Nghiên cứu nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu cơ tim là một trong những nguyên nhân gây tử vong ở Mỹ và các nước châu Âu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008 có khoảng 57 triệu người tử vong, trong đó tử vong do bệnh tim mạch khoảng 17 triệu người, riêng nhồi máu cơ tim chiếm 8 triệu người [53]. Theo thống kê của Trung tâm phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ, nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch giảm nhưng tỉ lệ mắc vẫn còn cao, tử vong trong 30 ngày đối với nhồi máu cơ tim cấp từ năm 1999 - 2008 giảm từ 10,5% xuống 7,8% [59]. Mỗi năm có khoảng 785.000 người Mỹ bị đau thắt ngực mới và khoảng 470.000 người đau ngực tái phát. Chi phí mỗi năm cho căn bệnh này hàng trăm tỷ đô la, dự kiến từ năm 2010 đến năm 2030 tổng chi phí dành cho bệnh tim mạch tăng gấp ba lần từ 273 tỷ lên đến 818 tỷ đô la Mỹ [59]. Ở nước ta những năm gần đây bệnh mạch vành cũng có xu hướng gia tăng nhanh và trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh tim mạch. Tại Viện Tim mạch Việt Nam, tỉ lệ bệnh mạch vành năm 1991 là 3% nhưng đến năm 2007 lên đến 24% [23]. Ngày nay, nhiều nghiên cứu chứng minh viêm đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp dẫn đến xét nghiệm yếu tố viêm để đánh giá nguy cơ cho hội chứng này. Trong các yếu tố viêm, Protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP) là chất được sử dụng nhiều nhất do có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể đánh giá được nguy cơ ngay cả ở nồng độ rất thấp. Và được cho là tin cậy hơn trong việc tiên lượng và đánh giá nguy cơ bệnh mạch vành [52], [101]. Nhồi máu cơ tim cấp là hậu quả của sự vỡ nứt mảng xơ vữa hình thành huyết khối gây tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành cấp tính dẫn đến hoại tử cơ tim [12], [113]. Nhồi máu cơ tim kích động phản ứng viêm hình thành các protein pha cấp và hsCRP là một protein pha cấp đó, hsCRP thúc đẩy kích hoạt bổ thể tại chổ gây tổn thương mô trong nhồi máu cơ tim cấp [55], [85]. Nồng độ hsCRP tương quan với kích thước vùng nhồi máu [93]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu lớn cho thấy hsCRP có ích trong phân tầng nguy cơ, có giá trị tiên đoán ngắn hạn cũng như dài hạn trong hội chứng mạch vành cấp nói chung và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên nói riêng. Đặc biệt nồng độ hsCRP lúc vào, nồng độ đỉnh có liên quan đến các biến chứng cấp xảy ra trong thời gian nằm viện như suy tim cấp, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, phình vách thất, huyết khối, vỡ tim, mức độ tổn thương động mạch vành cũng như các biến chứng dài hạn như tái phát nhồi máu, tái hẹp, tử vong, suy tim sau nhồi máu [31], [32], [48], [86], [112] … Các thang điểm TIMI, PURSUIT, GRACE thường được sử dụng để phân tầng nguy cơ, tiên lượng trong hội chứng mạch vành cấp, nhưng giữa các thang điểm này còn chưa đồng nhất [5], [30]. Do đó việc thêm vào các yếu tố viêm như hsCRP rất hữu ích. Gần đây trong nước đã có một số nghiên cứu về hsCRP ở bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim chung nhưng chưa nghiên cứu riêng biệt ở nhóm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên, vậy nồng độ hsCRP ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên có sự khác biệt gì so với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định? Giá trị tiên đoán, phân tầng nguy cơ của hsCRP ở nhóm bệnh này. Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có các yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ hsCRP có sự khác biệt gì so với người không có? Các yếu tố nguy cơ này có ảnh hưởng đến giá trị tiên lượng của hsCRP không? Xuất phát từ vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên” với mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, so sánh với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định. 2. Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ hsCRP huyết thanh với độ nặng của nhồi máu cơ tim lúc vào theo phân độ suy tim cấp của Kilip, với một số yếu tố nguy cơ tim mạch và với kết quả chụp động mạch vành.

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HÀ THỊ PHI ĐIỆP

NGHI£N CøU NåNG §é PROTEIN PH¶N øNG C HUỸT THANH §é NH¹Y CAO ë BƯNH NH¢N NHåI M¸U C¥ TIM CÊP Cã ST CH£NH L£N

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: CK 62 72 20 40

Người hướng dẫn khoa học PGS.TS LÊ THỊ BÍCH THUẬN

HUẾ - 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trên một tạp chí nào

Tác giả luận án

Hà Thị Phi Điệp

HATB : Huyết áp trung bình

HATT : Huyết áp tâm thu

HATTr : Huyết áp tâm trương

HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp

NMCT : Nhồi máu cơ tim

NMCTCSTCL : Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

NMCTKCSTCL : Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên RLCNNM : Rối loạn chức năng nội mạc

RLCNTTTT : Rối loạn chức năng tâm thu thất trái RLLP : Rối loạn lipid

ACC : The American College of Cardiology

(Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ) AHA : The American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ) ATP : Adult Treament Panel (Bảng phân loại điều trị ở người lớn) BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

CAM : Cellular Adhesion Molecule (Phân tử kết dính tế bào) CCS : Canadien Cardiology Sociality (Hội Tim mạch Canada) CDC : The Center for Disease Control and Prevention

(Trung tâm phòng chống bệnh tật) CRP : C Reactive Protein (Protein phản ứng C)

CT : Cholesterol Total (Cholesterol toàn phần)

ESC : European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu) ESH : European Atherosclerosis Society (Hội Vữa xơ Châu Âu) HDL-C : High density lipoproteine (Lipoproteine tỉ trọng cao)

HRS : Heart Rhythm Society (Hội nhịp tim)

HsCRP : High sensitivity C-reactive protein

(Protein phản ứng C độ nhạy cao)

IL : Interleukin

ISH : International Society of Hypertension

(Hội tăng huyết áp Quốc tế) LDL-C : Low density lipoproteine (Lipoproteine tỉ trọng thấp)

MMP : Matrix metalloproteinase

NCEP : National Cholesterol Education Program

(Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol)

NF : Nuclear Factor (Yếu tố nhân)

NO : Nitric oxide

TG : Triglyceride

TNF- alpha : Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp 3

1.2 Viêm và vữa xơ động mạch 4

1.3 Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh tim mạch 11

1.4 Proteine phản ứng C (CRP) 12

1.5 HSCRP và bệnh mạch vành 17

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 44

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 46

3.2 Khảo sát nồng độ hsCRP trong nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 50

3.3 Xác định mối tương quan 57

Chương 4 BÀN LUẬN 70

4.1 Nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 70

4.2 Khảo sát mối tương quan 75

KẾT LUẬN 90

KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng Tên bảng Trang

2.1 Phân độ ĐTN theo phân loại của Hội Tim mạch Canada 30

2.2 Phân độ tăng huyết áp 33

2.3 Trị số lipid máu bình thường 34

2.4 Đánh giá mức độ RLLP máu theo NCEP, ATPIII 35

2.5 Tiêu chuẩn béo phì của TCYTTG cho các nước Châu Á 36

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm 46

3.2 So sánh CK-MB và TroponinT theo nhóm 48

3.3 So sánh các thông số viêm giữa hai nhóm 48

3.4 Phân bố vị trí động mạch bị tổn thương 49

3.5 Phân bố mức độ tổn thương theo chỉ số Gensini 49

3.6 Nồng độ hsCRP theo từng phân nhóm 50

3.7 So sánh nồng độ hsCRP giữa nhóm NMCTCSTCL và NMCTKCSTCL 50

3.8 So sánh nồng độ giữa nhóm NMCTCSTCL và ĐTNKÔĐ 50

3.9 Nồng độ hsCRP1 theo độ nặng Killip 51

3.10 Nồng độ hsCRP2 theo độ nặng Kilip 51

3.11 So sánh nồng độ hsCRP theo phân xuất tống máu (EF) 51

3.12 So sánh nồng độ hsCRP1 với nhóm tuổi 52

3.13 So sánh nồng độ hsCRP với giới 52

3.14 So sánh nồng độ hsCRP với BMI 52

3.15 So sánh nồng độ hsCRP với vòng bụng 53

3.16 So sánh nồng độ hsCRP với hút thuốc lá 53

3.17 So sánh nồng độ hsCRP với THA 53

3.18 So sánh nồng độ hsCRP với RLLP máu 54

3.20 So sánh nồng độ hsCRP2 với thành phần của lipid máu 55

3.21 So sánh nồng độ hsCRP với ĐTĐ 55

3.22 So sánh nồng độ hsCRP với số nhánh tổn thương 56

3.23 So sánh nồng độ hsCRP theo chỉ số Genssini 56

3.24 Sự tương quan giữa hsCRP với độ nặng theo Killip 57

3.25 Sự tương quan giữa hsCRP với phân suất tống máu 58

3.26 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với tuổi và giới 59

3.27 So sánh sự tương quan giữa CRP1 với BMI, VB 59

3.28 So sánh sự tương quan giữa CRP với hút thuốc lá 60

3.29 So sánh sự tương quan giữa CRP với THA 60

3.30 Sự tương quan giữa hsCRP với thành phần của lipid máu 61

3.31 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với glucose máu 61

3.32 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với chỉ số Gensini 63

3.33 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với số nhánh tổn hương 64

3.34 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với bạch cầu 64

3.35 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với TĐLM 65

3.36 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với fibrinogen 66

3.37 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với men tim 68

4.1 Nồng độ hsCRP lúc vào của các nghiên cứu 70

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Tỉ lệ các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh 47

