Tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid từ nonanol và xicma-valerolactone

Khác với các loại thuốc BVTV có tác dụng tiêu diệt trực tiếp trên bọ trĩ non và trưởng thành, pheromone giới tính là bẫy để bắt bọ trĩ trưởng thành nên có hiệu quả gián tiếp, tuy nhiên k

MỞ ĐẦU

Nước ta có khí hậu nhiệt đới gió mùa là điều kiện thuận lợi cho sự phát triển và đa dạng của hệ thống thực vật Nền nông nghiệp lúa nước với hình ảnh cây lúa, cánh đồng đã quen thuộc với nông dân Việt Nam từ xưa đến nay Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, ngày nay có nhiều giống lúa mới được nghiên cứu với mục đích tăng thu nhập cho người trồng lúa

Có rất nhiều loại sâu hại luôn đe dọa sự sống của những cây lúa mà nông dân

đã bỏ nhiều công sức để trồng, những mối nguy hiểm ảnh hưởng đến sự sống của cây lúa là nguyên nhân của nhiều loại sâu, chẳng hạn như sâu đục thân lúa, bên cạnh đó tác hại do bọ trĩ (còn gọi là bù lạch) gây ra cũng vô cùng to lớn Những tác hại do bọ trĩ gây ra cũng như việc phòng trừ luôn được chú ý quan tâm, nông dân có thói quen dùng thuốc bảo vệ thực vật (BVTV) và thuốc trừ sâu để phòng trừ sâu hại Bên cạnh hiệu quả diệt trừ sâu hại, những ảnh hưởng tiêu cực do thuốc BVTV và thuốc trừ sâu mang lại như: ảnh hưởng đến môi trường và sức khỏe cộng đồng cũng là những vấn đề cần được quan tâm

Khác với các loại thuốc BVTV có tác dụng tiêu diệt trực tiếp trên bọ trĩ non và trưởng thành, pheromone giới tính là bẫy để bắt bọ trĩ trưởng thành nên có hiệu quả gián tiếp, tuy nhiên không vì thế mà việc dùng bẫy pheromone kém hiệu quả hơn thuốc BVTV, nếu pheromone được sử dụng rộng rãi thì hiệu quả phòng trừ tác hại của

bọ trĩ là rất khả quan, điều này thích hợp với câu nói dân gian: “Phòng bệnh hơn chữa

bệnh”.

Thành phần pheromone của bọ trĩ được ghi nhận gồm các hợp chất sau:

(E)3-12:Acid; (Z) 5-14:Acid ; delta5,8-14:Acid.52

Mục tiêu của đề tài

Hiện nay việc dùng bẫy pheromone để bắt bướm của sâu hại ngày càng trở nên thông dụng và được nhiều người quan tam đến vì lý do vừa hiệu quả, tiết kiệm, vừa không ảnh hưởng xấu đến môi trường cũng như sự an toàn đối với sức khỏe của cộng đồng Chính vì thế mục tiêu của đề tài này là tổng hợp một hợp chất quan trọng có trong

thành phần của pheromone bọ trĩ trưởng thành đó là hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid

Việc tổng hợp hợp chất này theo một hướng tổng hợp hoàn toàn mới và từ những nguyên liệu dễ tìm kiếm hoặc dễ tổng hợp được trong điều kiện của Việt Nam.

Nội dung của đề tài

Tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid từ nonanol và σ-valerolactone là những nguyên liệu

dễ tìm và dễ tổng hợp

Ở đây dùng phản ứng chìa khóa là phản ứng Wittig tổng hợp

(Z)-5-tetradecenoic acid với tác nhân base là t-BuOK.

Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

Ứng dụng phương pháp và kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ như siêu âm để tổng

hợp (Z)-5-tetradecenoic acid là thành phần quan trọng trong pheromone giới tính của

bọ trĩ trưởng thành, góp phần vào việc diệt trừ sâu hại, bảo vệ sức khỏe cộng đồng và môi trường Kết quả nghiên cứu còn đóng góp một qui trình tổng hợp

(Z)-5-tetradecenoic acid hoàn toàn mới, nhằm tạo thuận lợi cho việc nghiên cứu để tìm

ra hướng tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid một cách khoa học và kinh tế nhất.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 PHEROMONE

Pheromone là những hợp chất có hoạt tính sinh học được tiết ra từ động vật, côn trùng Chúng được nghiên cứu từ đầu thế kỉ XX và sau đó bị gián đoạn Vấn đề này được nghiên cứu lại và phát triển từ thập niên 50-60 Ngày nay trở thành một lĩnh vực chuyên sâu và có nhiều ứng dụng thực tiễn

1.1.1 Định nghĩa pheromone 1,22,58

“Pheromone là chất hóa học được tiết ra bên ngoài từ một cá thể và được nhận biết ở

cá thể khác cùng loại, ở đây xảy ra một phản ứng đặc trưng giải quyết những tập tính nhất định hoặc một phản ứng sinh lý nhất định”

Với sự phát triển của khoa học đã tạo thuận lợi cho các nhà khoa học xác định

và phân loại được pheromone Chúng được chia thành nhiều loại dựa vào hoạt tính sinh học của chúng

Pheromone đánh dấu đường đi hay địa điểm

Pheromone này cũng thuộc vào nhóm các chất có tác dụng thu hút cá thể

1.1.2.2 Nhóm các pheromone có tác dụng xua đuổi

Pheromone báo động

Pheromone này có chức năng chủ yếu là báo động cho đồng loại khi có các yếu tố gây nguy hiểm cho chúng từ môi trường ngoài.

