BÀI GIẢNG HORMON TUYẾT THƯỢNG THẬN VÀ CÁC CORTICOID

Muïc tieâu 1. Neâu ñöôïc caáu truùc caên baûn cuûa mineralocorticoid vaø glucpcorticoid 2. Trình baøy ñöôïc caùc nguyeân lieäu vaø nguyeân taéc baùn toång hôïp caùc glucocorticoid. 3. Trình baøy ñöôïc caùc phöông phaùp kieåm nghieäm glucocorticoid 4. Neâu ñöôïc taùc duïng vaø coâng duïng cuûa glucocorticoid. 1. ÑAÏI CÖÔNG VEÀ TUYEÁN THÖÔÏNG THAÄN Tuyeán thöôïng thaän laø moät tuyeán nhoû (khoaûng 6 gcaùi) naèm treân hai quaû thaän nhöng khoâng lieân quan gì ñeán chöùc naêng thaän, goàm 2 phaàn: Phaàn tuûy (medulla): chöùc naêng cuûa phaàn naøy laø chuyeån tyrosin thaønh caùc catecolamin nhö adrenalin, noradremalin, dopamin. (xem thuoác cöôøng giao caûm) Phaàn voû (cotex): chöùc naêng cuûa phaàn naøy laø tieát hormon steroid. Thuaät ngöõ “corticosteroid” hay “corticoid” baét nguoàn töø ñoù. Caùc hormon naøy coù taàm quan troïng soáng coøn ñoái vôùi cô theå. Phaàn voû bao goàm: voû ngoaøi: tieát mineralocorticoid (quan trong nhaát laø aldosteron, coù taùc duïng ñieàu hoøa söï chuyeån hoùa nöôùc vaø chaát ñieän giaûi trong cô theå). voû giöõa: tieát glucocorticoid (thí duï hydrocortison, coù aûnh höôûng treân quaù trình chuyeån hoùa hydrat carbon, protein vaø lipid). voû trong: tieát androgen, moät ít estron vaø progesteron. Mineralocorticoid vaø glucocorticoid ñöôïc goïi chung laø caùc corticoid. 2. CAÙC CORTICOID 2.1. Caáu truùc chung Taát caû corticoid ñeàu laø caùc hôïp chaát steroid vôùi caáu truùc cô baûn laø nhaân perhydro cyclopentan phenantren (gonan). Caùc corticoid laø daãn chaát cuûa pregnan vôùi nhieàu nhoùm ñònh chöùc chöùa oxygen vaø coù caùc ñaëc tính chung nhö sau: Voøng A: coù moät nhoùm carbonyl ôû C3, moät noái ñoâi ôû C4C5 Treân daây ngang: coù moät nhoùm carbonyl ôû C20 vaø moät nhoùm alcol baäc nhaát ôû C21. Hai nhoùm naày hoïp thaønh daây βcetol.

HORMON TUYẾN THƯỢNG THẬN VÀ CÁC CORTICOID

Mục tiêu

1 Nêu được cấu trúc căn bản của mineralocorticoid và glucpcorticoid

2 Trình bày được các nguyên liệu và nguyên tắc bán tổng hợp các glucocorticoid

3 Trình bày được các phương pháp kiểm nghiệm glucocorticoid

4 Nêu được tác dụng và công dụng của glucocorticoid

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ TUYẾN THƯỢNG THẬN

Tuyến thượng thận là một tuyến nhỏ (khoảng 6 g/cái) nằm trên hai quả thận nhưng không liên quan gì đến chức năng thận, gồm 2 phần:

Phần tủy (medulla): chức năng của phần này là chuyển tyrosin thành các catecolamin như adrenalin, nor-adremalin, dopamin (xem thuốc cường giao cảm)

Phần vỏ (cotex): chức năng của phần này là tiết hormon steroid Thuật ngữ

“corticosteroid” hay “corticoid” bắt nguồn từ đó Các hormon này có tầm quan trọng sống còn đối với cơ thể Phần vỏ bao gồm:

- vỏ ngoài: tiết mineralocorticoid (quan trong nhất là aldosteron, có tác dụng điều hòa sự chuyển hóa nước và chất điện giải trong cơ thể)

