Liên kết arc(=o)H  hình thành thông qua phản ứng ar SE

Là một ion iminium nó là một ái điện tử yếu hơn, ví dụ, ion oxonium của sựacyl hóa Friedel−Crafts, bởi vì hiệu ứng +M của nhóm NMe2 lớn hơn nhóm −O−AlCl3− .Như một hệ quả, sự formyl hóa

5.2.8 Liên kết Ar−C(=O)H hình thành thông qua phản ứng Ar-SE

Như chúng ta đã thấy trong Phần 5.2.7, sự formyl hóa không thực hiện được bởiphản ứng Friedel–Crafts Do đó, sự hình thành liên kết Ar−C(=O)H thông qua phản ứng

Ar−SE thường được thực hiện dưới hình thức formyl hóa theo Vilsmeier−Haack Thuốcthử trong sự formyl hóa theo Vilsmeier−Haack là hỗn hợp gồm DMF và POCl3 với tỉ lệ1:1 Thực tế đây là hình thức ái điện tử, một ion được clo hóa được thực hiện theo cácbước đã trình bày trong Hình 5.29 Loại này đôi khi được xem như là thuốc thửVilsmeier Là một ion iminium nó là một ái điện tử yếu hơn, ví dụ, ion oxonium của sựacyl hóa Friedel−Crafts, bởi vì hiệu ứng +M của nhóm NMe2 lớn hơn nhóm −O−AlCl3− Như một hệ quả, sự formyl hóa Vilsmeier−Haack chỉ có thể có ái nhân đặc biệt trên cáchợp chất vòng thơm, như trên anilin, phenol, và các dẫn xuất của chúng Sau khi phản ứnghoàn thành, được ion iminium benzylic như đã trình bày ở (Hình 5.29) Nó vẫn ổn địnhcho đến khi nó được thực hiện qua các quá trình với nước thông qua chất trung gian

N,O−acetal không ổn định để cuối cùng đưa ra các aldehyde mong muốn

As we have seen in Section 5.2.7, formylations by a Friedel–Crafts reaction are notpossible Therefore, the formation of Ar=C(=O)H bonds through Ar−SE reactions isnormally carried out in the form of the Vilsmeier–Haack formylation The reagent in theVilsmeier–Haack formylation is a 1 : 1 mixture of DMF and POCl3 This forms the actualelectrophile, an a−chlorinated iminium ion, according to the sequence of steps shown inFigure 5.29 This species is occasionally referred to as the Vilsmeier reagent Being animinium ion it is a weaker electrophile than, for example, the oxonium ion of the Friedel–Crafts acylation, because the +M effect of the NMe2 group is greater than that of

−O−AlCl3− As one consequence,Vilsmeier–Haack formylations are possible only onespecially nucleophilic aromatic compounds, i.e., on aniline, phenol, and their derivatives.After completion of the reaction, a benzylic iminium ion is present (Figure 5.29) It

remains stable until it is worked up with water through an unstable N,O−acetalintermediate to finally give the desired aldehyde

Me2C C Cl NMe2

Bởi vì các ion iminium nhận được từ đã là một ái nhân nghèo điện

tử, điều đó có thể hiểu được tại sao có thể nói chung không có quá trình acyl hóaVilsmeier−Haack tương tự sử dụng Các ion iminium tương ứng

là một ái nhân còn nghèo điện tử bởi các yếu tố không gian và điện tử

Because the iminium ion derived from H−C(=O)NMe2 already is a poorelectrophile, it is understandable why there are in general no analogous Vilsmeier−Haack

acylations using R−C(=O)NMe2 The corresponding iminium ion R−C(Cl)=NMe2 is a stillpoorer electrophile for steric and electronic reasons

Các hợp chất thơm cơ bản (ví dụ, các dẫn xuất anilin) sẽ phản ứng với các ioniminium của các mô hình thay thế sau này (ví dụ, với ), tuy nhiên,một cách hoàn toàn khác: họ sẽ khử proton hóa, để cung cấp một chloroenamine Theocách này, từ và POCl3 với chloroenamine,

là các tác nhân, chúng được sử dụng để chuyển đổi các axitcacboxylic thành các acyl clorua theo Hình 6.12

Basic aromatic compounds (i.e., aniline derivatives) would react

with iminium ions

H C ONMe2

P

O Cl Cl

O H

O Cl

Cl Cl O C H NMe2

P

O Cl Cl O C H NMe2

P

O Cl Cl O C Cl H NMe2C

Cl H

Cl2PO2

N

Me2N

NMe2working up

+ HO

Vilsmeier reagent

of the latter substitution pattern (i.e., with R1R2CH−C(Cl)=NMe2+ ),however, in a quite different way: they would deprotonate them toprovide an a−chloroenamine In this way one obtains fromMe2CH−C(=O)NMe2 and POCl3 via Me2CH−C(Cl)=NMe2+