3.2 Tương quan giữa hsCRP1 với Killip 57

3.3 Tương quan giữa hsCRP2 với Killip 58

3.4 Tương quan giữa hsCRP1 với EF 58

3.5 Tương quan giữa hsCRP2 với EF 59

3.6 Tương quan giữa hsCRP2 với HATB 60

3.7 Tương quan giữa hsCRP2 với Triglyceride 61

3.8 Tương quan giữa hsCRP1 với Glucose máu 62

3.9 Tương quan giữa hsCRP2 với Glucose máu 62

3.10 Tương quan giữa hsCRP1 với chỉ số Genssini 63

3.11 Tương quan giữa hsCRP2 với chỉ số Genssini 64

3.12 Tương quan giữa hsCRP1 với TĐLM giờ đầu 65

3.13 Tương quan giữa hsCRP1 với TĐLM giờ hai 65

3.14 Tương quan giữa hsCRP2 với TĐLM giờ đầu 66

3.15 Tương quan giữa hsCRP2 với TĐLM giờ hai 66

3.16 Tương quan giữa hsCRP1 với fibrinogen 67

3.17 Tương quan giữa hsCRP2 với fibrinogen 67

3.18 Tương quan giữa hsCRP1 với TroponinT 68

3.19 Tương quan giữa hsCRP2 với TroponinT 69

3.20 Tương quan giữa hsCRP2 với CK-MB2 69

Hình Tên hình Trang

1.1 Phân loại hội chứng mạch vành cấp 3

1.2 Tiến triển của vữa xơ động mạch 6

1.3 Viêm và sự khởi phát của vữa xơ động mạch 9

1.4 Quá trình viêm và protein pha cấp 12

1.5 Hình thái và cấu trúc của hsCRP 14

1.6 Vai trò của hsCRP trong VXĐM 17

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim là một trong những nguyên nhân gây tử vong ở Mỹ và các nước châu Âu Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008 có khoảng 57 triệu người tử vong, trong đó tử vong do bệnh tim mạch khoảng 17 triệu người, riêng nhồi máu cơ tim chiếm 8 triệu người [53]

Theo thống kê của Trung tâm phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ, nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch giảm nhưng

tỉ lệ mắc vẫn còn cao, tử vong trong 30 ngày đối với nhồi máu cơ tim cấp từ năm 1999 - 2008 giảm từ 10,5% xuống 7,8% [59] Mỗi năm có khoảng 785.000 người Mỹ bị đau thắt ngực mới và khoảng 470.000 người đau ngực tái phát Chi phí mỗi năm cho căn bệnh này hàng trăm tỷ đô la, dự kiến từ năm

2010 đến năm 2030 tổng chi phí dành cho bệnh tim mạch tăng gấp ba lần từ

273 tỷ lên đến 818 tỷ đô la Mỹ [59] Ở nước ta những năm gần đây bệnh mạch vành cũng có xu hướng gia tăng nhanh và trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh tim mạch Tại Viện Tim mạch Việt Nam, tỉ lệ bệnh mạch vành năm 1991 là 3% nhưng đến năm 2007 lên đến 24% [23]

Ngày nay, nhiều nghiên cứu chứng minh viêm đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp dẫn đến xét nghiệm yếu

tố viêm để đánh giá nguy cơ cho hội chứng này Trong các yếu tố viêm, Protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP) là chất được sử dụng nhiều nhất do

có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể đánh giá được nguy cơ ngay cả ở nồng

độ rất thấp Và được cho là tin cậy hơn trong việc tiên lượng và đánh giá nguy

Nồng độ hsCRP tương quan với kích thước vùng nhồi máu [93] Trên thế giới

đã có nhiều nghiên cứu lớn cho thấy hsCRP có ích trong phân tầng nguy cơ,

có giá trị tiên đoán ngắn hạn cũng như dài hạn trong hội chứng mạch vành cấp nói chung và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên nói riêng Đặc biệt nồng

độ hsCRP lúc vào, nồng độ đỉnh có liên quan đến các biến chứng cấp xảy ra trong thời gian nằm viện như suy tim cấp, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, phình vách thất, huyết khối, vỡ tim, mức độ tổn thương động mạch vành cũng như các biến chứng dài hạn như tái phát nhồi máu, tái hẹp, tử vong, suy tim sau nhồi máu [31], [32], [48], [86], [112] …

Các thang điểm TIMI, PURSUIT, GRACE thường được sử dụng để phân tầng nguy cơ, tiên lượng trong hội chứng mạch vành cấp, nhưng giữa các thang điểm này còn chưa đồng nhất [5], [30] Do đó việc thêm vào các yếu tố viêm như hsCRP rất hữu ích Gần đây trong nước đã có một số nghiên cứu về hsCRP ở bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim chung nhưng chưa nghiên cứu riêng biệt ở nhóm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên, vậy nồng độ hsCRP ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên có sự khác biệt gì so với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định? Giá trị tiên đoán, phân tầng nguy cơ của hsCRP ở nhóm bệnh này Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có các yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ hsCRP có sự khác biệt gì so với người không có? Các yếu tố nguy cơ này có ảnh hưởng đến giá trị tiên lượng của hsCRP không?

Xuất phát từ vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng

độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên”

với mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, so sánh với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

2 Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ hsCRP huyết thanh với độ nặng của nhồi máu cơ tim lúc vào theo phân độ suy tim cấp của Kilip, với một

số yếu tố nguy cơ tim mạch và với kết quả chụp động mạch vành

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành do vữa xơ động mạch kết hợp với huyết khối, có hoặc không có co mạch đồng thời Nếu thương tổn gây tắc không hoàn toàn khẩu kính lòng mạch xuất hiện đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ) Nếu tắc hoàn toàn,

nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp sẽ xảy ra [43]

Hình 1.1 Phân loại hội chứng mạch vành cấp[12]

Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (NMCTCSTCL) đa số do động mạch vành (ĐMV) bị tắc nghẽn hoàn toàn bởi huyết khối Khoảng 2/3 đến 3/4 của huyết khối ĐMV được tạo thành do vỡ đột ngột của mảng vữa không ổn định (viêm, mảng vữa giàu lipid bao phủ bởi một vỏ bao mỏng), hiếm hơn từ sự sói mòn bề mặt nội mạc Nguy cơ vỡ mảng vữa phụ thuộc vào cấu tạo, tính dễ

vỡ, mức độ hẹp, kích thước của mảng vữa [12], [52], [113]

Khoảng 3/4 trường hợp nhồi máu liên quan đến huyết khối xuất hiện trên mảng vữa chỉ gây hẹp nhẹ hoặc trung bình thậm chí ở những nhánh bình

thường (xác định bằng chụp ĐMV), mảng vữa rộng ra ở bên ngoài thành, có thể có vỏ bao mỏng và lượng lipid lớn nhưng không xâm lấn khoang trong lòng mạch Những mảng vữa gây hẹp nặng nhưng ổn định thường gây nhồi máu nhẹ hơn [44] Tính không ổn định của mảng vữa thường xuất hiện trước khi tắc nghẽn ĐMV cấp nhiều ngày hoặc nhiều tuần [102]

Viêm đóng vai trò quan trọng trong mảng vữa không ổn định và trong

cơ chế gây ra HCMVC Việc đo nồng độ các chất chỉ điểm viêm như CRP và interleukin-6 (IL-6) tương quan với diễn biến lâm sàng và HCMVC [78]

Sự thay đối sinh lý của NMCTCSTCL thường xảy ra vào sáng sớm có thể giải thích bởi sự kết hợp của tăng hoạt beta-adrenergic giao cảm (tăng trương lực mạch máu và huyết áp), tăng đông, tăng hoạt tiểu cầu [110]

Tắc mạch do vỡ mảng vữa là tiến trình động: huyết khối và tiêu sợi huyết kết hợp với co thắt mạch xảy ra đồng thời làm cho dòng chảy không liên tục, tắc nghẽn, và nghẽn mạch ở đoạn xa

Mảng vữa già không được tái tạo (nội mạc không được tái tạo hoàn toàn) và hình thành huyết khối đóng vai trò quan trọng tái diễn tắc động mạch vành đột ngột Trong 25 - 30% bệnh nhân được can thiệp ĐMV, chụp ĐMV thấy động mạch liên quan với vùng nhồi máu rõ Ở những bệnh nhân này, người ta cho rằng do sự tiêu nội sinh tự phát xảy ra trước khi chụp động mạch vành Cả tiểu cầu và fibrin đều liên quan đến diễn biến của huyết khối mạch vành dai dẳng Ở nơi có hiện tượng kết dính tiểu cầu và tụ tập huyết khối thành, fibrin rất quan trọng trong việc ổn định những huyết khối tiểu cầu sớm,

1.2.1.1 Tiến triển của vữa xơ động mạch (theo phân loại Stary)

Stary I và II: tương ứng với tổn thương vệt mỡ

Stary III: mảng xơ sợi bao gồm fibrin, đại thực bào, tế bào bọt, tế bào lympho T và tế bào cơ trơn

Stary IV: mảng tế bào chứa một lượng lớn lipid ngoại bào

Stary Va: tổn thương mảng tế bào ở giữa là lipid ngoại bào được bao phủ bên ngoài bởi một lớp vỏ sợi fibrin

Stary Vb, Vc: giai đoạn mảng vữa vỡ bong gây tắc mạch và làm hẹp

nhanh khẩu kính lòng mạch [109]

Giai đoạn đầu vai trò của rối loạn chức năng nội mạc (RLCNNM), vận chuyển cholesterol, lipoprotein vận chuyển và proteoglycans, đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng với tự kháng nguyên, các thụ thể giống Toll, cơ chế vôi hóa được đề cập Các giai đoạn sau vai trò tái cấu trúc lệch tâm, co mạch (Vasa vasorum neovascularization) và cơ chế vỡ mảng vữa Cuối cùng là huyết khối, yếu tố mô tại chỗ và tuần hoàn kết hợp với đại thực bào (ĐTB) và bạch cầu đơn nhân dẫn đến viêm, vỡ mảng vữa và sinh huyết khối

