponin trong tiên lư ng biến cố lâm sàng

Nghiên cứu của Kanna (2001) [57] cho thấy những BN NMCT cấp có nồng độ Troponin T cao hơn ngưỡng trung vị (6.9 ng/ml) có tỷ lệ tử vong cao hơn 1 cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân có nồng độ Troponin T dưới ngưỡng này (p < 0.01) Phân tích hồi quy đa biến Cox kết luận nồng độ Troponin ngày 3-4 sau NMCT cấp là yếu tố dự đoán kết cục dài hạn độc lập (p <0.01)

Ở BN bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, tăng Troponin T lúc nhập viện liên quan đến tiên lượng tồi hơn cho dù được điều trị tái tưới máu sớm

Nghiên cứu đăng trên Ann Clin Biochem năm 2006 của Rasoul và cộng sự

[58] tiến hành trên 444 BN với thời gian trung bình từ lúc khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện là 155 phút, nhóm BN lúc nhập viện có Troponin T tăng (khoảng 50%) khi > 0,05 ng/mL có tỷ lệ can thiệp ĐMV qua da thì đầu thành công thấp hơn (87 so với 93%, p = 0,048) và tỷ lệ tử vong sau 1 năm cao hơn (4,9% so với 1,3%, p = 0,031)

Trong khuôn khổ nghiên cứu EVOLVE, Chia và cộng sự phân tích trên

378 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì

đầu, xét nghiệm các dấu ấn tim (CK, CK-MB, Troponin T và I) trước can thiệp và làm nhiều mẫu tới 72h Kết quả: xét nghiệm Troponin I tại thời điểm 72h không ch dự đoán diện nhồi máu, phân số tống máu thất trái, mà nghiên cứu còn cho thấy nhóm có nồng độ Troponin I 72h cao nhất liên quan đến tăng các biến cố lâm sàng phối hợp sau 6 tháng (23%, 23% và 42%, p = 0,001) và dự đoán độc lập biến cố (HR = 2,3, p = 0,01) [13]

Kurz nghiên cứu trên 82 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, xét nghiệm Troponin T lúc nhập viện và lặp lại nhiều mẫu đến ngày 4, theo dõi các biến cố tim mạch chính (MACEs) thấy nhóm BN bị các biến cố tim mạch chính có nồng độ Troponin T ngày 4 và Troponin T đ nh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không bị các biến cố tim mạch chính Ngưỡng cut-off tối ưu dự đoán biến cố tim mạch chính của Troponin T ngày 4 là 2,69 g/L, của Troponin T đ nh là 2,85 g/L [18]

1.3.2 CRP

1.3.2.1 CRP trong dự đoán tái cấu tr c thất trái trên siêu âm

Can thiệp ĐMV qua da góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, đồng thời, tỷ lệ suy tim sau NMCT do tái cấu trúc

thất trái cũng tăng lên Nghiên cứu gần đây đăng trên tờ Heart (08/2012) của

Urbano-Moral và cộng sự tiến hành trên 112 BN NMCT có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu Xét nghiệm máu có Glucose, Troponin T, NT-proBNP, hs-CRP cùng một số yếu tố khác Đánh giá tái cấu trúc thất trái bằng siêu âm tim lúc ra viện và sau 6 tháng theo dõi, tiêu chuẩn

là thể tích cuối tâm trương thất trái tăng ≥ 20% Kết quả: nồng độ đ nh Troponin T, hs-CRP và matrix metalloproteinase cao là các yếu tố nguy cơ độc lập của tái cấu trúc thất trái Ngưỡng cut-off của hs-CRP là 3 mg/dL với

độ nhạy và độ đặc hiệu là 59 và 85% [23]

1.3.2.2 CRP trong tiên lư ng biến cố lâm sàng

Trong NMCT có đoạn ST chênh lên, nồng độ CRP đạt đ nh sau 2-4 ngày, sau đó thường giảm dần CRP giảm nhanh hơn hoặc thấp hơn khi nhánh động mạch vành gây nhồi máu được tái thông [59] CRP tăng là nguyên nhân hay kết quả của quá trình hoại tử cơ tim vẫn đang được tranh luận rộng r i [60]

Các nghiên cứu đ chứng minh CRP dự đoán các biến cố lâm sàng ở

BN NMCT có đoạn ST chênh lên Pietila nghiên cứu trên nhóm BN được dùng tiêu sợi huyết thấy đ nh nồng độ tương quan với nguy cơ tử vong sau 6 tháng theo dõi [61] Anzai và cộng sự thấy ở những BN bị các biến chứng nặng sau NMCT như sốc tim, vỡ tim hay tử vong trong năm đầu có nồng độ CRP đ nh cao hơn [62]

Nồng độ CRP lúc nhập viện tăng (đặc biệt > 2,55 mg/dL) ở những trường hợp NMCT không biến chứng (không có thiếu máu cục bộ tồn dư và chức năng thất trái bình thường) có tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ (tử vong, đau thắt ngực tái phát, NMCT) cao hơn và tỷ lệ sống sót không biến cố sau 1 năm thấp hơn [63]

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống sót h ng biến cố theo nồng độ CRP l c nhập viện

ở BN NMCT [63]

Biểu đồ 1.3 Tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ theo nồng độ CRP

l c nhập viện ở BN NMCT [63]

Dimitrijevic tiến hành định lượng CRP nhiều mẫu trên 31 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, với 3 giá trị được xác định gồm: lúc nhập viện (trong vòng 12h đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng); giá trị cấp sớm (là giá trị cao nhất thu được trong vòng 24-72h kể từ khi khởi phát triệu chứng) và giá trị cấp muộn (96-120h kể từ khi khởi phát triệu chứng) Kết cục chính phối hợp là bất kỳ biến cố tim mạch mới nào, bao gồm cả tử vong Tỷ lệ biến

cố cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm tăng CRP cấp sớm và tăng CRP cấp muộn Phân tích hồi quy logistic sau khi hiệu ch nh với các yếu tố nguy cơ đ biết, ch có CRP cấp sớm là yếu tố tiên lượng độc lập kết cục không mong muốn sau 1 năm [16]

Roubille và cộng sự [64] nghiên cứu trên 52 BN NMCT có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da cấp cứu có TIMI 3 sau can thiệp Những

BN này được xét nghiệm hs-CRP, BNP và Troponin I trước và sau can thiệp, ngày 1,2,3 và 6 CRP tăng trong những ngày đầu và đạt đ nh vào ngày 3 (4,61 mg/dL), sau đó giảm từ ngày 3 đến ngày 7 Các kết cục lâm sàng tương quan với CRP: thời gian từ khi bệnh nhân nhập viện đến lần bơm bóng đầu tiên, tuổi, nồng độ Creatinin lúc nhập viện Các biến cố lâm sàng được ghi nhận ở 13/49