Slide bài giảng - CHIẾN LƯỢC THIẾT KẾ THUỐC KHÁNG VIRUS

GIỚI THIỆUNhìn chung việc thiết kế những thuốc kháng virus về nguyên tắc nhằm vào hoặc protein virus Tạo những hợp chất đặc hiệu và ít độc hơn với phổ hoạt tính kháng virus hẹp và một

CHIẾN LƯỢC THIẾT KẾ THUỐC KHÁNG VIRUS

1 GIỚI THIỆU

2 CHẤT ỨC CHẾ SỰ GẮN VIRUS

3 CHẤT ỨC CHẾ SỰ HỢP NHẤT VIRUS VÀO TẾ BÀO KÝ CHỦ

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 Chất ức chế polymerase DNA virus

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase

4.2.1 NRTIs 4.2.2 NNRTIs 4.3 Các phosphonate nucleosid không vòng

4.4 Chất ức chế các tiến trình đi kèm với sự tổng hợp RNA virus

5 CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE VIRUS

6 CHẤT ỨC CHẾ NEURAMIDASE VIRUS

7 CHẤT ỨC CHẾ IMP DEHYDROGENASE

8 KẾT LUẬN

1 GIỚI THIỆU

VACCIN

Smallpox Polio Measles Mumps Rubella

1 GIỚI THIỆU

Nhìn chung việc thiết kế những thuốc kháng virus về nguyên tắc nhằm vào hoặc protein virus

Tạo những hợp chất đặc hiệu và ít độc hơn với phổ hoạt tính

kháng virus hẹp và một khả năng đề kháng thuốc cao hơn.

hoặc protein tế bào

Cung cấp những hợp chất kháng virus có phổ hoạt tính rộng hơn,

ít đề kháng thuốc nhưng có khả năng gây độc tính cao hơn.

HIV : tương tác của glycoprotein gp120 virus với co-receptor của chúng CXCR4 và CCR5

2 CHẤT ỨC CHẾ SỰ GẮN VIRUS

Polyanion : ức chế sự sao chép của HIV

- các albumin tích điện âm

Polyanion : ức chế sự sao chép của HIV

2 CHẤT ỨC CHẾ SỰ GẮN VIRUS

Polymer tích điện âm tương tác với những

amino acid tích điện dương(K, R) trên

“loop” V3 - gp120 glycoprotein HIV, gây

cản trở sự kết hợp của các virion HIV với

heparin sulfat, tr ướ c khi g n k t ắ ế đặ c

hi u h n v i th ệ ơ ớ ụ thể CD4 trên các tếbào CD4+

2 CHẤT ỨC CHẾ SỰ GẮN VIRUS

Polyanion nầy không chỉ hoạt tính chống lại HIV mà còn HSV và những tác nhân gây ra các bệnh lây lan qua đường sinh

dục (STD) như là Neisseria gonorrhoeae và Chlamydia trachomatis.

Zintevir: AR-177 is a 17-base oligonucleotide composed of deoxyguanosines and thymidines on a phosphodiester backbone supplemented by phosphorothioate

internucleoside linkages at the 5' and 3' ends

The molecular target of Zintevir is thought

to be viral gpl20 glycoprotein The molecular target of Zintevir is thought

to be viral gpl20 glycoprotein

3 CHẤT ỨC CHẾ SỰ HỢP NHẤT VIRUS VÀO TẾ BÀO KÝ CHỦ

gp 120 (virus HIV)

Co-receptor: CXCR4 và

CCR5 (tế bào ký chủ)

Tiến trình hòa lẫn nầy

căn bản tương tự đối với

những họ virus có vỏ

bao khác nhau (thí dụ:

retro-, paramyxo-,

herpesvirus), nhưng đối

với HIV nó thể hiện trước

đó bằng tương tác của

glycoprotein gp120 virus

với co-receptor của

chúng CXCR4 và CCR5

(là những receptor bình

thường của các

chemokin trong cơ thể).

F F

yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1-(MAVIROC)

Mechanism of action

Maraviroc is an entry inhibitor Specifically, maraviroc blocks the chemokine

receptor CCR5 which HIV uses as a coreceptor to bind and enter a human

macrophage.

