Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ Protein phản ứng C và yếu tố nguy cơ trong các giai đoạn của bệnh động mạch vành

ĐẶT VẤN ĐỀ 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Bệnh mạch vành (BMV) là một bệnh rất phổ biến ở Mỹ, các nước châu Âu và các nước phát triển, chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp nhập viện gây tàn tật cũng như tử vong, chủ yếu ở lứa tuổi trung niên và người già. Theo thống kê năm 1997 ở Mỹ, bệnh mạch vành đứng hàng thứ hai trong các bệnh tim mạch, có 500.000 ca tử vong mỗi năm, chi phí hàng năm cho căn bệnh này khoảng 46 tỷ đô la [85], [215]. Ở Việt nam, dù chưa có thống kê nào về tần suất và tỷ lệ tử vong trong toàn dân nhưng cùng với sự phát triển của đời sống kinh tế xã hội, bệnh mạch vành đã trở thành mối đe dọa thực sự đối với cộng đồng. Tại Viện Tim mạch học Việt nam, năm 1991 tỷ lệ mắc bệnh mạch vành chiếm 3%, năm 1996 đã tăng lên 6,05% và năm 1999 là 9,5% [14]. Tại Huế, tỷ lệ bệnh mạch vành năm 1990-1992 là 4,5%, đã tăng lên 8,6% năm 1998, tỷ lệ nhồi máu cơ tim tăng từ 1,5% lên 4,5% trong cùng thời gian đó [204]. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ cũng tăng lên rõ rệt, minh chứng bởi những thống kê gần đây ở cộng đồng về THA: năm 1990 tỷ lệ THA trong toàn quốc là 11,5%, 2003 đã tăng lên 16,3% ở miền Bắc Việt nam; đái tháo đường: ở Hà nội, năm 1990 là 1,2%, đã tăng lên 4,5% năm 2003 [22]. Hiện nay, ngoài những tiêu chuẩn kinh điển về lâm sàng, điện tim, men tim; các phương pháp như chụp động mạch vành và nghiệm pháp gắng sức bằng thảm lăn, Dobutamin, SPECT.... ngày càng trở nên phổ biến ở nước ta góp phần chẩn đoán xác định bệnh mạch vành. Gần đây, vai trò của viêm và nhiễm trùng được các nhà nghiên cứu quan tâm, trong đó Protein phản ứng C (CRP) đã được nhiều nghiên cứu đánh giá là một "chỉ điểm vàng" của quá trình viêm trong các giai đoạn của bệnh mạch vành [129], [142]. Sự gia tăng của CRP có ý nghĩa trong việc tiên đoán và tiên lượng bệnh mạch vành, từ đó thái độ xử trí cũng phải có những thay đổi thích hợp [34], [39], [47], [67], [143]. Xuất phát từ thực tế đó, từ năm 1999 trong nghiên cứu bước đầu về CRP ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành chúng tôi nhận thấy có sự biến đổi và sự liên hệ giữa quá trình viêm với tiến triển của bệnh mạch vành trong giai đoạn cấp và khi bệnh ổn định. Ở nước ta, gần đây cũng có một vài nghiên cứu về CRP trên các đối tượng nhồi máu cơ tim, đái tháo đường, xơ vữa động mạch [10], [34], [39]. 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Tìm hiểu sự biến đổi nồng độ Protein phản ứng C trong các giai đoạn của bệnh động mạch vành, vai trò yếu tố nguy cơ Protein phản ứng C trong bệnh động mạch vành. 2. Xác định mối tương quan giữa Protein phản ứng C với mức độ trầm trọng của tổn thương động mạch vành, với các yếu tố nguy cơ tim mạch và các chỉ số liên quan khác. 3. Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN Từ kết quả nghiên cứu Protein phản ứng C ở bệnh nhân có bệnh mạch vành sẽ giúp: + Xác định thêm yếu tố viêm trong bệnh mạch vành ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển. Xác nhận Protein phản ứng C tăng sẽ giúp cho việc theo dõi và tiên lượng các biến cố mạch vành cấp để có hướng điều trị và biện pháp dự phòng kịp thời. + Kiểm tra sàng lọc thường quy Protein phản ứng C để phát hiện sớm và tiên lượng những đối tượng có bệnh mạch vành sẽ đem lại không chỉ lợi ích về mặt kinh tế mà còn tác động tích cực lên công tác điều trị của bác sĩ và thái độ tiếp nhận của bệnh nhân. Góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong bệnh mạch vành ở Thừa Thiên Huế nói riêng và ở Việt nam nói chung.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC



LÊ THỊ BÍCH THUẬN

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ PROTEIN PHẢN ỨNG C VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ TRONG CÁC GIAI ĐOẠN CỦA BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Huế - 2006

ĐẶT VẤN ĐỀ

1 TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

Bệnh mạch vành (BMV) là một bệnh rất phổ biến ở Mỹ, các nước châu

Âu và các nước phát triển, chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp nhập viện gây tàn tật cũng như tử vong, chủ yếu ở lứa tuổi trung niên và người già Theo thống kê năm 1997 ở Mỹ, bệnh mạch vành đứng hàng thứ hai trong các bệnh tim mạch, có 500.000 ca tử vong mỗi năm, chi phí hàng năm cho căn bệnh này khoảng 46 tỷ đô la [85], [215]

Ở Việt nam, dù chưa có thống kê nào về tần suất và tỷ lệ tử vong trong toàn dân nhưng cùng với sự phát triển của đời sống kinh tế xã hội, bệnh mạch vành đã trở thành mối đe dọa thực sự đối với cộng đồng Tại Viện Tim mạch học Việt nam, năm 1991 tỷ lệ mắc bệnh mạch vành chiếm 3%, năm 1996 đã tăng lên 6,05% và năm 1999 là 9,5% [14] Tại Huế, tỷ lệ bệnh mạch vành năm 1990-1992 là 4,5%, đã tăng lên 8,6% năm 1998, tỷ lệ nhồi máu cơ tim tăng từ 1,5% lên 4,5% trong cùng thời gian đó [204] Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ cũng tăng lên rõ rệt, minh chứng bởi những thống kê gần đây ở cộng đồng về THA: năm 1990 tỷ lệ THA trong toàn quốc là 11,5%, 2003 đã tăng lên 16,3% ở miền Bắc Việt nam; đái tháo đường: ở Hà nội, năm 1990 là 1,2%, đã tăng lên 4,5% năm 2003 [22]

Hiện nay, ngoài những tiêu chuẩn kinh điển về lâm sàng, điện tim, men tim; các phương pháp như chụp động mạch vành và nghiệm pháp gắng sức bằng thảm lăn, Dobutamin, SPECT ngày càng trở nên phổ biến ở nước ta góp phần chẩn đoán xác định bệnh mạch vành Gần đây, vai trò của viêm và nhiễm trùng được các nhà nghiên cứu quan tâm, trong đó Protein phản ứng C (CRP) đã được nhiều nghiên cứu đánh giá là một "chỉ điểm vàng" của quá trình viêm trong các giai đoạn của bệnh mạch vành [129], [142] Sự gia tăng của CRP có ý nghĩa trong việc tiên đoán và tiên lượng bệnh mạch vành, từ đó

thái độ xử trí cũng phải có những thay đổi thích hợp [34], [39], [47], [67], [143]