- vỏ giữa: tiết glucocorticoid (thí dụ hydrocortison, có ảnh hưởng trên quá trình chuyển hóa hydrat carbon, protein và lipid)

- vỏ trong: tiết androgen, một ít estron và progesteron

Mineralocorticoid và glucocorticoid được gọi chung là các corticoid

2 CÁC CORTICOID

2.1 Cấu trúc chung

Tất cả corticoid đều là các hợp chất steroid với cấu trúc cơ bản là nhân perhydro cyclopentan phenantren (gonan) Các corticoid là dẫn chất của pregnan với nhiều nhóm định chức chứa oxygen và có các đặc tính chung như sau:

- Vòng A: có một nhóm carbonyl ở C3, một nối đôi ở C4-C5

- Trên dây ngang: có một nhóm carbonyl ở C20 và một nhóm alcol bậc nhất ở C21 Hai nhóm nầy họp thành dây β-cetol

CH2OH

O

O HO

Về phương diện hóa học, có thể chia corticoid thành 3 nhóm:

- Các chất desoxy-11 steroid; thí dụ: desoxycorticosteron

- Các chất oxy-11 steroid; thí dụ: corticosteron

- Các chất dioxy-11, 17 steroid; thí du: cortison

CH2OH

O

O

Hầu hết các corticoid có chức alcol ở C21 nên không bền vững Do đó chúng thường được sử dụng dưới dạng các ester

2.2 Sinh tổng hợp

2.2.1 Sự thành lập pregnenolon

Cholesterol tuyến thượng thận được biến đổi thành pregnenolon, chất nầy trở thành tiền chất của các corticoid thượng thận Sự chuyển dạng sinh học nầy được thực hiện bởi phức hợp enzym cytochrom P450 của ty lạp thể

2.2.2 Sự chuyển pregnenolon thành glucocorticoid và mineralocorticoid

Pregnenolon được chuyển thành corticoid thượng thận bằng một chuỗi quá trình oxy hóa xúc tác enzym và sự đồng phân hóa nối đôi Quá trình nầy được thực hiện ở lưới nội sinh chất của tế bào vỏ thượng thận

O OH

O

HO

11-desoxycortisol

O OH

O

HO HO

cortisol

O

O

HO HO

dạng bán acetal

2.3 Điều chế corticoid

Vì chiếm một tỉ lệ hết sức nhỏ trong vỏ thượng thận, nên vỏ thượng thận không thể là nguồn nguyên liệu dùng vào mục đích sản xuất được

Từ 500 kg tuyến thượng thận bò, người ta đã cô lập được: corticosteron (400mg), dehydrocorticosteron (400 mg), cortisol (100 mg), cortison (100 mg) desoxy-11 corticosteron (15 mg), aldosteron (30 mg)

Việc tổng hợp toàn phần có thể thực hiện được nhưng khó áp dụng thực tế Trong khi đó bán tổng hợp đóng vai trò quan trọng hàng đầu vì có thể sử dụng những hợp chất tự nhiên dễ kiếm, có sẵn vòng steroid để làm nguyên liệu

Các nguyên liệu có thể dùng trong bán tổng hợp:

- Acid mật: acid desoxycholic, acid cholic, acid hydrodesoxycholic

acid desoxycholic acid cholic acid desoxycholic

- Các dẫn chất sterol: ergosterol, stigmasterol, cholesterol

HO

O O

HO

O O

O

H

H H H N

tomatidin

HO

O

H H H

H N

solasodin H

Các nguyên liệu dùng trong tổng hợp corticoid cần dễ kiếm, cấu trúc của nó có khả năng biến đổi ø đơn giản nhất thành thành phẩm

Xét cấu trúc của những nguyên liệu trên và cấu trúc của các corticoid, quá trình bán tổng hợp cần phải tiến hành các giai đọan sau:

