Các đặc điểm tổn thương của tế bào ở máu ngoại vi và trong tủy sinh máu ở bệnh nhân rối loạn sinh tủy thể có blast

Đặc điểm phân bố về số lƣợng hồng cầu ở bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu .... Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào no

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-*** -

TRẦN THỊ THƠ

CÁC ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG CỦA TẾ BÀO Ở MÁU NGOẠI VI VÀ TRONG TỦY SINH MÁU Ở BỆNH NHÂN RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ CÓ BLAST

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-*** -

TRẦN THỊ THƠ

CÁC ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG CỦA TẾ BÀO Ở MÁU NGOẠI VI VÀ TRONG TỦY SINH MÁU Ở BỆNH NHÂN RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ CÓ BLAST

Chuyên ngành : Sinh học thực nghiệm

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1.MỘTSỐNÉTVỀSINHMÁU 4

1.1.1 Định nghĩa 4

1.1.2 Cơ quan tạo máu 4

1.1.3 Quá trình tạo máu 5

1.1.4 Hình thái và chức năng của các tế bào máu 8

1.2.KHÁINIỆMVỀ―RỐILOẠNSINHTỦY‖(MYELODYSPLASIA) 10

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu và tên gọi 10

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế gây bệnh 11

1.3.TRIỆUCHỨNGLÂMSÀNGVÀXÉTNGHIỆMCỦAHỘICHỨNGRỐI LOẠNSINHTỦY 14

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 14

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng: 15

1.4.CHẨNĐOÁN 18

1.5. XẾPLOẠIHỘICHỨNGRỐILOẠNSINHTỦYTHEOWHO2001 19

1.6.TIẾNTRIỂNVÀTIÊNLƯỢNGCỦAHỘICHỨNGRỐILOẠNSINHTỦY 20

1.6.1 Tiến triển của hội chứng rối loạn sinh tủy 20

1.6.2 Các yếu tố tiên lượng trong hội chứng rối loạn sinh tủy 21

1.7.ĐIỀUTRỊHỘICHỨNGRỐILOẠNSINHTỦY 21

1.8.NGHIÊNCỨUHỘICHỨNGRỐILOẠNSINHTỦYỞVIỆTNAM 21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1.ĐỐITƯỢNGNGHIÊNCỨU 23

2.1.1 Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy nguyên phát thể có blast 23

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy chuyển thành ung thư máu cấp 23

2.2. PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 24

2.2.1 Phương pháp 24

2.2.2 Vật liệu nghiên cứu 25

2.2.3 Các chỉ số nghiên cứu 26

2.2.4 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 26

2.2.5 Một số tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu 27

2.2.6 Xử lý số liệu 28

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29

3.1MỘTSỐĐẶCĐIỂMCHUNGCỦANHÓMBỆNHNHÂNNGHIÊNCỨU 29

3.1.1 Tuổi và giới tính của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu 29

3.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới WHO trong nghiên cứu của chúng tôi 31

3.1.3 Biểu hiện lâm sàng khi chẩn đoán 34

3.2ĐẶCĐIỂMCỦATẾBÀOMÁUNGOẠIVIVÀTỦYXƯƠNG 39

3.2.1 Đặc điểm của các dòng tế bào hồng cầu 39

3.2.2 Đặc điểm của các tế bào dòng bạch cầu 43

3.2.3 Đặc điểm các tế bào dòng tiểu cầu 46

3.2.4 Tỷ lệ tế bào non ác tínhra máu ngoại vi trong nghiên cứu 49

3.2.5 Tổng hợp các thay đổi về số lượng và hình thái dòng tế bào ngoại vi 50

3.2.6 Đặc điểm về số lượng tế bào trong tủy sinh máu 51

3.2.7 Đặc điểm rối loạn hình thái các dòng tế bào trong tủy sinh máu 52

KẾT LUẬN 55

KIẾN NGHỊ 56

TÀI LIỆU THAM KHẢO 57

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính

theo tuổi và giới tính trong nghiên cứu của chúng tôi 29 Bảng 3.2 So sánh với kết quả nghiên cứu về tuổi và giới của bệnh nhân hội

chứng rối loạn sinh tủy trong nghiên cứu của chúng tôi và một số tác giả khác 30 Bảng 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính

theo WHO trong nghiên cứu của chúng tôi 32 Bảng 3.4 So sánh kết quả về tỷ lệ xếp loại hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế

bào non ác tính trong nghiên cứu của chúng tôi và một số tác giả khác 32 Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể

có tế bào non ác tính khi chẩn đoán trong nghiên cứu của chúng tôi 34 Bảng 3.6 So sánh kết quả về triệu chứng thiếu máu ở bệnh nhân hội chứng rối

loạn sinh tủy với nghiên cứu của một số tác giả khác 35 Bảng 3.7 So sánh kết quả về triệu chứng sốt/nhiễm trùng ở bệnh nhân hội

chứng rối loạn sinh tủy theo nghiên cứu của một số tác giả khác 36 Bảng 3.8 So sánh kết quả về triệu chứng gan, lách, hạch to ở bệnh nhân hội

chứng rối loạn sinh tủy theo nghiên cứu của một số tác giả khác 37 Bảng 3.9 So sánh kết quả về triệu chứng xuất huyết ở bệnh nhân hội chứng rối

loạn sinh tủy theo nghiên cứu của một số tác giả khác 38 Bảng 3.10 Đặc điểm phân bố về số lƣợng hồng cầu ở bệnh nhân hội chứng rối

loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu 39 Bảng 3.11 Nồng độ huyết sắc tố theo nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh

tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu của chúng tôi 40 Bảng 3.12 So sánh nồng độ HST trung bình ở các nhóm bệnh nhân hội chứng

rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu với một

số tác giả khác 41 Bảng 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính

theo các rối loạn hình thái hồng cầu trong nghiên cứu 42

Bảng 3.14 Số lƣợng bạch cầu ngoại vi của các nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn

sinh tủy thể có tế baon non ác tính trong nghiên cứu của chúng tôi 43 Bảng 3.15 So sánh kết quả nghiên cứu về số lƣợng BCĐTT trong nghiên cứu

của chúng tôi với một số tác giả khác 44 Bảng 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính

theo các rối loạn hình thái bạch cầu trong nghiên cứu 45 Bảng 3.17 Tỷ lệ các nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào

non ác tính theo số lƣợng tiểu cầu trong nghiên cứu của chúng tôi 47 Bảng 3.18 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính có

rối loạn hình thái tiểu cầu theo nhóm trong nghiên cứu của chúng tôi 48 Bảng 3.19 Tỷ lệ tế bào non ác tính ra máu ngoại vi ở các bệnh nhân hội chứng

rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu 49 Bảng 3.20 Số lƣợng tế bào tủy theo nhóm bệnh nhân rối loạn sinh tủy thể có tế

bào non ác tính trong nghiên cứu của chúng tôi 51

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào

non ác tính theo độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi 29 Hình 3.2 Biều đồ phân bố bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào

non ác tính theo giới trong nghiên cứu 31 Hình 3.3 Biểu đồ tỷ lệ các nhóm hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non