Xuất phát từ thực tế đó, từ năm 1999 trong nghiên cứu bước đầu về CRP

ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành chúng tôi nhận thấy có sự biến đổi và sự liên

hệ giữa quá trình viêm với tiến triển của bệnh mạch vành trong giai đoạn cấp

và khi bệnh ổn định

Ở nước ta, gần đây cũng có một vài nghiên cứu về CRP trên các đối tượng nhồi máu cơ tim, đái tháo đường, xơ vữa động mạch [10], [34], [39]

2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Tìm hiểu sự biến đổi nồng độ Protein phản ứng C trong các giai đoạn của bệnh động mạch vành, vai trò yếu tố nguy cơ Protein phản ứng C trong bệnh động mạch vành

2 Xác định mối tương quan giữa Protein phản ứng C với mức độ trầm trọng của tổn thương động mạch vành, với các yếu tố nguy cơ tim mạch và các chỉ số liên quan khác

3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN

Từ kết quả nghiên cứu Protein phản ứng C ở bệnh nhân có bệnh mạch vành sẽ giúp:

+ Xác định thêm yếu tố viêm trong bệnh mạch vành ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển Xác nhận Protein phản ứng C tăng sẽ giúp cho việc theo dõi

và tiên lượng các biến cố mạch vành cấp để có hướng điều trị và biện pháp dự phòng kịp thời

+ Kiểm tra sàng lọc thường quy Protein phản ứng C để phát hiện sớm và tiên lượng những đối tượng có bệnh mạch vành sẽ đem lại không chỉ lợi ích về mặt kinh tế mà còn tác động tích cực lên công tác điều trị của bác sĩ và thái độ tiếp nhận của bệnh nhân Góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong bệnh mạch vành ở Thừa Thiên Huế nói riêng và ở Việt nam nói chung

Năm 1880 Weigert đã mô tả chi tiết các biến đổi giải phẫu bệnh lý của một vùng hoại tử cơ tim do động mạch vành bị bít tắc đột ngột hoặc " từ từ “ với những mảng xơ vữa động mạch vành kèm thêm những huyết khối hoặc thuyên tắc Sau Weigert, Ernst Von Layden năm 1884 và Ernst Ziegler năm

1887 tiếp tục xác định bản chất giải phẫu bệnh lý tiến triển theo các giai đoạn của nhồi máu cơ tim Về lâm sàng, người đầu tiên mô tả bệnh cảnh lâm sàng nhồi máu cơ tim là Hammer (năm 1878), sau đó Obratsow, Stratchesko và đến Herrick năm 1912 hoàn thiện về triệu chứng học Cùng thời gian này, William Murrel (1879) đã tìm ra dẫn xuất nitré để điều trị cơn đau thắt ngực [53], [54], [136]

Về điện tâm đồ, năm 1919 có công trình nghiên cứu của Pardee mô tả biến đổi điện tâm đồ và năm 1920 mô tả tiến triển của nhồi máu cơ tim trên điện tâm đồ thì nhồi máu cơ tim đã đạt đến kỷ nguyên hoàn thiện về chẩn đoán [41]

Năm 1957, Dawber và Kannel đã phát hiện tăng cholesterol là nguy cơ số một của bệnh ĐMV [126]

Năm 1958, M Jones người đầu tiên chụp mạch vành đã mở ra kỷ nguyên mới về chẩn đoán tổn thương ĐMV bằng hình ảnh Cũng trong năm này siêu

âm tim bắt đầu được áp dụng góp phần quan trọng trong chẩn đoán không xâm nhập bệnh tim mạch Cùng với sự ra đời của đơn vị chăm sóc tăng cường BMV đã góp phần đáng kể làm giảm tỷ lệ tử vong BMV xuống còn < 20% [14], [46]

Năm 1959, Prinzmetal và các cộng sự của mình đã mô tả cơn đau thắt ngực khi nghỉ ngơi có biến đổi điện tim liên quan đến hiện tượng co thắt mạch vành [54] Đến năm 1962, Ambrams và Ricket đã thực hiện thành công chụp ĐMV qua da bằng phương pháp Seldinger [14]

Năm 1967, Judkins và Amplatz đã chế ra các loại ống thông chụp quay phim và ghi hình Cùng năm này Favalovo lần đầu tiên phẫu thuật làm cầu nối chủ vành góp phần cải thiện đời sống cho những bệnh nhân có tổn thương nặng động mạch vành [14]

Năm 1970, phát triển chụp cắt lớp vi tính và Hounsfield (1979) được giải Nobel về ứng dụng chụp cắt lớp vi tính cho toàn bộ cơ thể Đó là một bước phát triển vượt bậc trong chẩn đoán hình ảnh [46]

Năm 1976, Russell Ross nhận thấy các tổn thương nội mạc là điểm khởi đầu bắt buộc của mảng xơ vữa và ông cho rằng xơ vữa là một bệnh viêm [205]

Năm 1977, Gruentzig lần đầu tiên nong ĐMV qua da bằng bóng, từ đó tim mạch can thiệp đã đóng góp đáng kể không chỉ cải thiện tỷ lệ sống còn của BMV mà còn cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [14]

Những năm 80, sự ra đời của các thuốc tiêu sợi huyết thực sự là một cuộc cách mạng trong điều trị NMCT cấp giai đoạn nằm viện, góp phần làm giảm tỷ

lệ tử vong BMV xuống còn <10% [69], [168]

Mười năm trở lại đây, với sự phát triển của sinh học phân tử, Y học đã hiểu rõ hơn về bản chất của xơ vữa động mạch, về vai trò của viêm và nhiễm trùng trong cơ chế bệnh sinh bệnh mạch vành thì bệnh mạch vành đã có những bước tiến mới trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh [63], [78], [79], [102]

Điểm qua lịch sử nghiên cứu về bệnh mạch vành để thấy rằng BMV đã có một bề dày lịch sử phát triển rất lâu đời và cùng với thời gian, các phương pháp chẩn đoán và điều trị BMV ngày càng tiến bộ đã góp phần đáng kể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong BMV và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

1.2 DỊCH TỄ HỌC BỆNH MẠCH VÀNH

Bệnh tim mạch đã trở thành gánh nặng toàn cầu không chỉ ở các quốc gia phát triển mà cả ở các quốc gia đang phát triển Tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch năm 1990 là 14 triệu người, dự kiến đến 2020 sẽ tăng lên 25 triệu người Năm

1990, BMV là nguyên nhân đứng hàng thứ năm, dự kiến sẽ đứng đầu vào năm

2020 [126], [206] Hiện nay ở Mỹ người ta ước tính mỗi 29 giây xảy ra một biến cố mạch vành cấp và mỗi phút có một NMCT xảy ra [126] Trước thế kỷ