- đưa một nguyên tử oxy vào C11

- cắt mạch ngang ở C17 và tạo nhóm cetolic đặc hiệu

- đưa vào nối đôi C4-C5 liên hợp với 3-C=O

2.4 Tính chất hóa học

- Phản ứng màu với H2SO4 đậm đặc

- Phản ứng do nhóm alcol bậc nhất ở C21:

* Phản ứng ester hóa với mono acid: cho ester monoacid không tan trong nước

* Phản ứng ester hóa với diacid (acid succinic): ester hóa trên một chức acid, chức acid còn lại tạo muối kiềm tan trong nước:

NaOH

O

P O ONa ONa

- Phản ứng phân biệt chức ancol tự do và alcol được ester hóa: alcol ở dạng tự do cho vẩn đục với thuốc thử periodo-bạc

- Dây cetol ở C17 có tính khử mạnh:

* Phản ứng với AgNO3/NH4OH cho tủa xám

* Phản ứng với dung dịch Fehling đun nóng cho tủa đỏ

* Phản ứng với muối tetrazolium trong môi trường kiềm cho màu đỏ

H3C O

+ HCHO

- Phản ứng do nhóm OH ở 17α

Đun nóng chế phẩm với một aldehyd thơm trong dung dịch acid acetic và một vết

H2SO4 sẽ xuất hiện màu đặc biệt tùy từng loại aldehyd sử dụng

Nhóm OH ở 17α cũng thường được ester hóa để cho những chế phẩm bền hơn (do giảm sự nhạy cảm với sự oxy hóa) và giảm tính thân nước Thí dụ betamethason valerat

Sự ester hóa đồng thời hai nhóm OH (C21, C17) cũng được thực hiện nhưng hiếm hơn Thí dụ betamethason dipropionat

O

HOH2C

O HO

3.1 Tác động sinh lý – Công dụng

Các mineralocorticoid (aldosteron, desoxyxorticosteron) có tác động trên chuyển hóa nước và các chất điện giải:

- giữ natri trong cơ thể bằng cách gia tăng sự tái hấp thu Na+ ở tiểu quản thận và giảm sự bài tiết Na+ trong mồ hôi và trong hệ tiêu hóa

- tăng bài tiết K+ và H+ để hoán đổi với Na+

- nước được giữ trong cơ thể một cách thụ động do hậu quả của sự giữ Na +

Thừa mineralocorticoid do sự tiết quá độ hay sử dụng quá liều có thể gây:

- giữ nước và Na + đưa đến gia tăng thể tích máu, tă

cơ thể cao nhất vào khoảng 6 giờ sáng và thấp nhất là vào buổi tối Các kích thích như sự đau, tiếng ồn và những phản ứng xúc cảm làm gia tăng sự tiết CRF, ACTH và sau cùng là cortisol Khi những kích thích nầy mất đi, nồng độ cortisol sẽ trở lại bình thường

O

HOH2C

O OH HO

hydrocortison (cortisol)

O

HOH2C

O OH O

cortison Dưới đồi

CRF (Corticotropin releasing factor) Tuyến yên

ACTH Thượng thận COCORTICOID

_

_ +

+

4.1.2 Vai trò sinh lý của hydrocortison trong cơ thể

- Phân phối năng lượng trong quá trình stress: ưu tiên glucose cho tim, gan, não đồng thời hạn chế việc tiếp nhận và sử dụng glucose ở các cơ quan còn lại; kích thích việc tạo glucose mới ở gan; ngăn cản sự phóng thích và cản trở tác dụng của insulin; ức chế sự phân hủy lipid Ở những cơ thể đói, hydrocortison giúp cơ thể duy trì được chức năng sống

- Đối với quá trình viêm và miễn dịch: mức hydrocortison tăng sẽ làm giảm sự đáp ứng của cơ thể đối với các quá trình nầy

- Trên thần kinh trung ương: hydrocortison xuyên qua hàng rào máu não và làm thay đổi tâm tính

- Trên dạ dày: hydrocortison làm tăng tiết dịch vị

- Trên chuyển hóa calci: ức chế giai đoạn cốt hóa xương, tăng bài xuất calci qua thận

- Trên chuyển hóa khoáng chất và muối: hydrocortison có tác động giống aldosteron nhưng cường độ yếu hơn nhiều Chất nầy tăng cường tái hấp thu natri và bài xuất kali tại ống thận, làm giảm bài xuất nước qua thận

4.1.3 Quan hệ cấu trúc – hoạt tính

Nhóm chức cần thiết cho tác dụng glucocorticoid:

- OH 11β (rất quan trọng để gắn với receptor.)