1.2.1.2 Thành phần chính của mảng vữa

1) Mô liên kết tế bào matrix ngoại bào gồm collagen, proteoglycans và sợi đàn hồi

2) Tinh thể cholesterol, cholesteryl este, và phospholipid

3) Các tế bào như monocyte (BC đơn nhân) có nguồn gốc từ ĐTB, tế bào lympho T và tế bào cơ trơn

4) Huyết khối tiểu cầu và lắng đọng fibrin

Tỷ lệ các thành phần trên trong các mảng vữa khác nhau, do đó làm tăng tính không đồng nhất hoặc tính chất phân bố của tổn thương Các thành phần này chủ yếu ảnh hưởng đến nội mạc, nhưng thay đổi thứ phát cũng xảy

ra ở lớp trung mạc và vỡ mạch máu VXĐM tiến triển thông qua mở rộng lõi lipid, tích tụ ĐTB ở các cạnh của mảng vữa, dẫn đến vỡ bao xơ [52]

Hình 1.2 Tiến triển của vữa xơ động mạch [78]

1.2.1.3 Rối loạn chức năng nội mạc trong vữa xơ động mạch

Nội mạc là cơ quan tự tiết và cận tiết quy định về hoạt động chống viêm, kích thích phân bào (mitogenic) và hoạt tính co thắt thành mạch Nitric oxide

(NO) chịu trách nhiệm cho quá trình này Rối loạn chức năng nội mạc

(RLCNNM) đặc trưng bởi sự giảm tổng hợp NO, tạo điều kiện thuận lợi cho các lipoprotein được oxy hóa trong máu, bạch cầu đa nhân đến thành mạch gây viêm, tăng sinh tế bào cơ trơn và lắng đọng matrix ở ngoại bào, co mạch, cũng như hình thành huyết khối trong lòng mạch RLCNNM gây VXĐM đầu tiên là

do rối loạn dòng chảy Ngoài ra còn do tăng trương lực, THA, cùng tồn tại các YTNC khác như tăng cholesterol, ĐTĐ, cao tuổi, thuốc lá, các amin co mạch, miễn dịch Tế bào nội mạc đáp ứng với những thay đổi biến dạng tại chổ bằng cách điều biến cảm ứng và/ hoặc ức chế của một số gen Cơ chế điều biến gen qua trung gian các yếu tố nằm trong gen đặc trưng bởi sự biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào (CAM: Cellular Adhesion Molecule) [65]

Mảng vữa

Mảng vữa không ổn định

Mảng vữa vỡ

Huyết khối Thiếu máu

Hoại tử

Tái cấu trúc thất trái

1.2.1.4 Lipoprotein vận chuyển và proteoglycans

Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDLs) xâm nhập qua lớp nội mạc động mạch vào nội mô Sự vận chuyển này liên quan đến sự tương tác ion của apolipoprotein B (apo B) với các protein của tế bào matrix gồm các proteoglycans, collagen, và fibronectin Proteoglycans là đại phân tử gồm một lõi protein và carbohydrates chuỗi dài gọi là glycosaminoglycans Các proteoglycans cùng với các protein của tế bào matrix khác được định vị giữa màng của tế bào nội mạc và mô liên kết Sự tương tác giữa LDL oxy hóa và proteoglycans rất quan trọng trong giai đoạn sớm của VXĐM, liên quan đến việc giữ lipoprotein, sự tích tụ của LDL trong mạch máu dẫn đến thay đổi tính chất hóa học, và cảm ứng viêm [67]

Một tính năng quan trọng của lipoprotein vận chuyển liên quan đến ảnh hưởng của HDL: lipoprotein chống xơ vữa, HDL thúc đẩy đảo ngược vận chuyển cholesterol từ các thành động mạch, đặc biệt từ ĐTB chứa đầy lipid [72]

1.2.1.5 Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng với tự kháng nguyên

Vai trò quan trọng của viêm trong huyết khối xơ vữa tập trung chú ý trên hệ thống miễn dịch Sự phát triển của VXĐM ảnh hưởng bởi phản ứng của miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng

Khả năng miễn dịch bẩm sinh đại diện cho phản ứng viêm đối với vi sinh vật và mầm bệnh Thụ thể quan trọng nhất cho khả năng miễn dịch bẩm sinh trong VXĐM là thụ thể scavenger và các thụ thể giống Toll Dòng đầu tiên của miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể scavenger SR-A và CD-36 chịu trách nhiệm cho sự hấp thu LDL bị oxy hóa, chuyển đổi ĐTB vào tế bào bọt Hơn nữa, con đường này kích hoạt các yếu tố nhân NF-kappa B giải mã, kích hoạt chu kỳ hóa học mạnh của sự di chuyển monocyte, hình thành ĐTB và tế bào bọt Các ĐTB và tế bào bọt sản xuất cytokine kích hoạt các tế bào cơ trơn lân cận, dẫn đến xơ hóa Dòng thứ hai của miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể giống

Toll gần đây đã được công nhận như thụ thể cho lipopolysaccharides vi khuẩn, TLR4

Miễn dịch thích ứng đặc hiệu hơn miễn dịch bẩm sinh nhưng phải mất vài ngày hoặc thậm chí cả tuần để được huy động đầy đủ Liên quan đến phản ứng miễn dịch có tổ chức của các thụ thể tế bào T và B và globulin miễn dịch,

có thể nhận ra các kháng nguyên bên ngoài [57]

1.2.1.6 Mảng xơ vữa nguy cơ cao và vỡ mảng xơ vữa

Có hai cơ chế độc lập hoặc kết hợp kích hoạt vỡ mảng xơ vữa:

Cơ chế đầu tiên liên quan đến lực cơ học và thường xảy ra ở bao xơ mỏng, thâm nhiễm nhiều tế bào bọt, do đó vỏ bao yếu Đối với mảng xơ vữa lệch tâm, thường xảy ra ở bên hoặc giữa các mảng bám và thành mạch liền

kề Cơ chế thứ hai liên quan đến quá trình hoạt động trong mảng xơ vữa dẫn đến vỡ Phân tích các mẫu mảng xơ vữa lấy từ bệnh nhân HCMVC cho thấy

có nhiều ĐTB và tế bào mast Những tế bào này là khả năng làm suy yếu tế bào matrix ngoại bào bởi sự thực bào hoặc tiết ra các enzyme phân giải protein, các enzym hoạt hóa plasminogen và matrix metalloproteinase (MMP) bao gồm collagenases, elastases, gelatinases, và stromelysins, bằng cách làm giảm các thành phần của tế bào matrix ngoại bào, dẫn đến làm suy yếu và vỡ bao xơ [38] Sự sống còn và nhân rộng của monocytes / ĐTB trong mảng vữa

xơ phụ thuộc một phần vào các yếu tố như các phân tử kết dính tế bào CAM, hóa hướng động bạch cầu đơn nhân protein-1 (MCP-1: monocyte chemonoattractant protein-1), và yếu tố hoạt hóa đại thực bào (M-CSF: monocyte-colony stimulating factor) Cytokine điều hòa sự hấp thu ĐTB của lipoprotein thay đổi bằng cách thụ thể scavenger Quan trọng nhất là interferon-gamma, yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha) và interleukin-1 (IL-1) kích hoạt ĐTB apoptosis Vì vậy, các ĐTB có nhiệm vụ bảo vệ thành mạch từ tích lũy lipoprotein, cuối cùng có thể trải qua cái chết apoptosis Hiện tượng này dẫn đến rơi vi hạt màng, gây ra sự tiếp xúc của phosphatidylserine trên bề

mặt tế bào góp phần vào huyết khối động mạch sau khi mảng bám vỡ [82] Gần đây các nghiên cứu chỉ ra apoptosis là liên kết chung giữa viêm và huyết

khối [61] Các tế bào viêm khác được tìm thấy trong mảng bám còn nguyên

vẹn và bị vỡ bao gồm các tế bào mast có mặt trong vùng bên nhưng mật độ khá thấp, có thể tiết ra enzym tiêu protein mạnh như tryptase và chymase sau

đó kích hoạt hệ thống proenzymatic của MMP Cuối cùng, vai trò của bạch cầu trung tính ít rõ ràng hơn, hiếm gặp trong mảng bám còn nguyên vẹn, khả năng có mặt ngay sau khi vỡ

Hình 1.3 Viêm và sự khởi phát của vữa xơ động mạch [78]

1.2.2 Quá trình phát triển mảng vữa

Quá trình phát triển mảng vữa liên quan đến tác động phối hợp giữa nội mạc, cytokine viêm và một số thành phần của máu Quá trình bắt đầu với những tác nhân khác nhau gây tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc Những tác nhân này gồm LDL oxy hóa, biến dạng thành mạch, free radicals, nhiễm

BC đơn nhân

di chuyển vào màng trong

Thành động mạch

BC đon nhân trở thành ĐTB

ĐTB chết

ĐTB chứa

TB bọt

Apoptosis Phân tử

trùng, tăng đường máu Tế bào nội mạc bị hoạt hóa tăng sản xuất chemokine

và phân tử kết dính [45], [46], [106]

Chemokine gồm hóa hướng động bạch cầu đơn nhân protein-1, interleukin-8 (IL-8), yếu tố hoạt hóa đại thực bào, kháng nguyên-1 đại thực bào thu hút các tế bào đơn nhân mới (tế bào lympho T và BC đơn nhân có nguồn gốc từ ĐTB)