18 tỷ lệ BMV rất thấp, từ khi nền công nghiệp phát triển dẫn đến sự thay đổi

về cách sống, tăng tiêu thụ thức ăn giàu mỡ và muối, hút thuốc lá và giảm hoạt động thể lực đã làm tăng rõ rệt căn bệnh này Đến giữa thế kỷ 20, tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch ở Mỹ là 170-300 ca/100.000 dân trong đó BMV là 150/100.000 dân Trong thời gian từ 1968-1976, tỷ lệ tử vong do BMV đã giảm khoảng 20%, hơn một nửa trong số này là do thay đổi lối sống, giảm cholesterol và bỏ thuốc lá [78], [80] Báo cáo gần đây của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) cho thấy tỷ lệ tử vong đã giảm rõ còn 55/100.000 dân ở Mỹ, 33/100.000 dân ở Thụy sĩ và 15/100.000 dân ở Nhật [42] Nhờ những tiến bộ trong công tác điều trị tại các đơn vị chăm sóc tăng cường BMV, việc điều trị huyết khối, các kỹ

thuật tái tưới máu mạch vành và phẫu thuật cầu nối đã góp phần làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong BMV Ngoài ra, các tiến bộ trong chẩn đoán như chụp nhấp nháy với Thallium, test phát hiện các rối loạn vận động cơ tim, chụp cắt lớp với tia positron giúp phát hiện BMV không triệu chứng cũng góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong BMV [48], [83]

1.2.1 Phân bố theo vùng địa dư

Trên thế giới, tỷ lệ tử vong BMV rất khác nhau giữa các nước Nghiên cứu tỷ lệ tử vong BMV ở 36 quốc gia công nghiệp phát triển trong nhóm tuổi

từ 35-74 cho thấy tỷ lệ tử vong BMV cao nhất ở Nga, các nước Đông Âu, Xcốtlen và thấp nhất ở Pháp, Tây Ban Nha, Nhật [48]

Năm 1996, tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi ở Liên bang Nga là 390/100.000 dân (ở nam giới) trong khi ở Pháp là 60/100.000 dân (ở nam giới) Các quốc gia Đông Âu như Ukraina, Liên Bang Nga, Hungary, Cộng hòa Séc có tỷ lệ BMV cao nhất và mức gia tăng nhanh nhất thế giới Ngay tại nước Mỹ, tỷ lệ tử vong BMV cũng khác nhau theo vùng: cao nhất ở New York, Oklahoma, Missouri và thấp nhất ở Hawaii, New Mexico, Utah [41], [48], [85]

Tại châu Á, năm 2001, tuy chưa có các số liệu thống kê chung cho toàn châu lục nhưng những số liệu thống kê riêng rẽ của một số quốc gia cho thấy:

ở Nhật tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi của BMV là 43/100.000 dân ở nam và 22/100.000 dân ở nữ [109]; tại vùng thành thị Trung Quốc là 100/100.000 dân

ở nam và 69/100.000 dân ở nữ; tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch ở phía Bắc Trung Quốc cao hơn ở phía Nam [117], [118]; ở Singapore, tỷ lệ chung bệnh tim thiếu máu cục bộ mới mắc là 380/100.000 dân/năm [41]; ở Indonesia, tỷ lệ

tử vong do tim mạch là 944/100.000 người ở độ tuổi >55, tỷ lệ mới mắc toàn

bộ bệnh tim mạch là 508/ 100.000 dân và ở BMV là 73/100.000 dân [41]

Ở Việt nam, tại Viện Tim mạch học Việt nam, năm 1991 tỷ lệ mắc bệnh mạch vành chiếm 3%, đến năm 1996 đã tăng lên 6,05% và năm 1999 là 9,5% [14]; tại Bệnh viện Trung ương Huế, tỷ lệ bệnh mạch vành năm 1990-1992 là 4,5% đã tăng lên 8,6% năm 1998, tỷ lệ nhồi máu cơ tim tăng từ 1,5% lên 4,5% trong cùng thời gian đó [204]

Tỷ lệ tử vong nhồi máu cơ tim cũng rất khác nhau giữa các vùng: tại Bệnh viện Bạch Mai Hà nội là 11%, Bệnh viện Thống Nhất là 18,6%, Bệnh viện Chợ Rẫy là 21%, Bệnh viện Việt Tiệp là 19,1%, Bệnh viện Trung ương Huế là 17,6% [3], [37]

1.2.2 Phân bố theo tuổi

Khảo sát theo từng nhóm tuổi, tử vong do BMV đứng đầu ở nhóm tuổi 

65 tuổi và đứng thứ hai ở nhóm tuổi 45-64 Tần suất NMCT tăng theo tuổi và

ở nam trội hơn nữ, tỷ lệ thay đổi từ 2/10.000 dân mỗi năm ở nam giới 35-45 tuổi đã tăng lên 20/1000 dân mỗi năm ở nam giới từ 65-70 tuổi Đối với phụ

nữ, con số này thay đổi từ 3/10.000 dân mỗi năm ở phụ nữ 35-45 tuổi lên

8/10.000 dân mỗi năm ở độ tuổi 65-70 tuổi [48], [83] Theo Robbins và cs có

5% NMCT xảy ra ở lứa tuổi <40 và 45% ở lứa tuổi trên 65, trong đó nam giới gấp 4-6 lần so với nữ giới nhưng đến tuổi 80 thì tỷ lệ giữa nam và nữ là 2/1 [159]

Do sự gia tăng dân số lớn tuổi và tỷ lệ sống sót cao của các bệnh mạn tính

và cấp tính nên tỷ lệ BMV ngày càng gia tăng, đặc biệt là ở người cao tuổi [48], [49]

Ở Việt nam, một nghiên cứu ở 152 bệnh nhân chụp mạch vành tại Viện Tim mạch học Việt nam cho thấy tuổi trung bình là 52  10, tỷ lệ BMV cao nhất ở lứa tuổi >60 chiếm 45,5%, tỷ lệ BMV ở người trẻ < 40 tuổi chiếm 5,9% [14] Một nghiên cứu khác ở Huế cho thấy tuổi trung bình là 64,2  11, tỷ lệ

BMV ở người > 60 tuổi chiếm 66,7%, tỷ lệ BMV ở người trẻ <40 tuổi chiếm 1,45% [3]

1.2.3 Phân bố theo giới

Trong nghiên cứu tim Framingham theo dõi trong 27 năm ở lứa tuổi từ 35-84 tuổi cho thấy tỷ lệ BMV ở nam cao gấp hai lần ở nữ và khởi bệnh ở nam sớm hơn nữ 10 năm Tuy nhiên ở phụ nữ sau tuổi mãn kinh, tần suất BMV tăng nhanh ngang bằng nam giới [184], [185] Năm 1990, ở Mỹ tỷ lệ tử vong BMV tương ứng theo giới và theo chủng tộc được phân bố như sau: đàn ông

da trắng là 145/100.000 dân, đàn ông da đen 147/100.000 dân, phụ nữ da trắng 69/100.000 dân, phụ nữ da đen là 89/100.000 dân Giữa hai giới, tỷ lệ tử vong BMV ở nam cao hơn nữ và không khác nhau rõ rệt giữa da đen và da trắng [118]

