phương pháp và kỹ thuật mới trong tổng hợp hửu cơ

• Các hợp chất hóa học đã tạo nên nền tảng của sự sống như AND, protein, polypeptide và rất nhiều hợp chất khác đều có thể tạo nên thông qua tổng hợp hữu cơ.. KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP XÚC TÁ

GS.TSKH NGUYỄN CÔNG HÀO

VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

VIỆT NAM

PHƯƠNG PHÁP VÀ KỸ THUẬT MỚI TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ

ĐẶT VẤN ĐỀ

• MỤC TIÊU CỦA TỔNG HỢP HỮU CƠ

• I.1 – Mục tiêu nhất quán và không đối lập :

• Con người từ lâu đã biết đến các màu kỳ diệu dùng để nhuộm vải, các màu có nguồn gốc thiên nhiên như

alizarin và indigo Do giá thành cao, công nghệ được giử

kín và chỉ dùng trong hoàng cung Thế kỷ 19, người ta đã tách được chất màu và nhân được công thức và bắt đầu đưa vào tổng hợp

OH OH O

O Alizarin

N

O

N O Indigo

• Năm 1953 cấu trúc acide nhân được Watson và

Crick xác định Nhiều chuyên gia hàng đầu như

Giáo sư Kogan đã thốt lên :”Ở trong đầu tôi đã nảy

ra ước mơ tổng hợp nó” Sau hai mươi năm lao động

cật lực người ta đã thành công

• Ascorbic acide (vitamin C) đã được tổng hợp từ

năm 1934 trong phòng thí nghiệm và sau này đã

đưa vào trong sản xuất từ D-Glucoza

O

OOO

O HO

(CH2)3COOH

C5H11OH

• Prostaglandine có vai trò quan trọng trong

trao đổi chất ở động vật, có nhiều ứng dụng trong y học và chăn nuôi, có tác dụng ở nồng độ thấp cỡ nanogram trong 1 ml

• Tổng hợp hữu cơ đã đưa đến rất nhiều

hợp chất khác nhau phục vụ cho các ngành công, nông, ngư nghiệp khác nhau Rất

nhiều hợp chất hữu cơ có ích quan trọng

trong đời sống như vậy, mục tiêu nhất quán và không đối lập.

• I.2 – Mục tiêu nhất quán và đối lập:

• Ta biết rằng lợi ích khoa học mang lại không phải

bao giờ cũng nhìn thấy ngay Trong lịch sử phát triển

Hóa hữu cơ người ta đã cô lập rất nhiều hợp chất hữu

cơ Tuy nhiều hợp chất cô lập được người ta chưa hiểu hết vai trò chức năng của chúng Năm mươi năm trước,

báo chí đưa tin là các isoprenoide không có ý nghĩa thực

tiễn và không có hoạt tính sinh học Người ta coi đó đơn thuần là chất thải của sự sống, do đó, các nghiên cứu

tách chiết cấu trúc rất ít được quan tâm Từ thập niên

60 của thế kỷ trước, người ta lại phát hiện ra rằng

isoprenoide rất cần thiết cho sự sống Người ta nhận

thấy nhiều chất mang chức năng như hormon thực vật và côn trùng

• Giberelin, absicic acide, …

• Hormon sâu non (Juvenille Hormon).

• Pheromon (Pheromon tính dục, Pheromon báo động,

• I.3 – Tổng hợp như là mục đích :

đó chỉ là mục đích buổi đầu Quá trình nghiên cứu đã rút ra qui luật và tổng hợp cơ nhằm tạo ra các chất có tính chất mới, dự đoán trước.

Chromophore :

• Người ta đã tổng hợp rất nhiều các hợp chất tương tự hormon steroide cũng như isoprenoide với các hợp chất tương tự hormon sâu non

Steroid hormon

H HO

H

O

Estron O

OH H

• I.4 – Tổng hợp như là công cụ nghiên cứu :

• Bằng công cụ tổng hợp hữu cơ có thể tạo nên bất kỳ một hoạt chất nào cô lập từ thiên nhiên Phương pháp này đẫ tạo nên rất nhiều các chất khác nhau nhằm

khẳng định cấu trúc hoạt chất chính kể cả các cấu hình tự nhiên

• Công thức chung của periplanon là (A) nhưng sau khi

tổng hợp 4 đồng phân quang học thì cấu hình tự nhiên của nó mới được xác định là (B).