Pheromone phân tán

Pheromone này có tác dụng làm cho các cá thể trong quần thể xa cách nhau có tác dụng ngược với pheromone tập hợp

Pheromone xua đuổi và bảo vệ

Loại pheromone này có tác dụng ngược với pheromone báo động, các pheromone xua đuổi chủ yếu làm chức năng bảo vệ khỏi sự tấn công và ăn thịt của kẻ thù

Về cấu trúc hóa học, cho đến nay mới phát hiện được một số pheromone và căn

cứ vào các dạng cấu trúc hóa học này, bằng phương pháp tổng hợp nhân tạo đã có một

số chế phẩm pheromone được ứng dụng vào thực tế của công tác phòng chống côn trùng gây hại Mặc dù chỉ với nồng độ ≤ 10-12 g, người ta vẫn xem chúng là một trong những chất có hoạt tính sinh học mạnh nhất mà con người phát hiện ra Thành phần hóa học của pheromone rất đa dạng, có thể là: các hợp chất mạch thẳng chứa một vài nối đôi, các hợp chất dị vòng, các lactone vòng 5, 6, … Ngoài ra, còn có các hợp chất

có chứa carbon bất đối xứng, sự hiện diện của các carbon bất đối xứng này khiến cho việc nghiên cứu, cô lập, tổng hợp cấu trúc của pheromone càng phức tạp hơn Khi đó hoạt tính dẫn dụ côn trùng không chỉ phụ thuộc vào công thức nguyên, cấu trúc hình học mà còn phụ thuộc vào độ sạch quang học của các tâm bất đối xứng

1.1.4 Những thành tựu trong lĩnh vực tổng hợp pheromone 2-5,7-10,12-14,17,25

Nhìn lại chặng đường đi qua của các nhà hóa học trên thế giới nghiên cứu tổng hợp pheromone, theo tổng kết của K Mori thì từ giữa năm 1990 đến đầu năm 2003 trên thế giới áp dụng bốn loại phản ứng chính để tổng hợp pheromone

- Hóa học cơ Boran.

- Hóa học cơ kim loại của kim loại chuyển tiếp bao gồm chuyển vị olefine

- Epoxide hóa bất đối xứng, hydroxyl hóa bất đối xứng và những quá trình bất đối xứng khác

- Xúc tác sinh học lựa chọn lập thể

Tuy nhiên, trước đó và đến ngày nay vẫn còn sử dụng một số phương pháp khác trong tổng hợp pheromone Đặc biệt là những pheromone bất bão hòa dạng monoene, diene liên hợp hoặc không liên hợp

Ở Việt Nam, nhóm nghiên cứu của GS.TSKH Nguyễn Công Hào là những người nghiên cứu sớm nhất trong lĩnh vực tổng hợp pheromone và đã có những thành tựu đáng kể Một số công trình nghiên cứu đã được công bố.2-5,9,10,12-14,17,25

1 Hormone sâu non: JH1, JH2, JH3

COOCH 3 O

JH-1

2 Pheromone và chất dẫn dụ côn trùng như pheromone côn trùng hại rau, côn

trùng hại màu, côn trùng hại cây ăn trái, côn trùng hại rừng

(Z)- 9-tetradecenyl acetat – thành phần pheromon của sâu tơ Plustella xylostella,

sâu khoang Spodoptera litura, sâu xám nhỏ Agrotis ipsilon.

1.1.5 Tình hình nghiên cứu và ứng dụng pheromone trên thế giới

Hiện nay, việc nghiên cứu và ứng dụng pheromone đã phát triển mạnh mẽ và phổ biến

ở nhiều quốc gia trên thế giới Tại Anh, Pháp, Đức, Mỹ nhiều sản phẩm pheromone tổng hợp đã được sử dụng và công nghiệp hóa gần 20 năm nay, chủ yếu là để phát hiện

và dự tính dự báo Riêng tại Pháp, pheromone tổng hợp đã được sử dụng để dự tính dự báo trên 25 loài côn trùng gây hại phổ biến cho nhiều loại cây trồng Đặc biệt, pheromone giới tính của hơn 20 loài bướm đã được thương mại hóa dưới hình thức chất quấy rối sự bắt cặp.31,45

Ngày nay, trên thế giới việc cung ứng pheromone trong việc quản lý côn trùng gây hại ngày trở nên phổ biến và đa dạng hơn với nhiều hướng khác nhau như:

o Phát hiện sự hiện diện và xác định vùng nhiễm côn trùng: Việc sử dụng

pheromone trong chiến lược quản lý dịch hại tổng hợp (IPM) cho việc kiểm dịch thực vật trước khi nhập nội một loại cây trồng mới là điều cần thiết và phù hợp với xu hướng hiện nay của thế giới Đây là biện pháp ngăn ngừa sự xâm nhập các loài côn trùng gây hại từ nước ngoài vào trong nước, hoặc lây lan giữa các vùng trong nước và

là công việc hết sức quan trọng của bất cứ một quốc gia nào.56

o Sử dụng làm công cụ khảo sát sự biến động quần thể: Pheromone giới tính của

cá thể cái có tác dụng hấp dẫn mạnh mẽ đối với cá thể đực trong cùng một loài Do đó, việc sử dụng chúng như là một công cụ theo dõi sự xuất hiện và đánh giá mức độ biến động mật số quần thể gây hại trong chiến lược quản lý dịch hại tổng hợp (IPM) là hết sức cần thiết

o Sử dụng làm công cụ phòng trị bằng biện pháp bẫy tập hợp: Biện pháp sử dụng

bẫy pheromone làm bẫy tập hợp đã được nghiên cứu và áp dụng trên 98 loài côn trùng gây hại, trong đó có 45 loài thuộc Bộ cánh vẩy, 39 loài thuộc Bộ cánh cứng và một số loài thuộc những Bộ khác.30,32,38

o Quấy rối sự bắt cặp: Cho đến nay, đã có khoảng 140 loài côn trùng gây hại

được quản lý nhờ áp dụng biện pháp quấy rối sự bắt cặp Trong đó, Bộ cánh vẩy chiếm