Ở Việt nam, tỷ lệ giữa hai giới có khác nhau trong các nghiên cứu, tại Viện Tim Mạch là 70% ở nam và 30% ở nữ, tỷ lệ giữa nam và nữ là 2,5/1 [14]; tại Bệnh viện Trung ương Huế, nam chiếm 82,6% trong khi đó ở nữ chỉ có 17,4%, tỷ lệ giữa nam và nữ xấp xỉ 5/1 [3]

1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH MẠCH VÀNH

1.3.1 Xơ vữa động mạch

Xơ vữa động mạch (XVĐM) là nguyên nhân chủ yếu của BMV Các thương tổn do xơ vữa có thể trực tiếp gây hẹp lòng mạch gây ra cơn đau thắt ngực mạn (tổn thương ổn định) hoặc tạo thành huyết khối gây ra các biến cố mạch vành cấp (tổn thương không ổn định) Các biểu hiện lâm sàng của tổn thương ĐMV tùy thuộc vào mức độ hẹp và "tính cấp" của tắc nghẽn dòng máu vành [61]

Gọi là hẹp tương đối khi lòng mạch vành hẹp <50%, trên hình ảnh chụp mạch vành thường không chính xác Nhiều bằng chứng cho thấy các mảng xơ vữa gây hẹp <50% lòng mạch cũng có thể vỡ ra tạo thành các mảng bám gây

huyết khối bít tắc là nguồn gốc của các biến cố mạch vành cấp Nguy cơ gây ra các hội chứng mạch vành cấp càng cao nếu các mảng xơ vữa càng dễ vỡ [61], [205] Vậy thì yếu tố nào tạo nên tính dễ vỡ của mảng xơ vữa cũng như ảnh hưởng đến sự tạo thành huyết khối sau khi vỡ bong mảng xơ vữa? Tại sao chỉ

có một số vị trí động mạch bị tổn thương xơ vữa? Tại sao sau quá trình can thiệp ĐMV, tỷ lệ các biến cố mạch vành cấp không giảm, thậm chí tỷ lệ tái hẹp còn rất cao ngay cả khi đã điều chỉnh tốt các YTNC? Những câu hỏi này sẽ lần lượt được giải đáp khi nghiên cứu cơ chế bệnh sinh BMV

1.3.1.1 Chức năng nội mạc và xơ vữa động mạch:

Nội mạc mạch máu là một lớp đơn bào phủ mặt trong của tất cả các mạch máu Nó giữ một vị trí ưu tiên giữa thành mạch và máu, có vai trò cơ bản trong việc điều hòa vận mạch và cầm máu Chức năng của nội mạc: ở phần đáy có một sự cân bằng về động học giữa nhiều yếu tố giãn mạch và co mạch được phóng thích từ nội mạc; sự cân bằng này định mức độ giãn hay co của những mạch máu khác nhau [32], [199]

Rối loạn chức năng nội mạc được thể hiện qua sự co mạch bất thường đáp ứng với một số kích thích nào đó, và tiến triển song song với tổn thương xơ vữa Rối loạn này đã hiện diện sẵn ở bệnh nhân có cholesterol máu cao ngay cả khi chụp mạch vành còn bình thường [32], [47], [83]

Có một mối tương quan rõ rệt giữa mức độ tổn thương nội mạc và sự dầy lên của lớp cơ nội mạc, tối đa ở những vùng mất tế bào nội mạc gợi ý một tác động chống sinh sản nội mạc bình thường [199]

Mặt khác, tăng cholesterol máu làm tăng kết dính các bạch cầu đơn nhân vào nội mạc, khi đó bạch cầu đơn nhân sẽ di cư vào lớp dưới nội mạc và ở đó chúng có khả năng tiết ra các chất sẽ tham gia vào quá trình biến đổi tự nhiên của mảng xơ vữa Sự kết dính và sự di chuyển qua lớp nội mạc của bạch cầu đơn nhân đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh XVĐM [119], [177]

Quá trình này qua trung gian phân tử dính tế bào dạng hòa tan (CAMs: Cellular Adhesion Molecule soluble) Phân tích mô học cho thấy mảng xơ vữa

ở người chứa nhiều CAMs CRP có vai trò quan trọng gây nên sự xuất hiện CAMs trong tế bào nội mạc ở người Bệnh nhân có BMV có các phân tử kết dính tế bào mạch máu hòa tan (sVCAM-1) và mức selectin nội mạc cao hơn so với bệnh nhân có ĐMV bình thường Ở bệnh nhân với ĐTNKÔĐ và NMCT không sóng Q có mức sICAM-1 và sVCAM-1, selectin nội mạc và selectin tiểu cầu tăng cao liên tục trong 6 tháng so với nhóm chứng khỏe mạnh và giảm dần sau 6 tháng Cho đến nay, vai trò của CAMs có giá trị lâm sàng xác định nguy cơ tim mạch hay không vẫn chưa chắc chắn [119], [199]

Một câu hỏi được đặt ra là rất nhiều vùng khác nhau trên bề mặt nội mạc chịu sự tác động chung của các tác nhân gây bệnh như nhau nhưng tại sao chỉ

có một số vị trí động mạch bị tổn thương xơ vữa Rõ ràng phải có một tác nhân tại chỗ thúc đẩy và quyết định vị trí tổn thương xơ vữa động mạch

Thật vậy, các mảng xơ vữa hay gặp ở chỗ chia nhánh và các động mạch uốn cong Các nghiên cứu gần đây dùng hình ảnh không gian 3 chiều cho thấy các tổn thương gãy khúc, đứt đoạn trên tế bào nội mạc mạch máu thúc đẩy quá trình hình thành mảng xơ vữa động mạch Các tế bào nội mạc có hình dài thường nằm ở vùng có lực tác động cao, tế bào nội mạc có hình đa giác thường thấy ở vùng chịu lực tác động thấp Sự thay đổi về mặt tế bào này có thể góp phần giải thích sự thay đổi tính thấm của các tế bào nội mạc đối với các lipoprotein sinh xơ vữa [147], [205]

- Vai trò chức năng nội mạc và các tổn thương được tưới máu lại:

Sau hiện tượng tưới máu lại, rối loạn chức năng nội mạc còn xảy ra trong những phút tiếp theo do tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim và tồn tại trong nhiều giờ Thể hiện bởi sự giảm rõ rệt giãn mạch phụ thuộc nội mạc, có liên quan đến việc sản sinh các gốc tự do superoxid từ nội mạc mạch vành được

tưới máu lại Việc giảm phóng thích NO cơ bản và sau kích thích dẫn đến việc kết dính nhiều hơn những bạch cầu đa nhân trung tính vào lớp nội mạc và sau

đó di cư đến lớp dưới nội mạc góp phần làm tổn thương mô được tưới máu lại [148], [199]

- Vai trò chức năng nội mạc và hiện tượng nội mạc được tái sinh:

Sau một can thiệp (ví dụ như nong động mạch bằng bóng), nội mạc mạch máu được tái sinh trong những tuần tiếp theo sau khi nong Tuy nhiên nội mạc được tái sinh này sẽ tiếp tục bị rối loạn chức năng, với sự suy giảm khả năng phóng thích NO dưới ảnh hưởng của một số yếu tố có các thụ cảm đi cặp với protein G như: serotonin, thrombin, kích thích 2-adrenergic Một số nghiên cứu nhận thấy sau nong mạch vành qua da, những bệnh nhân có sự hiện diện của kháng thể kháng tế bào nội mạc (AECA: Anti-Endothelial Cell Antibody)

có tốc độ tái hẹp cao hơn so với những bệnh nhân không có sự hiện diện của AECA Tuy nhiên, ở những bệnh nhân đau ngực thì những bệnh nhân không

có bệnh ĐMV có mức AECA không khác với những bệnh nhân có bệnh ĐMV [65], [82], [88], [149]

- Vai trò chức năng nội mạc trong phẫu thuật cầu nối tĩnh mạch:

Những chất ghép khác nhau dùng trong bắc cầu động mạch chủ, động mạch vành không tương đồng với nhau về tuổi thọ, cầu nối tĩnh mạch có tuổi thọ ngắn hơn nhiều so với cầu nối động mạch do đó bệnh lý xơ vữa nhanh chóng hình thành và một lần nữa nội mạc mạch máu đóng một vai trò quan trọng trong thuyên tắc mạch Thật vậy, trong khi các mảnh ghép động mạch vú trong đáp ứng với việc kích hoạt tiểu cầu tại chỗ bằng cách giãn mạch và ức chế kết dính tiểu cầu phụ thuộc vào nội mạc thì các mảnh ghép tĩnh mạch hiển phản ứng bằng sự co mạch đáng kể và như vậy nguy cơ bệnh lý thuyên tắc cao hơn Mặt khác, có sự tăng sinh rõ rệt ngay khi các mảnh ghép tĩnh mạch được đặt ở cấp tuần hoàn động mạch đặc biệt là ở các mối nối Sự tăng sinh này kết

hợp với sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc làm gia tăng nguy cơ bệnh lý thuyên tắc mạch của những mảnh ghép tĩnh mạch [52], [61], [89], [199]

- Vai trò chức năng nội mạc trong cơn đau thắt ngực do co thắt:

Sinh lý bệnh của cơn đau thắt ngực do co thắt (hội chứng X) còn chưa rõ, một số tác giả gợi ý là do tổn thương vi mạch nên không phát hiện được khi chụp động mạch, cơ chế chủ yếu là giảm sản xuất tại chỗ EDRF/NO được thể hiện qua một đáp ứng bất thường với acetylcholin [75], [205]

- Vai trò chức năng nội mạc trong bệnh đái tháo đường:

Trong tiến trình bệnh đái tháo đường có sự tăng sinh tế bào nội mạc, thay đổi màng đáy, thay đổi cấu trúc và những bất thường của chu kỳ sống của tế bào nội mạc ở những vùng bị xơ vữa Ở bệnh nhân đái tháo đường không chỉ

có giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc mà còn thay đổi giãn mạch không phụ thuộc nội mạc kèm giảm đáp ứng với trinitrin Mặt khác có một sự gia tăng nồng độ endothelin trong huyết tương những bệnh nhân bị đái tháo đường [199], [208]

Ngoài ra, có sự hiện diện của kháng thể (KT) đối với LDL bị ôxy hóa Sự ôxy hóa LDL xảy ra trong mảng xơ vữa và tạo nên KT đối với LDL bị ôxy hóa Các KT này liên quan với nguy cơ NMCT, đặc biệt ở bệnh nhân bị đái tháo đường [201], [211]

Tóm lại, rối loạn chức năng nội mạc gắn liền chặt chẽ với sinh lý bệnh của thành mạch Tác động bảo vệ mạch máu chính yếu của lớp nội mạc được tạo ra bởi sự phóng thích EDRF/NO, chất này bị giảm ngay trong giai đoạn sớm của bệnh xơ vữa và góp phần vào tiến trình phát triển tự nhiên của BMV

1.3.1.2 Viêm và nhiễm trùng trong xơ vữa động mạch:

Giả thiết về viêm và nhiễm trùng trong cơ chế bệnh sinh XVĐM đã được

đề cập đến từ những thập niên đầu của thế kỷ 20 bởi hai tác giả Frothingham (1911) và Ophuls (1921), đến thập niên 70, Fabricant và cs đã gây chú ý bằng

mẫu nghiên cứu thực nghiệm trên gà bị nhiễm virút herpes cũng có những tổn thương mạch máu rất giống xơ vữa động mạch ở người (Bệnh Marek ở gà) [186], [211]

Các nghiên cứu đã đưa ra những bằng chứng về huyết thanh dịch tễ học, những bằng chứng vi sinh vật được tìm thấy tại mảng xơ vữa và những bằng chứng lâm sàng của viêm có liên quan đến BMV [9], [107], [134] Thật vậy:

- Những nguy cơ truyền thống không giải thích được trong những trường hợp BMV không có nguy cơ hoặc nguy cơ thấp [127], [130] Từ năm 1976, Russell Ross nhận thấy các tổn thương nội mạc là điểm khởi đầu bắt buộc của mảng xơ vữa và ông cho rằng xơ vữa là một bệnh viêm Sự hình thành và phát triển xơ vữa là do sự tác động phối hợp của hai yếu tố: tổn thương thành mạch

và yếu tố viêm [148], [205]

- Trong khi nghiên cứu tế bào học và sinh học cho thấy những bằng chứng khá rõ ràng về vai trò của viêm trong quá trình hình thành và bóc tách các mảng xơ vữa thì ngược lại vấn đề đó trên lâm sàng chưa được rõ ràng [44]

- Gần đây, người ta nhận thấy có mối tương quan tỷ lệ thuận giữa nồng độ CRP trong máu với bệnh ĐMV Hàng loạt các nghiên cứu đã gợi ý rằng phản ứng viêm có thể là một chỉ điểm quan trọng cho nguy cơ bệnh tim và đột quỵ trong tương lai [47], [59], [60], [91], [103]

- Các tác giả cho rằng, các protein của phản ứng viêm, đặc biệt CRP đã tăng lên trong nhiều năm trước cơn đau tim hay đột quỵ đầu tiên CRP tăng được xem như là dấu ấn báo hiệu nguy cơ các biến cố mạch vành trong tương lai Sự tác động qua lại giữa CRP với BMV theo cơ chế như thế nào còn chưa được rõ lắm, có thể đơn thuần là một YTNC hoặc chỉ là dấu ấn của một nguy

cơ khác hoặc là cả hai [92], [115], [122], [150]

- CRP được xem như là chất phản ánh tình trạng viêm tại mảng xơ vữa nói riêng và hiện tượng viêm trong cơ thể nói chung Bản chất cấu tạo của

mảng xơ vữa bao gồm các tế bào nội mô, bạch cầu đơn nhân, tế bào cơ trơn và một số lượng rất lớn các phần tử gây viêm Chúng được tìm thấy tại mảng xơ vữa và được cho là có tác dụng làm tăng khả năng bóc tách của mảng xơ vữa thông qua cơ chế hoạt hóa bổ thể và tổn thương tế bào nội mạc [67], [116]