“chloroenamine” [Me2C=C(Cl)NMe2], a reagent, which is used to convertcarboxylic acids into acyl chlorides according to Figure 6.12

5.3 Phản ứng thế electrophin trên hợp chất vòng thơm được kim loại hóa

Hợp chất cơ−kim vòng thơm Ar−M (M  Li, Mg−Hal) có mật độ điện tử nhiều hơncác hợp chất thơm phi kim loại tương ứng Ar−H Do đó, chúng phản ứng với cácelectrophin mà không thể tấn công vào hợp chất vòng thơm phi kim loại tương ứng thôngqua phản ứng thế electrophin ở vòng thơm Ar−SE (Mục 5.3.1 và 5.3.2) Ngoài ra, cónhững phương pháp khác để thay thế các hợp chất thơm cơ−kim loại đó là hiện tượngđồng phân isomer Trong cách này, có một khả năng đặc biệt để thực hiện phản ứng thếelectrophin ở vị trí ortho trên vòng thơm (Mục 5.3.1), mà nếu thực tế không thể thực hiệnđược Cuối cùng, các hợp chất Bo vòng thơm là những chất nền tốt nhất cho sự hyđroxylhóa điện tử của các hợp chất vòng thơm cho các dãy hợp chất phenol Hơn nữa, các hợpchất thơm Bo làm cho nó có thể gắn kết nhóm thế hydrocarbon không bão hòa để tạovòng thơm (Mục 5.3.3)

Aryl metal compounds Ar−M (M  Li, Mg−Hal) are much better nucleophiles thanthe corresponding metal−free aromatic compounds Ar−H Consequently, they react withmany electrophiles that could not attack the corresponding nonmetallated aromaticcompounds through an Ar−SE reaction (Sections 5.3.1 and 5.3.2) In addition, there aremethods for preparing substituted aryl metal compounds that are isomerically pure In this

way one has an especially elegant possibility for carrying out orthoselective Ar−SEreactions (Section 5.3.), which otherwise is practically impossible Finally, aryl boroncompounds are the best substrates for the electrophilic hydroxylation of aromaticcompounds giving phenols Moreover, aryl boron compounds make it possible to attachunsaturated hydrocarbon substituents to aromatic rings (Section 5.3.3)

5.3.1 Phản ứng thế electrophin của ortho−Liti Benzen và dẫn xuất Naphtalen

Một số dẫn xuất của benzen và naphtalen có thể được liti hóa với sec−butyllithium(sec−BuLi) Nếu phản ứng này xảy ra, thì sẽ có sự chọn lọc: nó chỉ xảy ra ở vị trí orthocho sự thế nguyên tử H bằng kim loại đó gọi là nhóm thế định hướng (MDG), mà nó hiệndiện, theo đó, là một điều kiện tiên quyết cho sự thế nguyên tử H bằng kim loại Hình5.30 đưa ra ví dụ của những nhóm thế định hướng MDG được ràng buộc thông qua một

C, một O, hoặc một nguyên tử N cho hợp chất thơm

Certain derivatives of benzene and naphthalene can be lithiated with

sec−butyllithium (sec−BuLi) If this reaction occurs at all it is regioselective: It takes

place exclusively in the ortho position to a so−called metallation-directing group (MDG),whose presence, accordingly, is a prerequisite for such a metallation Figure 5.30 givesexamples of MDGs that are bound through a C, an O, or an N atom to the aromaticcompound

Tất cả các nhóm định hướng MDG chứa một nguyên tử O chúng có thể liên kết

không bền bằng nguyên tử Li thiếu hụt điện tử của sec−BuLi bởi sự hình thành hợp chất

phức tạp B (Hình 5.30) Người ta tin rằng nguyên tử Li vẫn phức tạp bởi giống nguyên tử

O ngay cả trong việc trao đổi H/Li Trong trạng thái chuyển tiếp tương ứng (C trong Hình

5.30) các phức của lithium xảy ra ở liên kết Csec-butyl −Li với đôi điện tử chưa liên kết:

điện tử trên nguyên tử Li và điện tích âm trên gốc sec−butyl Các gốc sec−butyl vì thế trởnên rất cơ bản mà nó có thể loại bỏ những nguyên tử H ở những vùng lân cận gần nhómđịnh hướng MDG, như ở vị trí ortho May mắn là khi khử proton thì không tạo ra mộtcarbanion mạnh bởi vì, như được chỉ ra trong việc chuyển đổi trạng thái cấu trúc nguyên

tử C bởi những liên kết được biểu diễn bằng nét gián đoạn, chất đi kèm có liên kết C−Li

kém bền của hợp chất Liti hữu cơ A được thiết lập.