đa số với 121 loài, Bộ cánh cứng 9 loài.30

1.2 BỌ TRĨ HẠI LÚA

1.2.1 Giới thiệu bọ trĩ hại lúa 59

Tên khoa học: Haplothrips aculeatus

1.2.2 Đặc điểm hình thái 57,60

Con trưởng thành có màu đen, thon dài 1,5 - 2 mm Con cái thường đẻ trứng rải rác trên nõn lá và bẹ lá Mỗi con cái trung bình đẻ từ 12 - 13 quả trứng hình bầu dục, dài 0,23 mm, rộng 0,13 mm Lúc mới đẻ trứng có màu trắng sữa, sau chuyển thành màu vàng nhạt Bọ trĩ non rất nhỏ, dài độ 1 mm màu vàng nhạt, hình dáng giống con trưởng thành nhưng chưa có cánh

1.2.3 Phân bố và ký chủ

Xuất hiện ở các nước : Đông Nam Á, Trung Quốc, Nhật Bản… Ngoài cây lúa, bọ trĩ còn gây hại trên nhiều loại cây trồng khác như ngô, rau màu, cây ăn quả… Bọ trĩ trưởng thành và con non có thể hút nhựa trên lá, trên hoa làm cho cây kém sinh trưởng dẫn đến cằn cỗi, khô héo tóp lại; hoa bị hại không thụ phấn được tạo nên hạt lép, sản lượng bị giảm sút nghiêm trọng Con trưởng thành rất linh hoạt, khi bị khua động thì nhanh nhẹn nhảy chuyển sang chỗ khác lẩn trốn hoặc rơi xuống đất Bọ trĩ trưởng thành thường bò và cong bụng ở trên mặt lá, trong hoa hoặc trong các lá cuốn, lá nõn Chúng thường tập trung gây hại vào những ngày trời râm mát, hoặc ban đêm Khi trời nắng, bọ trĩ thường ẩn náu trong các lá nõn hoặc lá cuốn Bọ trĩ chủ yếu sinh sản theo phương thức đơn tính, tỷ lệ cái/đực thường rất lớn (trên 95%)

1.2.4 Triệu chứng và tập quán gây hại

Triệu chứng gây hại của bọ trĩ dễ nhận biết trên đồng ruộng Khi lá lúa non mới bị bọ trĩ gây hại thường để lại nhiều điểm trắng nhỏ nhưng khi bị nặng thì chóp lá có hiện tượng khô vàng và cuốn quăn lại, dần dần khô cả lá Khi toàn bộ đám lúa, hoặc mạ bị hại nghiêm trọng thì xuất hiện màu vàng sẫm, đỏ rực tựa như bị lửa đốt

Bọ trĩ non sau khi nở thường sống tập trung ở trong các lá nõn và chích hút nhựa Khi có lá nõn xòe ra hoàn toàn thì bọ trĩ non chuyển vào đầu chóp lá nõn bị cuốn (1- 2 con/cây thì chóp lá có thể bị cuốn; 5 con/cây thì chóp lá cuốn tới 3 - 5cm;

> 10 con/cây thì lá bị cuốn toàn bộ dẫn tới héo khô) Khi lúa đứng cái lá mới ngừng phát triển thì một số sâu non có thể chui vào ở trong bao đòng Với cây lúa, bọ trĩ có thể phá hại ngay cả thời kỳ mạ, cây lúa trưởng thành và gây hại ở tất cả các thời

vụ, song thường gây hại nặng trên lúa xuân thời kỳ lúa đẻ nhánh, tiếp theo là thời kỳ từ làm đòng đến trỗ Thời tiết khô hạn là điều kiện thuận lợi cho bọ trĩ phát triển

1.2.5 Đặc điểm phát sinh

Bọ trĩ phát sinh gây hại trên đồng ruộng chịu ảnh hưởng của các yếu tố ngoại cảnh: khi nhiệt độ từ 15°C tăng lên 25°C thì mật số bọ trĩ tăng dần Nhiệt độ > 25°C thì mật số giảm dần, nhất là ở 27°C Mưa làm giảm số lượng rõ rệt do bị rửa trôi, nhất là bọ trĩ trưởng thành Mật số tăng hay giảm còn phụ thuộc vào thời kỳ sinh trưởng của cây lúa: từ sau khi cấy, hồi xanh cho tới lúa đẻ nhánh thì mật số tăng dần, sau đó giảm dần sau khi lúa làm đòng

1.2.6 Phòng trừ

Có thể áp dụng các biện pháp phòng trừ tổng hợp như canh tác (làm sạch cỏ dại để tránh nơi trú ngụ, sục bùn, tưới nước hợp lý, bón phân đầy đủ và đúng lúc, hạn chế bón thừa đạm); thường xuyên kiểm tra đồng ruộng để phát hiện sớm bằng cách thò tay xuống nước, gạt trên bề mặt cây lúa sẽ thấy nhiều con bọ trĩ bám trên tay thì đó là những nơi có mật độ bọ trĩ cao cần phải phun thuốc trừ ngay Có thể sử dụng các loại thuốc như: Sherpa, Padan, Sat trung đan, Fastac, đặc biệt là thuốc Actara có hiệu quả rất cao và an toàn Pha 1 gói trong bình 12 lít phun cho 1 sào Bắc bộ

1.2.7 Hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid pheromone bọ trĩ hại lúa52

Hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid là một thành phần hóa học có trong pheromone của

bọ trĩ hại lúa, có công thức cấu tạo:

COOH

(Z)-5-tetradecenoic acid

1.2.8 Những thành tựu trong tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid

Tình hình nghiên cứu nước ngoài 21

Năm 2010, Abraham A Wube và các cộng sự đã tiến hành khảo sát sự tổng hợp một

số hợp chất acid mạch thẳng có một nối đôi giữa mạch bằng phản ứng wittig, trong đó

có hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid Ở đây hai tác chất dùng cho phả ứng wittig là

nonanal và 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid, tác nhân base được dùng là KHMDA, hiệu suất phản ứng đạt được rất khả quan (84%)