Phân tử kết dính gồm phân tử kết dính tế bào mạch máu VCAM-1, phân tử kết dính gian bào-1, và selectin giúp các tế bào đơn nhân đi vào lớp dưới nội mạc Ở lớp dưới nội mạc tế bào đơn nhân sản xuất các cytokine viêm (IL-1, IL-6, and TNF-α) tăng biển hiện kết dính tế bào Hơn nữa tế bào đơn nhân thúc đẩy mảng vữa phát triển bởi sự biểu hiện của các metalloproteinase matrix (thúc đẩy tế bào cơ trơn phì đại) Đối với ĐTB bắt giữ LDL biến chúng thành tế bào bọt Do đó tổn thương nội mạc gây XVĐM và XVĐM lại gây tổn thương nội mạc tạo thành vòng xoắn bệnh lý [29], [123]

1.2.2.1 Từ vệt mỡ đến vỡ mảng vữa

Tổn thương lúc đầu gọi là vệt mỡ, thay đổi của vệt mỡ phụ thuộc vào cân bằng giữa yếu tố tổng hợp và ly giải Mảng vữa phát triển khi các cytokine viêm và mitogens như yếu tố tăng trưởng nguyên vào sợi, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu thúc đẩy các tế bào cơ trơn phì đại, tế bào cơ trơn tiết collagen, hình thành bao xơ ổn định [70] Ngược lại, các cytokine khác làm suy yếu bao xơ như interferon-gamma (do giảm sản xuất collagen) và IL-1, TNF-α (thúc đẩy giáng hóa collagen qua matrix metalloproteinases) dẫn đến làm bao xơ dễ tổn thương nứt hoặc vỡ, và bộc lộ chất tiền đông của lõi mảng vữa với các thành phần của máu [77]

1.2.2.2 Từ mảng vữa vỡ đến tạo huyết khối

Về đánh giá bệnh học, mảng vữa thường thấy trội các tế bào viêm

(ĐTB, tế bào lympho T) và ít tế bào cơ trơn [119]

Sự phơi bày các chất tiền đông như collagen and thromboxane A2 dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu và dòng thác đông máu, kết quả là huyết khối mạch vành Trong khi yếu tố đông máu đóng vai trò quan trọng trong diễn biến của hình thành huyết khối, các cytokine viêm làm giảm biểu hiện selectin-P và CD40 ligand trên bề mặt tiểu cầu Các phân tử này thúc đẩy tiểu cầu kết dính với tiểu cầu khác, nội mạc, bạch cầu

Viêm đóng vai trò quan trọng trong mảng vữa không ổn định, hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối

Tóm lại vữa xơ động mạch là một bệnh phức tạp, trong đó lắng đọng cholesterol, viêm, và hình thành huyết khối đóng vai trò quan trọng Mảng vữa nguy cơ cao, dễ bị tổn thương dẫn đến huyết khối động mạch vành cấp gây ĐTNKÔĐ, NMCT cấp, và đột tử Trong đó viêm đóng vai trò quan trọng

cơ chế bệnh sinh và tất cả các giai đoạn của VXĐM [84], [117]

1.3 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ THƯỜNG GẶP CỦA BỆNH TIM MẠCH

Các YTNC của bệnh tim mạch đã được xác lập qua nhiều công trình nghiên cứu đa quốc gia trong vòng nữa thế kỷ và phân loại:

- Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi: tuổi, giới, tiền sử gia đình có người bị bệnh tim mạch sớm

- Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng cân, béo phì, đái tháo đường, ít vận động

- Các YTNC có thể thay đổi được: Stress, Estrogen, tăng đông, mãn kinh sớm, uống rượu, chủng tộc…

Dựa trên các nghiên cứu lớn trên thế giới, người ta đã xây dựng được một số thang điểm để dự đoán khả năng bị bệnh tim mạch trong vòng 10 năm tới Hai thang điểm phổ biến hiện được dùng là thang điểm Framingham hoặc EURO - Score Nhìn chung các thang điểm này đều dựa trên các thông số như tuổi, giới, huyết áp, chỉ số cholesterol máu, đái tháo đường, hút thuốc lá [10]

Hình 1.4 Quá trình viêm và protein pha cấp [121]

1.4 PROTEIN PHẢN ỨNG C (CRP)

1.4.1 Đại cương

Vào năm 1930 hai nhà khoa học Tillet và Francis phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân bị viêm phổi do phế cầu (Streptococcus Pneumoniae) có một chất kết tủa với polysaccharide C của phế cầu khuẩn, và đặt tên chất này

là Protein phản ứng C (CRP) [115] Và từ đó các phương pháp xét nghiệm CRP không ngừng cải tiến Trong suốt những năm 1970 và 1980, các phương pháp đáng tin cậy hơn như đo độ đục (nephelometry), đo độ đục bằng miễn dịch (turbidimetry) bắt đầu xuất hiện Ưu điểm hoàn toàn tự động, nhanh chóng, tuy nhiên hầu hết phát hiện ngưỡng giới hạn thấp khoảng 5 mg/L, do

VCAM-1 P-selectin ICAM-1

HÚT THUỐC LÁ - RLLP ĐTĐ - THA

TNF-anpha

đó không thể sử dụng để đánh giá rủi ro bệnh mạch vành (thường chỉ thay đổi trong phạm vi 0,5-3,5 mg/L) Năm 1957, Singer và Plotz giới thiệu phương pháp xét nghiệm CRP bằng ngưng kết latex dựa trên cơ cở phản ứng miễn dịch giữa CRP được xem như là một kháng nguyên tương ứng với kháng thể phủ trên bề mặt những hạt latex May mắn thay, đến thế hệ thứ ba phương pháp này thành công, và chỉ sau vài phút có thể đo được nồng độ CRP với phạm vi rất rộng (0,1 - 200 mg/L) gọi là phương pháp xét nghiệm Protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP)

* Sự khác nhau giữa xét nghiệm CRP và hsCRP

- Cả 2 test đều là phân tử CRP trong máu

- Test CRP chỉ phát hiện nồng độ CRP trong máu ở ngưỡng giới hạn dưới từ 5 mg/L trở lên thường chỉ định cho bệnh nhân nguy cơ nhiễm trùng, nhiễm virut, sau phẫu thuật hoặc nhiễm trùng mạn

- Test hsCRP có thể phát hiện nồng độ CRP trong máu ở ngưỡng giới hạn dưới thấp từ 0,1 mg/L trở lên thường được sử dụng để tiên đoán nguy cơ

tim mạch cho những người khỏe mạnh [91]

Thành công này được các bác sỹ lâm sàng quan tâm đặc biệt ở Mỹ, nơi hầu như 30 năm qua việc sử dụng xét nghiệm CRP trong lâm sàng hầu như bỏ quên Từ đó giữa những năm 1990, xét nghiệm hsCRP được sử dụng rộng rãi

để dự đoán các biến cố của bệnh tim mạch đặc biệt BMV [28], [76], [91]

1.4.2 Cấu trúc phân tử CRP

CRP là một protein thuộc nhóm Pentraxin, kiểu gen định vị ở chromosome 1 và được mã hóa rõ ràng Bằng kỹ thuật chụp tinh thể CRP bằng tia X với độ phân giải 3 Amstrom (A), xác định cấu trúc phân tử CRP gồm 5 chuỗi polypeptic có hình dạng tương tự nhau, các chuỗi polypeptic được sắp xếp một cách đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm Mỗi chuỗi polypeptic có 206 amino acid Kích thước CRP với đường kính ngoài 102

Amstron (A), đường kính lỗ trung tâm 30A, đường kính mỗi chuỗi polypeptic

là 36A Trọng lượng phân tử là 120.000 dalton [28], [91]

Hình 1.5 Hình thái và cấu trúc phân tử CRP [91]

Hình a: Dưới kính hiển vi điện tử, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa Hình b: Biểu đồ Ribbon về cấu trúc phân tử CRP, cho thấy cuộn lectin

và hai nguyên tử canxi (hình cầu) ở nơi gắn liền với ligand của mỗi protomer

Hình c: Phân tử CRP có gắn với phosphocholin ở mỗi protomer

1.4.3 Nồng độ hsCRP

Bình thường CRP hiện diện trong máu với nồng độ rất thấp, dạng vết

Ở người khỏe mạnh nồng độ CRP huyết thanh trung bình là 0,8 mg/mL Sau một kích thích giai đoạn cấp nồng độ CRP huyết thanh có thể tăng từ 50mg/L đến 500mg/L, tức gia tăng gấp khoảng 10.000 lần (sau 6 giờ) và đạt đỉnh khoảng 48 giờ Thời gian bán hủy của CRP khoảng 19 giờ Khi tác nhân kích thích tạo ra không còn nữa thì nồng độ CRP trong máu giảm xuống nhanh chóng [28], [91]

Một số nghiên cứu ghi nhận nồng độ CRP bị ảnh hưởng bởi một số yếu

tố sau: Nồng độ CRP tăng ở người lớn tuổi, chủng tộc, béo phì, sử dụng oestrogen, hút thuốc lá, ít vận động, THA, bệnh tự miễn Nồng độ CRP thấp ở những khỏe mạnh, vận động thể lực nhiều, dùng thuốc: statin, fibrat, niacin [76], [89]

Nồng độ CRP có thể tăng cao trong:

- Nhiễm trùng: nhiễm vi khuẩn, siêu vi, nấm

- Biến chứng dị ứng của nhiễm trùng: thấp tim, viêm nút quanh động mạch, hồng ban nút

- Bệnh viêm: viêm khớp dạng thấp, viêm dính đốt sống cổ, viêm khớp

do vẩy nến, bệnh Crohn, viêm mạch máu toàn thân

- Hoại tử: NMCT, thuyên tắc bướu, viêm tụy cấp

- Chấn thương: phẫu thuật, gãy xương

- Ung thư: ung thư hạch, carcinoma, sarcoma

- Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm loét đại trực tràng

Nồng độ CRP trong máu tương đối hằng định, không thay đổi theo chu

kỳ ngày đêm, không thay đổi theo các mùa trong năm và không bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn uống, chính vì vậy có thể lấy máu để xét nghiệm bất kỳ thời điểm nào trong ngày