- Một bằng chứng thực tế là khi điều trị statin ở những bệnh nhân không tăng lipid máu thấy CRP giảm khá rõ Chứng tỏ rằng việc dự phòng cấp một BMV với statin có thể thông qua một cơ chế nào đó có liên quan đến CRP Qua nghiên cứu cho thấy rằng aspirin và statin có tác dụng làm giảm nguy cơ BMV không chỉ đơn thuần là do chống ngưng tập tiểu cầu và giảm lipid máu

mà còn do tác dụng chống viêm của chúng Kết quả là dùng aspirin và statin thì thấy giảm bệnh động mạch vành kèm giảm CRP Điều đó chứng tỏ CRP có liên quan mật thiết với BMV [156], [170], [180], [209]

Tuy nhiên, yếu tố khởi đầu kích thích tế bào gan sản xuất CRP cũng như

cơ chế của sự kích thích đó như thế nào còn chưa hiểu rõ Các yếu tố đó có thể đơn thuần là tế bào viêm ngay tại mảng xơ vữa hoặc là do các thành phần của phản ứng viêm (nhiễm khuẩn hoặc không nhiễm khuẩn) ở bất kỳ một nơi nào

đó trong cơ thể kích thích tế bào gan sản xuất CRP Bằng chứng vi sinh vật tại mảng xơ vữa là rõ ràng nhưng sự hiện diện của chúng trong các nghiên cứu cũng cho kết quả khác nhau và vai trò gây nhiễm trùng cũng như hiện tượng nhiễm trùng trong xơ vữa động mạch còn nhiều điều chưa được sáng tỏ [169], [172], [187], [201]

Mặc dầu vậy, những bằng chứng rõ ràng là viêm tham gia vào quá trình

xơ vữa và thúc đẩy nhanh tiến trình xơ vữa động mạch Đáp ứng của phản ứng viêm tại chỗ là một đặc tính quan trọng của mảng xơ vữa, làm tăng nguy cơ mất ổn định của mảng xơ vữa [187], [190], [210], [213]

Vậy yếu tố nào gây phản ứng viêm ở mức độ thấp? Nhiều nghiên cứu cho rằng những nhiễm trùng mạn tính (vi khuẩn hoặc virus) gây thương tổn nội

mạc mạch máu và quá trình tăng đông có thể là yếu tố góp phần hay thậm chí

là nguyên nhân của quá trình XVĐM

Những nhiễm trùng do vi khuẩn có thể là Chlamydia pneumoniae và Helicobacter Pylori Những tác nhân virus có thể là virus Herpes Simplex và Cytomegalovirus Đặc biệt Chlamydia pneumoniae đã được chứng minh trong rất nhiều nghiên cứu thực nghiệm, dịch tễ học, giải phẫu bệnh và điều trị là có liên quan đến BMV [50], [63], [71], [73], [76], [95]

Thực nghiệm gây nhiễm trùng trên động vật bởi các loại vi khuẩn trên đã tạo ra một vài cấu trúc của xơ vữa động mạch [211] Dịch tễ học đã tìm thấy sự

liên quan giữa tỷ lệ nhiễm trùng dựa trên những bằng chứng huyết thanh học

với tỷ lệ xơ vữa động mạch vành [71],[73], [76] Giải phẫu bệnh đã tìm thấy vi khuẩn và virus trong mảng xơ vữa ở người [71], [149] Điều trị thử bằng kháng

sinh chống nhiễm trùng tại mảng xơ vữa bước đầu đã cho những kết quả khả quan trong một số nghiên cứu [95], [105]

Gần đây với sự phát triển của sinh học phân tử đã giúp xác nhận các dữ kiện dịch tễ học về bằng chứng nhiễm trùng trong xơ vữa động mạch [131], [161], [216]

Để chứng minh vai trò của nhiễm trùng trong bệnh lý mạch vành, Gupta

và cs (1997) dựa trên những căn cứ về thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát với

Azithromycin 500mg/ngày trong 3 ngày (n=28) hoặc Azithromycin 500mg/ngày trong 6 ngày (n=12) so với nhóm placebo (n=20) Các biến cố mạch vành được theo dõi trong 18 tháng, xảy ra 7% biến cố ở nhóm IgG âm tính, 15% ở nhóm có nồng độ IgG trung bình và 28% ở nhóm có IgG cao Kết quả thật khả quan, các biến cố mạch vành chỉ xảy ra có 8% ở nhóm được trị liệu với Azithromycin [95]

Sau nghiên cứu của Gupta, một loạt các nghiên cứu khác cũng điều trị thử kháng sinh đã cho những kết quả khác nhau (bảng 1.1) [105]

Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu điều trị kháng sinh ở BMV:

826 bị NMCT

Azitromycin, theo dõi 6 tháng các biến cố tim mạch tiên phát và thứ phát so sánh với placebo

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về các biến cố TM giữa nhóm điều trị KS và placebo

CLARIFY

Năm 2002

148 (70%

nam): 105 NMCT không Q

và 43 ĐTNKÔĐ

Clarithromycin (500mg/ngày) trong 85 ngày so sánh với placebo về các biến cố

TM

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về các biến cố TM giữa nhóm điều trị KS và placebo

ROXIS

Năm 1997

202 (76%

nam) có ĐTNKÔĐ

Roxithromycin (150 ng/ngày) trong 30 ngày

so sánh với placebo, theo dõi 6 tháng các biến

cố TM ở bệnh nhân có IgG CP (+)

IgG CP (+) giảm nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa

về các biến cố TM giữa nhóm điều trị

KS và placebo PROVETI 4000

HCMVC

có cholesterol máu 150-

240 mg/dl

Gatifloxacin 400mg/ngày trong 10 ngày+ atorvastatin hoặc pravastatin so sánh với placebo theo dõi 2 năm các biến cố TM

Báo cáo kết quả

2005

Năm 2002 NMCT và

ĐTNKÔĐ

Metronidazol + Omeprazol hoặc Amoxicillin

+Metronidazol + Omeprazol và placebo, theo dõi 1 năm các biến

cố TM và IgG CP, IgG

HP

NMCT ở nhóm điều trị Azithromycin hoặc Amoxicillin so với placebo

ACADEMIC

Năm 2000

302 bệnh nhân có BMV, hẹp

 1ĐMV, IgG CP

1/16

Azithromycin 3 tháng so với placebo, theo dõi 6 tháng các chỉ điểm viêm

và biến cố TM

Biến cố TM không thay đổi sau 6 tháng, chỉ điểm viêm và kháng thể IgG giảm

rõ nhưng IgA thì không

WIZARD

Năm 2002

7724 (83%

nam)  18 tuổi,

NMCT sau

6 tuần, IgG

CP1/16

Azithromycin 3 tháng, 600mg/ngày trong 3 ngày sau đó 600mg mỗi tuần trong 11 tuần so sánh placebo, theo dõi trung bình 2,5 năm

Không giảm có ý nghĩa biến cố TM nhưng chỉ điểm viêm và kháng thể IgG CP giảm rõ

Cơ chế tác dụng chống viêm của kháng sinh nhóm Macrolide (bảng 1.2) [105], [117]:

Bảng 1.2: Cơ chế tác dụng kháng viêm của nhóm Macrolide trong xơ vữa

động mạch

Cải thiện chức năng nội mô +

Cơ chế viêm và nhiễm trùng trong bệnh mạch vành:

Cơ chế viêm và nhiễm trùng có thể giải thích như sau: những tác nhân nhiễm trùng như Chlamydia pneumoniae (CP), Helicobacter pylori (HP), Cytomegalovirus (CMV) tiết ra vài loại cytokin như TNF-, IL-1, IL-2 Các cytokin này sẽ kích thích các nguyên bào sợi (fibroblast) và tăng sinh tế bào cơ trơn TNF- ức chế hoạt động của lipoprotein lipase, làm thay đổi biến dưỡng lipid, tích tụ triglycerid và giảm HDL Mặt khác, cytokin kích thích ôxy hóa

LDL- yếu tố đóng vai trò chủ yếu trong XVĐM, lôi kéo bạch cầu đơn nhân và những tế bào viêm khác đến vùng nội mạc bị tổn thương Tất cả các yếu tố trên

sẽ thúc đẩy tiến trình xơ vữa [9], [102], [150]

Ngoài ra, lipopolysacarid- một thành phần cấu tạo của vi trùng sẽ gắn với HDL và LDL, làm cho HDL trở thành độc hại đối với tế bào nội mạc mạch máu Nội mạc bị tổn thương sẽ tích tụ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào chứa đầy lipid (tế bào bọt) ở lớp dưới nội mạc Điều này sẽ làm giảm nitric oxid (NO), phóng thích một số lượng lớn gốc tự do, gây co mạch Gốc tự do cũng kích thích hoạt động của tiểu cầu và hóa hướng động bạch cầu gây thuyên tắc

ở những ĐM bị hẹp do xơ vữa Cytokin còn ảnh hưởng đến tiến trình đông máu gây cục máu đông [51], [193], [216]

1.3.1.3 Sự hình thành và tiến triển của xơ vữa động mạch

HUYẾT KHỐI

Phóng thích Cytokin

Tích tụ Bạch cầu đơn nhân, Bạch cầu lymphô,

Tiểu cầu, Bạch cầu đa nhân

Cơ chế chính của sự hình thành mảng xơ vữa là do rối loạn chức năng nội mạc gây ra bởi các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành, chấn thương cơ học, viêm, nhiễm trùng, quá trình tự miễn và biến đổi ôxy hoá LDL [133], [205], [210], [215]

Khởi đầu LDL xuyên qua lớp nội mạc mạch máu lắng đọng ở dưới lớp áo trong, ở đó nó gắn với glycosaminoglycan Tại lớp áo trong, LDL chịu sự biến đổi dần dần bởi sự ôxy hoá bị phân huỷ thành glucose và axetyl Đại thực bào,

tế bào biểu mô và tế bào cơ trơn chịu trách nhiệm chính về sự ôxy hoá của LDL Có hai loại LDL: LDL biến đổi ít, tác động tại chỗ làm nặng thêm rối loạn chức năng nội mạc; LDL biến đổi nhiều được đại thực bào hấp thu để tạo thành những tế bào bọt hoạt động HDL không chỉ để vận chuyển trở lại cholesterol mà còn có tác dụng chống ôxy hoá [83], [153], [205], [215]

Rối loạn chức năng nội mạc gây kích thích tạo ra các phân tử hoá hướng động và những phân tử dính bạch cầu đơn nhân, lymphô T như phân tử dính liên bào (ICAM), phân tử dính tế bào mạch máu (VCAM), các cytokin như IL-

1, yếu tố kích thích tạo cô-lô-ny (CSF: Colony Stimulating Factor) do tế bào nội mạc tiết ra cũng biệt hóa bạch cầu đơn nhân thành đại thực bào [32], [150] Các đại thực bào của lớp áo trong động mạch hấp thu những phức hợp kháng thể lipoprotein và những phức hợp lipoprotein- proteoglycan để tạo thành những tế bào bọt hoạt động Những tế bào lympho T và những tế bào bọt tập trung ở mảng xơ vữa Tế bào lympho T giải phóng cytokin và hoạt hoá các

tế bào bọt tiết các gốc tự do có ôxy và yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng

trưởng nguyên tế bào sợi (fibroblaste), yếu tố tăng trưởng giống insulin (insulin-like growth factor), yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (transforming growth factor), IL-1 và yếu tố hoại tử u (TNF: tumor necrosis factor) [6],

[102], [131], [211]

Các yếu tố này gây ra sự di trú của tế bào cơ trơn ở lớp áo giữa xuyên vào trong giới hạn đàn hồi, những tế bào đó tăng sinh và tổng hợp collagen tạo thành phức hợp mảng xơ vữa Các tế bào lympho T có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào cơ trơn, phá huỷ collagen trong mảng xơ vữa nhờ những tế bào bọt tiết ra metalloprotease Đó là những yếu tố chính tạo nên sự mất ổn định của mảng xơ vữa dẫn đến vỡ bong mảng xơ vữa gây ra huyết khối làm hẹp khẩu kính lòng mạch từng phần hoặc hoàn toàn [61], [64], [69]

Loạn chức năng nội mạc dẫn đến sự kết dính tiểu cầu và giải phóng yếu

tố hướng tiểu cầu gây tăng sinh tế bào Tổn thương có thể gây bong mảng xơ vữa gây huyết khối và hư biến mạch máu Ở giai đoạn muộn sẽ gây canxi hoá mạch máu [190], [199], [215]

Hình 1.1: Quá trình hình thành xơ vữa động mạch

Tiến triển của mảng xơ vữa

Phân loại của Stary đã mô tả được tiến triển của xơ vữa:

Stary I và II: tương ứng với tổn thương dải mỡ

Stary III là mảng xơ sợi bao gồm fibrin, đại thực bào, tế bào bọt, tế bào lympho T và tế bào cơ trơn

Stary IV là mảng tế bào chứa một lượng lớn lipid ngoại bào

Tế bào

biểu mô LDL ôxit hoá

Bạch cầu đơn nhân chuyển thành đại thực bào Tế bào bọt

Tiểu cầu

Mảng xơ vữa

Bạch cầu đơn nhân

Stary Va là tổn thương mảng tế bào ở giữa là lipid ngoại bào được bao phủ bên ngoài bởi một lớp vỏ sợi fibrin

Stary Vb, Vc là giai đoạn mảng xơ vữa vỡ bong gây tắc mạch và làm hẹp nhanh khẩu kính lòng mạch

Nếu thương tổn gây tắc không hoàn toàn khẩu kính lòng mạch sẽ xuất hiện cơn đau thắt ngực không ổn định

Nếu tắc hoàn toàn, NMCT sẽ xảy ra Sau khi bong ra, cục huyết khối kết hợp với mô liên kết tạo thành một tổn thương mới rất nhiều fibrin [173], [215]