O BrPPH 3 -(CH 2 ) 4 -COOH

1.3.1 Giới thiệu sơ lược và cách điều chế

Potassium tert-butoxide là một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử (CH3)3COK Đây là chất rắn không màu, có ý nghĩa rất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ

potassium tert-butoxide được điều chế bằng cách cho tert-buthanol khan phản ứng với

potassium kim loại hoặc potassium iodide

Trong phản ứng trên, sản phẩm rắn thu được bằng cách làm bay hơi dung dịch

ở nhiệt độ cao Sản phẩm được làm sạch bằng cách cho thăng hoa ở 220°C, 1 mmHg

1/2H 2

OK

OH

1.3.3 Ứng dụng 15

Potassium tert-butoxide là base mạnh và là một nucleophile Tùy theo môi trường phản ứng và tác chất phản ứng, potassium tert-butoxide như một base cùng với halide

hữu cơ Potassium tert-butoxide được tìm thấy năm 1960

Trong tổng hợp hữu cơ, potassium tert-butoxide có thể sử dụng như một chất

xúc tác hoặc như một tác chất phản ứng và được áp dụng trong phản ứng alkyl hóa, aryl hóa, acyl hóa, đồng phân hóa, phản ứng Wittig

1.3.3.1 Phản ứng aryl hóa 6,51

Potassium tert-butoxide là chất phản ứng base dạng alkoxide và cũng có thể là chất xúc

tác, và được Cram D.J48 dùng tổng hợp phenyl tert-butyl ether hoặc hợp chất khác.

- Potassium tert-butoxide đóng vai trò là chất xúc tác trong phản ứng aryl hóa.

Ph

O +

Phản ứng của alkene với hợp chất nitrile hoặc ketone tạo vinylsilane, phosphine hoặc

dẫn xuất thio với sự có mặt chất xúc tác t-BuOK trong DMSO là phản ứng Michael

Nucleophile ổn định giống như enolate thường không cộng vào dẫn xuất vinylic hoạt hóa loại 3.41

- Phản ứng ghép nối ba đầu mạch với aldehyde

Wang S.H., Tu Y.Q., Wang M., t-BuOK làm xúc tác cho phản ứng ghép cặp

giữa alkyne và aldehyde cho sản phẩm β,γ-hợp chất enol bất bão hòa.51,40

- Tổng hợp p-N,N-dimethylamino styrenyl tetrathiafulvalen

Hudhomme P et al.,29 đã thực hiện thành công phản ứng Wittig trong môi trường

t-BuOK/THF Phản ứng được thực hiện ở 0°C, giữa 2-formyl-tetratiafulvalen và

N,N-dimethylaminostyrenyl triphenylphosphonium iodide, hiệu suất phản ứng là 85%

t-BuOK

S

S S S

- Tổng hợp all-trans-13,14-dihydroretinol

Trong sơ đồ tổng hợp 13,14-dihydroretinol của Moise A.R36cùng các cộng sự đã

thực hiện phản ứng Wittig với xúc tác t-BuOK, CH2Cl2/18-crown-6 Phản ứng được

thực hiện trong 12 giờ, ở nhiệt độ -78°C Sản phẩm trans- được tách ra qua cột silica

gel tẩm 5% ethyl acetate

PPh 3 Br

O

OEt O

độ

Thời gian

25oC

25oC-25oC

25oC

1111/2

93:792:865:3547:53

55675267

1.4 ỨNG DỤNG SIÊU ÂM TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ

Sử dụng một số phương pháp và kỹ thuật mới vào tổng hợp hữu cơ cũng chính là áp dụng các tiêu chí của hóa học xanh, gồm có:

1.4.1 Siêu âm 3,20

Siêu âm là sóng âm thanh có tần số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là lớn hơn 16 KHz) Giới hạn của siêu âm không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đối với chất khí, và 500 MHz đối với chất lỏng và rắn

Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu

kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau

- Bồn siêu âm: Loại bồn siêu âm có ưu điểm là năng lượng được phân phối

đồng đều, thuận tiện và dễ sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tần số cố định, không kiểm soát được nhiệt độ

Hình 3 Bồn siêu âm dùng trong phản ứng

- Thanh siêu âm: Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng

thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan Năng lượng siêu âm được phát

ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh Thông thường, thanh siêu

âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số Loại thanh này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng

Hình 4 Thanh siêu âm dùng trong phản ứng

Siêu âm có những ưu điểm sau:

- Phản ứng được gia tốc mà không cần tác chất khác đưa vào

- Sản phẩm thu được không lẫn tạp chất

- Sử dụng tác nhân thô hơn, độ sạch thấp hơn phản ứng vẫn xảy ra

- Có thể giảm bớt các bước phản ứng trung gian

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, siêu âm có những đóng góp đáng chú ý: xáo trộn rất tốt hỗn hợp phản ứng, làm tăng sự tiếp xúc giữa các phân tử các chất đạt đến mức tối đa giữa các pha khí-khí, khí-lỏng (phản ứng ozone hóa), lỏng-lỏng (phản ứng ester hóa), lỏng-rắn (phản ứng Grignard), mà các phương tiện khác như khuấy cơ, khuấy từ, … không tốt hơn được Từ đó, siêu âm giúp làm gia tăng tốc độ của hầu hết các phản ứng hữu cơ

Nhược điểm

Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định, đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp

Ứng dụng siêu âm trong tổng hợp hữu cơ

Siêu âm được sử dụng rộng rãi trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ như:

1.4.2 Một số phản ứng tổng hợp hữu cơ ứng dụng các phương pháp, kỹ thuật

mới

- Phản ứng ester hóa: Ester có thể được điều chế bằng nhiều phương pháp từ

những nguồn nguyên liệu và những xúc tác khác nhau.15,19,41,42 Phương pháp tổng hợp ester trực tiếp là cho carboxylic acid phản ứng với alcohol có mặt xúc tác acid

- Phương pháp cổ điển: Đun hoàn lưu carboxylic acid với alcohol có mặt acid

làm xúc tác

- Phương pháp vi sóng: Sử dụng chiếu xạ vi sóng thay cho đun hoàn lưu cổ

điển trong điều kiện không dung môi và dưới áp suất thường Phản ứng ester hóa bằng

lò vi sóng cũng có thể sử dụng các điều kiện và xúc tác khác nhau.23,41

1.5.1 Giới thiệu và những vấn đề chung của phản ứng Wittig

George Wittig (16/06/1897-26/08/1987) sinh ra ở Berlin, Đức và nhận bằng tiến sỹ tại Đại học Marburg - Đức vào năm 1926 Ông ở lại Marburg 6 năm Năm 1979 ông nhận được giải Nobel về hoá học cho những nghiên cứu về hợp chất hữu cơ chứa

phosphorus.

Trong tổng hợp hữu cơ, việc tạo thành liên kết đôi C=C có nhiều phương pháp

khác nhau, có thể qua phản ứng khử E1 , E 2 của alcohol hoặc alkyl halide, phản ứng khử

nối ba thành nối đôi, phản ứng olefin hóa Peterson Một trong những phương pháp hàng đầu cho tổng hợp alkene (tạo liên kết đôi C=C) có tính chọn lọc cao về vị trí là phản ứng Wittig Phản ứng Wittig là một trong những phương pháp được dùng trong tổng hợp hữu cơ tạo liên kết đôi C=C cho những hợp chất chuyển nối đôi C=O trong aldehide hoặc ketone thành nối đôi C=C bằng cách sử dụng phosphorus

Wittig đã sử dụng ylide-một hợp chất cơ photphorus để tổng hợp nối mạch carbon và đã thành công Phương pháp này đã mở ra một hướng tổng hợp alkene từ các hợp chất carbonyl với hiệu suất khá cao Giới hạn của tổng hợp Wittig cổ điển là phản

ứng chủ yếu đi qua trạng thái trung gian erythro nên dẫn đến sản phẩm là (Z)-alkene.

1.5.2 Cơ chế

Phản ứng Wittig là một trong những phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và nó

có nhiều ứng dụng rộng rãi Phản ứng này chuyển nối đôi C=O thành nối đôi -C=C- bằng cách sử dụng tác nhân phosphorus ylide với sự chọn lọc lập thể tốt nhất

C H

R 1 PPh 3 R

Giai đoạn tạo ylide

Phản ứng thế SN2 giữa triphenylphosphine và alkyl halide bậc 1 và 2.

trí để hình thành liên kết đôi và khả năng lựa chọn lập thể bằng việc áp dụng những điều kiện phản ứng liên quan như phụ thuộc vào loại ylide, loại hỗn hợp carbonyl hay

điều kiện phản ứng có thể tạo thành (E) hoặc (Z)-alkene.

Bước 1: Carbon nucleophile của tác nhân Wittig cộng vào carbon electrophile

trong nhóm carbonyl phân cực, electron từ liên kết π của carbon-oxy được sử dụng

hình thành liên kết với nguyên tử phosphorus Sự hình thành này tạo ra vòng bốn trung gian được gọi là oxaphosphetan

Ph 3 P

R 2

R 1 H

O

H H

Ph 3 P R 1

O R 2

H R 1

R 2 H

+ Ph 3 PO

Cơ chế phản ứng Wittig cổ điển

Bước 2: Sự phá hủy vòng bốn bằng cách cắt đứt liên kết carbon-phosphorus và

carbon-oxy dẫn tới hình thành liên kết π giữa carbon-carbon của alkene và hợp chất triphenylphosphine oxide

1.5.3 Những cải biến của phản ứng Wittig

Gần đây nhiều nhà nghiên cứu đã đưa ra cơ chế phản ứng mới được thể hiện bên dưới

Trong đó, sự tồn tại và chuyển đổi lẫn nhau giữa 3a và 3b là vấn đề đang được tranh luận Phosphonium ylide 1 phản ứng với hợp chất carbonyl 2 cho sản phẩm 5 Trong

trường hợp cho 2 sản phẩm alkene, sự chọn lọc ra (Z) hay (E) olefin là có thể kiểm

soát được, nó phụ thuộc vào nhiệt độ, môi trường, loại ylide, loại hợp chất carbonyl và những điều kiện khác

Cơ chế phản ứng Wittig phát triển gần đây

Hai yếu tố quan trọng cần phải nói đến để thu được sản phẩm có độ chọn lọc lập thể cao trong phản ứng Wittig là:

- Base dùng cho phản ứng: Tùy theo tính chất base cùng với sự kiểm soát nhiệt

độ trong giai đoạn tạo ylide mà hiệu suất phản ứng và độ chọn lọc lập thể khác nhau

Với n-BuLi, tỉ lệ (Z)/(E) phụ thuộc đáng kể vào tỉ lệ base và muối Thông thường độ chọn lọc (Z)/(E) là 85:15; 60:40, nghĩa là đồng phân (Z) chiếm ưu thế Còn với

t-BuOK, tỉ lệ này còn phụ thuộc vào nhiệt độ phản ứng trong giai đoạn tạo ylide.

- Dung môi dùng trong phản ứng: Tính phân cực và độ kiềm hóa của dung môi

góp phần quyết định trong chọn lọc lập thể

Điều kiện phản ứng và chất phản ứng

Phosphonate tồn tại bởi phản ứng Mchaclis-Arbuzov của trialkylphosphine với halogen Phosphonat hiện diện bởi sự alkyl hóa hoặc acyl hóa của phosphate carbanion cung cấp ketophosphate

tính chọn lọc lập thể cao Cấu hình erytho của hydroxyphosphine oxide cho ra alkene còn threo cho ra (E)-alkene.