O O

O O

• I.5 – Bộ môn Hóa học là cơ sở nền tảng :

xây dựng nền tảng Nhờ khả năng sáng tạo và nghệ thuật bắt chước thiên nhiên, hóa học khác hẳn với bộ môn khoa học tự nhiên và xã hội khác”

• Các hợp chất hóa học đã tạo nên nền tảng của sự sống như AND, protein, polypeptide và rất nhiều hợp chất khác đều có thể tạo nên thông qua tổng hợp hữu cơ Hoá học tạo nên rất nhiều thuốc chữa bệnh, vật liệu, phục vụ cho đời sống con người, tạo

ra nguyên vật liệu cho nhiều ngành khác

KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP XÚC TÁC

CHO PHẢN ỨNG OXY HÓA

• II.1 – Mở đầu :

• Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại cần phải sử dụng nhiều phản ứng xúc tác đồng thể Thực tế hầu hết kim loại chuyển tiếp đều có khả năng tạo phức với hoạt tính oxi hóa cao

• II.2 – Phản ứng Sharpless – Katsuki oxi hóa bất đối xứng :

Epoxy hóa chọn lọc allyl alcol bởi t-butylhydroperoxide với sự hiện diện của Titan isopropoxide và tartratester cho ta

epoxide 2 (sơ đồ 1).

ROH

• Nhờ tính chất xúc tác chọn lọc, người ta có thể tách các sản phẩm đồng phân ra khỏi racemat alyl alcol

R

H

O + H

R OH

R H O +

• Epoxy hóa nhờ xúc tác, có độ chọn lọc lập thể cao, tuỳ

theo nhóm thế và cấu hình ban đầu

• Như ví dụ trên có thể tách hai đồng phân

•

• Nếu R có nhánh thì epoxy hóa cho ee 85%

(3E) sản phẩm cho ee > 95% (xảy ra nhanh hơn) (1 – 4h) (3Z) sản phẩm cho ee 25 – 95% (phản ứng chậm hơn)(24- 28h)

OH R

OH

R

OH R

• II.2 – Xúc tác Vanadyl acetylacetonate :

• Phức VO(acac)2 là xúc tác phức hay dùng

epoxy hóa alylalcol bởi tác chất ButOOH

các nối đôi ở gần nhóm OH được epoxy hóa với tốc độ nhanh hơn nhiều

ButOOHVO(acac)2

:

Geraniol

• Xúc tác VO(acac)2 thường xảy ra với tốc độ

chọn lọc lập thể cao Khi epoxy hóa

cyclohexenol sự hình thành sản phẩm syn

nhiều hơn anti

• Trong một số trường hợp ligand acetylacetone bị phân huỷ

nhanh thành formic acide và acetic acide, các tác chất này

ảnh hưởng đến các nhóm epoxide mới hình thành, do đó,

trong trường hợp này dùng trialkyl vanad làm xúc tác tốt

hơn

• VO(OR)3 (R = Et, Pr, Pri) có hoạt tính xúc tác cao

• Ứng dụng : VO(acac)3 trong tổng hợp Taxol

ButOOH VO(acac)2

TBSO

O

• II.3 – Epoxi hóa bằng phức Salen mangan :

• Khả năng xúc tác của phức mangan (III) salen epoxy

hóa nối đôi đã được Kochi đề xuất, Jacobsen và Katsuki đã phát triển phản ứng này vào các phản ứng epoxy hóa

bất đối xứng với cis – alken Ví dụ như dihydronaphthalen

> 90% ee khi dùng xúc tác A

83% ee khi dùng xúc tác B

Me H

H Me

Ph

Et Ph

N Mn N

Bu t

Bu t

H

O O

PF6

• Phương pháp đơn giản tổng hợp cis – aminoindanol

O

NH2

OH N

Ph

MnLCl/P3NO/PhCl NaOCl/ 00C

88% ee 90%

• II.4 – Oxy hóa bằng nối đôi bằng OsO4 :

• Trong các tác nhân oxy hóa mạnh phải kể đến muối ruthernium và Osmium Xúc tác thường dùng ở dạng Tetraoxide : OsO4, RhO4 Phức xúc tác oxy hóa alken thành sản phẩm hữu cơ mới và kim loại

được khử thành dạng có hoá trị thấp hơn

• Xúc tác RhO4 và OsO4 phản ứng với alken cho các sản phẩm

khác nhau Cả hai xúc tác đều cho qua sản phẩm trung gian là

diester vòng Ruthernium oxide cho sản phẩm cắt liên kết –C-C- là

aldehyde và tiếp tục oxi hóa thành acide carboxylic, còn Osmium oxide

cho sản phẩm dihydroxyl

O

M O

O O

Acide

• II.5 – Kim loại nhóm 9 xúc tiến oxi hóa :