1.4.4 Chuyển hóa và tác dụng sinh học

CRP được tổng hợp ở gan dưới tác dụng kích thích của các Cytokin tiền viêm như IL1, IL6, INF-alpha khi cơ thể có hiện tượng viêm hoặc chấn thương

CRP có hai khả năng chính là khả năng nhận biết và khả năng hoạt hóa CRP liên kết với phosphorylcholin, phosphatidylcholine, và axit nucleic (một thành phần chủ yếu của màng tế bào và lipoprotein) trên bề mặt tế bào chết hoặc đang chết để hoạt hóa hệ thống bổ thể, phức hợp C1Q, tăng khả năng khử độc, tăng tính thực bào và kết hợp bổ thể của ĐTB [76]

1.4.4.1 Vai trò của hsCRP trong VXĐM

Mặc dù vai trò của hsCRP trong quá trình phát triển mảng vữa, hình thành huyết khối vẫn chưa rõ, tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho rằng

CRP hoạt hóa bạch cầu đơn nhân và tế bào nội mạc bao gồm tính thu hút LDL của ĐTB, phóng thích các chất tiền viêm của cytokine, biểu hiện Protein của bạch cầu đơn nhân, phân tử kết dính gian bào, phân tử kết dính

tế bào mạch máu hoạt hóa quá trình viêm và phản ứng giai đoạn cấp Đóng vai trò quan trọng không chỉ gây VXĐM mà còn khởi phát HCMVC [28], [41], [85], [121]

1.4.4.2 Vai trò của hsCRP trong nhồi máu cơ tim

Nhồi máu cơ tim kích động một phản ứng giai đoạn cấp tính, và CRP một protein huyết thanh giai đoạn cấp tính, được lắng đọng cùng với bổ thể trong vùng nhồi máu Nghiên cứu trên súc vật cho thấy vai trò của CRP và

bổ thể trong nhồi máu cơ tim, CRP người liên kết với các tế bào bị tổn thương và kích hoạt bổ thể nhưng CRP chuột thì không kích hoạt bổ thể Lợi dụng tính chất này, Griselli M và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm tiêm CRP người vào chuột sau khi thắt động mạch vành kích thước vùng nhồi máu tăng khoảng 40 % Làm suy giảm bổ thể trong ống nghiệm bằng nọc độc rắn

hổ mang sau đó tiêm vào chuột nhận thấy kích thước nhồi máu giảm đáng kể sau 2 giờ sau khi thắt động mạch vành Những quan sát này chứng minh CRP người và bổ thể kích hoạt là chất trung gian quan trọng của tổn thương thiếu máu cơ tim cục bộ và xác định chúng như là mục tiêu điều trị trong bệnh mạch vành [55]

Lagrand WK khi mổ tử thi bệnh nhân NMCT cấp cũng nhận thấy CRP định vị tại mô tim bị nhồi máu cho rằng protein pha cấp tính này thúc đẩy kích hoạt bổ thể tại chỗ do đó tổn thương mô trong NMCT cấp [74]

Sự gia tăng nồng độ CRP huyết thanh trong quá trình NMCT cấp bắt đầu trong những giờ đầu tiên sau khi khởi phát triệu chứng, đạt đỉnh khoảng vào ngày thứ 2, và trở về giá trị ban đầu sau một vài tuần

Hình 1.6 Vai trò của hsCRP trong vữa xơ động mạch [85]

1.5 HsCRP VÀ BỆNH MẠCH VÀNH

Xuất phát từ vai trò của viêm trong VXĐM đặc biệt ở những mảng vữa nguy cơ cao, trong đó các protein pha cấp của viêm: CRP, Amyloid A huyết thanh (SAA: Serum Amyloide A), fibrinogen, bạch cầu … qua nhiều nghiên cứu nhận thấy hiện diện và tăng rõ rệt trong HCMVC Ngày 14 và 15 tháng 3 năm 2002, Hội thảo về các chỉ điểm viêm và bệnh tim mạch của trung tâm kiểm soát phòng chống bệnh tật và Hội tim mạch Hoa Kỳ (CDC / AHA) đã đưa ra mục tiêu nên đo các YTNC tiền viêm như LDL oxy hóa, các cytokine tiền viêm (IL-1, TNF- α), các phân tử kết dính (phân tử kết dính nội bào-1,

Thúc đẩy hoạt hóa

Tăng apotosis trong TB cơ trơn của mạch vành

Điều chỉnh LOX-1 trong TBNM

Tăng biểu hiện

HT liên kết CD40 với thụ thể CD-40 trong TBNM mạch máu

Giảm sản xuất NO

Tăng sản xuất yếu tố

mô từ BCĐN

Tăng biểu hiện của PTKD với TBNM (ICAM-1, CAM-1, P-Selectin)

hsCRP

selectins), IL-6 hoặc các sản phẩm do gan sản xuất: SAA, CRP, và một loạt các chất phản ứng giai đoạn cấp tính khác và công nhận các chất này là những chất chỉ điểm hệ thống, dễ dàng định lượng, để đánh giá nguy cơ tim mạch và

cho những kết quả xác đáng [89]

Trong các protein pha cấp của viêm, đa phần các nghiên cứu chọn hsCRP để đánh giá phản ứng viêm trong VXĐM ? Bởi vì hsCRP không bị phân huỷ trong thời gian lưu trữ trước khi làm xét nghiệm Xuất hiện trong máu do gan sản xuất khi có một kích thích viêm, nhạy, tăng rất nhanh trong quá trình viêm và trở về bình thường khi tổn thương mô không còn nữa Đặc biệt với kỹ thuật siêu nhạy hiện nay, có thể xác định giá trị hsCRP ở một nồng

độ rất nhỏ từ 0,0-0,5 mg/dL (0-5 mg/L) do đó cho phép đánh giá chính xác về quá trình viêm một cách hệ thống ở những người bề ngoài khoẻ mạnh cũng như những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch thực sự [28], [89], [95], [121]

Từ kết quả của những nghiên cứu lớn, Trung tâm phòng chống phòng bệnh tật và Hội Tim mạch Hoa kỳ cho rằng việc định lượng hsCRP, một chất lưu hành trong máu được tạo ra từ phản ứng viêm để đánh giá nguy cơ BMV

là hoàn toàn có cơ sở và khuyến cáo nên áp dụng cho những người có nguy

cơ trung bình (khả năng mắc các BMV trong 10 năm tới là từ 10-20%) Và đề nghị xếp vào ba mức độ sau:

- < 1mg/L: nguy cơ tim mạch thấp

- 1 - 3mg/L: nguy cơ tim mạch trung bình

- > 3mg/L: nguy cơ tim mạch cao [89]

1.5.1 Các nghiên cứu về hsCRP trong bệnh mạch vành

Năm 1997, Ridker và cộng sự nghiên cứu nồng độ hsCRP ở 22.071 người đàn ông hoàn toàn khỏe mạnh tình nguyện tham gia trong “Nghiên cứu sức khỏe thầy thuốc”, theo dõi trong 8 năm sự phát triển các biến cố mạch vành cấp và đột quỵ Kết quả cho thấy những người có nồng độ hsCRP cao có nguy cơ biến cố tim mạch gấp 3 lần và nguy cơ đột quỵ gấp 2 lần so với

người có nồng độ hsCRP thấp Quan trọng hơn là sự tăng hsCRP được phát hiện từ 8 năm trước Thời gian này đủ để những người có nguy cơ có thể điều trị dự phòng kịp thời [95]

Cũng trong thời gian đó, Kuller và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu MRFIT: đây là một nghiên cứu lớn, đa trung tâm về can thiệp đa yếu tố dự phòng bệnh tim mạch đã báo cáo tử vong do tim tăng gần gấp ba lần ở đàn ông khỏe mạnh (có hút thuốc lá) ở tứ phân vị hsCRP cao nhất [73]

Trong thử nghiệm MONICA, Koenig nhận thấy nguy cơ BMV tăng gần 50% khi hsCRP tăng 1 độ lệch chuẩn [71] Trong nghiên cứu sức khỏe phụ nữ (Women’s Health Study) cũng ghi nhận: ở phụ nữ khỏe mạnh có tứ phân vị hsCRP cao nhất (> 0,73 mg/dL), nguy cơ biến cố tim mạch tăng gấp 5 lần, nguy cơ NMCT hay đột quỵ tăng gấp 6 lần so với nhóm có tứ phân vị thấp nhất [96]

Khi so sánh nồng độ hsCRP giữa nam và nữ Ridker nhận thấy nồng độ hsCRP ở nữ thường cao hơn nam, nữ có nồng độ hsCRP trung bình 0,42 mg/dL có biến cố tim mạch về sau nhiều hơn so với người không có biến cố 0,28, trong khi đó ở nam hsCRP trung bình 0,15 mg/dL có biến cố tim mạch

về sau so với người không có biến cố 0,11 mg/dL [95], [99] Hơn nữa, ở phụ

nữ mãn kinh sử dụng hormone thay thế nồng độ hsCRP trung bình cao gấp khoảng hai lần so với người không dùng hormone Điều này giải thích tại sao

phụ nữ mãn kinh dễ mắc BMV hơn [98]

Cesari và cộng sự đã khẳng định: các chất viêm hsCRP, IL-6, TNF-α là

yếu tố tiên đoán độc lập các biến cố tim mạch ở người lớn tuổi [41]