(Z)-Khởi đầu của phản ứng này là sử dụng base lithium tạo trung gian xuyên lập thể phân β-hydroxyphosphinoxide Mỗi xuyên lập thể phân này có thể được xử lý riêng lẻ

với base t-BuOK để tạo thành alkene trực tiếp với độ tinh khiết cao.

- Sự gỡ bỏ HW của phosphine oxide tạo alkene

Tuy nhiên, nếu sử dụng base lithium và phản ứng tiến hành ở nhiệt độ thấp, trung

gian β-hydroxyphosphine oxide được cô lập, sự loại bỏ trung gian cho (Z)-alkene.

1.5.4 Ứng dụng của phản ứng Wittig

Ngày nay, phản ứng Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ đặc biệt nó được ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên để tạo ra liên kết đôi C=C trong một số lĩnh vực

Achana S.Parwar và Subrata Chattopadhyay cũng sử dụng phản ứng Wittig tổng hợp pheromone của sâu hại bông vải và cây đào

OHC(CH 2 ) 10 OTHP + C 5 H 11 Ph 3 PBr DMSO

OTBS

H O O

Ph

PhP CH 2

OTf

O O O

OTBS

H O O

Ph Phản ứng Wittig trong tổng hợp Taxol

- Tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học dùng trong dược phẩm

Ngoài hai lĩnh vực trên, phản ứng Wittig còn được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác, làm phong phú thêm sự hữu ích của nó trong tổng hợp hữu cơ

Chẳng hạn, Murphy J.A et al.,53 áp dụng phản ứng Wittig đối với hợp chất amide để tạo liên kết đôi C=C và đó là bước trung gian để ông chuyển thành ketone Phản ứng

này được gọi là Nonclassical Wittig.

R N

Me

OMe O

2,1 eq BuLi (2,5 M in hexane) 2,2 eq Br - Ph 3 P + CH 3 R' THF -15 0 C, 30 min

Ph 3 P=CH 2 R' THF, -78 0 C, 20 h

Ph +

O Ph

O P O O

(CH 2 )CHO MeO 2 C(H 2 C) 4 C 7 H 15 PPh 3 Br

NaH/DMSO

MeO 2 C(H 2 C) 4 (CH 2 ) 3 (CH 2 ) 5 CH 3

Phản ứng Wittig ứng dụng trong tổng hợp Demospongic

Các hợp chất ylide dùng trong phản ứng Wittig được nghiên cứu ngày càng chi tiết và đa dạng hơn Stefan Berger và cộng sự đã cho thấy việc sử dụng các chất ylide không phải chỉ là ba gốc phenyl liên kết trên nguyên tử phosphorus mà có thể được thay thế bởi một gốc dị vòng hay toàn bộ

P CH 2

phenyl

L 2 P R

S

2-thienyl

L 2 P R

O

L 2 P R

2-benzo[b]furyl

N

L 2 Pd R

2-chinolyl Một số ylide dạng vòng dùng trong phản ứng Wittig

Lowrie, Harman S et al.,49 đã đưa ra những nghiên cứu cho thấy nhóm chức acid –COOH không bị ảnh hưởng bởi phản ứng Wittig khi tạo liên kết C=C Điều này

đã được chứng minh qua việc tổng hợp thành công 11-(cyclohexylidene)undecanoic acid với NaH/DMSO Sản phẩm sau phản ứng được acid hóa bằng H2SO4 loãng

BrPPh 3 C 10 H 21 COOH NaH/DMSO

Phản ứng Wittig ứng dụng trong tổng hợp 11-(cyclohexylidene)undecanoic

Chương 2 NGHIÊN CỨU

2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là (Z)-5-tetradecenoic acid được trình bày trong luận văn này là

tổng hợp thành phần pheromon giới tính của bọ trĩ hại lúa Haplothrips aculeatusbằng một số kỹ thuật và phương pháp hiện đại

2.1.1 Nội dung nghiên cứu

aldehyde với một phosphonium có thể mang nhóm thế alkene, vòng hương phương, ether, ester, C=O, nitrile) có thể dễ dàng thực hiện ở điều kiện Việt Nam và cho hiệu suất khá tốt

Để điều chế hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid là thành phần pheromone của bọ

trĩ hại lúa có nhiều con đường, nhưng việc lựa con đường sao cho phù hợp và tạo được hiệu suất cao thì đó là một vấn đề khó Vì vậy, việc lựa chọn nguyên liệu ban đầu rất quan trọng, nó quyết định thành công cho cả một quá trình tổng hợp Phân tích tổng

hợp ngược hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid với phản ứng chìa khóa Wittig có thể

thấy như sau:

- Hướng thứ nhất: Nếu xuất phát từ synthon 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid thì synthon trước đó phải là 5-bromopentanoic acid Để có được synthon này thì tiền chất phải là dạng 5-bromopentanol vốn được điều chế ban đầu

từ nguyên liệu pentadiol ban đầu hay từ σ-valerolactone

- Hướng thứ hai: Nếu xuất phát từ synthon aldehyde-acid thì synthon trước đó

có dạng alcohol-acid Việc có được synthon alcohol-acid từ diol 5C là không đơn giản

về tổng hợp như tổng hợp 5-bromopentanol từ 1,5-pentadiol hay từ σ-valerolactone, tuy nhiên nếu tổng hợp synthon 5-bromopentanoic acid từ diol phải qua hai giai đoạn, điều này làm giảm đi hiệu suất của toàn quá trình, còn việc đi từ synthon