- Cetol 17 β

- OH 17α (với một vài ngoại lệ)

Chú ý: In vivo cortison bị khử thành cortisol và có tác dụng, những glucocorticoid dùng

ngoài luôn phải có nhóm OH 11 β thì mới có tác dụng

4.1.4 Cơ chế tác động

Receptor nội bào của glucocorticoid có nhiệm vụ điều hòa hoạt động cuủa gen Khi receptor nầy bị kích thích sẽ đưa đến thành lập các enzym làm thay đổi hoạt động tế bào Thí dụ glucocorticoid khi gắn kết trên receptor sẽ dẫn đến việc thành lập lipocortin, là một protein gây ức chế phospholipase A2 Điều nầy sẽ đưa đến sự ngưng thành lập các yếu tố gây viêm như prostaglandin, leukotrien, thromboxan

4.2 Glucocorticoid bán tổng hợp

4.2.1 Cấu trúc

Sự thay đổi các nhóm thế trên phân tử hydrocortison làm thay đổi cường độ các hoạt tính của hợp chất thiên nhiên nầy, với mục đích có được các corticosteroid bán tổng hợp có tác động glucocorticoid mạnh, ít hoặc không có tác động giữ muối và nước Các sự biến đổi chính trên hydrocortison:

Fluor 6Methyl 6

O

αα

αα

α

α

β

4.2.1.1.Sự biến đổi cấu trúc trên hydrocortison

- Halogen hóa ở 9α: fludrocortison (fluoro- 9α cortisol)

1 2

4.2.1.2 Sự biến đổi cấu trúc trên prednisolon

- Methyl-6α prednisolon: methyl prednisolon

OH F

HO

CH3F

F

CH3

betamethason

+ Đây là đồng phân lập thể của dexamethason với nhóm methyl ở 16β

+ Tác động giống như dexamethason, nhưng ít tác dụng phụ trên dạ dày hơn

- Cloro-9α-methyl-16β prednisolon: beclomethason

O

O HO

Cl

OH HO

beclomethason

O

C2H5OCOH2C

O HO

- Fluoro- 6α- methyl -16α- prednisolon: paramethason; desmethyl paramethason: fluprednisolon

HO

F fluprednisolon

+ Sự chuyển nhóm 9α fluoro đến vị trí 6α có thể làm giảm tác động gây mất chất điện giải đôi khi xuất hiện ở dexamethason Paramethason được dùng dưới dạng hỗn dịch tiêm paramethason acetat

+ Công hiệu của paramethason không khác hơn nhiều so với fluprednisolon

- Fluoro- 6α- methyl -16α prednisolon-17-desoxy-prednisolon: fluocortolon

Fluocortolon có tác động glucocorticoid trung bình Dùng ngoài da dưới dạng kem hoặc pomade 0,5% fluocortolon caproat hay pivalat

CH3

F fluocortolon

- Difluoro-6α,9α-hyfroxy-16α-prednisolon: fluocinolon

HO

CH2OH O

F F O

OH OH

fluocinolon

HO

CH2OH O

F F O

fluocinolon acetonid

O O

Fluocinolon thường được sử dụng dưới dạng acetonid, tác động kháng viêm trung bình (yếu hơn so với betamethason) Sử dụng chủ yếu là dùng ngoài

4.2.1.3.Biến đổi cấu trúc đặc biệt: cortivasol, deflazacort

Sự ghép vòng pyrazol vào vòng A (cortivasol) hoặc ghép một vòng oxazol vào vòng D