Maraviroc, originally designated UK-427857, was developed by the drug

company Pfizer in its UK labs located in Sandwich On April 24, 2007 the U.S Food and Drug Administration advisory panel reviewing maraviroc's New Drug Application unanimously recommended approval for the new drug,

3 CHẤT ỨC CHẾ SỰ HỢP NHẤT VIRUS

VÀO TẾ BÀO KÝ CHỦ

Chất đối vận co-receptors

3 CHẤT ỨC CHẾ SỰ HỢP NHẤT VIRUS VÀO TẾ BÀO KÝ CHỦ

Chất đối vận co-receptors

Tương tác của các thuốc kháng

virus và mục tiêu tác động Cấu trúc phức hợp giữa CCR5 và TAK-

779 nhìn ngang màng tế bào Các acid amin ở điểm tác động có vai trò tạo liên kết với TAK-779 là các acid

amin vòng thơm : Tyrosin 37, 108 (Y37, Y108), Tryptophan 76 (W76)

tương tác thuận lợi với những vòng thơm vủa TAK 779

(amid của dẫn chất acid benzo annulen

và amino benzyl pyran amin)

Dữ liệu anti-HIV-1 của

dãy bis-azamacrocycles

chỉ sự quan trọng của

“linker” và thành phần

của phần cyclam.

Phenylenebis(methylen) liên kết với bis-tetraaza macrocylce

Cĩ tác dụng ức chế sự sao

chép của HIV

AMD 3100 tác động trên receptor CXCR4 thông qua sự kết hợp với Asp171trong TM-IV và Asp262 trong TM-VI trong mỗi cyclam của AMD 3100

Nghiên cứu SAR cho thấy vị trí của 4 nhóm amino acid của vòng

tetraazamacrocyclic là quan trọng trong tác động của AMD 3100

AMD3100 ngăn cản CXCR4 khơng thể thay đổi thành cấu dạng cĩ họat tính

Mơ hình gắn kết giữa AMD-3100 và thụ thể CXCR4 tại điểm gắn kết chính của thụ thể

Cấu trúc của thụ thể này là cấu trúc mơ tả tính tương đồng (homology) được xây dựng từ cấu trúc tinh thể tia X của rhodospin (Palczewski và cộng sự).

3 CHẤT ỨC CHẾ SỰ HỢP NHẤT VIRUS VÀO TẾ BÀO KÝ CHỦ

Tương tác của gp120 virus với những co-receptor (CCR5 hoặc CXCR4) khởi sự một chuỗi những thay đổi về cấu dạng trong

phức gp120/gp41.

Nhiều cấu trúc đã được thiết kế để can thiệp vào tiến trình hòa lẫn qua trung gian

gp41:

enfuvirtide,

Chất can thiệp vào tiến trình hịa lẫn qua trung gian gp41

Enfuvirtide (also known as T-20) is a linear 36-amino-acid peptide (molecular

mass 4,492 Da) that is produced synthetically in a process involving more than

100 steps to give a powder for subcutaneous injection

Indications

Enfuvirtide in combination with other antiretroviral agents is indicated for the treatment

of HIV-1 infection

Enfuvirtide: peptid 36 acid amin tổng hợp tương ứng với phần 127 đến

162 của “ectodomain” của gp41

b | Simplified schematic of the mechanism

by which enfuvirtide inhibits viral entry into host cells

The envelope glycoprotein of HIV-1 consists of two non-covalently associated subunits, gp120 and gp41 After attachment

of HIV-1 to its target cells carrying the CD4 receptor, gp120 interacts with the CD4

receptor, which initiates a series of

conformational changes in gp41 and gp120 that lead to the insertion of a region of gp41 into the membrane of the host cell, and the formation of a ‘pre-hairpin intermediate’ (top) Further changes in the conformation of gp41 bring the viral and cellular membranes into close enough proximity for membrane fusion(bottom left)

Enfuvirtide binds to a region of gp41 that mediates this conformational change from pre-hairpin intermediate to the fusion-

active structure, thereby preventing fusion and viral entry (bottom right)

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 Chất ức chế polymerase DNA virus

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 Chất ức chế polymerase DNA virus

HN

N N

N O

H2N

O

O C O

H2N

O

O P OOH HO acyclovir monophosphat

acyclovir triphosphat

HN

N O

H2N

O COOH9-carboxymethoxymethyl guanin

Tác dụng đặc hiệu

(khơng họat tính)

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 Chất ức chế polymerase DNA virus

NH N

N

O

NH2N

O H OH

H

H

H H

HO

NH N N

O

NH2N

O H

H

H

H HOH

O P

- O O

Thể hiện hoạt tính kháng virus chỉ sau chuyển hóa bước đầu ở thành ruột hoặc ở gan để thành acyclovir, rồi thành triphosphat.

Acyclovir được sử dụng ở dạng thuốc mỡ, thuốc tiêm, capsule, viên

nén hỗn dịch trong điều trị HSV, VZV, CMV.

Acyclovir được sử dụng ở dạng thuốc mỡ, thuốc tiêm, capsule, viên

nén hỗn dịch trong điều trị HSV, VZV, CMV.

acyclovir

HN

N N

N O

H2N

O

O C O

CH

NH2

HC CH3

CH3valacyclovir

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 Chất ức chế polymerase DNA virus

brivudine

guanosine

OH

OH HO

O N N O

HN

NH2N

thymidine

OH OH

O N

O HN O

HN

N O

H2N

O

OH OH

ganciclovir

Antiviral cyclopropane nucleoside A-5021

by adding DNA nucleotides The RNA primer will be removed and replaced by DNA.