σ-valerolactone thì đơn giản hơn

Như vậy, (Z)-5-tetradecenoic acid được tạo ra từ phản ứng ghép giữa nonanal

và muối 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid bằng phản ứng chìa khóa Wittig là con đường tổng hợp thuận lợi nhất Ở đây Muối phosphonium được tạo thành từ phản ứng giữa 5-bromopentanoic acid và triphenylphosphine, với 5-bromopentanoic acid được tổng hợp từ σ-valerolactone, còn nonanal được tổng hợp từ nonanal

Trong luận văn này phản ứng Wittig được chọn làm phản ứng chìa khóa để tạo liên kết đôi C=C cho sơ đồ tổng hợp vì những lý do như sau:

+ Phản ứng có sự lựa chọn lập thể cao

+ Phù hợp với điều kiện nghiên cứu ở Việt Nam

Sơ đồ tổng hợp ngược được trình bày như sau:

O BrPPH 3 -(CH 2 ) 4 -COOH

OH

Br-(CH 2 ) 4 -COOH

Sơ đồ 2 Phân tích tổng hợp ngược (retrosynthesis) của (Z)-5-tetradecenoic acid

Dựa vào Sơ đồ 2 phân tích tổng hợp ngược ở trên, chúng tôi đã chọn Sơ đồ 2 để tổng hợp hợp chất (Z)-5-tetradecenoic acid.

Sơ đồ 2 có những đặc điểm sau:

- Sử dụng nguyên liệu đầu là σ-valerolactone và nonanol, đây là những nguyên liệu đã được dùng để tổng hợp nhiều loại pheromone giới tính của nhiều loài côn trùng

có thể mua hoặc tổng hợp được trong điều kiện của Việt Nam

- Sử dụng phản ứng chìa khóa là phản ứng Wittig để nối dài mạch carbon và ưu

tiên tạo ra cấu hình (Z) nhờ môi trường base tạo bởi t-BuOK/THF.

- Sử dụng siêu âm để rút ngắn thời gian và nâng cao hiệu suất phản ứng

- Kết quả thu được góp phần làm phong phú thêm những kiến thức nghiên cứu tổng hợp pheromone của côn trùng

Quá trình tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid trải qua bốn giai đoạn:

Hợp chất σ-valerolactone 1 được đun hoàn lưu với hydrobromic acid (HBr)

trong sự hiện diện của H2SO4 sản phẩm thu được là 5-bromopentanoic acid 2 Sau đó đem sản phẩm 2 đun hoàn lưu với triphenylphosphine trong dung môi toluen thu được sản phẩm 3 là 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid Sau cùng cho sản phẩm 3 thực hiện phản ứng Wittig và cũng là chìa khóa của chuỗi phương trình với

nonanal 5 (5 được điều chế bằng cách oxi hóa nonanol 4 bằng tác nhân oxi hóa PCC

trong dung môi dicloromethane) có mặt t-BuOK/THF thu được sản phẩm cuối cùng ưu

tiên cấu hình (Z)-5-tetradecenoic acid 6 và cũng là thành phần của pheromone giới

tính của bọ trĩ hại lúa

COOH

O BrPPH 3 -(CH 2 ) 4 -COOH

OH Br-(CH 2 ) 4 -COOH

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phân tích hiện đại như: IR, GC-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, phổ 13C-NMR và DEPT Độ sạch của sản phẩm được xác định bằng GC

Khảo sát trên siêu âm, xác định thời gian mà độ chuyển hóa của phản ứng là tối

GC m

m H

lt

tt %

%= ×

Trong đó H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được (%)

mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (g)

mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (g)

2.1.2.2 Tổng hợp 5-bromopentanoic acid 21,47

Hợp chất σ-valerolactone là nguyên liệu dễ tìm kiếm ở thị trường trong nước, được đem đun hoàn lưu với acid vô cơ HBr trong sự hiện diện của acid H2SO4 đậm đặc Hỗn hợp phản ứng được để ở nhiệt độ phòng 2 giờ sau đó đun hồi lưu thêm 5 giờ

2.1.2.3 Tổng hợp 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid 21

5-bromopentanoic acid 2 và muối triphenylphosphine được hòa tan trong dung môi là

toluene Hỗn hợp được đun hồi lưu ở 24 giờ ở 110°C trong khí quyển N2

2.1.2.4 Tổng hợp nonanal 18,26,27,50

Nonanol và tác chất oxy hóa PCC với dung môi là CH2Cl2 khan được khuấy 2,5 giờ trong khí quyển N2 để tránh oxy của không khí Độ chuyển hóa của hỗn hợp phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí bản mỏng (TLC)

2.1.2.5 Tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid 21

Đây là phản ứng chìa khóa, nối dài mạch carbon có vị trí nối đôi ở C-5 bằng phản ứng Wittig giữa muối 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid với nonal với sự

có mặt của xúc tác t-BuOK, dung môi được sử dụng là THF, phản ứng thực hiện trong

thời gian khoảng 5 giờ

2.2 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

2.2.1 Tổng hợp 5-bromopentanoic acid

Hợp chất σ-valerolactone là nguyên liệu dễ tìm ở thị trường trong nước và được đem đun hoàn lưu với acid vô cơ HBr trong sự hiện diện của acid H2SO4 theo tỉ lệ mol là

1 : 5 : 2,5 Hỗn hợp phản ứng được để ở nhiệt độ phòng 2 giờ sau đó đun hồi lưu 5 giờ

và được đưa về nhiệt độ phòng, tiếp đến là cất lôi cuốn hơi nước Dung dịch thu được được chiết với diethyl ether, rửa với nước muối bão hòa, làm khan bằng Na2SO4 khan sau đó dung môi được đuổi đi Cuối cùng hỗn hợp được cất phân đoạn dưới áp suất kém, kết tinh lại trong diethyl ether Thu được chất rắn màu nâu