• Thông thường oxigen không phản ứng với các phân tử hữu cơ ở điều kiện phản ứng êm dịu Trạng thái cơ sở của oxi là triplet (paramagnetic) không thuận lợi cho

phản ứng với trạng thái singlet của hợp chất hữu cơ

Điều này có thể khắc phục khi cho tạo phức với kim loại chuyển tiếp Ví dụ như sự hiện diện ligand amin, phức

cobalt phản ứng với oxi

N Co O O

N

CoN

O L O

O O

O2

Phức cobalt đẫ được ứng dụng oxi hóa hydrocarbon, alken và phenol Cơ chế :

RH + (R ) H

Một số ứng dụng cụ thể :

N

( 80psi) EtOH 60 0 C

O2

+ (5 - 90%)

O2Ph

Ph

O

CO2Me

Ph Ph

O

O

CO2Me OH

(1atm) MeCN, 20 0 C (64%)

N MeO2C OH

HO CO 2 Me

Co O

O N

Kim loại nhóm 10 xúc tác oxi hóa

• II.6 – Kim loại nhóm 10 xúc tiến oxi hóa :

• Phản ứng Wacker khá quen thuộc chuyển

hóa ethene vào ethanal

R PdCl4 ,CuCl2

RCHO

H2O, O2

2

-• Trong phản ứng này, Pd2+ bị khử loại thành

Pd2+ Phản ứng oxi hóa 1,3-dien do

Bckvall đề xuất, ở đây benzoquinon được dùng thay O2

Li2 PdCl4 , LiOAc OAc

74%

• Phản ứng xảy ra trong môi trường CO/O2

được phát minh bởi Alper,  -alken chuyển

hoá thành carboxylic acide

C8H17 PdCl

2 , CuCl2CO/O2, THF

• II.7 – Kim loại nhóm 11 xúc tiến oxi hoá :

• Phản ứng oxi hóa khử của đồng : Cu2+  Cu+  Cu(0)

Cơ chế phản ứng xảy ra qua trung gian

XÚC TÁC PALADIUM TẠO LIÊN KẾT

CARBON – CARBON

• III.1 – Mở đầu :

• Sử dụng phức Paladium như là xúc tác

cho nhiều phản ứng đã được biết đến từ lâu trong tổng hợp hữu cơ 20 năm cuối Nhiều phản ứng được xúc tác với sự biến đổi nhóm chức với độ chọn lọc và lập thể cao rất có ý nghĩa trong nghiên cứu cũng như áp dụng

vào thực tiễn sản xuất

• Hóa học Paladium có ưu thế bởi nó có hai dạng oxi hóa Dạng thấp nhất là Pd(0) như trong tetrakis

(triphenylphosphyl) paladium với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa

với chất nền halogenide thành phức Pd2+ Cộng

hợp oxi hóa thu được nhờ 14 điện tử hoạt động bởi ligand phân tán trong dung dịch

L L

X +

+

( 18 – điện tử (14 – điện tử

• Liên kết  với alkyl rất hoạt động đặc biệt

với các liên kết  của carbon – carbon Nếu có sự hiện diện alken, lập tức tạo phức với

liên kết  Theo thuyết phức alken sẽ tiếp tục hình thành phổ biến sự loại -hydride tạo alken mới

R Pd

L L

X +

L H L

• Mô tả quá trình xúc tác của phức Paladium cần

phải được tái sinh từ sản phẩm Pd2+ qua phản ứng loại-hydride Điều này có thể thực hiện được nếu như trong hệ có một base để loại bỏ HX sinh ra từ phản ứng Để làm rõ hơn ta sẽ gặp lại phản ứng Heck trong phần sau

• H.3.2 – Chu trình phản ứng Stille

• Một dãy phức Paladium quan trọng khác ở đó 3--allyl ligand tạo phức với kim loại theo kiểu sau :

Nguyên liệu ban đầu có thể dùng cả hai dạng Pd2+ và Pd(0) Đây là phương

pháp thông dụng tạo phức allyl từ allylacetate, carbonate, sulfonate, các

• Tổng hợp phức trên có thể thông qua allyl Grignard hay

trực tiếp với alken

MgCl

L Pd

L Cl

L+L +

Phức -allyl thường bền vững hơn liên kết  Phức

dễ bị tác nhân nucleophilic tấn công qua liên kết

nội phân tử với kim loại hay giữa các phân tử

Trong dung dịch phức -allyl tồn tại ở dạng hỗn

hợp cả 2 phức  và  -allyl.

