Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol

vii CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử 13C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 13 C-Nuclear Magnetic Resonanc

iv

MỤC LỤC

1.3.2 Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat 12

1.7 PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH 26

3.4 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,

GLUCOSYLTHIOURE, 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON VÀ ETYL

vi

3.5 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT

TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,

GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL VÀ

vii

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử)

13C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13 C-Nuclear Magnetic Resonance)

COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)

DMF: dimetylfomamit

DMSO: dimetyl sulfoxit

DMSO-d 6: dimetyl sulfoxit được deuteri hóa

1H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1 H-Nuclear Magnetic Resonance)

HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)

HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất

HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)

HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)

LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất

MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)

pi : mật độ electron trên nguyên tử i

QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học

qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.2 Các 2-aminobenzothiazol thế được tổng hợp 48

Bảng 3.4 Các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol 50

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát điều chế các glucosylthioure theo ba phương pháp 50

Bảng 3.6 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất

Bảng 3.8 Các tương tác 1H-13C của

N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 67

Bảng 3.9 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn

xuất

Bảng 3.10 Các tương tác 1H-13C của

Bảng 3.12 Các ion mảnh trong phổ khối lượng của

N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-g) (HRMS EI+) 81

Bảng 3.13 Các ion mảnh trong phổ khối lượng của

N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (HRMS EI+) 82 Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.14 Kết quả khảo sát chuyển hóa 4a với các dung môi 86

Bảng 3.15 Kết quả khảo sát chuyển hóa 5m với các dung môi 86

Bảng 3.16 Các cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng thiazol và

Bảng 3.19 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của cặp

2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6) 96

Bảng 3.20 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất

etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6) 98 Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.21 Các tương tác 1H-13C trong cặp hợp chất 6d, 6’d 103

Bảng 3.22 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất

Bảng 3.23 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của cặp

2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6) 104

Bảng 3.24 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất

Bảng 3.26 Phổ khối lượng các cặp 2-iminothiazolidin-4-on (HRMS EI+) 110

Bảng 3.27 Phổ khối lượng các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat 112

Bảng 3.28 Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng thiazol 112

Bảng 3.29 Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazol 116

Bảng 3.30 Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô

hình Hansch của một số hợp chất amino-4-arylthiazol và

Bảng 3.31 Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình

Hansch của một số hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và

x

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1 Phổ IR của 2-amino-4-(4’-metylphenyl)thiazol 46

glucopyranosyl)-N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5c) 58 Error! Bookmark not defined

Hình 3.8 Phổ COSY của

Hình 3.9 Phổ COSY của

Hình 3.17 Cơ chế phân mảnh của F6 theo phương pháp EI 75

Hình 3.18 Cơ chế phân mảnh của F5 theo phương pháp EI 75

xi

Hình 3.19 Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 4-arylthiazol-2-yl

Hình 3.20 Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc

Hình 3.24 Các hướng phân mảnh chính của 4e theo phương pháp CI 79

Hình 3.26 Các hướng phân mảnh chính của 5m theo phương pháp CI 80

xii

Hình 3.47 Phổ HRMS của hợp chất 6a, 6’a ghi theo phương pháp CI 110 Hình 3.48 Cơ chế phân mảnh của hợp chất etyl

Hình 3.49 Phổ HR-MS của hợp chất 7k ghi theo phương pháp CI 111 Hình 3.50 Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng

Hình 3.51 Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3.52 Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3.53 Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng

1

MỞ ĐẦU

Các hợp chất kiểu N-glucosit là những chất có nhiều ứng dụng quan trọng

đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu Chẳng hạn, nhiều công

trình công bố N-glucosylquinazolinon có khả năng ức chế bệnh bạch cầu và virut

HIV [25, 26, 30, 36, 37, 40, 45, 54, 56, 60, 66, 75, 101, 102, 106, 107, 110, 111, 120,

122, 126], một số N-glucosylthioure khác có tiềm năng chữa các chứng tăng huyết

áp, bệnh tiểu đường và bệnh dị ứng [76, 80, 91, 95] Bên cạnh đó, một số

N-glucosylcacbamat có tính chất hoạt động bề mặt cao và được ứng dụng làm màng chất nhầy để phân tách và phân tích trong sinh học tế bào, làm chất chống cháy [32,

33, 72, 62, 98, 110] Ngoài ra, một vài N-glucosylthiocacbamit, glucosylthioure và

glucosylrhodanin có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn [28, 39, 41, 103, 111, 126], … Một số nghiên cứu cho thấy các thioure của monosaccarit cũng có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, etanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như axit nucleic [17, 70, 104, 129], coenzym [90, 91], trong thành phần cấu tạo của một

số virut, một số vitamin nhóm B Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh

Như đã biết, phương pháp cổ điển để tổng hợp các glucosylthioure thế trước đây là đun hồi lưu hỗn hợp glucosyl isothioxyanat với các amin bậc một tương ứng [83], thời gian phản ứng cần thiết của phương pháp này khoảng 22 - 23 giờ nhưng hiệu suất phản ứng thường không cao Gần đây, một số các hợp chất glucosylthioure

đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng [16, 18, 63, 73, 85, 92] Phản ứng chỉ cần một lượng nhỏ dung môi (hoặc không cần dung môi) với thời gian phản ứng chỉ khoảng 20 - 40 phút, thậm chí có khi chỉ cần vài phút mà hiệu suất đạt khá cao

Nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất N-glucosit,

trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất glucosylthioure có chứa dị vòng thiazol và benzothiazol thế bằng phương pháp sử dụng lò vi sóng Chúng tôi hi vọng rằng việc gắn dị vòng có các nhóm thế khác nhau với hợp phần monosaccarit qua liên kết của nhóm thioure (-NHCSNH-), vòng thiazolidin hay nhóm cacbamimidoyl sẽ tạo ra các hợp chất mới có nhiều ứng dụng hơn Để thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:

 Tổng hợp một số dị vòng dãy amino-4-arylthiazol và

2-2

aminobenzothiazol thế

 Tổng hợp một số hợp chất glucosylthioure từ glucopyranosyl isothioxyanat với các 2-amino-4-arylthiazol và 2-aminobenzothiazol thế

2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D- Chuyển hóa một số thioure thế thành các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng phản ứng cộng hợp của etyl bromoaxetat với các

glucosylthioure tương ứng

 Nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất glucosylthioure, iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR cùng các kỹ thuật phổ hai chiều COSY, HMBC, HSQC) và phổ khối lượng phân giải cao