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 bis Chất ức chế helicase –primase virus

http://www.cbu.edu/~seisen/DNAStructure.htm

S O

O

NH2

Stabilization of the interaction between the helicase-primase and

DNA substrates, preventing the progression through helicase or

primase catalytic cycles Helicase-primase inhibitors also prevented viral replication as demonstrated in viral growth assays.

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 bis Chất ức chế helicase –primase virus

BAY 57-1293

The helicase primase inhibitor, BAY 57-1293 shows potent therapeutic antiviral activity superior to famciclovir in BALB/c mice infected with herpes simplex virus type 1

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.1 bis Chất ức chế helicase –primase virus

BILS-179 BS

phenylethyl]pyridine-4-carboxamide

N-[N-[4-(2-Aminothiazol-4-yl)phenyl]carbamoylmethyl]-N-[1(S)-4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NRTIs

N H

NH2

O 4-aminopyrimidin-2(1H)-one

NH N

N H

H

H

H H

HO

N N

NH2

O

NH N N

O

NH2N

O H OH

H

H

H H

HO

Nucleosid purin và pyrimidin cần cho tổng hợp DNA virus

dưới sự điều khiển của RT.

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NRTIs

zidovudine (AZT) didanosine zalcitabine stavudine

abacavir emtricitabinelamivudine

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NRTIs

Tổng hợp các tiền chất 2’,3’-didesoxynucleosid- 5’-monophosphat

AZT cần được phosphoryl hóa liên tiếp trong nội bào bởi 3

kinases của tế bào

Một trong những cách đề kháng AZT thông qua sự pyrophosphorolysis.

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NRTIs

Khi HBV sử dụng một RT tương tự trong chu kỳ sống của nó, tất cả NRTIs có thể hy vọng cũng ức chế được sự sao chép của HBV.

Điều hứa hẹn nầy được xác nhận đặc biệt đối với lamivudin, telbivudine,

chất nầy hiện được cho phép sử dụng trong điều trị nhiễm HBV mãn tính.

Entecavir: tương tranh với chất nền thiên nhiên desoxyguanosine

triphosphat của RT ở virus HBV (không hoạt tính trên HIV).

entecavir

Telbivudine (Tyzeka; Idenix/Novartis), a nucleoside analogue was approved by the

US FDA in October 2006 for the treatment of adults with chronic hepatitis B

O H OH

H

H

H H

HO

N NH O

O

β-L-enantiomer of the natural nucleoside thymidine, LdT

In March 2005, entecavir

(Baraclude; Bristol- Myers

Squibb) was approved by

the US FDA for the

treatment of hepatitis B

virus (HBV) infection

nucleoside thymidine

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NNRTIs

UC781 (NNRTIs)

Các NNRTIs tương tác với một vị trí gắn kết allosteric, không phải chất nền trên RT

của HIV-1.

Không xảy ra trong những RT khác với RT của HIV-1

Các NNRTI nổi tiếng tạo sự đề kháng virus - thuốc W229, Y138 dường như không có khuynh hướng đột biến Mục tiêu cho việc thiết kế hợp lý các NNRTI mới.

Các NNRTIs tương tác với một vị trí gắn kết allosteric, không phải chất nền trên RT

của HIV-1.

Không xảy ra trong những RT khác với RT của HIV-1

Các NNRTI nổi tiếng tạo sự đề kháng virus - thuốc W229, Y138 dường như không có khuynh hướng đột biến Mục tiêu cho việc thiết kế hợp lý các NNRTI mới.

W: Tryptophan Y: Tyrosin

V: valin K: Lysin

W: Tryptophan Y: Tyrosin

V: valin K: Lysin

« Binding pocket » được định vị vào khoảng 10 A° từ vị trí gắn kết chất nền

« Binding pocket » được định vị vào khoảng 10 A° từ vị trí gắn kết chất nền

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NNRTIs

UC781 (NNRTIs)

W: Tryptophan E: Glutamat Y: Tyrosin L: Leucin V: valin G: Glycin K: Lysin

W: Tryptophan E: Glutamat Y: Tyrosin L: Leucin V: valin G: Glycin K: Lysin

-Tương tác ‘stacking’ với những acid amin thơm Y181, Y188, W229 và Y318 

- Tương tác ‘electrostatic’ với K101, K103 và E138

- Tương tác ‘van der Waals’ với L100, V106, Y181, G190, W229, L234 và Y318 ;

- liên kết hydrogen với những liên kết peptid của dây chính

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.2 Chất ức chế reverse transcriptase - NNRTIs

Etravirine (Intelence; Tibotec) is a non-nucleoside inhibitor of HIV-1 reverse

transcriptase In January 2008, it was approved by the US FDA for the

treatment of HIV-1 infection in combination with other antiretroviral

agents for treatment-experienced patients who have HIV-1 strains that are

resistant to other drugs in this class

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.3 Các phosphonat nucleosid không vòng

cidofovir (HPMPC) adefovir (PMEA) tenofovir

-phosphonat có thể không bị cắt bằng esterase

-hy vọng là có hoạt tính kháng virus mở rộng hơn so với những chất tương

đồng nucleosid không vòng (acyclovir… ) và các chất tương đồng

dideoxynucleosid (zidovudin…).