All MDGs shown contain an O atom that can loosely bind the electron−deficientLi

atom of sec−BuLi by formation of complex B (Figure 5.30) It is believed that this Liatom remains complexed by the same O atom even during the H/Li exchange that

follows In the corresponding transition state (C in Figure 5.30) the complexation of the

lithium takes place in such a way that the C sec− butyl−Li bond exhibits considerable partialcharges: a positive charge on the Li atom and a negative charge in the sec−butyl moiety

The sec−butyl moiety thus becomes so basic that it can remove one of the H atoms

located in the immediate vicinity of the MDG, i.e., in the ortho position Fortunately, this

deprotonation does not create an energetically disfavored carbanion because, as indicated

in the transition state structure C by the dotted bonds, concomitantly the fairly stable

C−Li bond of the organolithium compound A has been established

Bất kỳ phản ứng Ar−H + sec−BuLi → Ar−Li + sec−BuH có thành phần đáng kểđược nén lại Nhóm định hướng khống chế Li ở vị trí ortho, khả năng này xảy ra lớn hơnđối với hợp chất thường không có nhóm định hướng Điều này là do sự ổn định của các

hợp chất thơm có Li ở vị trí ortho A, vì sự tạo phức nội phân tử của nguyên tử Li bởi chất

cho oxy của các nhóm định hướng lân cận Sự xảy ra duy nhất tại Li ở vị trí ortho như

vậy đó là hệ quả không chỉ của sự phối trí của sec−BuLi bởi nhóm định hướng MDG màcòn có sự kiểm soát của các chất hiện màu

Rx

C B

A

sec-BuLi -sec-BuH

MDG is C-bound O-bound N-bound

Any reaction Ar−H + sec−BuLi → Ar−Li + sec−BuH possesses a considerabledriving force In an MDG−controlled ortho−lithiation it is even greater than it would be

normally This is due to the stabilization of the ortho−lithiated aromatic compound A

because of the intramolecular complexation of the Li atom by the donor oxygen of the

neighboring MDG The exclusive occurrence of ortho−lithiation is thus a consequence

not only of the precoordination of sec−BuLi by the MDG but also of productdevelopmentcontrol

Hình 5.31 Cho thấy sự chọn lọc Brom ở vị trí ortho của hợp chất thơm mà có chứa

liên kết C−MDG Thay vì Br2 có tính ái điện tử mạnh, chất có tính ái điện tử yếu NBSđược sử dụng Đối với NBS, phản ứng này được xem là phản ứng SN2 của hợp chất thơmkim loại với nguyên tử Brom

Figure 5.31 shows an ortho−selective bromination of an aromatic compound thatcontains a C−bonded MDG Instead of the strong electrophile Br2, the weak electrophileNBS is used With respect to NBS, this reaction represents an SN2 reaction of theorganometallic on the bromine

Hình 5.32 Sơ đồ điều chế acid arylboronic xem như là một ví dụ của sự chọn lọc

nhóm chức ở vị trí ortho của hợp chất thơm có chứa liên kết O−MDG Đầu tiên sinh rahợp chất phức tạp sau đó thực hiện quá trình thủy phân để tách ra sản phẩmtinh khiết

Figure 5.32 shows the preparation of an arylboronic acid as an example of the

ortho−selective functionalization of an aromatic compound containing an O−bondedMDG The complex is generated and then hydrolyzed during workup

Br N

Br

O O

o

sec-BuLi;

Trong hình 5.33 chỉ cho ta thấy rằng như thế nào hợp chất thơm có thể chọn lọchoàn toàn nhóm chức để khai thác N−lithioamide như liên kết N−MDG Bước phản ứngđầu tiên Li ở vị trí ortho, nó cho phép đưa vào vị trí ortho nhóm metyl khi phản ứng với

tác nhân MeI Mũi tên của phản ứng thứ hai cho thấy rằng nhóm định hướng MDG cũng

có thể hoạt hóa Li ở vị trí hướng về phía benzylic bởi sec−BuLi Hợp chất benzyllithiumthu được sau đó kết hợp với bảng màu để biết được toàn bộ về electrophin

(ví dụ, bước phản ứng thứ ba trong Hình 5.33)