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ

1.1.1 Giới thiệu về 2-aminothiazol

Cỏc dẫn xuất của thiazol đều cú tớnh chất dược lý cao [14, 24, 26, 32, 56, 59, 119] như chống nấm, chống viờm nhiễm, chống co giật, chống sõu bệnh và cỏc hoạt tớnh khỏng khuẩn khỏc Nhiều hợp chất thiazol thế đang được cỏc nhà khoa học nghiờn cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tớnh sinh học

Theo phương phỏp bỏn thực nghiệm CNDO/2 [15], cỏc giỏ trị năng lượng, cấu trỳc điện tớch, độ dài liờn kết và gúc liờn kết của 2-aminothiazol thu được như sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminothiazol E = - 2675,875 cal/mol

-0,224

121,3330 106,6430

119,124082,67770110,2230 125,73

0

1,362A01,311A01,391A01,328A 0

1,860A 0

1,865

điện tích góc liên kết độ dài liên kết

Kết quả tớnh toỏn về mật độ phõn bố electron trờn từng nguyờn tử của aminothiazol là C-5 > C-4 Do đú, trong cỏc phản ứng, tỏc nhõn electrophin sẽ thuận lợi tấn cụng vào C-5 > C-4 của 2-aminothiazol cũn tỏc nhõn nucleophin thỡ cú khả năng tấn cụng vào cỏc vị trớ ngược lại

Cỏc dạng cấu trỳc tautome của 2-aminothiazol [15] theo quan điểm phương phỏp cặp húa trị là:

NH

S

N NH

1.1.2 Phương phỏp tổng hợp 2-aminothiazol thế

1.1.2.1 Tổng hợp từ o-halogencacbonyl (tổng hợp Hantzsch) [15]

Phương phỏp này tạo ra vũng thiazol bằng việc ngưng tụ o-cloroaxetandehit

với thioformamit (hoặc thioure):

N

R 1 , R 2 = ankyl, aryl, H, NH2… 1.1.2.2 Tổng hợp từ β-thioxyanoxeton với amin hidroclorit [15]

Ở nhiệt độ thấp (0C), phản ứng tạo ra sản phẩm trung gian do sự tấn cụng của

Phản ứng ngưng tụ este của axit dithioformic hoặc axit dithioaxetic với

β-aminonitril tạo ra sản phẩm trung gian thioamit, sau đó xảy ra quá trình đóng vòng nội phân tử

C

R1 NH 2

N N

R1S

H

S NH

R1

R 1 , R 2 = ankyl, aryl, H, NH2… 1.1.2.4 Tổng hợp từ β-mecaptoxeton [15]

Hợp chất này phản ứng với nitril hoặc andoxim trong những điều kiện thích hợp, tạo ra 2-aminothiazol và dẫn xuất:

SH

R2

+ N

Hỗn hợp enamin, lưu huỳnh và xyanamit tương tác với nhau ở nhiệt độ phòng trong etanol, theo sơ đồ phản ứng sẽ xảy ra sự sắp xếp lại phân tử:

R= ankyl, aryl, H, … 1.1.2.7 Đóng vòng thioure với β-halogenxeton [56, 119]

2-Amino-4-(clorometyl)thiazol dễ dàng được điều chế từ 1,3-dicloroaxeton với thioure theo phản ứng Hantzsch, phản ứng khuấy ở nhiệt độ thường trong etanol Hiệu suất phản ứng khá cao, sản phẩm được ghép với pyridin thế tạo ra các dẫn xuất khác

R4

R2

R3

1.1.2 9 Tổng hợp từ axetophenon và xeton khác

Phản ứng đóng vòng giữa axetophenon với thioure có thể được thực hiện với

sự có mặt của brom lỏng làm xúc tác và cho hiệu suất khá cao [15]:

Thiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 2500C khi có mặt thuỷ

ngân (II) sunfat, trong khi đó có thể nitro hóa 2-aminothiazol ở nhiệt độ thấp vào vị

trí C-5 Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO3H của axit sulfamic trung

gian sang vị trí C-5 của vòng thiazol:

Thiazol không tham gia phản ứng thế trực tiếp halogen nhưng dẫn xuất thế

mono ở vị trí C-2 của thiazol cho sản phẩm thế vào vị trí C-5 (nếu vị trí này chưa bị

thế) So với vòng furan, khả năng thế của vòng thiazol khó khăn hơn:

N

O Br

Br

2-Amino-4-(2-[5-bromo furyl])-5-bromothiazol 1.1.3.4 Phản ứng ankyl hóa [15]

Trung tâm của phản ứng ankyl hóa thiazol cũng ở vị trí C-5 (nếu vị trí này

chưa có nhóm thế), phản ứng thường tiến hành với ancol bậc ba trong axit sulfuric

H 3 + (CH3)3C-OH

2-Amino-4-metylthiazol 2-Amino-4-metyl-5-tert-butylthiazol

1.1.3.5 Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15, 47]

Nhóm amino của 2-aminothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ dàng tấn

công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ

Schiff bền Nếu dư 2-aminthiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo ra

p-clorobenzyliden-di(2-aminothiazol) và dẫn xuất tương ứng:

1.1.3.6 Phản ứng với cacbon disulfit [15]

Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminothiazol trong môi trường kiềm mạnh,

sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat:

S SNa

1.1.3.7 Phản ứng oxi hóa [15]

Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H2O2, CH3COOOH,

CF3COOOH … 2-aminothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:

1.1.3.8 Phản ứng đóng vòng [15, 56]

2-Aminothiazol khi phản ứng với dẫn xuất β-cloro của axit clorit hay este của

axit α, β- không no tạo ra sản phẩm vòng hóa:

Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 100 giờ trong dung môi ete khan, sản phẩm

tạo ra trimetylsiloxylpiperidin đang được nhiều công trình nghiên cứu về ảnh hưởng đến độc tính tế bào:

1.2.1 Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol

Các dẫn xuất của benzothiazol đã được quan tâm nghiên cứu ngay từ những thập niên 90 bởi các hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này [88] Cho đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về khả năng kháng vi rút, vi khuẩn, vi trùng, dị ứng [84,

107, 110, 114, 122, 125] cũng như các khả năng khác của các dẫn xuất của chúng

8

Theo phương phỏp bỏn thực nghiệm CNDO/2 [15], cỏc giỏ trị năng lượng, cấu trỳc điện tớch, độ dài liờn kết và gúc liờn kết của 2-aminobenzothiazol thu được như

sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminobenzothiazol E = - 5256,292 cal/mol