O O

HBr/H 2 SO 4

t°

Phản ứng tổng hợp 5-bromopentanoic acid

Hình 5 Hệ thống đun hoàn lưu tổng hợp 5-bromopentanoic acid

Cơ chế phản ứng: Đầu tiên là sự tác kích đôi điện tử tự do trên nguyên tử oxi của

nhóm carboxyl vào proton H+ , tiếp đến nước được ưu tiên đóng vai trò là tác nhân

thân hạch tấn công vào nguyên tử carbon của nhóm carboxyl để cho c, sau đó là sự

chuyển vị của proton H+đến nguyên tử oxi của vòng pyran để cho ra d, nước tiếp tục

đóng vai trò là tác nhân thân hạch lấy proton của 1 nhóm –OH và sự mở vòng xảy ra

để cho e Giai đoạn còn lại của quá trình phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2, nhóm –OH

của e bị proton hóa thành ion hydronium, cuối cùng là sự tấn công của tác nhân thân

hạch là ion Br- theo cơ chế SN2 để cho ra sản phẩm g.

Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-bromopentanoic acid

Hình 6 TLC của 5-bromopentanoic acid

Hệ dung môi (PE : Et2O tỉ lệ 4 : 1), Rf = 0,16

Hình 7 Tinh thể 5-bromopentanoic acid

Xác định cấu trúc sản phẩm (phụ lục 1)

Sản phẩm 5-bromopentanoic acid được xác định cấu trúc dựa vào các phương pháp phổ sau:

Phổ IR (νmax , cm -1): mũi hấp thu dao động hóa trị của liên kết C=O ở

ν =1708.99 cm -1, CH2-Br ở ν = 650 cm -1

Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3 , δppm): xuất hiện tín hiệu của proton 11.0

(s, 1H, br COOH); 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H-5), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H, H-2), 1.90-1.95 (m, 2H, H-4), 1.77-1.83 (m, 2H, H-3).

Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3 , δppm): xuất hiện tín hiệu 179.61 (C1), 33.02

TT Vị trí của C DEPT 90 DEPT 135 Kết luận

Từ kết quả phổ nghiệm trên ta có thể xác định đây là cấu trúc của 5-bromopentanoic acidlà:

2 3 4

5

COOH 5-bromopentanoic acid

2.2.2 Tổng hợp 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid

5-bromopentanoic acid 2 và muối triphenylphosphine tỉ lệ mol là 1 : 1 với dung môi là

toluene Hỗn hợp được đun hồi lưu ở 24 giờ ở 110°C trong khí quyển N2 Sau đó hỗn hợp được để nguội đến nhiệt độ phòng sẽ có hai lớp tách ra, rạn bỏ lớp trên, lớp dưới được hòa tan trong CH2Cl2, dung dịch đồng nhất màu nâu được đuổi kiệt dung môi ta

thu được 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid 3 thô Hợp chất 3 thô được rửa nhiều lần với acetate ethyl trên phễu lọc, cuối cùng làm khô 3 ở áp suất kém dưới

khí quyển N2 sẽ thu được hợp chất 3 sạch là chất rắn màu trắng.

BrPPH 3 -(CH 2 ) 4 -COOH Br-(CH 2 ) 4 -COOH toluene

110 ° C, 24h

Phản ứng tổng hợp 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid

a b Hình 8 a) Hệ thống đun hồi lưu tổng hợp muối phosphonium b) Kết thúc phản

ứng tổng hợp muối phosphonium

Triphenylphosphine rất khó tan trong hợp chất halide Do đó, để phản ứng dễ thực hiện, triphenylphosphine dạng rắn được hòa tan trong dung môi thích hợp Việc lựa chọn dung môi cho phản ứng rất khó khăn Đối với những chất có mạch carbon dài như 5-bromopentanoic acid, sử dụng dung môi là toluene khan và nhiệt độ luôn được điều chỉnh thích hợp thì sản phẩm mới không bị hủy

Tuy nhiên, tác chất dùng để tạo muối lại có nhóm chức acid -COOH đã mang tới khó khăn nhất định để có sản phẩm muối sạch nếu sử dụng dung môi acetonitrile Khi đun tác chất bromoalkanoic trong acetonitrile, một dung môi có tính base, rất có thể sẽ xảy ra phản ứng không mong muốn giữa dung môi và tác chất Điều này chắc chắn là khó tránh khỏi trong thao tác kỹ thuật và nhất là khi phản ứng có điều kiện đun liên tục qua đêm hay điều kiện thời tiết khi làm thí nghiệm không tốt Vì thế để an toàn, ngay từ đầu chúng tôi đã chọn dung môi cho phản ứng la toluene và kết quả thu được rất khả quan

Cơ chế phản ứng: Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 Ở trên nguyên tử

phosphorus của tác chất triphenylphosphine còn đôi điện tử chưa tham gia liên kết nên chính tác chất này là tác nhân nucleophil tấn công vào nguyên tử carbon liên kết với brom Sau đó chất trung gian chuyển thành sản phẩm muối Cơ chế phản ứng được trình bày như sau

Khối lượng tác chất sử dụng cho khảo sát là 1,81 g (10 mmol) 5-bromopentanoic acid.

Kết quả sau khi xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê Statgraphics:

One-Way ANOVA

Summary Statistics

Solvent Count Average Standard

deviation

Coeff of variation Range

Stnd skewness

Multiple Range Tests

Contrast Sig Difference +/- Limits

Bảng 6 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid

TT Dung môi T.gian

Khối lượng tác chất sử dụng cho khảo sát là 1,81 g (10 mmol) 5-bromopentanoic acid.

Kết quả sau khi xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê Statgraphics:

One-Way ANOVA

Summary Statistics

Time Count Average Standard Coeff of Range Stnd

deviation variation skewness

Multiple Range Tests

kể nhưng tăng không đáng kể.

Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO, δppm): xuất hiện tín hiệu 173.85 (C1),