Pd Pd

• III.2 – Nguyên liệu tạo phức Paladium :

• Pd(0) : - Tetrakis (triphenylphosphin) paladium(0)

Pd(PPh 3 ) 4

• - Tris (dibenzylidenaceton) dipaladium (0) Pd 2 (dba) 3

• Hay là với phức nối chloroform Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 , phức này bền vững ngoài không khí.

• Tuy nhiên Pd(PPh 3 ) 4 phải giử dưới khí trơ, được dùng khá phổ biến.

• PdCl 2 tồn tại dưới dạng polymer khá bền, không tan trong hầu hết dung môi hữu cơ.

• Các phức : (PhCN) 2 PdCl 2 và (MeCN) 2 PdCl 2 điều chế dễ

dàng từ PdCl 2

• Tương tự : (PPh ) PdCl bền với khí quyển.

• Phản ứng Heck là hay được dùng nhất với xúc tác

Paladium Phương pháp này rất hiệu quả và có thể tạo ra cả dãy alken khác nhau mà điều này rất khó thực hiện với các phương pháp truyền thống trong

phản ứng loại-hydride Cơ chế phản ứng đã được trình bày trên H.3.1.

• Với các chất nền alken bất đối xứng nhóm alkyl và sản phẩm trung gian alkylpaladium như là nhóm

lớn vì vậy phản ứng cộng hợp xảy ra ở vị trí ít bị

che phủ ở cuối nối đôi phản ứng loại -hydride,

paladium và hydride ở cùng phía và phản ứng loại

syn Aûnh hưởng tương tác không gian nhóm R thế

vị trí nhóm nhỏ nhất trên liên kết carbon tạo thành

cấu hình trans.

Tuy nhiên số lượng công trình công bố chưa nhiều

Phản ứng iodoalkynvới chất nền là hợp chất liên hợp

, trong xúc tác chuyển phase.

R

Pd(OAc)2, Na2CO3

• Phản ứng của chất nền allyl thường cho sản phẩm chuyển vị nối đôi như ví dụ allylalcol.

+

O

Pd(0)base

Gần đây phản ứng Heck được sử dụng trong

phản ứng đóng vòng với độ chọn lọc lập thể cao.

• Sự hiện diện của ion bạc làm gia tăng phản ứng cũng như bảo vệ cho sự đồng phân nối đôi ở chất nền ban đầu.

• Overman đã dùng phản ứng đóng vòng

nội phân tử để tổng hợp Scopadulic acide.

Pd(OAc)2/PPh3MeCN (85%)

O O

I

III.3 Phản ứng Stille

• Từ cuối những năm 70 phản ứng Stille đã được sử dụng

rộng rãi trong việc tổng hợp các hợp chất thơm và vinyl.

Pd (0)

+

R OTf R

R3Sn

R

R R

R

1

3 1

chất triflat bằng vinyl hay aryl halide.

• Phosphin hay các ligand khác có tác dụng làm ổn định xúc tác Pd(0) Cả hai ligand tri(2-

furyl)phosphin và triphenylarsin đều có thể dùng

thay cho triphenylphosphin thông thường Điều này có thể thấy qua phản ứng của vinyl triflat sau với cơ thiếc Lúc đầu không xảy ra nhưng khi thay bằng AsPh3 làm ligand thì xảy ra rất tốt không cần cho thêm LiCl.

Pd2(dba)3/AsPh3

Bu3Sn

CF3

NMP (90%)

CF3OTfI

+

• Phản ứng Stille đã được Nicolaou áp dụng trong tổng hợp

rapamycin, indanomycin

• Ví dụ : tạo vòng nội phân tử có thể thấy trên sơ đồ

sau:

Pd(PPh3)4(46%)

Br OSiEt3

HO

3

OTBS HO

Gần đây đã công bố sản phẩm carbonyl hoá có khả

năng xảy ra cả trong môi trường CO Những phản

ứng này thường xảy ra ở áp suất cao, tuy nhiên cũng

có thể dùng dung dịch bão hoà CO với áp suất 1 atm

Với điều kiện này phản ứng xảy ra hiệu suất cao

không cao không chứa sản phẩm phụ.