điện tích góc liên kết độ dài liên kết

N

S

NH 2 N

0,266

-0,232 0,115 -0,024

0,015

0,01

0,035 -0,173

120,389

121,076 0

120,6980116,4780

109,0120118,732 0

109,743 0

118,140115,993 0

1,872A 0

1,380A 0

114,983 -0,008

Kết quả tớnh toỏn về độ phõn bố mật độ electron trờn từng nguyờn tử của aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C- 7 > C-5 Do đú, trong cỏc phản ứng, tỏc nhõn electrophin sẽ thuận lợi tấn cụng vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 của 2-aminobenzothiazol cũn tỏc nhõn nucleophin thỡ cú khả năng tấn cụng vào cỏc vị trớ ngược lại

Cỏc dạng cấu trỳc tautome của 2-aminobenzothiazol [15] theo quan điểm phương phỏp cặp húa trị là:

N

S

NH 2

N H

S NH

N S NH

N S NH

N S NH

NH R'

S

NHR' R

2-Aminobenzothiazol (R, R’=H, ankyl)

1.2.2.2 Ngưng tụ o-aminothiophenol và dẫn xuất với andehit [15]

Trong mụi trường axit (hoặc bazơ) tạo ra sản phẩm bazơ Schiff trung gian, hợp chất cú thể phõn lập được Sự vũng húa tiếp theo của bazơ Schiff xảy ra khi tỏch hai nguyờn tử hidro với sự cú mặt FeCl3:

NH 2

SH +

NH 2 O

H

S

NH 2 FeCl3

N S

NH 2

Base Schiff -2H

2-Aminobenzothiazol

S

NH 2 R

150 C

1.2.2.6 Tổng hợp từ dẫn xuất của anilin [115]

Dưới tác dụng của bromodimetylsulfobromua (BDMS) và metylnitril, các dẫn

xuất của anilin thế vị trí para đóng vòng với amoni thioxyanat tạo ra

2-aminobenzothiazol có nhóm thế vị trí số 6

NH 2 R

S

NH 2 R

Br-S+Me2 MeCN, 20 - 40'

Br-1.2.3 Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế

10

1.2.3.2 Phản ứng sulfo hóa [15]

Benzothiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 250oC khi có mặt thuỷ ngân (II) sunfat, còn với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng thế cũng xảy ra tương tự vào vị trí C-4 Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO3H của axit sulfamic trung gian sang vị trí C-4 của vòng benzothiazol:

N S

NH 2 t C 0

H2SO4

N S NHSO3H

N S

NH 2

HO3S

Axit 2-aminobenzothiazol-4-sulfonic 1.2.3.3 Phản ứng ankyl hóa [15]

Với benzothiazol, có thể tiến hành phản ứng ankyl hóa bằng hợp chất Grignard, tác nhân được thế vào vòng benzen:

N S

-O

R

N S

NH 2

O2N

2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol 1.2.3.4 Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15]

Nhóm amino của 2-aminobenzothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ

dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ Schiff bền Nếu dư 2-aminbenzothiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo

ra aryliden-di(2-aminobenzothiazol) tương ứng:

N S

NH 2 ArCHO

N S

N S NH CH N

S NH

Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trường kiềm

mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat:

N S

N S

NH C S

SNa

t C 0 + CS2

1.2.3.6 Phản ứng oxi hóa [15]

Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H2O2, CH3COOOH,

CF3COOOH … benzothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:

2-Aminobenzothiazol thế phản ứng với bis(metylthio)metylen malononitril tạo

ra các dẫn xuất của pyrimido[2,1-b] [1,3] benzothiazol [88]:

N

R

H H

N

N N

H

N N

CH 3 C

H 3

- CH3SH

1.2.3.8 Phản ứng với anhydrit axetic [108]

Hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxybenzothiazol tác dụng với anhydrit axetic có mặt xúc tác pyridin ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ

+ Ac2O

N S

NH 2 O

N S NHCOMe O

RO

1.2.3.9 Phản ứng với ankylcloroformiat [108]

Cho ankyl cloroformiat từ từ nhỏ giọt vào hỗn hợp benzothiazol và pyridin, khuấy phản ứng trong 3 giờ Sản phẩm thu được kết tinh lại trong pyridin-nước (1:1)

2-amino-6-cacboankoxy-+ ClCOOR

N S

NH 2 O

N S NHCOOR O

RO

1.2.3.10 Phản ứng đime - vỡ vòng [115]

Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 2-aminobenzothiazol trong dung dịch kiềm mạnh, sau đó axit hóa và oxi hóa bằng oxi không khí, khi đó vòng benzothiazol bị vỡ vòng tạo thành bis(2-amino-4-fluorophenyl)

N S

1.3 TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT

1.3.1 Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat

Isothioxyanat và glycosyl isothioxyanat nói chung và glucosyl isothioxyanat nói riêng đang thu hút được sự chú ý trong những năm gần đây do khả năng phản ứng cao, chúng dễ dàng chuyển hóa thành các hợp chất dị vòng (nucleosit và

12

glucosylamin chứa nhân dị vòng), glucosylthioure, glucosylguanidin và các hợp chất của -xyclodextrin có các tính chất dược lý cao [68, 69, 70, 71, 72] Các isothioxyanat dễ dàng tham gia các phản ứng cộng hợp và cộng hợp-đóng vòng, các phản ứng với các nucleophin khác nhau chỉ ra đặc trưng electrophin mạnh của nhóm –NCS Sự đẩy electron mạnh của nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS đóng vai trò quan trọng trong những phản ứng này:

R - N + C SKhi tác nhân nucleophin có nguyên tử hidro linh động tấn công vào phân tử isothioxyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS [61]

R N C S + HX R NH C X

S

1.3.2 Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat

Lần đầu tiên vào năm 1914 [61], Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothioxyanat của monosaccarit bằng cách xử lý peraxetylglucosyl halogenua với thioxyanat vô cơ [83] trong dung môi phân cực Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halogen và điều kiện phản ứng, nhận được hoặc thioxyanat hoặc isothioxyanat

Glucosyl thioxyanat có thể đồng phân hóa ở mức độ nào đó thành isothioxyanat tương ứng Phản ứng giữa axetylglucosyl halogenua với thioxyanat vô

cơ có thể chạy theo cơ chế SN1 hay SN2 Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thioxyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hóa thành isothioxyanat Chẳng hạn

2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat được điều chế bằng cách cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl bromua phản ứng với bạc thioxyanat

trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hóa nhiệt hợp chất thioxyanat tương

ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl bromua và kali

thioxyanat trong axeton [61]:

O

Br OAc

H H H

H

H AcO

AcO

OAc

O

H OAc

H H H

H AcO AcO

H H H

H AcO AcO

OAc

N=C=S

∆

13

Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ

hidrohalogenua phản ứng với bạc thioxyanat tạo thành sản phẩm

2-axetamido-3,4,6-tri-O-axetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxyanat, trong phản ứng này xảy ra

sự chuyển dịch O-axetyl  N-axetyl [61]:

O

OAc

NH3Br

H H H

H

H AcO

AcO

OAc

H NHAc

H H H

H

N=C=X AcO

H

H AcO

H H

OMe S

C N

O OEt H

H H

OMe NCS



Ta cũng có thể xuất phát từ

2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-đietoxycacbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glycosyl thioxyanat Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz), sau đó xử lý sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trường bazơ, với sự có mặt của CaCO3 trong dung môi CH2Cl2

O

OR

H H H

H RO

H RO RO

H RO RO

OAc

H NCX

H H H

H

H AcO

AcO

OAc

O

H OAc

H H H

H

N=C=S AcO

lo

14

1.3.3 Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat

1.3.3.1 Phản ứng với amoniac và amin

Tương tự như các aryl isoxyanat và isothioxyanat, các glucosyl isoxyanat và isothioxyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, cloroform,…) hay amoniac trong ancol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà không cần sử dụng xúc tác [33, 62, 67, 69, 99]:

O

H OAc

H H H

H

N=C=S AcO

AcO

OAc

O

H OAc

H H H

H

NH AcO

AcO

OAc

NHR

S R-NH2

1.3.3.2 Phản ứng với amino axit

D-glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản

ứng tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl isoxyanat hoặc isothioxyanat với D,L-alanin metyl este hidroclorit [61]:

O

OR

H H

H RO RO

X = S, O +

1.3.3.3 Phản ứng với amit

1-(2’,3’,4’-Tri-O-axyl--D-glucopyranosyl)-3-phenaxyl ure hoặc thioure cũng

được điều chế từ phenaxylamin hidroclorit trong môi trường khí trơ [61]:

O

OR

H H

O

OR

H H H

H RO RO

X = S, O PhCONH2 HCl

1.3.3.4 Phản ứng với aminoaxeton hidroclorit

Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của glucopyranosyl isothioxyanat [32, 69]:

O

H OR

H H H

H

N=C=S RO

RO

OH

CH3COCH2NH2.HCl

NH N

S

Me

O

H OR

H H H

H RO RO

OH

15

1.3.3.5 Phản ứng với 2-cloetylamin hidroclorit

Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-dietyl ete, tuỳ theo tỷ

lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm [69]:

O

H OBz

H H H

H

N=C=S BzO

H H H

H BzO

BzO

OBz

NH S

H OBz

H H H

H BzO BzO

OBz

N S N

N S

H

O H BzO

H H

H

H OBz OBz BzO

+

1.3.3.6 Phản ứng với diamin và diazometan

Các điamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopyridin dễ dàng phản ứng với

các isothioxyanat cho các thioure tương ứng Sự vòng hóa kèm theo đề sunfua hóa của các thioure này bằng cách dùng metyl iodua trong THF cho các

glucosylaminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng [89]:

S R

N

C

NH 2 NH

S R

S

N NHR

N S

N NHR

R = 2,3,4,6,-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl

1.4 TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE

1.4.1 Giới thiệu về glucosylthioure

Glucosylthioure đầu tiên được Fischer nghiên cứu tổng hợp thành công từ amin với glucosyl isothioxyanat được axetyl hóa [111], về sau glucosylthioure được Foys và Tovivich [111] tổng hợp từ α-axetobromo-D-glucozơ và 5-arankylidenrhodanin, sản phẩm được deaxyl hóa bằng dung dịch metanol - amoniac

Hiện nay, các hợp chất glucosylthioure được tổng hợp và nghiên cứu nhiều bởi các hoạt tính sinh học của chúng, đặc biệt khi gắn với các dị vòng có hoạt tính

1.4.2 Phương pháp tổng hợp glucosylthioure

1.4.2.1 Điều chế từ glucopyranosyl isothioxyanat với etylamin

Hỗn hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl isothioxyanat và etylamin

được đun hồi lưu trong dung môi tetrametylen oxit trong 3 giờ Sản phẩm thu được kết tinh lại trong dung môi hỗn hợp etyl axetat: ete dầu (1:1) [63]

O OAc

NCS AcO

AcO

OAc

+ EtNH2

O OAc AcO

AcO

OAc

NH S

NH Et

(CH2)4O

t C 3-4h0

1-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β- D-glucopyranosyl)-3-etylthioure 1.4.2.2 Điều chế từ glucopyranosylamin với aryl isothioxyanat

2,3,4,6-Tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosylamin phản ứng với aryl isothioxyanat trong CH2Cl2 khan có mặt rây phân tử (3Ǻ) trong 10 ngày [21, 75, 122] Với R là các dị vòng và vòng thơm

O OAc

AcO

OAc

NH S

R

1-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β- D-glucopyranosyl)-3-Hetero/arylthioure 1.4.2.3 Điều chế từ glucopyranosyl isothiaxianat với 2-aminothiazol và 2- aminobenzothiazol

Phản ứng có thể được thực hiện bằng cách nghiền nhỏ và trộn đều hỗn hợp

khô 2,3,4,6-Tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl isothiaxianat với các 2-aminothiazol

17

và 2-aminobenzothiazol rồi chiếu xạ trong lò vi sóng với tổng thời gian 3 – 5 phút Lưu ý quá trình thực hiện hiện hỗn hợp phải được đảo trộn liên tục để tránh bị nhựa hóa sản phẩm

O OAc AcO

AcO

OAc

NH

C NHS Het O

OAc AcO

1.4.3 Tính chất hóa học của glucosylthioure

AcO

OAc

NH S

AcO

OAc

N N NMe2

R R= H, Me MeO

4-metylamino-2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-

D-glucopyranosylamino)quinazolin 1.4.3.2 Phản ứng với axit monocloroaxetic

Hợp chất thiazolidinon được tạo thành từ phản ứng cộng hợp của hợp chất thioure với axit monocloroaxetic trong dung môi etanol tuyệt đối có mặt natri axetat khan Phản ứng được đun hồi lưu trong 3 giờ, làm lạnh dung dịch sản phẩm, lọc tinh thể và kết tinh lại bằng etanol [25]

O

OAc AcO

OAc AcO

AcO

OAc

NH

C NHS

Ar ClCH2COOH

3-(2’,3’,4’,6’-Tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-

2-[4”-(arylimino)]thiazolidin-4-on

18

1.4.3.3 Phản ứng với etyl monobromoaxetat

2-Iminothiazolidin-4-on được điều chế bằng cách đóng vòng thioure hoặc thiosemicacbazit với etyl bromoaxetat khi đun hồi lưu hỗn hợp 7 ngày trong diclorometan khan, có thể thay thế dung môi này bằng diclorometan hoặc cloroform