ác tính theo WHO trong nghiên cứu của chúng tôi 33 Hình 3.4 Biểu đồ triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh

tủy thể có tế bào non ác tính khi chẩn đoán trong nghiên cứu của chúng tôi 34 Hình 3.5 Biểu đồ phân bố bệnh nhân HCRLST thể có blast theo nồng độ huyết

sắc tố 40 Hình 3.6 Các hình ảnh đa dạng thể hiện sự rối loạn hình thái dòng hồng cầu,

hồng cầu to nhỏ không đều, hồng cầu đa hình thái, hình giọt nước, hình bia bắn 42 Hình 3.7 Hình ảnh máu ngoại vi với các hồng cầu bình thường 43

Hình 3.8 Hình ảnh minh họa BCĐTT tăng đoạn nhân tại máu ngoại vi 46

Hình 3.9 Biểu đồ phân bố bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào

non ác tính theo số lượng tiểu cầu trong nghiên cứu 46 Hình 3.10 Ảnh minh họa tiểu cầu khổng lồ, to gần bằng hồng cầu 48

Hình 3.11 Biểu đồ mức độ thay đổi số lượng tế bào máu ngoại vi theo nhóm

bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính trong nghiên cứu 50 Hình 3.12 Biểu đồ mức độ thay đổi về hình thái các dòng tế bào máu ngoại vi

theo nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có blast trong nghiên cứu 50 Hình 3.13 Ảnh minh họa các hồng cầu non méo mó, nhân thắt eo, NSC không

đều ở bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có blast 52 Hình 3.14 Các tế bào non ác tính với nhân thô, hạt nhân to, rõ, nguyên sinh chất

hẹp, ưa bazo Các bạch cầu đoạn trung tính tăng đoạn nhân 53 Hình 3.15 Các tế bào tuổi tủy bào và hậu tủy bào mất hạt đặc hiệu dòng bạch

cầu trung tính, xuất hiện nhiều tế bào thoái hóa 53 Hình 3.16 Mẫu tiểu cầu có kích thước nhỏ, ít múi nhân ở nhóm bệnh nhân hội

chứng rối loạn sinh tủy thể có blast 54

BẢNG CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALIP : Anormal localization of immature precursor

(Sự khu trú bất thường của đám tế bào non) AISA : acquired idiopathic sideroblastic anemia

(thiếu máu tăng nguyên hồng cầu sắt vòng mắc phải chưa rõ nguyên nhân)

CMML : Chronic Myelo – Monoleukemia

(Lơ xê mi kinh dòng tủy – mônô) BCĐTT : Bạch cầu đoạn trung tính

HCRLST : Hội chứng rối loạn sinh tủy

NST : Nhiễm sắc thể

RA : Refractory anemia (Thiếu máu dai dẳng)

RAEB : Refractory anemia with excess of blast

(Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào blast) RAEB-t : Refractory anemia with excess of blast in transformation

(Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào blast đang chuyển cấp) RARS : Refractory anemia with ringed sideroblast

(Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng)

RLST : Rối loạn sinh tủy

STTX : Sinh thiết tủy xương

MỞ ĐẦU

Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) là một nhóm bệnh lý của tế bào gốc

sinh máu Đặc trưng của bệnh là tình trạng sinh máu không hiệu lực, biểu hiện bằng sự

giảm ít nhất một dòng tế bào ở máu ngoại vi Hậu quả của việc rối loạn quá trình biệt

hóa và trưởng thành của 1, 2 hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu trong

tủy xương dẫn đến các biểu hiện như xuất huyết, nhiễm trùng và hầu hết các trường

hợp có thiếu máu [1], [5], [14]

HCRLST là nhóm bệnh lý số một trong tất cả các trạng thái tiền ung thư máu

Các nhà huyết học trên thế giới đã và đang hướng sự nghiên cứu vào HCRLST về tất

cả các khía cạnh như chẩn đoán, xếp loại, điều trị và tiên lượng, coi đó như một sự tấn

công có tính đột phá vào giai đoạn sớm của ung thư máu [5], [14]

Năm 1975 các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) đã đề xuất tên gọi

hội chứng rối loạn sinh tủy (myelodysplastic Syndromes-MDS), kể từ đó tên gọi này

được thống nhất sử dụng trong y văn Năm 1982 nhóm FAB đã xếp HCRLST thành

năm thể bệnh đó là: thiếu máu dai dẳng (RA), thiếu máu dai dẳng có tăng nguyên hồng

cầu sắt vòng (RARS), thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào non ác tính (RAEB),

thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào non đang chuyển cấp (RAEB-t) và lơ xê mi

kinh dòng tủy – mônô (CMML) [1], [5], [14], [27], [31], [32]

Sau đó có rất nhiều nghiên cứu về xếp loại HCRLST đã được thực hiện với

mục tiêu ứng dụng vào điều trị và xác định tiên lượng, đặc biệt là nguy cơ tiến triển

thành ung thư máu cấp Các xếp loại chủ yếu dựa vào hình thái học tế bào, tỷ lệ tế bào

non ác tính trong máu ngoại vi, trong tủy sinh máu và tế bào bị tổn thương Bảng xếp

loại HCRLST của WHO năm 2001 được coi là cập nhật và tiên tiến nhất hiện nay

Theo đó HCRLST được xếp thành 8 thể bệnh như sau [5], [14], [20]:

* Thiếu máu dai dẳng (Refractory Anemia = RA)

* Thiếu máu + tăng nguyên hồng cầu sắt vòng (Ringed Sideroblast) (RARS)

* Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn đa dòng (RCMD)

* Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn đa dòng có tăng nguyên hồng cầu sắt vòng

(RCMD-RS)

* Thiếu máu dai dẳng tăng có quá mức tế bào blast 1 (RAEB-t1)

* Thiếu máu dai dẳng tăng có quá mức tế bào blast 2 (RAEB-t2)

* Hội chứng rối loạn sinh tủy không xếp loại (MDS-U)

* Hội chứng rối loạn sinh tủy có kết hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5 (del 5q)

Tế bào non ra máu ngoại vi là dấu hiệu quyết định để nghĩ đến bệnh đã chuyển

sang ―giai đoạn có dấu hiệu chuyển thành ung thư máu‖ Hầu hết các bệnh nhân

trong các nhóm tiền ung thư máu đều có giai đoạn xuất hiện tế bào non ở máu ngoại

vi trước khi chuyển thành ung thư máu cấp Tỷ lệ tế bào non ác tính ra máu ngoại vi

càng cao thì khả năng chuyển thành ung thư máu càng lớn Khi tỷ lệ tế bào non ác

tính ra máu ngoại vi trên 10% thì ở hầu hết bệnh sẽ chuyển thành ung thư máu Tốc

độ tăng lên của tỷ lệ phần trăm tế bào non ác tính ở máu ngoại vi cũng là một dấu

hiệu cho phép tiên lượng sự chuyển thành một ung thư máu thực sự của các trạng

thái tiền ung thư máu Tốc độ tăng càng nhanh, sự chuyển thành ung thư máu càng

nhanh, tỷ lệ chuyển thành ung thư máu càng cao Chính vì vậy trong đề tài này chúng

tôi muốn tập trung vào nhóm bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy thể có blast

(có tế bào non ác tính)

Hơn nữa, hiện nay ở nhiều quốc gia, đặc biệt là các nước Châu Âu, Bắc Mỹ và

Nhật Bản tỷ lệ mắc HCRLST ngày một tăng Ở Việt Nam, theo một nghiên cứu tại

Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, HCRLST chiếm 4,5%, đứng hàng thứ 6

trong tổng số các bệnh máu gặp tại Viện [2] Như vậy HCRLST không phải là hiếm

gặp và sẽ ngày một tăng lên ở nước ta do gia tăng tuổi thọ, gia tăng nạn ô nhiễm môi

trường trên toàn cầu

Thêm vào đó việc điều trị nhóm bệnh lý này còn hết sức nan giải Cho đến nay

chưa có một biện pháp nào đưa lại hiệu quả một cách chắc chắn [12], [13], [21], [38],