- hy vọng có hoạt tính chống lại những virus DNA không mã hóa thymidin

kinase đặc hiệu virus (TK) hoặc protein kinase (PK) hoặc những virus đã trở nên đề kháng những chất tương đồng nucleosid do sự thiếu TK hoặc PK

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS 4.3 Các phosphonat nucleosid không vòng

Cidofivir

Adefovir

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.3 Các phosphonat nucleosid không vòng

cidofovir (HPMPC) adefovir (PMEA) tenofovir

Phổ rộng chống lại

các virus DNA.

Hiệu quả trên HSV

đề kháng acyclovir

và CMV đề kháng

ganciclovir.

Phổ rộng chống lại

các virus DNA.

Hiệu quả trên HSV

đề kháng acyclovir

và CMV đề kháng

ganciclovir.

Hoạt tính trên retrovivus và hepadnavirus

-Adefovir dipivoxil: điều trị HBV mãn tính -Tenofovir disoproxil fumarat: : điều trị HIV

Hoạt tính trên retrovivus và hepadnavirus

-Adefovir dipivoxil: điều trị HBV mãn tính -Tenofovir disoproxil fumarat: : điều trị HIV

HPMP: hydroxypropoxymethylphosphonat (nhĩm OH cĩ thể thế bằng F hay H) PME: phosphonomethoxyethyl

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.3 Các phosphonat nucleosid không vòng

cidofovir (HPMPC) adefovir (PMEA) tenofovir

HPMP: hydroxypropoxymethylphosphonat

PME: phosphonomethoxyethyl

HPMP: hydroxypropoxymethylphosphonat

PME: phosphonomethoxyethyl

- Phosphonomethyl ether có sinh khả dụng đường uống thấp.

- Nucleosid phosphonat không hấp thu vào trong tế bào bằng

cơ chế vận chuyển nucleosid khắc phục bằng chiến lược tiền dược

- Phosphonomethyl ether có sinh khả dụng đường uống thấp.

- Nucleosid phosphonat không hấp thu vào trong tế bào bằng

cơ chế vận chuyển nucleosid khắc phục bằng chiến lược tiền dược

Tenofovir Disoproxil Fumarate, Adefovir Dipivoxil….

Tenofovir disoproxil fumarate : 9[(R)2[[bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]methoxy]

phosphinyl]methoxy]propyl]adenine fumarate (1:1)

Tenofovir disoproxil fumarate is a white to off-white crystalline powder with a solubility of 13.4 mg/mL in distilled water at 25 °C It has an

octanol/phosphate buffer (pH 6.5) partition coefficient (log p) of 1.25 at 25 °C

A fumaric acid salt of bis-isopropoxycarbonyloxymethyl ester derivative of tenofovir In vivo tenofovir disoproxil fumarate is converted to tenofovir, an acyclic nucleoside phosphonate (nucleotide) analog of adenosine 5'-

monophosphate

Tenofovir exhibits activity against HIV-1 reverse transcriptase

Adefovir dipivoxil

4 CHẤT ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP DNA HOẶC RNA VIRUS

4.3 Các phosphonat nucleosid không vòng

cidofovir (HPMPC) adefovir (PMEA) tenofovir

Không dễ dẫn đến đề kháng.

Không thấy có tương tác chuyển hóa thuốc.

Half-life nội bào dài: cidofovir dùng 1 lần/tuần; adefovir và tenofovir 1lần/ngày.

Không dễ dẫn đến đề kháng.

Không thấy có tương tác chuyển hóa thuốc.

4.4 Chất ức chế các tiến trình đi kèm với sự tổng hợp RNA virus

Chất ức chế integrase

3D Structure of the HIV Integrase Dimer

MD Simulation of the HIV Integrase Dimer

( Caltalytic Core and C-terminal Domains)

HIV integrase inhibitors

The active site of HIV-1 integrase coordinates catalytic divalent metal ions Diketo acids

such as L-731988 (a), and related mimics, including napthyrimidine carboxamides such as

L-870812 (b) and pyrimidine carboxamides such as raltegravir (c), are thought to inhibit the enzyme by binding to metal ions in the active site.

Octobre-2007