để tăng nhiệt độ sôi để giảm thời gian phản ứng [124]

NHO2SAr

O OAc AcO

6 cạnh là ~80 cm-1 Cường độ của vạch này tỷ lệ với số nhóm hidroxy trong hỗn hợp cân bằng

Chẳng hạn, 2,3,4,6-tetra-O-metyl--D-glucopyranozơ và D-xylozơ tồn tại ở cấu dạng C1, trong khi đó 2,4-di-O-metyl--D-xylozơ tồn tại ở

2,3,4-tri-O-metyl--cấu dạng 1C vì được bền hoá bởi hai liên kết hidro nội phân tử:

O

OH

CH3O

H H H

O

H

H H

H H

OCH3H O

H

H

Các nhóm cacbonyl khác nhau được đặc trưng bởi băng hấp thụ trong vùng 1850-1550 cm-1 Sự khác nhau về vị trí băng sóng hấp thụ của nhóm cacbonyl ở - và

19

-lacton đã được sử dụng để phân biệt các - và -lacton của axit andonic; đối với các

-lacton, các băng sóng hấp thụ của nhóm cacbonyl nằm trong khoảng 1800 - 1760

cm-1, còn đối với -lacton thì ở 1750 - 1725 cm-1

Đối với liên kết N-H trong nhóm amino thì vạch hấp thụ đặc trưng nằm ở vùng

3500 -3100 cm-1 Chẳng hạn, 5-axetamido-5-deoxi-L-arabinozơ tồn tại ở hai dạng đồng phân,

N

OH

H H OH

H

O H H

OH H

O H

dạng đồng phân thứ nhất khác với dạng đồng phân thứ hai ở chỗ trong phổ IR của nó

có băng sóng hấp thụ ở 3450 cm-1 tương ứng với sự có mặt của nhóm N-H trong phân tử

Băng sóng hấp thụ của nhóm C-O-S trong phổ IR của các sunfoeste nằm ở

820, 832 hay 850 cm-1 phụ thuộc vào nhóm sunfoeste liên kết với nhóm hidroxyl

axial bậc hai hay equatorial bậc một hoặc bậc hai Các nhóm thiocacbonyl >C=S thì

tuỳ thuộc vào kiểu hợp chất mà có các băng sóng hấp thụ mạnh khác nhau, chẳng hạn, các thioxeton ở 1200 - 1050 cm-1, thioure ở 1400 - 1100 cm-1 v.v

Đối với các vòng pyranozơ thì băng sóng hấp thụ đặc trưng nằm ở khoảng 91713 cm-1 (dao động bất đối xứng của vòng) và 770  14 cm-1 (dao động đối xứng của vòng) Trong phổ IR của các furanozơ có các băng sóng hấp thụ ở vùng 924  13

cm-1 (dao động vòng) và 799  17 cm-1 (dao động biến dạng của liên kết C1-H) Các

số liệu này có thể dùng để xác định kích thước vòng ở các monosaccarit và dẫn xuất mặc dù những kết luận rút ra từ phổ IR ít tin cậy

Dao động biến dạng của liên kết C-H ở trung tâm anome ở các pyranozơ tương ứng với băng sóng hấp thụ ở 844  8 cm-1, nếu nguyên tử hidro nằm ở vị trí

equatorial, và với băng sóng hấp thụ ở 891  7 cm-1 nếu nguyên tử này nằm ở vị trí

axial Qui luật này được sử dụng rộng rãi để xác định cấu hình ở C-1 và có thể sử

dụng để xác định cấu dạng của vòng pyranozơ ở monosaccarit và dẫn xuất với cấu hình đã biết ở C-1 Qui luật tương tự cũng được áp dụng cho các dẫn xuất peraxetyl của monosaccarit: trong các hợp chất này băng sóng hấp thụ ở 1160 cm-1 thuộc về

dao động của liên kết C-O ở trung tâm anome nếu nhóm axetoxy nằm ở vị trí axial và

băng sóng hấp thụ ở 1128 cm-1 thuộc về nhóm axetoxy ở vị trí equatorial

1.5.2 Phổ cộng hưởng từ nhân

1.5.2.1 Phổ cộng hưởng từ nhân proton [106]

20

Phổ cộng hưởng từ nhân 1H-NMR của các monosaccarit có một số qui luật sau:

1 Nguyên tử hidro ở trung tâm anome trong các monosaccarit vòng và các

dẫn xuất, là nguyên tử hidro duy nhất trong phân tử nối kết với nguyên tử

cacbon-axetal, có sự che chắn lớn hơn và do vậy, thường cho tín hiệu cộng hưởng ở giá trị từ

trường nhỏ hơn Quy luật này cũng có ngoại lệ nếu các nhóm thế liên kết với các nguyên tử cacbon khác của vòng là những nhóm hút electron mạnh hơn nhóm liên kết với C-1

2 Nguyên tử hidro equatorial của vòng pyranozơ cho tín hiệu cộng hưởng ở giá trị từ trường thấp hơn so với nguyên tử hidro-axial có cùng môi trường hoá học

Sự khác nhau về độ chuyển dịch hoá học giữa chúng vào khoảng 0,5 ppm

3 Tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử hidro của nhóm metoxy-equatorial xuất hiện ở giá trị từ trường nhỏ hơn tín hiệu cộng hưởng của nhóm metoxy-axial

Đối với các nguyên tử hidro của nhóm axetoxy thì vị trí tín hiệu cộng hưởng theo quy luật ngược lại

4 Tương tác spin-spin giữa các proton quan sát thấy trong trường hợp nếu

chúng phân cách nhau bởi ba liên kết, tức là với nguyên tử hidro liên kết với cacbon bên cạnh, và đôi khi cũng có tương tác với các nguyên tử hidro ở xa hơn Sự phân tách tín hiệu cộng hưởng sinh ra bởi các tương tác như vậy thành hai hay nhiều hơn vạch tín hiệu phụ thuộc vào góc chiếu giữa các liên kết C-H tương ứng Độ lớn của hằng số tương tác spin-spin với độ lớn của góc chiếu  tuân theo phương trình Karplus:

JHH’ = Jo cos2 - 0,28

ở đây, J o = 8,5 Hz đối với 0o    90o và J o = 9,5 Hz đối với 90o    180o Phương trình Karplus là phương trình gần đúng vì tương tác spin-spin phụ thuộc vào