1.5.2 Các nghiên cứu về hsCRP trong hội chứng mạch vành cấp

1.5.2.1 Nồng độ hsCRP huyết thanh tiên đoán các biến cố ngắn hạn ở bệnh nhân HCMVC

Mặc dù hsCRP thường được sử dụng để tiên lượng dài hạn hơn ngắn hạn nhưng bằng chứng về sinh bệnh học cho thấy vai trò của hsCRP trong

việc hình thành huyết khối và những dữ liệu lâm sàng gợi ý hsCRP có thể dấu chỉ điểm có giá trị trong tiên lượng nguy cơ ngắn hạn Nghiên cứu nhỏ đầu tiên của Liuzzo cho thấy vai trò của hsCRP trong tiên đoán các biến cố xảy ra nội viện như tử vong, NMCT, tái thiếu máu, tái tưới máu cấp ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ, Troponin (-) Trong nghiên cứu này, cho thấy nồng độ hsCRP

> 3mg/L tăng gấp 5 lần nguy cơ biến cố tái diễn [80]

Morrow cho thấy tăng 18 lần nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ

và NMCTKCSTCL khi sử dụng điểm cắt hsCRP = 15,5 mg/L [83]

Müller và cộng sự nghiên cứu 1042 bệnh nhân NMCTKCSTCL được can thiệp nhận thấy tỉ lệ tử vong nội viện tăng có ý nghĩa khi nồng độ hsCRP

> 10mg/L so với < 3 mg/L (3,7% so với 1,2%) [84]

Năm 2003 James và cộng sự trong nghiên cứu GUSTO IV-ACS gồm

7108 bệnh nhân HCMVC nhận xét: tỉ lệ tử vong trong 30 ngày tăng dần từ tứ phân vị thứ nhất cho đến tứ phân vị thứ tư của Troponin và hsCRP: Troponin 1,1% so với 7,4%, CRP 2 % so với 6,3% Từ đó kết luận nồng độ Troponin, hsCRP là những yếu tố dự đoán độc lập tử vong Sự kết hợp của hsCRP và Troponin cung cấp phân tầng nguy cơ tử vong tốt hơn (0,3% và 9,1%) Nồng

độ hsCRP huyết thanh > 9,62 mg/l có liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong một cách đáng kể ở thời điểm 48 giờ, 7 ngày và 30 ngày [63]

Tóm lại, mặc dù vai trò của hsCRP trong tiên lượng các biến cố tim xảy

ra trong bệnh viện chưa được đưa vào y văn, nhưng những bằng chứng thử nghiệm lâm sàng cho thấy vai trò của hsCRP trong tiên lượng ngắn hạn

1.5.2.2 HsCRP tiên đoán độc lập mạnh các nguy cơ và biến cố tim mạch trong tương lai

Ở bệnh nhân NMCTKCSTCL, hsCRP tiên đoán các sự kiện tim mạch tái diễn trung và dài hạn Có nhiều dữ liệu chứng tỏ nồng độ hsCRP không chỉ tiên đoán điểm cuối của tử vong, NMCT cấp, đau ngực tái diễn, cần phải tái thông mạch máu, mà còn có tác động điểm cuối của tử vong từ 90 ngày đến 4 năm [50], [60], [63]

Biasucci đánh giá vai trò tiên lượng của hsCRP theo dõi một năm ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ nặng và Troponin âm tính, trong phân tích đa biến gồm fibrinogen, tuổi, ĐTĐ, THA, nồng độ hsCRP lúc ra viện > 3mg/L tiên đoán độc lập các biến cố thiếu máu mới Sự khác nhau về biến cố tim mạch sau một năm giữa nhóm có hsCRP < 3mg/L và hsCRP > 3mg/L có ý nghĩa thông

kê [36]

Nghiên cứu FRISC trên 900 bệnh nhân HCMVC lần đầu theo dõi trong

5 tháng, sau đó theo dõi trong 48 tháng Trong cả hai nghiên cứu, nguy cơ tử vong cao hơn ở nhóm hsCRP > 10 mg/L Tại thời điểm 5 tháng, nguy cơ tử vong là 7,5% đối với hsCRP > 10 mg/L và 2,2% đối với hsCRP < 2mg/L Tại thời điểm 37 tháng nguy cơ tử vong là 16,5% đối với hsCRP > 10mg/L và 5,7% đối với hsCRP < 2 mg/L Thú vị hơn, trong nghiên cứu hsCRP liên quan độc lập với tử vong nhưng không liên quan với NMCT ở thời điểm 5 tháng và 37 tháng và fibrinogen liên quan độc lập với tử vong và NMCT tại thời điểm 5 tháng nhưng tại thời điểm 37 tháng thì không [118]

Müller và cộng sự đánh giá vai trò tiên lượng của hsCRP trong 1024 bệnh nhân NMCTKCSTCL được điều trị tiêu sợi huyết trong 24 giờ theo dõi trong 20 tháng đến 4 năm cho thấy nồng độ hsCRP > 10mg/L lúc vào nguy cơ

tử vong > 4 lần trong quá trình theo dõi Trong nghiên cứu cũng cho thấy vai trò tiên lượng của hsCRP ở bệnh nhân đã được điều trị tái thông mạch máu Nồng độ hsCRP tăng nguy cơ biến cố bất lợi nhiều hơn [84]

Mặc dù hsCRP là chất chỉ điểm viêm không đặc hiệu và không thể là chất chỉ điểm tổn thương tim nhưng có vai trò tiên đoán độc lập, mạnh các nguy cơ và biến cố tim mạch Các nghiên cứu dịch tể và lâm sàng cho thấy hsCRP có vai trò tiên đoán độc lập, mạnh các nguy cơ, biến cố tim mạch trong tương lai [37]

Nồng độ hsCRP lúc vào độc lập hoặc phối hợp với bất thường Troponin liên quan đến các biến cố có hại, tử vong sau NMCTKCSTCL và

ĐTNKÔĐ Nghiên cứu FRISC và CAPTURE, là những nghiên cứu đa trung tâm, qua phân tích hồi cứu đưa ra nhận định: giá trị tiên đoán của hsCRP độc lập với troponinT Những bệnh nhân có troponin dương tính và nồng độ hsCRP máu cao là nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, dễ xảy ra các biến cố tim mạch Ngược lại nhóm bệnh nhân có hsCRP máu thấp, troponinT âm tính tiên lượng tốt hơn [60], [79]

Morrow trong nghiên cứu (TIMI) 11A về hsCRP và troponinT trên bệnh nhân HCMVC được điều trị tiêu sợi huyết nhận thấy rằng Troponin dương tính sớm và nồng độ hsCRP tăng tử vong gấp 2 lần Quan trọng hơn, nồng độ hsCRP vẫn tăng trong khi Troponin đã âm tính (loại trừ sự góp phần của hoại tử cơ tim giá trị) tiên đoán biến cố xảy ra, điều này cho thấy vai trò độc lập, mạnh của hsCRP trong tiên đoán tử vong sau HCMVC [83]

Luigi trong các nghiên cứu của mình đã nhận thấy: hsCRP là dấu tiên đoán mạnh ở bệnh nhân HCMVC như các dấu tiên lượng khác: Troponin, SAA, Fibrinogen, cytokin….Hầu hết trong các nghiên cứu cho thấy hsCRP có giá trị tiên đoán độc lập so với các dấu viêm khác Điểm cắt hsCRP = 10 mg/L là dấu nguy cơ cao tử vong và khả năng NMCT ở bệnh nhân HCMVC, trong khi điểm cắt hsCRP = 3 mg/L được xem như nhóm nguy cơ trung bình

và có khả năng tái phát cao [81]

1.5.3 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài

1.5.3.1 Nghiên cứu trên thế giới

Mặc dù không có nhiều nghiên cứu lớn đánh giá giá trị tiên đoán của hsCRP trong sự phân tầng nguy cơ ngắn hạn và dài hạn của bệnh nhân NMCTCSTCL, nhưng nhiều dữ liệu cho thấy rằng hsCRP có thể có giá trị ở những bệnh nhân này

Fabreed MA trong nghiên cứu cho thấy nồng độ hsCRP lúc vào tiên đoán mạnh suy tim cấp, số lượng cơ tim bị tổn thương trong NMCT cấp và chức năng thất trái sau NMCT cấp, tử vong tại bệnh viện, tần suất suy tim cao đáng kể với nồng độ hsCRP lúc vào viện ≥ 17 mg/L [48]

Yip HK trong nghiên cứu nhận thấy nồng độ hsCRP ở bệnh nhân bị NMCTCSTCL vào viện trước 6 giờ khởi phát cho phép phân tầng chính xác nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi trong 30 ngày đầu sau can thiệp qua da Theo dõi các biến cố tim mạch trong 30 ngày (tử vong, tái thiếu máu cơ tim

và tái tắc nghẽn) ở nhóm nồng độ hsCRP > 2,37 mg/L cao hơn nhóm hsCRP

≤ 2,37 (23,3% so với 4,1%, p = 0,0008), nồng độ hsCRP cao là yếu tố tiên đoán độc lập với nguy cơ sốc tim và giảm chức năng thất trái [127]

Keskin O nghiên cứu mối quan hệ giữa số lượng bạch cầu và nồng độ hsCRP tại thời điểm vào viện và theo dõi các biến cố tim mạch bất lợi trong vòng 30 ngày kể từ ngày NMCT (177 bệnh nhân) cho thấy nồng độ hsCRP là một yếu tố dự báo độc lập mạnh mẽ cho các biến cố tim mạch bất lợi trong vòng 30 ngày ở những bệnh nhân NMCT cấp [66]