[39] Từ năm 1980 trở lại đây, những nghiên cứu về lâm sàng, cận lâm sàng, nguyên

nhân, cơ chế và tiến triển của bệnh đã giúp các nhà nghiên cứu trên thế giới tìm ra

được những chiến lược mới trong điều trị, nhờ đó chất lượng cuộc sống và thời gian

sống thêm của các bệnh nhân HCRLST ngày càng được cải thiện Việc nghiên cứu đặc

điểm của HCRLST trên người Việt Nam là một đòi hỏi cấp thiết nhằm có được những

thông tin cho việc chẩn đoán, tiên lượng cũng như để có thể xây dựng được một chiến

lược điều trị thích hợp

Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu:

- Nghiên cứu tỷ lệ nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có blast (có

tế bào non ác tính) theo xếp loại Tổ chức Y tế thế giới - WHO 2001

- Nghiên cứu đặc điểm tế bào sinh máu (qua huyết đồ, tủy đồ, sinh thiết tủy

xương) của bệnh nhân HCRLST nguyên phát thể có blast

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 MỘT SỐ NÉT VỀ SINH MÁU

1.1.1 Định nghĩa

Sinh máu là sự sinh sản của các tế bào tiền thân (được duy trì nhờ tế bào gốc)

và sự biệt hoá các tế bào này thành mọi dòng tế bào máu, sau đó trưởng thành để tạo

nên các tế bào lưu hành trong máu

1.1.2 Cơ quan tạo máu

Cơ quan tạo máu bao gồm: tủy xương, tổ chức lymphô (lách, hạch, tuyến ức) và

tổ chức võng mô Vị trí tạo máu thay đổi theo tuổi:

1.1.2.1 Giai đoạn bào thai

- Tạo máu qua 3 giai đoạn:

a Giai đoạn bào thai (khoảng 2 tháng đầu): chủ yếu tạo máu từ nội mạc huyết

quản trong những đảo Pander

b Giai đoạn gan lách (từ tháng thứ 3): các hồng cầu non chủ yếu được tạo ra từ

gan, lách và đều thuộc dòng normoblaste (giống như hồng cầu non ở người trưởng thành)

c Giai đoạn tủy: từ tháng thứ 5 gan lách hết chức năng tạo hồng cầu, và từ đây

cho đến trưởng thành tủy xương là cơ quan duy nhất tạo hồng cầu (trừ trường hợp

bệnh lý tạo máu ngoại tủy)

1.1.2.2 Sau sinh

- Vị trí tạo máu nằm ở trong 3 tổ chức :

+ Tủy xương (tủy đỏ) tạo hồng cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu, nhưng cũng tham

gia tạo những tế bào lymphô gốc tủy

+ Tổ chức lymphô như: tuyến ức, hạch, lách, mảng Payer tham gia tạo và

trưởng thành các tế bào lymphô

+ Tổ chức võng (ở lách, tủy xương là chính) tạo các tế bào mônô

Tuy nhiên, trong đời sống, tầm quan trọng của các tổ chức tạo máu đó cũng

thay đổi: ở trẻ em tủy xương và tổ chức lymphô rất phát triển và hoạt động mạnh, ở

tuổi trưởng thành tủy tạo máu (tủy đỏ) giảm thể tích, tuyến ức teo đi

1.1.3 Quá trình tạo máu

(NHC: nguyên hồng cầu; MTC: mẫu tiểu cầu; LT: lymphô-T; LB:lymphô-B)

- Quá trình sinh máu được chia thành 3 giai đoạn kế tiếp nhau:

+ Khu vực tế bào gốc

+ Khu vực các tế bào tăng sinh và trưởng thành

+ Khu vực các tế bào thực hiện chức năng

1.1.3.1 Khu vực tế bào gốc

Tế bào gốc được sinh ra và tồn tại chủ yếu ở tuỷ xương, luôn duy trì ở mức độ

vừa phải và khi cần thiết sẽ tăng sinh biệt hoá để tạo nên một dòng tế bào nào đó

- Các tế bào gốc gồm 3 loại:

+ Tế bào gốc vạn năng có khả năng sinh ra tất cả các dòng tế bào máu

+ Tế bào gốc định hướng theo dòng: dưới những kích thích nhất định sẽ tăng

sinh và biệt hoá có tính định hướng theo dòng tuỷ hay lympho

+ Tế bào tiền thân đơn dòng: là những tế bào tiền thân của mỗi dòng riêng biệt

1.1.3.2 Khu vực các tế bào tăng sinh và trưởng thành

Các tế bào ở khu vực này có đặc điểm tăng sinh để "tăng lên về mặt số lượng và

biệt hoá để "trưởng thành về mặt chất lượng"

Tăng số lượng bằng cách phân chia nguyên nhiễm và tăng chất lượng bằng quá

trình biệt hoá, ví dụ ở hồng cầu: khi trưởng thành sẽ tăng tổng hợp huyết sắc tố và mất

dần nhân

a) Hồng cầu:

Quá trình trưởng thành của hồng cầu theo tuần tự: nguyên tiền hồng cầu →

nguyên hồng cầu ưa bazơ  nguyên hồng cầu đa sắc  nguyên hồng cầu ưa axit

Quá trình biệt hoá và trưởng thành đó như sau:

+ Từ một tế bào gốc dòng hồng cầu sẽ tạo nên nguyên tiền hồng cầu

+ Một nguyên tiền hồng cầu sinh ra hai nguyên hồng cầu ưa bazơ I và rồi tạo

nên 4 nguyên hồng cầu (NHC) ưa bazơ II

+ Một NHC ưa bazơ sinh ra 2 NHC đa sắc Đây là giai đoạn cuối cùng tế bào

còn khả năng nhân đôi trong quá trình biệt hoá dòng hồng cầu

+ NHC ưa axit được tạo ra do một NHC đa sắc nhân đôi Quá trình này giai

đoạn tổng hợp huyết sắc tố gần xong, tế bào không còn phân bào nữa

+ Hồng cầu lưới là giai đoạn cuôí cùng của trưởng thành hồng cầu, nó còn chứa

vết tích nhân trong bào tương Hồng cầu lưới ở máu ngoại vi phản ánh khả năng sinh

sản của hồng cầu trong tủy xương

(Hồng cầu trưởng thành: nằm trong khu vực các tế bào thực hiện chức năng)

b) Bạch cầu

Gồm có bạch cầu dòng tuỷ ( ở đây chủ yếu nói về dòng bạch cầu trung tính) và

dòng lympho

* Bạch cầu hạt:

+ Bạch cầu trung tính sinh ra từ tế bào mẹ dòng bạch cầu hạt

+ Tế bào đầu dòng là nguyên tuỷ bào

+ Từ nguyên tuỷ bào sẽ sinh ra hai tiền tủy bào

+ Từ tiền tuỷ bào sẽ sinh ra tuỷ bào

+ Hậu tuỷ bào được tạo ra do tiền tủy bào phân chia, nó không còn khả năng

phân bào

Trong quá trình phân chia, các hạt trung tính sẽ tăng dần từ tế bào đầu dòng đến

bạch cầu đoạn

* Bạch cầu dòng lympho

Tế bào mẹ của dòng lympho được sinh ra từ tế bào nguồn tạo máu Sau đó

chúng phân chia thành hai nhóm chính: progenitor B và progenitor T (tế bào nguồn B

và T) Tế bào nguồn T và B tiếp tục biệt hoá thành lympho T (quá trình huấn luyện

trưởng thành tại tuyến ức) và lympho B ( quá trình huấn luyện trưởng thành tại lách và

tủy xương) Các lympho này sẽ tham gia vào quá trình bảo vệ cơ thể qua các đáp ứng

miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể

c) Mẫu tiểu cầu:

Từ tế bào gốc đa năng dòng tủy sinh ra tế bào mẹ dòng mẫu tiểu cầu Từ đó tạo

ra tế bào đầu dòng mẫu tiểu cầu là nguyên mẫu tiểu cầu

Tiếp theo là mẫu tiểu cầu ưa base rồi đến mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu

và cuối cùng là mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh tiểu cầu Trung bình một mẫu tiểu cầu sẽ

phóng thích khoảng 3000-4000 tiểu cầu

1.1.3.3 Khu vực các tế bào thực hiện chức năng

Các tế bào đã tăng sinh đủ về số lượng và đã biểu hiện đến mức hoàn chỉnh về

mặt chất lượng để thực hiện chức năng của mình

Khu vực này gồm các tế bào trưởng thành của tất cả các dòng hồng cầu, bạch

cầu, tiểu cầu

Các tế bào này có mặt ở máu ngoại vi, các khu vực dự trữ (xoang gan, lách) và

cả trong tủy xương và hạch bạch huyết

Các tế bào này không phân chia, trừ một số trường hợp non hoá trở lại sau đó

thực hiện phân chia như lympho, mono trong tình trạng nhiễm virut

1.1.4 Hình thái và chức năng của các tế bào máu

1.1.4.1 Hồng cầu

Hồng cầu được sinh ra ở tủy xương và phát triển qua nhiều giai đoạn: từ tiền

nguyên hồng cầu → nguyên hồng cầu ái kiềm → nguyên hồng cầu đa sắc → nguyên

hồng cầu ái toan → hồng cầu mạng lưới và cuối cùng là hồng cầu trưởng thành hoạt

động ở máu ngoại vi

Hồng cầu trưởng thành là tế bào không nhân, hình đĩa lõm hai mặt, đường kính

khoảng 7µm Nhuộm giemsa thấy hồng cầu màu hồng, ở giữa nhạt hơn Hồng cầu

chứa huyết sắc tố là thành phần chức năng chính trong hồng cầu

Chức năng chủ yếu của hồng cầu là vận chuyển oxy và khí cacbonic Đời sống

trung bình hồng cầu khoảng 120 ngày Hồng cầu già được tiêu hủy tại hệ thống liên

võng nội mạc của cơ thể mà chủ yếu tại lách và tủy xương

1.1.4.2 Bạch cầu

Dòng bạch cầu hạt được sinh ra từ tủy xương và phát triển qua nhiều giai đoạn:

từ nguyên tủy bào (myeloblaste) → tiền tủy bào (promyelocyte) → tủy bào

(myelocyte) → hậu tủy bào (metamyelocyte) → bạch cầu đũa (segment) và cuối cùng

là bạch cầu đa nhân (là loại tế bào trưởng thành đảm nhiệm chức năng bảo vệ cơ thể)

Bạch cầu hạt trưởng thành có đời sống khoảng 5-7 ngày Bạch cầu già được tiêu hủy

tại hệ liên võng của lách

Nhân của bạch cầu hạt trưởng thành có nhiều múi, tế bào chất có các hạt đặc

hiệu và được chia ra làm 3 loại:

a) Bạch cầu đa nhân trung tính (N)

- Nhân có thắt đoạn >2 đoạn, thường từ 3 – 5 đoạn hoặc có thể nhiều hơn Tế

bào chất: có các hạt nhỏ và dàn đều trên nền bào tương , khi nhuộm giemsa thấy hình

ảnh như các hạt bụi màu hồng

- Chức năng chủ yếu là thực bào vi khuẩn và các vật lạ, bảo vệ cơ thể (gọi là

tiểu thực bào)

b) Bạch cầu đa nhân ưa axit (E)

- Nhân cũng chia nhiều đoạn, nhưng thường ít hơn bạch cầu đa nhân trung tính

và thường không nhìn rõ đoạn (do bị các hạt chèn lên) Tế bào chất: có chứa các hạt to,

tròn đều, bắt màu vàng pha nâu, đôi khi là màu cam Hạt của loại bạch cầu này thường

hay chèn đè lên nhân làm nhìn nhân không rõ như bạch cầu đa nhân trung tính

- Chức năng của chúng hiện nay chưa đầy đủ, nhưng sự tăng bạch cầu đa nhân

ưa axit có liên quan mật thiết tới dị ứng và nhiễm ký sinh trùng

c) Bạch cầu đa nhân ưa bazơ (B)

- Nhân thường chia 2 đoạn Tế bào chất: có chứa các hạt bắt màu đen sẫm, thô,

to không đều nhau, chồng đè lên cả nhân

- Chức năng của chúng cũng chưa rõ ràng

1.1.4.3 Tiểu cầu

Từ tế bào gốc đa năng dòng tủy sinh ra tế bào mẹ dòng mẫu tiểu cầu Từ đó tạo

ra tế bào đầu dòng mẫu tiểu cầu là nguyên mẫu tiểu cầu

Tiếp theo là mẫu tiểu cầu ưa bazơ rồi đến mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu

và cuối cùng là mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh tiểu cầu Trung bình một mẫu tiểu cầu sẽ

phóng thích khoảng 3000-4000 tiểu cầu

1.2 KHÁI NIỆM VỀ “RỐI LOẠN SINH TỦY” (MYELODYSPLASIA)

Khái niệm rối loạn sinh tủy (myelodysplasia) để chỉ tình trạng tủy xương có thể

vẫn nhiều tế bào nhưng do các tế bào tạo máu đầu dòng bị rối loạn về hình thái và quá

trình trưởng thành nên không đủ khả năng thay thế các tế bào già bị chết đi trong tuần

hoàn Hậu quả của tình trạng này là gây nên giảm 1,2 hoặc cả 3 dòng máu ngoại vi dẫn

đến các triệu chứng xuất huyết (do giảm tiểu cầu), nhiễm trùng (do giảm bạch cầu

đoạn trung tính), và hầu hết các trường hợp có thiếu máu [1], [5], [6], [7], [16]

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu và tên gọi

Vào những năm đầu của thế kỷ 20, đã bắt đầu xuất hiện trên các y văn những

báo cáo về các bệnh giảm tế bào mà điều trị rất khó và diễn biến rất dai dẳng

Chevalier (1942) đã gọi tình trạng bệnh lý đó là: ―Odo-leukemia‖ (―Odo‖ gốc Hy Lạp

nghĩa là ―mấp mé‖) với dụng ý để làm nổi bật tính kề cận với một ung thư máu [1],

[4], [5], [16], [7]

Về sau các tác giả khác như Helmilton Paterson (1949) và rồi Block M (1953)