In Figure 5.33 you see how an aromatic compound can be functionalized with

complete regioselectivity exploiting an N−lithioamide as an N−bonded MDG The first

reaction step is an ortho−lithiation It allows the introduction of an ortho−methyl group

by quenching with MeI The second reaction arrow illustrates that an MDG can also

activate a neighboring benzylic position toward lithiation by sec−BuLi The benzyllithiumobtained can then be combined with the entire palette of known electrophiles (e.g., the

third reaction step in Figure 5.33)

N−MDG Sự liti hóa của benzylic cùng với sự biến đổi màu sắc từ nhạt sang đậm, điều này được dùng để xác định nồng độ của dung dịch alkyllithium được

H3O

sec-BuLi;

B(OMe)3;

5.3.2 Phản ứng thế electrophin trong hợp chất thơm cơ Mg và hợp chất thơm cơ Li, các hợp chất này có thể đi từ Aryl Halogenua

Những phản ứng tiêu đề cung cấp khả năng trao đổi các nguyên tử halogen trongaryl halogenua (Hal  Cl, Br, I) đầu tiên với một kim loại (MgHal, Li) và sau đó thế vớielectrophin Ở đây Brom thì dễ dàng phản ứng nhiều hơn Clo hoặc Iot trong hợp các chấtthơm Theo đó, sự chọn lọc nhóm chức của aryl bromua là những ví dụ quan trọng nhấtcủa các phản ứng tiêu đề

The title reactions offer a possibility for exchanging the halogen atom in arylhalides (Hal = Cl, Br, I) first with a metal (MgHal, Li) and then with an electrophile It isgenerally easier to introduce bromine than chlorine or iodine into aromatic compounds.Accordingly, functionalizations of aryl bromides are the preparatively most importantexamples of the title reaction

Aryl bromua có thể được chuyển đổi sang hợp chất grignard hoặc các hợp chất aryllithium trong ba cách (Hình 5.34) Trong hai phương pháp đầu tiên aryl bromide phảnứng với Mg dạng bào hoặc với Li dây (xem phần 14.4.1 cho phần cơ chế) Phương phápthứ ba, đó là phương pháp đặc biệt thuận tiện cho việc điều chế aryl bromides với lượng ít

và nó được chuyển thành hợp chất aryllithium hoặc với một đương lượng butyllithium (

n-BuLi) hoặc với hai đương lượng tert−butyllithium (tert−BuLi) đó gọi là phản ứng trao đổi

Br/Li

Aryl bromides can be converted to aryl Grignard or aryllithium compounds inthree ways (Figure 5.34) In the first two methods the aryl bromide is reacted with Mgshavings or with Li wire, respectively (see Section 14.4.1 for the mechanism) In the thirdmethod—which is especially convenient for small−scale preparations−aryl bromides areconverted into aryllithium compounds either with 1 equivalent of butyllithium (n−BuLi)

or with 2 equivalents of tert−butyllithium (tert−BuLi) by the so−called Br/Li exchangereaction

Cơ chế của phản ứng trao đổi của Br/Li trong aryl bromua được thể hiện tronghình 5.34 Nó cũng giống như cơ chế của phản ứng trao đổi của Br/Li trong Bromo−olefin

(xem hình 13.11) Trước tiên, các aryl bromide aryl và n−hoặc tert−BuLi cung cấp các

muối lithium A Phần anion chứa nguyên tử brom có điện tích âm mang hai liên kết và có

10 electron hóa trị Loại electron hóa trị này được bổ sung vào như là ion bromat trongcách gọi tên hợp chất hữu cơ (trong danh pháp hóa học bromate được chỉ định là anionBrO3−) Theo đó, các muối lithium A được gọi là −ate−complex. Phân hủy phức chất

này khi ion Li+ tấn công liên kết C−Br giống như sự tấn công của electrophin

The mechanism of the Br/Li exchange reaction in aryl bromides is shown in Figure5.34 It is the same as the mechanism of the Br/Li exchange reaction in bromo−olefins (cf.Figure 13.11) First, the aryl bromide and n− or tert−BuLi furnish the lithium salt A Its

anion part contains a negatively charged bromine atom with two bonds and a total of 10

valence electrons This species is referred to as a bromate ion in organic nomenclature

−in inorganic chemistry, bromate designates an anion, BrO3− ) Accordingly, the lithium

salt A is called an −ate−complex. This −ate−complex decomposes when the Li+ ionattacks one of its C−Br bonds as an electrophile