độ âm điện của nhóm thế bên cạnh, vào độ dài liên kết và góc liên kết

-Glucozơ: Vị trí của tín hiệu cộng hưởng của proton trong vòng pyranozơ nằm trong khoảng δ 3,13 - 3,35 ppm Proton ở nhóm CH2 ngoài vòng có tín hiệu cộng hưởng nằm ở δ 3,60 - 3,75 ppm, hai proton này tương tác với nhau với hằng số tương tác spin - spin 2 J = -12,8 Hz Proton ở các nhóm CH trong vòng (nhóm ancol

bậc hai) có tín hiệu cộng hưởng nằm trong khoảng δ 4,81 ppm (trong dung môi DMSO) Trên nguyên tử C-1, tín hiệu cộng hưởng của proton CH nằm ở trường yếu hơn, có thể do ảnh hưởng thuận từ của nguyên tử oxi trong vòng; tín hiệu của CH ở δ 4,51 ppm

-Glucozơ: Các nhóm proton trong vòng có tín hiệu cộng hưởng nằm trong khoảng δ 3,29 - 3,72 ppm (ở trường thấp hơn so với anome ) Các proton ở nhóm

Anome 

3 JH-1↔H-2 (trans) = 3,6Hz Hằng số tương tác spin - spin 3 J ở các cặp proton khác nhau thì chúng tương

tác nhau ở cả 2 anome  và  Chẳng hạn, 3 J H-2↔H-3 = 3 J H-3↔H-4 = 3 J H-4↔H-5 = 9,5Hz

3 J H-5↔H-6a = 2,8 Hz và 3 J H-5↔H-6b = 5,7 Hz (Hai proton ở CH2 ngoài vòng có tín hiệu cộng hưởng khác nhau do chúng ở vị trí cấu dạng khác nhau)

1.5.2.2 Phổ cộng hưởng từ nhân cacbon-13

-Glucozơ: Các nguyên tử trong vòng có tín hiệu cộng hưởng nằm trong khoảng δ 70,6 - 73,8 ppm Nguyên tử C ngoài vòng có tín hiệu cộng hưởng nằm ở trường mạnh hơn với δ 61,6 ppm Nguyên tử C-1 lại có tín hiệu cộng hưởng nằm ở trường yếu hơn với δ 92,9 ppm

-Glucozơ: Cũng tương tự như anome , các nguyên tử cacbon trong vòng có

δ 70,6 - 76,8 ppm, nguyên tử C-1 có δ 96,7 ppm

1.5.3 Phổ khối lượng

Do tính kém bền nhiệt của các monosaccarit và do độ bay hơi thấp của các hợp chất này nên thông thường người ta sử dụng các dẫn xuất dễ bay hơi của chúng như ở dạng metylete hay trimetylsilyl Sự phân mảnh của các dẫn xuất không vòng của các dẫn xuất monosaccarit khá đơn giản, vì thế trong nhiều trường hợp người ta chuyển hoá các dẫn xuất vòng thành andit hay diankylmecaptan

Các thioaxetal (chẳng hạn: dietyl-, diisopropyl- và etylenmecaptal) của monosaccarit, eoximonosaccarit hay aminomonosaccarit khi phân mảnh sẽ cho các ion mảnh sau:

RS C SR HC CH R'' +

H C O R'

Các dẫn xuất của pyranozơ và furanozơ như: D-Glucopyranozơ, pyranozơ, L-arabinopyranozơ, L-arabinofuranozơ phân mảnh tương tự như trường

D-galacto-hợp của metyl 2,3,4,6-tetra-O-metyl--D-glucopyranozit và metyl

2,3,5-tri-O-metyl-/-L-arabinofuranozit dưới đây (xem sơ đồ 1 và 2)

22

O

OMe MeO

OMe.+

O

HC

OMe OMe MeO

m/e131

m/e 145

O

OMe MeO

+

CH 2 OMe OMe O

OMe MeO

+

CH 2 OMe O

CH 2 OMe

OMe.

O

OMe MeO

CH-OMe

m/z 115 m/z 115

m/z 115

m/z 146

m/z 129 m/z 129

Hình 1.2 Sự phân mảnh của metyl 2,3,5-tri-O-metyl-L-arabinofuranosit

Sự phân mảnh của các dẫn xuất axetyl hoá của hexopyranozơ, hexo-furanozơ, pentopyranozơ và pentofuranozơ về cơ bản giống với sự phân mảnh của các metylete

23

tương ứng, mặc dù có điểm khác (xem sơ đồ 3)

O

CH2OAc AcO

+.

O

CH2OAc AcO

m/z 271 m/z 242

24

1.6 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HÓA HỌC CACBOHYDRAT

Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn để thực hiện các phản ứng hóa học đang trở thành một phương pháp ngày càng thông dụng để đun nóng thay thế phương pháp cổ điển Phương pháp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn [16, 18, 63, 73, 85, 92] Hiện nay chúng được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hóa học, tuy nhiên trong hóa học cacbohydrat thì chậm hơn

Tác nhân kích hoạt phản ứng hữu cơ trong lò vi sóng là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn Trong các phản ứng kiểu này, cần phải chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc hoặc không bảo vệ các nhóm chức hidroxyl, các phản ứng ancol phân triglyxerit và thuỷ phân glixerol Vì điều này có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hóa và mềm hóa Các lĩnh vực khác của hóa học cacbohyđrat như tổng hợp monosaccarit có chứa nhân dị vòng không no hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập đến [16] Việc tạo thành các chất quang hoạt, polysaccarit, metanol phân và thuỷ phân các saccarit, việc hình thành các gốc từ tương tác của đường với các axit amin cũng xảy ra [16, 63] Trong nhiều trường hợp, người ta nhận thấy rằng phương pháp dùng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần dung môi hoặc sử dụng lượng dung môi ít hơn

Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hóa học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hóa học hữu cơ Người ta quan tâm chủ yếu đến các phản ứng axyl hóa và ankyl hóa, các phản ứng thế, trùng ngưng, đóng vòng, các phản ứng bảo vệ và không bảo vệ, este hóa và chuyển hóa este, dị vòng, các phản ứng cơ kim; oxy hóa và khử hóa [16]

Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300 GHz Những lò vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hóa học đều có tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước sóng 12,24 cm-1) để tránh gây nhiễu tín

hiệu với các tần số viễn thông và mạng lưới điện thoại Năng lượng photon vi sóng

trong vùng tần số này (0,0016 eV) quá yếu để phá vỡ liên kết hóa học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown Như vậy, rõ ràng là các sóng ngắn không

thể gây ra các phản ứng hóa học được

Phản ứng hóa học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu

nhờ hiệu ứng nhiệt điện môi vi sóng Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp thụ

năng lượng vi sóng và chuyển hóa nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân) Thành

phần điện của trường điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chính: sự làm phân

cực và sự truyền ion Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tượng phân cực và sự

25

sắp xếp các ion Trong quá trình này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt từ quá trình ma sát phân tử và mất điện môi

Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung môi) dưới điều kiện bức xạ

vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng Khả năng một chất chuyển hóa năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xác định bằng phần tử

bị mất gọi là tan δ Đại lượng này được diễn tả bằng thương số sau: tan δ = ε’/ε

trong đó: ε’ là đại lượng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trường điện

Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trường hợp,

lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ Nhiệt độ này có thể đạt được khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trường sóng ngắn

Ví dụ, một dung môi hấp thụ bước sóng cao như metanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sôi của nó ở áp suất khí quyển, khi bị bức xạ bởi các sóng ngắn trong bình kín Việc tăng nhanh nhiệt

độ có thể xảy ra với các yếu tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhưng không phổ biến nhất Bình thường để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các quá trình nhiệt là rất phức tạp

Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt

độ đun hồi lưu cách dầu và quá trình nhiệt trong lò vi sóng đã được nghiên cứu

Baghurst và Mingos đã dựa vào định luật Arhrenius: k=A.exp(-Eα/RT) Ta thấy rằng

cần 68 ngày để đạt 90% chuyển hóa ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hóa tương đương trong 1,61 giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C

Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thúc đẩy có thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng Ngoài ảnh hưởng động năng được nói đến ở trên, những ảnh hưởng vi sóng còn do cấu trúc nhiệt điện

môi Những tác động này được gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và

được coi là tác nhân thúc đẩy phản ứng Ví dụ:

- Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển

- Sự nhạy cảm với nhiệt như các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bước sóng mạnh trong môi trường phản ứng kém phân cực

- Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng sóng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể

- Sự loại bỏ các ảnh hưởng của gradien nhiệt

26

Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hưởng khác ngoài nhiệt độ Các tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tác trực tiếp của trường điện với các phân tử đặc biệt trong môi trường phản ứng Người ta chứng minh được rằng sự

có mặt của trường điện gây ra ảnh hưởng định hướng của các phân tử lưỡng cực và

do đó thay đổi năng lượng hoạt hóa (đại lượng entropy) trong phương trình

Arhrenius Một tác động tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà

sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hóa

Những kỹ thuật tiến hành hay dùng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm: kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung môi mà các thuốc thử có thể chuyển hóa nhiều hay ít (silic oxit, nhôm oxit hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vô cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử

Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lò vi sóng do có độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bình mở Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhưng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới nhiệt không đều, đảo trộn không đều và xác định chính xác điểm của phản ứng Ngoài ra, xúc tác chuyển pha cũng được ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong lò vi sóng

1.7 PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH

Mối quan hệ định tính được xác định giữa hoạt tính sinh học và các tính chất hóa-lý của chất đang được cố gắng làm sáng tỏ Vào những năm 1960, Hansch và cộng sự đã đưa ra quan niệm rằng quá trình hóa - lý chung gây ra bởi phản ứng sinh học không chỉ là quá trình cân bằng mà còn là quá trình tĩnh (quan niệm này khác với các quan niệm được đưa ra trước đây) [9] Nhiều kết quả như hoạt tính sinh học cho

thấy rằng hoạt tính sinh học thể hiện qua các hằng số tương đương như ED 50 , LD 50, nồng độ gây độc, % trong một khoảng thời gian xác định

Bằng việc khảo sát các mối quan hệ các tính chất hóa-lý như thông số ưa dầu

π, hằng số σ Hammett đặc trưng cho bản chất nhóm thế X so với hidro, Hansch đã đưa ra phương trình tổng quát sau:

log(1/Co) = -kπ2 + k’ππ0 – k”π0 + ρσ + k’” (1) trong đó ρ là hằng số liên quan đến phản ứng mà phân tử đó gây ra

Khi xét thêm các yếu tố cộng hưởng, cấu dạng, không gian … ta thu được phương trình sau:

log(1/Co) = -kπ2 + k’ππ0 – k”π0 + ρσ + kEsEs + k’” (2)

ở đây Es là thông số không gian Taft

- Dạng 3: Khi π không có ảnh hưởng quan trọng (ít nhất trên một diện rộng)

trong việc xác định hoạt tính của một dãy chất thì:

28

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM

Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh) Phổ IR được

đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) và bằng phương pháp đo phản

xạ trên mẫu bột KBr Phổ 1H và 13C NMR được ghi trên máy phổ AVANCE

Spectrometer AV500 (BRUKER, Đức) trong dung môi DMSO-d 6, chất chuẩn nội TMS Phổ MS ghi trên máy AutoSpec Premier instrument (WATERS, USA) và máy sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) 1100 LC-MSD Trap - SL (Agilent Technologies, Mỹ) trong dung môi metanol, một số được ghi trên máy IONSPECK HRMS (VARIAN, Mỹ)

Trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure

N S NH2 R

AcO

OAc

Dioxan MW

R

O OAc AcO

R N

O OAc AcO

R

S NH2

2 1

29

O OAc AcO

R1

R

S N

O OAc AcO

AcO

OAc

N N S O

1

2

O OAc AcO

N S

O OAc AcO

AcO

OAc

N N S O

trong đó: Het= 4-arylthiazol-2-yl và benzothiazol-2-yl

R 1=H (a); 3-NO2 (b); 4-Cl (c); 4-Br (d); 4-Me (e); 4-Et (f); 4-OMe (g); 4-OMe-3-NO2 (h)

R 2=6-COOMe (a); 6-COOEt (b); 6-COOn-Pr (c); Pr (d); 6-COOn-But (e); But (f); 6-COOn-Am (g); 6-COOi-Am (h); 6-COOn-Oct (i); 6-Cl (j); 6-Br (k); 6-Me (l); 6-OEt (m);

6-COOi-4,6-(Me) 2 (n)