đã có những báo cáo khá chi tiết về trạng thái bệnh lý này, và đồng thời đã gắn chúng

với tên gọi ―tiền ung thư máu‖

Thực ra nhóm bệnh lý này còn có rất nhiều tên gọi khác nhau, như:

+ Trạng thái báo trước của ung thư máu

+ Thiếu máu do không sử dụng được sắt

+ Thiếu máu không rõ nguyên nhân, dai dẳng có sideroblast

+ Giảm 3 dòng tế bào máu có tủy tăng sinh

+ Loạn sản tủy sinh máu

+ Ung thư máu dòng tủy bán cấp

+ Loạn sản tủy

+ Thiếu máu dai dẳng có hồng cầu non

+ Ung thư máu ít tế bào non ác tính

+ Ung thư máu âm ỉ

+ Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào non ác tính

Tên gọi càng nhiều chứng tỏ sự thể hiện của bệnh càng đa dạng Mỗi tác giả đã

đặt tên cho nhóm bệnh lý này bằng một tên gọi khác nhau tùy theo việc họ chủ định

hướng vào một hoặc các triệu chứng nổi bật nào đó của bệnh Bởi vậy, mà hầu hết các

tên gọi chưa thật sự nói lên được bản chất của nhóm bệnh lý này [1], [4], [5], [7]

Kể từ khi có cách xếp loại của nhóm chuyên gia huyết học Pháp – Anh – Mỹ

(FAB – 1982) thì hầu hết các y văn đều sử dụng thuật ngữ HCRLST để chỉ tất cả các

trạng thái bệnh lý trong nhóm này [1], [4], [5], [7]

Ở Việt Nam, cũng đã có một số tài liệu viết về HCRLST, dưới nhiều tên gọi

khác nhau: [1], [4], [5], [7]

+ G.S Bạch Quốc Tuyên (1984) đã đề cập đến hội chứng này dưới tên gọi: ―

Rối loạn sinh tủy và sinh tủy không hiệu lực‖

+ B.s Bùi Trang Tước (1985) gọi là ―Các loại thiếu máu khó chữa và hội chứng

rối loạn tạo tủy‖

+ G.S Trần Văn Bé và G.S Đào Văn Chinh (1990) cũng đã mô tả HCRLST

trong cuốn ―Lâm sàng các chứng thiếu máu‖ dưới tên gọi ―Thiếu máu dai dẳng‖

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế gây bệnh

Nguyên nhân gây HCRLST vẫn còn chưa được biết rõ Tuy nhiên một số yếu tố

như tia xạ, hóa chất nhóm benzen, hóa trị liệu nhóm alkylan, virus, một số bệnh di

truyền như bệnh Down, Fanconi, hay quá trình lão hóa của tuổi già với xu hướng dễ

biến dị một cách tự nhiên đã được coi là những yếu tố thuận lợi tham gia vào quá trình

phát sinh ra HCRLST [5], [4], [6], [7]

Các nghiên cứu đều cho thấy rằng cơ chế gây bệnh này vô cùng phức tạp và rất

khác nhau tùy theo từng trường hợp Có một số giả thuyết chính về cơ chế sinh bệnh

trong HCRLST như sau:

1.2.2.1 Tổn thương tế bào gốc tạo máu

a) Dưới tác động của các yếu tố môi trường, đột biến đầu tiên sẽ xảy ra tại một

tế bào gốc sinh máu [10], [11], [26], [42], [30]

- Do tế bào gốc sinh máu bị tổn thương nên tạo ra các dòng tế bào tổn thương

khác nhau:

+ Số lượng hồng cầu giảm dẫn đến thiếu máu (từ từ hoặc hoặc dai dẳng)

+ Xuất huyết do số lượng tiểu cầu giảm, hình thái tiểu cầu to nhỏ không đều

hoặc tiểu cầu có kích thước khổng lồ

+ Nhiễm trùng do bạch cầu giảm, BCĐTT nhân tăng đoạn hoặc tăng hạt đặc

hiệu hoặc mất hạt đặc hiệu…

b) Cơ chế tổn thương tế bào gốc ở mức độ phân tử:

- Trong cơ chế sinh bệnh của HCRLST người ta đã nói nhiều đến vai trò quan

trọng của 2 nhóm gen RAS và P53 [5], [10], [31], [35]

+ Sự xuất hiện của đột biến RAS được ghi nhận trong 3 - 50% các bệnh nhân

rối loạn sinh tuỷ Những trường hợp này thường có tiên lượng xấu với nhiều khả năng

chuyển dạng thành ung thư máu

+ Đột biến ở gen ức chế u P53 cũng được ghi nhận trong khoảng 10% các bệnh

nhân rối loạn sinh tuỷ, đa số bệnh nhân này có các bất thường nhiễm sắc thể khác kèm

theo, hay gặp nhất là ở các nhiễm sắc thể số 5 và 7

+ Các phân tích bằng kỹ thuật nhuộm FISH ở những bệnh nhân rối loạn sinh

tuỷ có del(7q) cho thấy, các đoạn gen bị mất có thể nằm ở nhiều vị trí khác nhau, điều

này cho thấy, mất bất kỳ một gen nào trong một số gen nằm trên nhánh 7q cũng có thể

góp phần gây ra hội chứng rối loạn sinh tuỷ

1.2.2.2 Tổn thương hệ thống miễn dịch

a) Rối loạn miễn dịch tế bào:

- Giảm lymphoxit T4 (T helper), còn lymphoxit T8 (T suppressoor) có thể tăng

hoặc bình thường [10], [14], [24], [14] Tuy nhiên theo một số tác giả sự đảo ngược tỷ

lệ T4/T8 này thường chỉ gặp ở những bệnh nhân truyền máu nhiều lần [24]

- Lymphoxit T8 tăng gây tăng tiết chất làm ức chế sự trưởng thành bình thường

của tế bào dòng tủy [10], [14], [24]

- Tế bào diệt tự nhiên (Natural killer) có thể bị giảm [14]

- Giảm sản xuất γ Interferon của tế bào lympho T, nhất là ở bệnh nhân có hội

chứng 5q [44]

b) Rối loạn miễn dịch dịch thể:

Biến dị tại tế bào gốc nguyên thủy là nguồn gốc của những rối loạn về hệ miễn

dịch mà từ đó có thể gây nên những biểu hiện lâm sàng trong HCRLST như dễ mắc

các bệnh nhiễm trùng, các bệnh tự miễn Mặt khác một khi hệ thống miễn dịch bị suy

giảm lại tạo điều kiện cho sự phát triển và chuyển biến ác tính của dòng tế bào bệnh lý

[14], [24]

1.2.2.3 Chết theo chương trình (appotosis) trong hội chứng rối loạn sinh tủy

Những năm gần đây đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về hiện tượng chết

theo chương trình trong HCRLST [31], [35] Thông qua việc quan sát các tế bào tủy

xương trên kính hiển vi điện tử, nghiên cứu hóa tổ chức trên các phiến đồ sinh thiết

tủy, nghiên cứu tỷ lệ tế bào chết theo chương trình sau nuôi cấy ngắn ngày tế bào tủy

xương bệnh nhân HCRLST hay nghiên cứu sự giảm chết theo chương trình của các

dòng tế bào tủy ở bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị các tác giả đã có nhận xét rằng ở

giai đoạn sớm của HCRLST-giai đoạn tiền ung thư máu, sở dĩ có tình trạng sinh máu

không hiệu lực là do có quá nhiều tế bào trong tủy xương chết theo chương trình Vấn