Pd(PPh3)4/CO (80%) +

O

1,4-dioxan

III.4 – Phản ứng Suzuki

• Được công bố lần đầu tiên vào năm 1979, phản ứng

Suzuki trở thành phản ứng quan trọng chiếm khoảng

25% tất cả các phản ứng ghép nối nhờ Pd trong năm

1992 Phản ứng đầu tiên được công bố là alkylacetylen

với catechoboran Sau đó cho phản ứng tiếp với iode hay

bromide thơm.

Pd(PPh3)4+

R R

Ar

O O

• Ưu thế quan trọng của phản ứng này là giử nguyên cấu hình các alken của nguyên liệu ban đầu Một ví dụ khá điển hình là qui trình

tổng hợp (2Z, 4E)-undecadiene Trước hết

(E)-alkenylborate được tổng hợp từ 1-octyn

với (Z)-alkenylbrromide cho ta nguyên cả hai cấu hình (E) và (Z) trong sản phẩm.

• Với chất nền có cấu trúc không gian đặc biệt phản ứng vẫn xảy ra với hiệu suất cao:

+

( 0 ) Pd

B O O

• Do tính lập thể cao của phản ứng Suzuki, nó vẫn được

dùng để tổng hợp các nhánh trong hợp chất thiên nhiên

Ví dụ như tổng hợp trisporol B người ta đã dùng phản ứng dienylboran và vinyliodide cho ta trien

O O

BR2

OBn I

O O

O O

O O

OBn

Pd(PPh3)4NaOEt (52%) +

• Kể cả khi cần tổng hợp các hợp chất đa diện

Ví dụ hợp chất vòng 11 như humulene từ

allylicbromide và vinylboran.

Pd(PPh3)4, NaOH

(32%) Br

BR2 C6H6/

• Acide chloride có thể dùng làm chất nền cho phản ứng dẫn đến sản phẩm carboxylic Thật vậy môi trường CO2 là nhu cầu cần thiết để loại bỏ sự

decarbonyl sau bước cộng hợp oxi hóa.

khả năng xảy ra cả trong môi trường CO Những phản ứng này thường xảy ra ở áp suất cao, tuy

nhiên cũng có thể dùng dung dịch bão hoà CO với áp suất 1 atm Với điều kiện này phản ứng xảy ra hiệu suất cao không chứa sản phẩm phụ.

Pd(PPh3)4/CO

(80%) +

O

1,4-dioxan

III.5 – Phản ứng Sonogashira

• Phản ứng gắn kết alkyn ở cuối mạch với aryl halide hay

vinyl halide với xúc tác paladium do Sonogashira đề xuất Xúc tác được dùng là phức paladium(0) có dùng một base và thêm vào đó CuI làm trợ xúc tác

H

Pd (0) ,CuI +

Phản ứng được tiến hành với chất nền khá rộng, kể cả halide của dị vòng thơm, aryl và arylalkyn Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng (nhiệt độ phòng) điều đó có nghĩa là phản ứng có thể tiến hành với các chất nhạy cảm của nhiệt Cơ chế phản ứng về cơ bản cũng như Stillevà Suzuki Phản ứng oxi hóa của halide hữu

cơ cho ra sản phẩm trung gian Pd(II) Tiếp theo là phản ứng

chuyển kim loại với alkynyl cuprate tạo thành từ alkyn cuối

• Trong rất nhiều phản ứng bis(triphenylphosphin);

Pd2+Cl2 được sử dụng như nguồn cung cấp Pd Chất này tự khử nhanh cho ra một cặp không bão hòa có hoạt tính xúc tác Phản ứng này được dùng rộng rãi trong tổng

hợp ra các kháng sinh với liên kết đôi ba Các cặp nối đôi và ba được điều chế từ các alkyn tương ứng với (Z)- dihalogen

H

R Et2NH

Pd (0) ,CuI +

R R

Giống như trường hợp phản ứng Suzuki, cấu hình của

nối đôi được giữ nguyên

H

C5H11 BuNH

2 , r.t 5h +

95%

98%

Độ sạch hình học >99%

III.6 – Alkyl hóa allyl

• Sử dụng phức  - allyl của Paladium như là chất trung

gian trong phản ứng thế ái nhân được kiểm soát cả về cấu trúc và bảo lưu cấu hình

alkoxide, amin và thioalkoxide Phản ứng xảy ra với sự bảo lưu cấu hình ở ngay chính tâm phản ứng