2.1 TỔNG HỢP CÁC 4-THIAZOL VÀ CÁC BENZOTHIAZOL THẾ

2-AMINO-2.1.1 Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol thế

Quy trình chung [74]: Đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng gồm

axetophenon thế (0,1 mol), thioure (0,2 mol) và I2 (0,1 mol) trong thời gian 22 - 24 giờ Sau đó để nguội, chiết bằng ete hoặc benzen để loại bỏ phần axetophenon và iot không phản ứng, tiếp theo chiết phần còn lại với nước sôi nhiều lần, lọc nóng để loại

bỏ phần lưu huỳnh do thioure phân hủy tạo thành Dung dịch thu được đem trung hòa bằng dung dịch amoniac 25% đến môi trường pH = 8-9 Lọc lấy phần rắn, làm khô ngoài không khí, kết tinh lại 2 lần từ etanol - nước Sau đây là các trường hợp cụ thể

30

1) 2-amino-4-phenylthiazol (1a)

Từ axetophenon (0,1 mol; 12,0 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh thể (0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất 15,0 g (85%), điểm nóng chảy 149 - 151ºC (theo tài liệu [74] điểm nóng chảy 151 - 152ºC)

2) 2-amino-4-(3’-nitrophenyl)thiazol (1b)

Từ 3-nitroaxetophenon (0,1 mol; 16,5 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh thể

(0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 12,4 g (56 %), điểm nóng chảy 163 - 164ºC (theo tài liệu [74] điểm nóng chảy 163 - 164ºC)

3) 2-amino-4-(4’-clorophenyl)thiazol (1c)

Từ 4-cloroaxetophenon (0,1 mol; 15,5 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh thể (0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 13,0 g (62 %), điểm nóng chảy 163 - 164ºC (theo tài liệu [74] điểm nóng chảy 163 - 164ºC)

4) 2-amino-4-(4’-bromophenyl)thiazol (1d)

Từ 4-bromoaxetophenon (0,1 mol; 19,9 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh thể (0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 16,3 g (64 %), điểm nóng chảy 180 - 181ºC (theo tài liệu [74] điểm nóng chảy 180 - 181ºC)

5) 2-amino-4-(4’-metylphenyl)thiazol (1e)

Từ 4-metylaxetophenon (0,1 mol; 13,4 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh

thể (0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 14,8 g (78 %), điểm nóng chảy 123 - 125ºC, (theo tài liệu [74] điểm nóng chảy 124 - 125ºC)

6) 2-amino-4-(4’-etylphenyl)thiazol (1f)

Từ 4-etylaxetophenon (0,1 mol; 14,8 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh thể

(0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 15,3 g (75 %), điểm nóng chảy 123 - 125ºC

7) 2-amino-4-(4’-metoxyphenyl)thiazol (1g)

Từ 4-metoxyaxetophenon (0,1 mol; 15,0 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g), iot tinh

thể (0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 18,1 g (88 %), điểm nóng chảy 203 - 205ºC (theo tài liệu [74] điểm nóng chảy 204 - 205ºC)

8) 2-amino-4-( 3’-nitro-4’-metoxyphenyl)thiazol (1h)

Từ 3-nitro-4-metoxyaxetophenon (0,1 mol; 19,5 g), thioure (0,2 mol; 15,2 g),

iot tinh thể (0,1 mol; 25,4 g) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất 13,1 g (52 %), điểm nóng chảy 163 - 164ºC

31

2.1.2 Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế

Quy trình chung [21]: 100 ml axit axetic băng hòa tan một hỗn hợp gồm anilin

(0,1 mol) thế và NH4SCN (0,2 mol, 15,2 gam) Làm lạnh hỗn hợp bằng nước đá Vừa khuấy vừa nhỏ giọt dung dịch của 4,8 ml brom trong 25 ml axit axetic băng Sau đó, khuấy thêm 30 phút nữa ở nhiệt độ dưới 10ºC Lọc lấy chất rắn, đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, trung hòa bằng dung dịch amoniac 25% đến môi trường pH = 8 - 9 Lọc phần kết tủa, rửa bằng nước và kết tinh lại từ etanol Sau đây là các trường hợp cụ thể

1) 2-amino-6-cacbometoxybenzothiazol (2a)

Từ metyl p-aminobenzoat (0,1 mol; 15,1 g), axit axetic băng (100 ml), amoni

thioxyanat (0,2 mol; 15,2 g), Br2 (4,6 ml trong 25 ml dung dịch axit axetic băng) Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 11,6 g (56 %), điểm nóng chảy 192 -

193ºC (theo tài liệu [108]: hiệu suất 54%, điểm nóng chảy 193ºC)

2) 2-amino-6-cacboetoxybenzothiazol (2b)

Từ etyl p-aminobenzoat (0,1 mol; 16,5 g), axit axetic băng (100 ml), amoni

thioxyanat (0,2 mol; 15,2 g), Br2 (4,6 ml trong 25 ml dung dịch axit axetic băng) Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 11 g (50 %), điểm nóng chảy 243 - 245ºC

(theo tài liệu [108]: hiệu suất 59%, điểm nóng chảy 244 - 245ºC)

3) 2-amino-6-cacbopropoxybenzothiazol (2c)

Từ n-propyl p-aminobenzoat (0,1 mol; 17,9 g), axit axetic băng (100 ml),

amoni thioxyanat (0,2 mol; 15,2 g), Br2 (4,6 ml trong 25 ml dung dịch axit axetic

băng) Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 17,5 g (74 %), điểm nóng chảy

208 - 209ºC (theo tài liệu [108]: hiệu suất 59%, điểm nóng chảy 209ºC)

4) 2-amino-6-cacboisopropoxybenzothiazol (2d)

Từ isopropoxylp-aminobenzoat (0,1 mol; 17,9 g), axit axetic băng (100 ml),

amoni thioxyanat (0,2 mol; 15,2 g), Br2 (4,6 ml trong 25 ml dung dịch axit axetic

băng) Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 16,1 g (68 %), điểm nóng chảy

206 - 208ºC (theo tài liệu [108]: hiệu suất 70%, điểm nóng chảy 208ºC)

5) 2-amino-6-cacbobutoxybenzothiazol (2e)

Từ n-butyl p-aminobenzoat (0,1 mol; 19,3 g), axit axetic băng (100 ml), amoni

thioxyanat (0,2 mol; 15,2 g), Br2 (4,6 ml trong 25 ml dung dịch axit axetic băng) Sản

phẩm là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất 16,5 g (66 %), điểm nóng chảy 205 -

206ºC (theo tài liệu [108]: hiệu suất 58%, điểm nóng chảy 206ºC)

6) 2-amino-6-cacboisobutoxybenzothiazol (2f)

Từ isobutyl p-aminobenzoat (0,1 mol; 19,3 g), axit axetic băng (100 ml),

amoni thioxyanat (0,2 mol; 15,2 g), Br2 (4,6 ml)/axetic băng (25 ml Sản phẩm là tinh