đề cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ là tổn thương sinh học phân tử nào đã dẫn đến

tăng hiện tượng chết theo chương trình [35] Trong tương lai hiện tượng chết theo

chương trình còn tiếp tục được nghiên cứu để có thể xác định được rõ hơn quá trình

sinh học phân tử của sự tiến triển HCRLST từ chỗ tăng chết theo chương trình ở giai

đoạn tiền ung thư máu đến giảm chết theo chương trình trong giai đoạn chuyển thành

ung thư máu cấp [35]

1.3 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA HỘI CHỨNG

RỐI LOẠN SINH TỦY 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

- Thường gặp ở người trên 50 tuổi, nam > nữ

- Thiếu máu là triệu chứng sớm nhất và thường gặp nhất (60%) Thiếu máu

thường từ từ, dai dẳng không rõ nguyên nhân, với các triệu chứng da xanh kéo dài,

điều trị thiếu máu bằng các yếu tố tạo máu như viên sắt, acid folic, vitamin B12 không

có kết quả

- Hội chứng xuất huyết: tính chất xuất huyết do giảm tiểu cầu, xuất huyết nhiều

nơi: xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng, xuất huyết ở mắt, hệ tiêu hóa, kinh

nguyệt kéo dài ở phụ nữ… truyền tiểu cầu ở những bệnh nhân này kết quả không được

lâu dài

- Hội chứng nhiễm trùng: sốt, viêm đường hô hấp, đường tiết niệu, nhiễm trùng

ngoài da… có tính chất dai dẳng, hay tái phát, dùng kháng sinh không có hiệu quả

Nguyên nhân là do giảm bạch cầu hạt kéo dài

- Có thể gặp gan to và/ hoặc lách to

- Thâm nhiễm ngoài da thường gặp ở bệnh nhân có tăng bạch cầu monocyte

Các triệu chứng trên có thể xuất hiện đơn độc hoặc phối hợp nhau, các hội chứng

nhiễm trùng, xuất huyết, gan lách to gặp với tỷ lệ thấp hơn hội chứng thiếu máu [14],

[20], [25], [27]

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

1.3.2.1 Bất thường về tế bào máu

a) Bất thường về số lượng:

- Ở máu ngoại vi: giảm 1, 2 hoặc 3 dòng tế bào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

máu ngoại vi Hay gặp nhất là giảm dòng hồng cầu hoặc chỉ có hồng cầu kích thước to

mà không có thiếu máu Có thể tăng monocyte ở máu ngoại vi

- Ở tủy xương: thường gặp tình trạng tăng sinh các dòng hoặc gặp trường hợp

giảm sinh hoặc tuyệt sản dòng hồng cầu hoặc mẫu tiểu cầu [18]

b) Bất thường về hình thái:

Các bất thường về hình thái có thể gặp ở các dòng là:

- Đối với hồng cầu:

+ Máu ngoại vi: có thể gặp các hình ảnh hồng cầu to nhỏ không đều, hồng cầu

có chấm ưa bazơ, hồng cầu có chứa thể Howell Jolly, hồng cầu đa sắc, có hồng cầu

non ra máu ngoại vi

+ Tủy xương: nguyên hồng cầu nhiều nhân nhỏ, nhân vệ tinh, nguyên hồng cầu

khổng lồ, bất thường về bào tương, có sự không tương xứng giữa nhân và nguyên sinh

chất, nguyên hồng cầu sắt vòng, tăng sinh dòng hồng cầu

- Đối với bạch cầu:

+ Máu ngoại vi: bạch cầu đoạn trung tính bị giảm hoặc mất hạt đặc hiệu, nhân

tăng đoạn hoặc giảm đoạn, có bạch cầu chưa trưởng thành ra máu, có thể có tế bào

non, bạch cầu dạng Pelger-Huet, nhân dạng vòng

+ Tủy xương: ngoài các đặc điểm như máu ngoại vi còn có tăng tế bào non,

bạch cầu kém biệt hóa (tỷ lệ tế bào non/ trưởng thành > 1/4), có hiện tượng nhân nứt,

vỡ, nhân có vệ tinh, có chồi

- Đối với tiểu cầu:

+ Máu ngoại vi: tiểu cầu kích thước to nhỏ không đều, tiểu cầu kích thước to,

tiểu cầu khổng lồ

+ Tủy xương: mẫu tiểu cầu khổng lồ dạng một nhân, hai nhân, mẫu tiểu cầu

kích thước nhỏ, mẫu tiểu cầu có nhiều nhân nhỏ, tròn, giảm sinh dòng mẫu tiểu cầu

c) Tế bào blast (tế bào non ác tính)

- Ở các nhóm bệnh nhân khác nhau có sự khác biệt về tỉ lệ tế bào non ác tính

trong tủy xương:

+ Các thể bệnh: thiếu máu dai dẳng (RA), thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng

cầu sắt vòng (RARS), giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào (RCMD),

giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào và tăng NHC sắt vòng (RCMD –

RS), hội chứng rối loạn sinh tủy không xếp loại (MDS – U), hội chứng rối loạn sinh

tủy có kết hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5 (del 5q) có tỉ lệ tế bào non trong tủy

1.3.2.2 Bất thường về mô bệnh học tủy xương

- Mật độ tế bào tủy: thường tăng (hyperplasia), nhưng có thể bình thường

(normoplasia) hoặc giảm (hypoplasia) [5], [31]

- Có sự đảo lộn cấu trúc bình thường của tủy xương như: có sự chuyển vị trí của

các tế bào dòng hạt đáng lẽ chủ yếu ở cạnh khoang xương (para-trabecular) nay phần

lớn là ở tại các vùng trung tâm (intrabecular) Ngược lại các tế bào dòng hồng cầu và

mẫu tiểu cầu lại di chuyển từ vị trí bình thường ở trung tâm tủy xương ra bề mặt

khoang xương [20] Đặc biệt là có sự tập trung của các tế bào non ác tính dòng hạt

biểu hiện bằng các đám, cụm có từ ≥3 tế bào đầu dòng được gọi là ALIP (anormal

localization of immature precursor), bất thường này đã được Tricot mô tả đầu tiên vào

năm 1984

- Rối loạn sinh dòng hồng cầu (dyserythropoiesis), bạch cầu hạt (dysgranulopoiesis),

và mẫu tiểu cầu (dysmegakaryocytopoisis) cũng có thể phát hiện được trên bệnh phẩm

sinh thiết (Delacretaz 1987, Tricot 1984) [15]

- Tăng bạch cầu acid, bạch cầu plasmo và các nang lympho cũng có thể gặp trên

tiêu bản sinh thiết của bệnh nhân HCRLST [20], [19]

- Tình trạng xơ hóa có thể phát hiện được ở trên 50% trường hợp HCRLST

Thường gặp xơ hóa dạng liên võng (reticulin) với mức độ vừa và nhẹ (xơ hóa mạnh

thường gặp trong HCRLST thứ phát [20]

1.3.2.3 Bất thường về di truyền tế bào

a) Tần xuất:

Với phương pháp nhuộm băng G thường qui, tỷ lệ rối loạn NST gặp khoảng

30-60%, nhưng với kỹ thuật nhuộm băng với độ phân giải cao (high-resolution

chromosome banding) Yunis và cs (1986) đã phát hiện bất thường NST ở 79% trường

hợp HCRLST nguyên phát Riêng ở HCRLST thứ phát, tổn thương NST có thể tới

80%-100% trường hợp [18] Tuy nhiên tần xuất thay đổi theo từng dưới nhóm:

30-50% ở nhóm RA, RARS và CMML, 60-90% ở các nhóm còn lại [25]

b) Các bất thường NST thường gặp:

- Bất thường nhiễm sắc thể thường thấy ở các tế bào bị loạn sản Nói chung, các

bất thường hay gặp là thêm nhiễm sắc thể số 8, mất nhánh dài của nhiễm sắc thể số 5,

7, 9, 20 hoặc 21, và 1 nhiễm sắc thể số 7 và số 9

- Bị mất một phần hoặc tất cả nhiễm sắc thể số 5 và số 7 là đặc biệt hay gặp

trong HCRLST [23]

1.3.2.4 Bất thường trong nuôi cấy tế bào tủy xương

- Nuôi cấy tế bào tủy xương (TBTX) cho thấy sự bất thường trong tăng trưởng

các tế bào đầu dòng bạch cầu hạt, hồng cầu và tiểu cầu Trong đa số các trường hợp có

sự giảm hoặc biến mất khả năng tạo cụm (colonie) của toàn bộ tế bào gốc sinh máu

(hematopoietic precursor) Những bất thường quan sát được là:

+ Tăng trưởng dạng ung thư máu: có đặc điểm là tăng sự tạo thành các đám lớn

và một số cụm nhỏ Những đám này bao gồm những tế bào non ác tính biệt hóa ở mức

độ khác nhau [18]

+ Tăng trưởng dạng không ung thư máu: có đặc điểm là giảm song song cả cụm

và đám, đôi khi biến mất các cụm [18]

1.3.2.5 Bất thường về chức năng các dòng tế bào máu

- Bạch cầu đoạn trung tính giảm khả năng di động, giảm dính, giảm khả năng

thực bào và diệt khuẩn do đó trên lâm sàng bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn kể cả khi số

lượng bạch cầu đoạn trung tính bình thường hoặc giảm nhẹ [5], [31], [18]

- Tiểu cầu giảm khả năng kết dính với collagen, adrenalin do đó xét nghiệm

thời gian máu chảy kéo dài kể cả khi số lượng tiểu cầu bình thường [5], [31], [18]

- Hồng cầu rõ nhất là sự giảm hoạt động của men pyruvat kinase (50-70% so

với bình thường) ở gần nửa số bệnh nhân HCRLST Các men khác như hexokinase và

G6PD thường lại tăng hoạt động Ở một số bệnh nhân có tăng huyết sắc tố bào thai

(HbF), có biểu hiện của bệnh HbH mắc phải dẫn đến những thay đổi về hình thái hồng

cầu trưởng thành [5], [31], [18]

1.4 CHẨN ĐOÁN

- Dựa vào khám xét lâm sàng, nghiên cứu các tiêu bản máu ngoại vi, tủy xương và

STTX Tiêu chuẩn chẩn đoán như sau:

- Lâm sàng: bệnh nhân có các biểu hiện thiếu máu, nhiễm trùng, chảy máu Các

triệu chứng này có thể độc lập hoặc phối hợp với nhau và thường diễn biến dai dẳng

trong nhiều tháng, nhiều năm

- Máu ngoại vi: giảm số lượng và có rối loạn hình thái ít nhất ở 1 dòng tế bào

hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu

- Tủy xương: giàu tế bào hoặc tế bào tủy bình thường kèm theo có rối loạn hình

thái ít nhất ở một dòng hồng cầu, bạch cầu và mẫu tiểu cầu (một dòng được gọi là có

rối loạn khi có ít nhất 10% tế bào thuộc dòng đó có rối loạn hình thái)

- Để chẩn đoán HCRLST nguyên phát cần loại trừ HCRLST thứ phát do: điều

trị bằng hóa chất, tia xạ, nhiễm độc kim loại nặng, thiếu vitamin B12 và acid folic,

nghiện rượu, bệnh ung thư, nhiễm HIV, lao, bệnh hệ thống, bệnh gan mạn tính và các

bệnh máu ác tính [20], [31], [34]

1.5 XẾP LOẠI HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY THEO WHO 2001

Thiếu máu dai dẳng

(Refractory Anemia = RA)

Giảm tế bào dai dẳng có

rối loạn nhiều dòng tế bào

(Refractory cytopenia with

Giảm tế bào dai dẳng có

rối loạn nhiều dòng tế bào

và tăng nguyên hồng cầu

sắt vòng (Refractory

cytopenia with multilineage

dysplastic and ringed

Thiếu máu dai dẳng tăng

quá mức tế bào blast

- Không thấy thể Auer

Thiếu máu dai dẳng tăng

quá mức tế bào blast

- Có khi thấy thể Auer

Hội chứng rối loạn sinh tủy

- Không thấy thể Auer

- Chỉ rối loạn dòng bạch cầu hạt hoặc mẫu tiểu cầu

- Tế bào blast < 5%

- Không thấy thể Auer

Hội chứng rối loạn sinh tủy

- Mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng, giảm chia thùy

- Tế bào blast < 5%

- Không thấy thể Auer

Del(5q) đơn độc

- Những trường hợp có tế bào non ác tính tủy ≥20% sẽ không được xếp vào thể

RAEB-t mà xếp vào ung thư máu cấp

1.6 TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA HỘI CHỨNG RỐI LOẠN

SINH TỦY 1.6.1 Tiến triển của hội chứng rối loạn sinh tủy

Tiến triển là tất yếu dẫn đến tử vong do chuyển thành ung thư máu cấp hoặc do

nhiễm khuẩn, chảy máu, biến chứng của giảm tế bào máu hoặc ứ sắt là các biến chứng

do truyền máu nhiều lần

Theo phân loại WHO nhóm RA và RARS có đời sống trung bình là 3 năm với

tỷ lệ chuyển ung thư máu cấp <15%, nhóm RAEB-t là 6 tháng với tỉ lệ chuyển thành

ung thư máu cấp là rất cao

1.6.2 Các yếu tố tiên lượng trong hội chứng rối loạn sinh tủy

- Các thể theo phân loại WHO

- Mức độ giảm tế bào ở giai đoạn chẩn đoán

- Tăng monocyt trong CMML

- Tỷ lệ tế bào non ác tính ở máu và tủy

- Bất thường về NST

- Sự có mặt của ALIP

- Nuôi cấy tủy

1.7 ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

Cho đến nay vẫn chưa có một phương pháp điều trị đặc hiệu nào và cũng không

có một phương pháp điều trị chung nào cho tất cả bệnh nhân HCRLST [12], [13], [21],

[38], [39], [42], [43] Việc lựa chọn một phương án điều trị thích hợp cho từng bệnh

nhân đều phải dựa trên cơ sở đánh giá các yếu tố nguy cơ

Một số phương pháp điều trị bệnh đã dùng:

- Pyridoxin, hormon

- Hóa trị liệu tăng cường, ghép tủy đồng loài

- Tác nhân biệt hóa, các yếu tố tăng trưởng

1.8 NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY Ở VIỆT NAM

Trong vòng 25 năm trở lại đây đã có một số tác giả viết về hội chứng này dưới

các tên gọi khác nhau như: Bùi Trang Tước (1985) gọi là ―Các loại thiếu máu khó

chữa và hội chứng rối loạn tạo tủy‖ [9], Trần Văn Bé và Đào Văn Chinh (1990) mô tả