- Cortivasol có hoạt tính kháng viêm mạnh (300 microgam cortivasol có hoạt tính

kháng viêm tương đương với 5mg prednisolon) Chất nầy được sử dụng trong các

trường hợp rối loạn ở khớp, cơ xương bằng cách tiêm trưc tiếp vào khớp hoặc quanh

khớp

- Dezaflacort được sử dụng chủ yếu bởi tác động kháng viêm và ức chế miễn dịch

Dùng dạng uống để trị hen suyễn

O

H

OH HO

OAc

O

O N

deflazacort

4.2.2 Quan hệ cấu trúc -tác động

Sự thay đổi tác động glucocorticoid do sự thay đổi cấu trúc trong các corticosteroid,

đăc biệt là các glucocorticoid bán tổng hợp có thể được tóm tắt trong hai bảng dưới

đây:

O

O OH

1 2

3 45 6 7 8 9 11

12 13

14 15 16 17 18

10 19

20 21

Sự thay đổi cấu

trúc Họat tính (hydrocortison=1corticoid

)

corticoid (**) glucocorticoid kháng viêm mineralocorticoid

OH

1 2 3

4 56 7 8 9 11

12 13

14 15 16 17 18

10 19

20 21

(**)

Những bệnh dùng glucocorticoid để điều trị:

- Thiểu năng thượng thận tiên phát hoặc thứ phát (bệnh Addition)

- Bệnh về khớp: viêm khớp gout cấp, viêm khớp do thấp khớp, viêm xương khớp

- Bệnh thận: viêm cầu thận Hội chứng thận nhiễm mỡ

- Rối loạn collagen: viêm da, động mạch kết hòn

- Bệnh dị ứng: mề đay, viêm mũi dị ứng, các dạng ban da…

- Bệnh về hô hấp: hen phế quãn, viêm phổi do hút nước hoặc dị vật, triệu chứng ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh

- Bệnh về da: bệnh vẫy nến…

- Bệnh đường tiêu hóa: viêm loét ruột kết, viêm hồi tràng cuối

- Bệnh ung thư: u lympho bào, nôn do chiếu xạ khi điều trị ung thư, bệnh bạch cầu (leukemia)

- Bệnh gan: viêm gan mãn tiến triển, viêm gan do rượu

- Các bệnh khác: sốc do nhiễm khuẩn, tăng calci máu, ghép cơ quan…

4.3.2 Tác dụng phụ

Glucocorticoid khi dùng liều cao và kéo dài có thể gây nhiều rối loạn do các tác động được bộc phát quá độ:

- Xốp xương: các glucocorticoid làm tăng quá trình hủy xương nhưng lại ức chế quá trình cốt hóa, nên có đến 50% bệnh nhân dùng corticoid liều cao bị gãy xương không có chấn thương Xương hay gãy là các xương quay, xương sống, xương chậu

- Nhiễm khuẩn: thường hay gặp các loại nhiễm vi khuẫn, virus, nấm và các loại ký sinh trùng khi sử dụng các corticoid kéo dài

- Loét dạ dày: tỉ lệ gây viêm, loét dạ dày do dùng corticoid tạo ra tuy không nhiều (khoảng 1,8%), nhưng nếu gặp thường rất nặng, th

4.3.3 Tương tác thuốc

Barbituric, rifampicin, phenytoin làm tăng chuyển hóa glucocorticoid

Nhiều báo cáo cho thấy tác động corticosteroid gia tăng ở những phụ nữ đang sử dụng estrogen hay thuốc ngừa thai và đề nghị rằng nên giảm liều corticoid ở những người nầy

Glucocorticoid tăng đường huyết vì thế đối với những bệnh nhân tiểu đường cần chú ý liều thuốc hạ đường huyết

Dùng chung với digoxin có thể gây loạn nhịp

Tương tác với các thuốc ức chế cholinesterase như neostigmin, pyridostigmin gây yếu

cơ

Cẩn thận khi dùng chung với các thuốc lợi tiểu thiazid, lợi tiểu quai, amphotericin B vì các thuốc này gây mất K+