Nồng độ hsCRP huyết thanh liên quan đến việc hình thành huyết khối sau NMCT cấp Hầu hết huyết khối thất trái sau NMCT cấp hình thành trong vòng 2 tuần, khi các tế bào viêm xâm nhập vào cơ tim hoại tử làm thay đổi lớp nội tâm mạc có thể gây tích tụ tiểu cầu và hình thành fibrin thông qua sự tương tác với các cytokine tiền viêm Trong nghiên cứu của mình Anzai nhận thấy nồng độ hsCRP huyết thanh tăng đáng kể ở những bệnh nhân có huyết khối so với những người không có (18,0 ± 12,6 so với 9,4 ±8,1 mg/dL, p = 0,001) Phân tích đa biến cho thấy hsCRP ≥ 20 mg/dL là một yếu tố độc lập

dự báo của sự hình thành huyết khối (nguy cơ tương đối 4,82; p = 0,037) giữa các biến bao gồm cả người lớn tuổi (≥ 60 tuổi), nồng độ CK đỉnh (≥ 3.000 IU/ L), và số lượng bạch cầu (≥ 12.000 tế bào/µL) [32]

Nikfardjam và cộng sự nghiên cứu 729 bệnh nhân NMCTCSTCL và theo dõi trong 3 năm Nguy cơ tử vong tăng gấp 2 lần ở những bệnh nhân có

nồng độ hsCRP huyết thanh lúc vào > 10 mg /L [86]

Ortolani và cộng sự nghiên cứu 758 bệnh nhân NMCTCSTCL nhập viện trước 12 sau khởi phát được can thiệp mạch vành qua da nhận thấy

những bệnh nhân có nồng độ hsCRP huyết thanh lúc vào tăng (≥ 3,1 mg/L) có

tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu, tắc Stent, biến cố tim mạch bất lợi cao hơn Đáng chú ý là nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về mối quan hệ chặc chẽ giữa nồng độ hsCRP huyết thanh lúc vào và kết quả lâu dài Nguy cơ tử vong hoặc

tử vong NMCT hoặc chết / NMCT / Tái hẹp trong vòng 2 năm sau cao hơn

sáu lần khi nồng độ huyết thanh hsCRP lúc vào > 3 mg/L Ngược lại khi nồng

độ hsCRP huyết thanh lúc vào thấp 0,48 mg/dL có kết quả thuận lợi hơn (dự

đoán tỷ lệ tử vong 2 năm = 5%) [87]

Pietila đo nồng độ hsCRP của 188 bệnh nhân NMCT cấp được điều trị tiêu sợi huyết liên tục trong 6 ngày đầu sau nhồi máu nhận thấy nồng độ hsCRP cao nhất ở ngày thứ hai đến ngày thứ tư và nồng độ hsCRP đỉnh có giá trị tiên đoán tỉ lệ tử vong do tim trong 24 tháng sau nhồi máu [93]

Anzai trong nghiên cứu nhận thấy nồng độ đỉnh hsCRP ≥ 20 mg/dL dự báo độc lập nguy cơ vỡ tim, phình thất trái và tử vong do tim sau một năm NMCT cấp có sóng Q [31]

Suleiman và cộng sự: hsCRP tăng cấp sau NMCT Sự sản xuất cytokine và thâm nhiễm tế bào viêm xảy cực mạnh ở vùng thiếu máu và hoại

tử Sự tăng nồng độ hsCRP tương quan với kích thước vùng nhồi máu và với nguy cơ cao vỡ tim Nồng độ hsCRP lúc vào ở bệnh nhân NMCT cấp, là dấu hiệu tiên lượng nguy cơ suy tim và tử vong về sau Kết quả này khẳng định cường độ viêm sớm của nhồi máu ảnh hưởng đến tiên lượng lâu dài [111]

Bursi F trong nghiên cứu hsCRP và suy tim sau NMCT trong cộng đồng nhận thấy: có mối tương quan thuận mạnh giữa nồng độ hsCRP và tỉ lệ suy tim và tử vong sau 1 năm Với phân vị nồng độ hsCRP = 15 mg/L cho thấy gia tăng gấp 4 lần nguy cơ tử vong độc lập với tuổi tác, giới tính, troponin T, sóng Q, cá thể, nhồi máu cơ tim trước đó, và các sự kiện thiếu máu cục bộ tái phát (OR: 2,47, khoảng tin cậy 95%, 1,27-4,82 cho suy tim) và (OR: 3,96 khoảng tin cậy 95%, 1,78 - 8,83 cho tử vong) Điều này cho thấy

quá trình viêm có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của suy tim

và tử vong sau nhồi máu cơ tim độc lập của các chỉ số tiên lượng thông thường khác Mối liên hệ giữa hsCRP với suy tim và tử vong có thể do phản ứng miễn dịch quá mức đối với chấn thương cơ tim, được minh chứng bởi sự kết hợp của các cytokine viêm với tái cấu trúc thất sau NMCT, phân suất tống

máu, và tiến triển suy tim [39]

Nồng độ hsCRP đỉnh trong NMCTCSTCL cao hơn NMCTKCSTCL đặc biệt trong ĐTNKÔĐ, những dữ liệu này gợi ý quá trình viêm đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của NMCT cấp Vì vậy, việc theo dõi nồng

độ hsCRP có thể giúp phân tầng nguy cơ sau NMCT [56]

Sanchez PL: đo nồng độ hsCRP trong 110 bệnh nhân HCMVC chia làm ba nhóm: NMCTCSTCL, NMCTKCSTCL, ĐTNKÔĐ kết quả nồng độ hsCRP lúc vào lần lượt là 5 (5-8), 5 (3-14), 4 (2-8) mg/L, nồng độ hsCRP đỉnh lần lượt là 67 (36-112), 29 (20-87), 18 (12-36) mg/L và khi so sánh nhận thấy nồng độ hsCRP đỉnh giữa các nhóm NMCTCSTCL, NMCTKCSTCL, ĐTNKÔĐ khác nhau có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 còn nồng độ hsCRP lúc vào thì không Nồng độ hsCRP đỉnh ở nhóm NMCTCSTCL cao hơn hẳn

so với 2 nhóm còn lại [105]

Fabreed nghiên cứu 59 bệnh nhân NMCTCSTCL và NMCTKCSTCL

Đo nồng độ hsCRP ngày thứ 1,3,7 Kết quả nồng độ hsCRP tương quan thuận với mức độ suy tim, có sự gia tăng rõ rệt từ suy tim độ I đến độ IV: nồng độ trung bình hsCRP lúc vào suy tim độ I (20,1 ± 9,22 mg/L), độ II (38,2 ± 23,37 mg/L), độ III (25,8 ± 10,11 mg/L), độ IV (40,8 ± 12,79 mg/L), ở bệnh nhân có suy tim cao hơn không suy tim có ý nghĩa thống kê p = 0,000*; 0,000*; 0,001* Đặc biệt tần suất suy tim cao có ý nghĩa khi hsCRP lúc vào

≥ 17 mg/L Kết luận: Nồng độ hsCRP tiên đoán mạnh suy tim trong NMCT cấp, hsCRP tiên đoán mạnh số lượng cơ tim tổn thương trong NMCT cấp và tiên đoán chức năng thất trái sau NMCT cấp [48]

Nghiên cứu của Swiatkiewicz nhận thấy nồng độ hsCRP huyết thanh lúc ra viện là một dấu hiệu độc lập tiên đoán sớm RLCNTTTT Điểm cắt giá trị hsCRP tối ưu 17,5 mg/L lúc ra viện (độ nhạy 49,1%, độ đặc hiệu 83,7%, giá trị tích cực phát hiện RLCNTTTT 53,8%, giá trị tiêu cực phát hiện RLCNTTTT 80,9%) [112]

Có mối tương quan giữa nồng độ hsCRP với độ nặng, tính chất của tổn thương mạch vành (dựa vào kết quả chụp mạch vành): Nồng độ hsCRP tương quan thuận với chỉ số nhánh hẹp, số điểm hẹp, mức độ hẹp (r = 0,7409;

p < 0,001 r = 0,6648; p < 0,001 và r = 0,6386, p < 0,001) [58]

Ngoài ra nồng độ hsCRP huyết thanh còn phản ánh tính chất tổn thương mạch vành hẹp hay do tắc nghẽn Viêm có thể làm biến dạng những mảng vữa ổn định thành không ổn định, vỡ và huyết khối Bệnh nhân tắc nghẽn động mạch vành hoàn toàn (hẹp đồng tâm) nhưng không thấy huyết khối có nồng độ hsCRP thấp hơn tắc do huyết khối, điều này chứng minh

phản ứng viêm cấp gây tăng hsCRP rõ rệt trong NMCT cấp [62]

Trong nghiên cứu (CARE) gồm 700 bệnh nhân trước đó hai tháng bị NMCT cấp theo dõi trong một thời gian dài Sự tái phát của các sự kiện tim gần như gấp 3 lần lớn trong nhóm hsCRP cao nhất (> 6,6 mg/L) so với nhóm

hsCRP thấp nhất (<1,2 mg/L) [97]

Viêm đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của NMCT cấp

Điều trị sớm bằng statin sẽ cải thiện biến cố lâm sàng sau NMCTcấp Joon

YH và cộng sự theo dõi bệnh nhân NMCT cấp được điều trị bằng statin trong

6 tháng kết quả tỉ lệ tử vong ở nhóm điều trị thấp hơn nhóm không điều trị (3% so với 9% p = 0,004), tỉ lệ biến cố tim mạch cũng thấp hơn (14% và 24%; p =0,034) Nồng độ hsCRP ở bệnh nhân chết do tim cao hơn so với nhóm sống (12,8 ± 10,2 và 2,1 ± 3,0 mg/dL; p < 0,001) [64]

Các YTNC truyền thống, ngoài việc giúp xác định bệnh nhân nguy cơ BMV còn góp phần phân tầng bệnh nhân được tái tưới máu bằng can thiệp qua

da hay phẫu thuật mạch vành Thú vị hơn các chỉ điểm sinh học có lẽ có ích Trên thực tế, bằng chứng của viêm xuất hiện (tăng hsCRP hoặc SAA) sau can thiệp mạch vành qua da dự đoán các biến cố có hại ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ

Trước can thiệp, nồng độ hsCRP tăng > 0,3 mg/dL tiên đoán biến chứng và tái

hẹp về sau Hơn nữa hsCRP > 0,5 mg/dL lúc 72 giờ sau đặt stent thì tỉ lệ sống sau một năm thấp hơn [80] Nghiên cứu khác ghi nhận tỉ lệ tái hẹp cao hơn ở bệnh nhân có nồng độ hsCRP tăng dai dẳng 120 giờ sau đặt stent [54]

1.5.3.2 Nghiên cứu trong nước

Trong nghiên cứu "Nghiên cứu biến đổi Protein phản ứng C trong bệnh mạch vành" tác giả Lê Thị Bích Thuận ghi nhận:

+ Nồng độ hsCRP huyết thanh ở nhóm có bệnh động mạch vành (11,34

± 7,96 mg/L) cao hơn hẳn so với nhóm chứng (4,51 ± 2,35 mg/L), cao nhất ở nhóm nhồi máu cơ tim (14,97 ± 9,44 mg/L), rồi đến ĐTNKÔĐ (9,99 ± 5,21 mg/L) và ĐTNÔĐ (5,56 ± 3,37 mg/L) Những bệnh nhân có nồng độ hsCRP càng tăng thì nguy cơ các biến cố tim mạch càng cao

+ Có sự tương quan thuận khá chặt chẽ giữa hsCRP với mức độ tổn thương động mạch vành như: chỉ số Gensini, men tim khi vào viện Có sự tương quan thuận mức độ vừa giữa hsCRP với các yếu tố viêm

+ Nồng độ trung bình của hsCRP tăng dần theo độ nặng của Killip Chứng tỏ hsCRP có giá trị tiên đoán và dự hậu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim nặng và có biến chứng [18]

Tác giả Trần Thị Kim Thanh trong nghiên cứu “Khảo sát nồng độ hsCRP trong NMCT cấp” nhận thấy: Nồng độ hsCRP ở bệnh nhân NMCT cấp có khuynh hướng gia tăng dần và cao nhất ở giờ 48 Một số trường hợp, xét nghiệm Troponin lần đầu âm tính nhưng nồng độ hsCRP tăng cao sớm hơn Nồng độ hsCRP ở bệnh nhân NMCT cấp cao hơn hẳn so với ĐTNÔĐ, ĐTNKÔĐ, nhóm không bệnh ĐMV Không có sự khác biệt về nồng độ

hsCRP giữa NMCTCSTCL và NMCTKCSTCL [17]

Tác giả Lê Phúc Nguyên, Huỳnh văn Minh: Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ hsCRP trước và sau can thiệp động mạch qua da ở bệnh viện trung ương Huế cũng ghi nhận nồng độ hsCRP trung bình của bệnh nhân có tổn thương mạch vành cao hơn nhóm chứng nhưng chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tổn thương 1,2 hoặc 3 nhánh Nồng độ hsCRP ở nhóm bệnh nhân tái hẹp cao hơn nhóm không tái hẹp [14]

Tóm lại, bằng chứng của sự gia tăng hsCRP trong VXĐM đã được rất nhiều nghiên cứu chứng minh như đã đề cập ở trên, càng củng cố giả thuyết cho rằng xơ vữa là một bệnh viêm Với kỹ thuật định lượng CRP có độ nhạy cao, tim mạch dự phòng đã đạt được những bước tiến mới khi đã có thể phát hiện sớm những phản ứng viêm ở người khoẻ mạnh từ nồng độ thấp để dự phòng sớm, ngăn ngừa các biến cố tim mạch do XVĐM Sự gia tăng của hsCRP còn giúp đánh giá mức độ nặng của tổn thương mạch vành giúp tiên lượng bệnh, giúp tiên đoán nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch trong 30 ngày đầu sau NMCTCSTCL (chết, vỡ tim, sốc tim, tái tắc nghẽn), giúp phân tầng nguy cơ sau NMCT như suy tim, NMCT tái phát, thất bại của thuốc tiêu sợi huyết, đánh giá độ nặng của tổn thương mạch vành và khả năng tái hẹp sau can thiệp mạch vành [14], [17], [18], [31], [32], [48], [58], [62], [86], [112], [127]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nhóm bệnh: Chọn những bệnh nhân được chẩn đoán NMCTCSTCL

nhập viện trong vòng 48h sau khởi phát, không phân biệt giới tính, tình nguyện tham gia nghiên cứu, lần đầu tiên nhập viện tại Khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Bình Định từ tháng 4/2011 đến tháng 6/2012

2.1.2 Nhóm chứng: Chọn những bệnh nhân NMCTKCSTCL và ĐTNKÔĐ

nhập viện trong vòng 48h sau khởi phát làm nhóm chứng không phân biệt giới tính, tình nguyện tham gia nghiên cứu, số lượng tương đương với nhóm bệnh

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những đối tượng không tình nguyện tham gia nghiên cứu

- Tất cả những bệnh nhân có nhiễm trùng cấp và mạn phát hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng

- Các bệnh nhân có sốt do bất kể các nguyên nhân

- Các bệnh nhân có bệnh kèm như viêm khớp, viêm đa khớp, bệnh van tim hậu thấp, bệnh hệ thống Chấn thương: phẫu thuật, bỏng, gẫy xương

- Các bệnh nhân có bệnh ung thư đi kèm: ung thư hạch, carcinoma

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang Mỗi bệnh nhân được khảo sát theo phiếu nghiên cứu với quy trình sau: tiến hành hỏi tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng tỉ mỉ để chọn lựa đối tượng nghiên cứu đạt tiêu chuẩn quy định Các xét nghiệm được lấy máu đảm bảo đúng quy trình, các thủ thuật thăm dò được tiến hành, phân tích tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Bình Định, tất cả các dữ kiện được ghi chép vào phiếu nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp khám lâm sàng

2.2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đau thắt ngực không ổn định

Theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam 2008, Trường môn tim mạch Hoa Kỳ, Hội tim mạch Hoa Kỳ 2011 Có ba biểu hiện chính của ĐTNKÔĐ:

- Đau thắt ngực xảy ra khi nghỉ: ĐTN xảy ra khi nghỉ và kéo dài, thường trên 20 phút

- Đau thắt ngực mới xuất hiện: ĐTN mới xuất hiện và nặng từ mức III theo phân độ của CCS trở lên

- Đau thắt ngực gia tăng ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán ĐTN trước đó mà: đau với tần số gia tăng, kéo dài hơn hoặc có giảm ngưỡng gây đau ngực (nghĩa là tăng ít nhất một mức theo phân độ CCS và tới mức III trở

lên) [11], [21], [30]

Bảng 2.1 Phân độ ĐTN theo phân loại của Hội Tim mạch Canada (CCS)

I Các hoạt động bình thường không gây ĐTN, ĐTN chỉ xảy ra khi đi

bộ với chiều dài trên hai dãy nhà và leo lên một tầng gác

II Giới hạn nhẹ hoạt động thể lực bình thường ĐTN xảy ra khi đi bộ

khoảng 1-2 dãy nhà và leo lên một tầng gác

III Giới hạn nhẹ đáng kể hoạt động thể lực ĐTN xảy ra khi đi bộ

khoảng 1-2 dãy nhà và leo một tầng gác

IV Khó khăn khi thực hiện bất cứ một hoạt động thể lực nào, triệu chứng

đau ngực có thể xuất hiện cả khi nghỉ

- Điện tim bình thường hoặc ST chênh xuống

- Không có bằng chứng hoại tử cơ tim

2.2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

Theo định nghĩa lại nhồi máu cơ tim năm 2007 và khuyến cáo của Hội

tim mạch Châu Âu năm 2008:

- TroponinT tăng ít nhất một giá trị bách phân vị (99% của giới hạn trên):

> 0,1 ng/mL

- Biến đổi điện tâm đồ với đoạn ST chênh lên mới tại điểm J hoặc bloc nhánh trái xuất hiện

- Và/hoặc lâm sàng đau thắt ngực [113], [116]

2.2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên

Theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam 2008, Trường môn tim

mạch Hoa Kỳ, Hội tim mạch Hoa Kỳ 2011

- TroponinT tăng (> 0,1 ng/mL)

- Biến đổi điện tim với ST chênh xuống và/hoặc thay đổi sóng T: ST chênh xuống nằm ngang hoặc chênh xuống ≥ 0,05 mV ở hai chuyển đạo liên tiếp; và/ hoặc sóng T đảo ngược ≥ 0,1 mV ở hai chuyển đạo với sóng R cao hoặc R/S > 1

- Và/hoặc lâm sàng đau thắt ngực [21], [30], [122]

* Tiêu chuẩn chẩn đoán biến đổi đoạn ST trong hội chứng mạch vành cấp

Theo khuyến cáo của Trường môn tim mạch Hoa Kỳ, Hội tim mạch Hoa Kỳ, Hội loạn nhịp Hoa kỳ năm 2009 (AHA/ACC/HRS 2009) [122]:

1 Nam > 40 tuổi ST chênh lên > 0,2 mV (2mm) tính tại điểm J trong chuyển đạo V2, V3 và 0,1 mV (1mm) trong chuyển đạo khác

2 Nam < 40 tuổi ST chênh lên tính tại điểm J > 0,25 mV (2,5mm)

3 Nữ ST chênh lên tính tại điểm J > 0,15 mV ở chuyển đạo V2,V3 và

> 0,1 mV ở các chuyển đạo khác

4 Cả hai giới ST chênh lên tính tại J ở V3R, V4R > 0,05 mV (0,5mm) Nam < 30 tuổi ST chênh lên > 0,1 mV (1mm)