HCRLST trong quyển ― Lâm sàng các chứng thiếu máu‖ dưới tên gọi ― Thiếu máu dai

dẳng‖ [1], Bạch Quốc Tuyên (1991) đã đề cập đến hội chứng này dưới tên gọi ― Thiếu

máu dai dẳng và Sinh máu không hiệu lực‖ [8], và gần đây nhóm tác giả Nguyễn Anh

Trí và Nguyễn Hữu Toàn (2010) đã viết một chương lớn để viết về hội chứng này

trong cuốn ―Từ tiền lơ xê mi đến lơ xơ mi cấp‖ [5]

Tuy nhiên những nghiên cứu về hội chứng này ở nước ta thực sự còn ít Mới chỉ

có một số nghiên cứu lâm sàng trên số lượng nhỏ bệnh nhân và chưa có tính hệ thống

[6], [7] Chưa có một con số thống kê nào về tỷ lệ mắc HCRLST ở Việt Nam được

công bố, ngoài con số thống kê tại viện Huyết học – Truyền máu Trung ương [2] Có

thể nói những nghiên cứu ở nước ta vừa qua chưa thật xứng với một nhóm bệnh lý

đang được các nhà huyết học trên thế giới để tâm nghiên cứu trong hàng thập kỷ qua,

do bệnh đang có chiều hướng ngày một gia tăng tại nhiều quốc gia trong khi cơ chế

sinh bệnh chưa hoàn toàn sáng tỏ và vì thế chưa có một phương thuốc nào điều trị hữu

hiệu Để bắt đầu một quá trình nghiên cứu một cách hệ thống chúng tôi thấy cần thiết

phải có các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, và một số đặc điểm cận lâm sàng của

bệnh, trước mắt làm cơ sở cho việc chẩn đoán, tiên lượng và đề ra những chiến lược

điều trị sát hợp và sau đó tạo tiền đề cho các bước nghiên cứu sâu hơn về cơ chế sinh

của hội chứng này [1], [3], [4], [6], [7]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

31 bệnh nhân được chẩn đoán HCRLST nguyên phát thể có blast (có tế bào non

ác tính) tại Khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai HN từ 20/7/2010 đến

23/8/2011

2.1.1 Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy nguyên phát thể có blast

- Lâm sàng: bệnh nhân có các biểu hiện thiếu máu, nhiễm trùng, chảy máu Các

triệu chứng này có thể độc lập hoặc phối hợp với nhau và thường diễn biến dai dẳng

- Máu ngoại vi: giảm số lượng, có rối loạn hình thái ít nhất ở một dòng tế bào

hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu

- Tủy xương: giầu tế bào, hoặc tế bào tủy bình thường kèm theo có rối loạn

hình thái ít nhất ở một dòng hồng cầu, bạch cầu hạt hoặc mẫu tiểu cầu (một dòng được

gọi là có rối loạn khi có ít nhất 10% tế bào thuộc dòng đó có rối loạn hình thái), đối

với thể RAEB có tỷ lệ tế bào non ác tính từ 5 – 19% [20], [31], [34]

- Loại trừ HCRLST thứ phát sau điều trị bằng hóa chất, tia xạ, nhiễm độc kim

loại nặng, thiếu vitamin B12 và acid folic, nghiện rượu, bệnh ung thư, nhiễm HIV, lao,

bệnh hệ thống, bệnh gan mạn tính và các bệnh máu ác tính

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy chuyển thành ung

thư máu cấp

Chẩn đoán HCRLST chuyển thành ung thư máu cấp khi chọc tủy có ≥ 20% tế

bào on ác tính trong tổng số tế bào có nhân trong tủy xương

Phân loại ung thư máu cấp sau HCRLST theo FAB – 1986: từ M0 – M7 đối với

ung thư máu cấp dòng tủy; từ L1 – L3 đối với ung thư máu cấp dòng lympho

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp: thực hiện nghiên cứu mô tả, tiến cứu theo một qui trình

thống nhất bao gồm:

- Chẩn đoán xác định và xếp loại bệnh nhân HCRLST theo bảng phân loại

WHO 2001

- Lập hồ sơ bệnh án theo mẫu riêng để thu thập chi tiết các triệu chứng lâm sàng

và xét nghiệm (mẫu bệnh án nghiên cứu được trình bày ở phần phụ lục)

- Phân tích các xét nghiệm huyết đồ, tủy đồ, sinh thiết tủy xương Những xét

nghiệm này được tiến hành tại thời điểm bệnh nhân vào viện lần đầu tiên

Mô hình các bước tiến hành nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán HCRLST nguyên phát

Xếp loại theo WHO 2001

Nghiên cứu đặc điểm tế bào sinh máu qua huyết đồ, tủy đồ, sinh thiết tủy

xương

2.2.2 Vật liệu nghiên cứu

- Máu ngoại vi của 31 bệnh nhân: lấy máu tĩnh mạch (0,5-1ml) chống đông

bằng EDTA K3 Làm tiêu bản máu dàn, đọc các chỉ số tế bào máu ngoại vi trên máy

đếm tế bào tự động XT 4000i của hãng Sysmex – Nhật Bản Nhuộm giêm sa bằng máy

Leica, quan sát hình thái tế bào máu, đánh giá rối loạn hình thái

- Dịch hút tủy xương: 1 ml dịch tủy lấy đầu tiên khi chọc hút tủy: 0,5ml dùng

kéo 8 tiêu bản (2 tiêu bản nhuộm giêm sa, tiêu bản còn lại hồng cầu sắt hoặc nhuộm

hóa học tế bào khi cần thiết); 0,5ml còn lại chống đông bằng EDTA K3 dùng làm tủy

đồ, để đếm tế bào tủy, làm hồng cầu lưới tủy

- Mô tủy xương (qua sinh thiết tủy xương) làm tiêu bản sinh thiết Tiêu chuẩn

mẫu sinh thiết: dài 1-1,5 cm

- Sau đó kết quả được ghi lại vào ―Phiếu xét nghiệm Huyết – Tủy đồ‖ theo mẫu

của phòng xét nghiệm khoa Huyết học – Truyền máu như sau:

Họ và tên người bệnh: ……… Tuổi: ……… Nam/Nữ

Làm xét nghiệm: … giờ… ngày… tháng… năm 20…

Test thuốc tê:……… Kết quả:…………

Ngày… tháng… năm 20…

BÁC SĨ ĐIỀU TRỊ

Họ tên:………

Số lượng hồng cầu (T/l) Chỉ số trưởng thành dòng BC hạt

Số lượng bạch cầu (G/l) Esterase không ức chế

Số lượng tiểu cầu (G/l) Esterase ức chế bằng NaF

Số lượng tế bào tủy xương (G/l) PAS

- Đặc điểm tế bào học máu ngoại vi bao gồm: số lượng, thành phần, đặc điểm

rối loạn hình thái các loại tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu), tỷ lệ % tế bào non

ác tính

- Đặc điểm tế bào học tủy xương: số lượng tế bào tủy ở mỗi thể bệnh, đặc điểm

rối loạn hình thái theo dòng

2.2.4 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu: (Được thực hiện tại phòng xét

nghiệm huyết học Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai Hà nội)

2.2.4.1 Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm

Kỹ thuật lấy máu ngoại vi, chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy xương được

thực hiện theo một quy trình thống nhất của Viện HH-TM