Br R

is insert for R = n-Bu in the presence

of n-BuLi reacts further with the second equivalent

of tert-Bu for R=tert-Bu:

Sự tấn công ở vị trí gần trung tâm của liên kết C−Br, đó là vị trí có mật độ điện tửcao nhất Ion Li+ tấn công vào liên kết C−Br được thực hiện trong quá trình hình thành

hợp chất A, khi đó hợp chất phức quay trở lại các chất ban Tuy nhiên, nơi mà ion Li+dễtấn công là liên kết Caryl−Br củahợp chất phức A Từ hợp chất aryl−Li cũng như hợp chất

n− or tert−butyl bromide người ta cũng mong muốn thu được hợp chất A tương ứng

This attack occurs at approximately the center of the respective C−Br bond, which

is the site of the highest electron density When the Li+ attacks the C−Br bond that was

established during the formation of A, the −ate−complex reverts to the starting materials.However, the preferred site of attack by the Li+ is the Caryl−Br bond of the −ate−complex

A In this way A proceeds to the desired lithio-aromatic compound as well as to n− or

tert−butyl bromide, respectively

Nhìn chung, các phản ứng này làm gia tăng cân bằng sau đây:

Overall, these reactions give rise to the following equilibrium:

Cân bằng dịch chuyển nhiều về phía của hợp chất thơm lithio và n− hoặc tert−butyl bromide Điều này, do nguyên tử C của liên kết C−Li trong hợp chất thơmlithio ở trạng thái lai hóa sp2 do đó nó có độ âm điện lớn hơn so với nguyên tử C ở trạngthái lái hóa sp3 của liên kết C−Li trong phân tử n− hoặc tert−BuLi Độ âm điện củanguyên tử C trong liên kết C−Li được ổn định do ở đó rất giàu điện tử

It lies completely on the side of the lithio−aromatic compound and of n− or

tert−butyl bromide This is because the C atom of the C−Li bond is sp2 hybridized in the

lithioaromatic compound and therefore more electronegative than the sp3 hybridized C

Br

Li Csp3H2Pr or

Br tert - Bu

atom of the C−Li bond in n− or tert−BuLi More electronegative C atoms stabilize C−Libonds because these are very electron−rich.

Nếu n−BuLi được sử dụng cho việc trao đổi Br/Li như trong Hình 5.34, phản ứng

được gọi là hoàn tất khi các hợp chất thơm lithio và n−butyl bromua đã tạo thành Mộtcách khác, khi việc trao đổi giữa Br/Li được thực hiện với tert−BuLi, thì ở đó nhất thiết

tert−BuLi và tert−butyl bromide sẽ rời khỏi để cùng tồn tại trong quá trình phản ứng Tuy

nhiên, tert−BuLi phản ứng rất nhanh với tert−butyl bromide: trong môi trường bazơ

tert−BuLi, t−butyl bromide sẽ bị tách bớt một phân tử HBr Vì thế, phản ứng trao đổi

Br/Li với tert−BuLi có thể thực hiện được chỉ khi nào hai đương lượng của thuốc thửđược sử dụng

If n−BuLi is used for the Br/Li exchange in Figure 5.34, the reaction is completedwhen the lithio/aromatic compound and n−butyl bromide have formed It is differentwhen this Br/Li exchange is carried out with tert−BuLi, where tert−BuLi and tert−butyl5.3 Electrophilic Substitution Reactions on Metallated Aromatic Compounds 205 bromide

necessarily would leave to coexist during the reaction However, tert−BuLi reacts very

fast with tert−butyl bromide: As a base tert−BuLi eliminates HBr from t−butyl bromide.Therefore, Br/Li exchange reactions with tert−BuLi can go to completion only when 2equivalents of the reagent are used

Những phản ứng của electrophin với các hợp chất thơm chứa kim loại đó là mộtcách để tạo ra sản phẩm, cách đó không thể hoặc không có tính chọn lọc thông qua phảnứng thế Ar−SE cổ điển Phenyllithium, ví dụ, không giống như benzen, chúng phản ứngvới xeton để tạo thành alcol bậc 3 hoặc với selen nguyên tố đầu tiên tạo thànhphenylselenol sau đó, qua quá trình oxy hóa tạo thành diphenyl diselenide (Hình 5.35)

The reactions of electrophiles with metallated aromatic compounds obtained in thisway provide access to products that are not accessible at all or not selectively throughclassic Ar−SE reactions Phenyllithium, for example, unlike benzene, reacts with ketones

to form tertiary alcohols or with elemental selenium to form first phenylselenol andthereafter, through oxidation, diphenyl diselenide (Figure 5.35)