Không dùng chung corticoid với với vaccin vì tác dụng ức chế miễn dịch

5 MỘT SỐ THUỐC CHÍNH

DESOXYCORTICOSTERON

O

CH2OH O

desoxycorticosteron

C21H30O3 P.t.l: 330,45 Tên khoa học: pregnen-4-ol-21-dion-3,20

Tên khác: Syncortyl, Percrten, Cortiron, Decocton, DOCA

Đây là corticoid được sử dụng đầu tiên trong trị liệu và có cấu trúc đơn giản nhất

Điều chế

Desoxycorticosteron được bán tổng hợp từ acid hidroxi-3-β-etiocholenic (tiếp đầu ngữ etio dùng để chỉ acid thuộc nhóm steroid chỉ mang một nhóm C=O ở C17) Qúa trình bán tổng hợp gồm 2 phần chính:

- Chuyển carboxyl (17) thành ceton

COOH

HO

HOH2C

O

( t - BuO)3Al Aceton, Benzen, to

O

CH2OH O

Liều dùng: 30-200mg/ ngày

Bảo quản: Bảng B

HO

C21H28O5 P.t.l: 360,44 Tên khoa học: 3,20-diketo-11β,18-oxido-4-pregnen-18,21-diol

HO

O

CH2OH

O O

[O]

HO

CH2OH O

O

CH2OH O

HO

[O]

Chỉ định

Aldosteron có tác động mineralocorticoid 25 lần mạnh hơn desoxycorticosteron acetat

Chất này được dùng để trị chứng suy vỏ thượng thận (bệnh addison)

Liều dùng: tiêm bắp 0,25 mg/ ngày

Bảo quản: bảng B

O

Dạng dùng

Viên, hỗn dịch tiêm

Liều dùng

Uống: 0,1-0,2 mg/ngày

Tiêm bắp dạng hỗn dịch: 0,025-0,05 g/ngày

Bảo quản: bảng B

HYDROCORTISON

CH2OH O

OH

O

O

S NH

H2N

NH2

CH2OH N

O

H2O

CH2OH O

OH

O HO

Tạp chất liên quan, giảm khối lượng do sấy khô

Tap chất: A prednisolon, B cortison, C hydrocortison acetat,

D R1 = R2 = OH, R3 = CH2OH: 6β,11β,17,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion

F R1 = R2 = H, R3 = CH2OH: 17,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion

G R1 = H, R2 = OH, R3 = CHO: 11β,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-21-al,

E 11β,17,21-trihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion (D6-hydrocortison)

Tạp chất: D,F,G Tạp chất E

Định lượng

Đo UV ở bước sóng 241,5 nm (trong alcol)

Công dụng

Xem phần công dụng chung của các glucocorticoid

Sử dụng dưới dạng hydrocortison acetat, hydrocortison natri phosphat, hydrocortison butyrat, hydrocortison valerat, hydrocortison natri succinat

Liều dùng

Liệu pháp thay thế: uống 20 mg sáng sớm và 10 mg chiều

Hen nặng: tiêm tĩnh mạch 100 mg-500 mg x 3-4 lần/ ngày

Shock nhiễm khuẩn: tiêm 50 mg/kg lặp lại sau 4 giờ cho đến khi bệnh nhân ổn định nhưng không quá 48-72 giờ

Suy thượng thận cấp: tiêm 100 mg lặp lại sau 8 giờ

Tiêm trong khớp: tiêm hydrocortison acetat 5-50 mg

Bôi ngoài da: thuốc mỡ, kem 0,1-2,5%

Bảo quản : bảng B

PREDNISOLON

CH2OH O

C21H28O5 P.t.l: 360,4

Tên khoa học: 11β,17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Điều chế

CH2OH O

Corynebacterium simplex

CH2OH O

Phổ IR, sắc ký lớp mỏng, phản ứng màu với acid H2SO4 đậm đặc

Kiểm tinh khiết

Tạp chất liên quan; giảm khối lượng do sấy khô

Tạp chất: hydrocortison

- prednisolon (viên nén 5mg)

- prednisolon acetat (hỗn dịch tiêm 25-125mg)

- prednisolon metasulfo-benzoat natri (viên nén 5-20mg, dung dịch uống 1mg)

- prednisolon phosphat dinatri (nhỏ mắt 0,25%, nhỏ mũi 0,25%)