Hình 1.2: Tiến triển của xơ vữa động mạch

Huyết khối trên mảng xơ vữa

Khi có hiện tượng chảy máu trong mảng xơ vữa làm hẹp nhanh khẩu kính lòng mạch và tạo thành huyết khối Huyết khối có thể lan rộng gây tắc mạch một phần hay hoàn toàn Huyết khối trên mảng xơ vữa có thể dẫn đến tắc mạch

ít hay nhiều tuỳ thuộc vào những yếu tố như: mức độ hẹp bên dưới, mức độ bong mảng xơ vữa, khả năng tạo huyết khối, khả năng đông máu [164], [171], [176]

Một số yếu tố góp phần vào hiện tượng tăng đông như tăng tiết catecholamin (thuốc lá, stress, cocain), genotyp DD của men chuyển, tăng cholesterol máu, tăng lipoprotein (a), tăng homocystein, đái tháo đường, tăng fibrinogen huyết thanh, rối loạn tiêu sợi huyết như tăng PAI-1, tăng hoạt tính tiểu cầu, yếu tố prothrombin [11], [35], [165], [167], [178], [181], [192]

Hình1.3: Quá trình tạo thành huyết khối động mạch

Tính dễ vỡ của mảng xơ vữa

Có 2 dạng tổn thương của XVĐM: thương tổn dạng fibrin hay thương tổn dạng sợi lipid Nó quyết định các biến cố mạch vành xảy ra hay không

Nếu sự tăng sinh tế bào cơ trơn và sự tổng hợp các chất ngoại bào không chế ngự được sự tích tụ lipid và sự bám của đại thực bào vào thành mạch thì sự tích tụ lipid ngoại bào sẽ tạo thành các lõi lipid (lipide core) Khi thương tổn tiến triển, cholesterol tự do tích tụ ở ngoại bào sẽ tạo thành các tinh thể cholesterol bám vào các sợi lipid Các sợi lipid này càng yếu, càng nhiều yếu

tố tác động thì càng dễ vỡ mảng vữa, gây chảy máu và tạo thành huyết khối

Ngược lại, nếu sự tăng sinh tế bào cơ trơn và sự tổng hợp các chất ngoại bào chế ngự được sự tích tụ lipid và sự bám của đại thực bào vào thành mạch thì thương tổn lúc này là dạng fibrin không có lipid đáng kể, chủ yếu là các sợi colagen Thương tổn dạng này có thể gây hẹp đáng kể nhưng ít khi hình thành huyết khối [210], [215]

Yếu tố quyết định thương tổn dạng fibrin (nghèo lipid) hay thương tổn giàu lipid (lõi lipid) còn chưa được biết rõ Người ta cho rằng, nếu các tế bào chết theo chương trình (apoptotic program) được đại thực bào dọn sạch trước khi làm tổn thương màng tế bào thì tổn thương dạng fibrin được hình thành Ngược lại, các tế bào bọt bị hoại tử có thể do đại thực bào không dọn sạch hoặc sai sót trong quá trình chết tế bào theo chương trình làm cho sự tích tụ lipid ngoại bào tăng lên tạo thành các thương tổn huyết khối không ổn định, dễ

vỡ Vì vậy, chức năng thu dọn tế bào chết của đại thực bào có thể đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và tiến triển của thương tổn, quyết định tính ổn định của mảng xơ vữa [210], [211], [215]

1.3.2 Tuần hoàn mạch vành và thiếu máu cục bộ cơ tim

1.3.2.1 Tuần hoàn mạch vành:

Tim là một cơ quan ái khí (rất kém cỏi về khả năng tạo năng lượng bằng con đường yếm khí) tức là nó phụ thuộc vào sự ôxy hóa của các chất để sinh năng lượng và chỉ có thể nợ một lượng ôxy nhỏ Đồng thời là một khối cơ hoạt động liên tục cả ngày lẫn đêm Vì vậy, mô cơ tim đòi hỏi cung cấp năng lượng hơn gấp bội so với bất cứ mô nào trong cơ thể Động mạch vành là lưới mạch cung cấp ôxy cho cơ tim hoạt động Do đó dòng máu vành cũng thay đổi tùy theo mức độ hoạt động của cơ tim để cân bằng cung cầu ôxy cơ tim [8]

Động mạch vành lấy máu chủ yếu ở thì tâm trương, khi van động mạch chủ đóng lại, áp lực dòng máu trong động mạch chủ sẽ được truyền đến ĐMV qua xoang Valsalva Quai động mạch chủ và xoang Valsalva lúc đó có vai trò

như một nơi dự trữ, duy trì dòng máu vành liên tục suốt thời kỳ tâm trương [136], [207]

Tuần hoàn mạch vành luôn được ổn định bằng cơ chế điều hòa và khả năng dự trữ vành Khả năng dự trữ bằng cách lấy ôxy của cơ tim gần như tối

đa ở trạng thái cơ bản Dự trữ này có thể tăng lên từ 300-400% giá trị cơ bản

Cơ chế điều hòa dòng máu vành bằng nhiều cơ chế khác nhau: điều hòa bằng chuyển hóa (chủ yếu qua trung gian adenosin), điều hòa bằng nội mạc động mạch (bởi hai chất chính tiết ra từ nội mạc: chất dãn mạch và chất co mạch), điều hòa bằng thần kinh (vai trò của hệ thần kinh giao cảm và phó giao cảm)

và khả năng tự điều hòa (qua trung gian ôxit nitric và sự kiểm soát của cơ trơn

thành mạch) [89], [207]

Sự tiêu thụ ôxy cơ tim phụ thuộc vào tần số tim, sự co bóp cơ tim và sức căng thành tim (sức căng này phụ thuộc vào áp lực trong buồng thất và thể tích máu tâm thất) [30]

1.3.2.2 Thiếu máu cục bộ cơ tim:

Khi động mạch vành bị tổn thương làm cho dòng máu vành bị giảm sút

do hai nguyên nhân chính: do hẹp thực thể ĐMV mà nguyên nhân thường gặp nhất là do xơ vữa động mạch và/ hoặc do thay đổi trương lực ĐMV Hậu quả của giảm dòng máu vành sẽ làm cho vùng cơ tim liên quan với nhánh ĐMV đó

bị thiếu máu cục bộ sẽ gây ra hậu quả lâm sàng là cơn đau thắt ngực với nhiều bệnh cảnh khác nhau tùy theo mức độ tổn thương [86], [89]

Đau thắt ngực ổn định (ĐTNÔĐ):

Biểu hiện của ĐTNÔĐ là do sự ôxy hóa không đầy đủ của cơ tim Chúng thường phản ánh tổn thương xơ vữa làm hẹp tối thiểu 50% lòng mạch, đủ để làm giảm dòng máu vành khi gắng sức Mặt khác, sự suy giảm khả năng giãn mạch phụ thuộc nội mạc làm cho quá trình co mạch vành trong lúc gắng sức trở nên nặng nề hơn, làm giảm cung cấp ôxy và gây đau thắt ngực Hơn nữa,

sự giảm dự trữ vành không chỉ giới hạn ở ĐMV bị tổn thương mà còn lan xa đến những mạch máu còn bình thường

Ngoài ra, các yếu tố ngoại lai như thay đổi tư thế đột ngột, tiếp xúc với lạnh, các sang chấn tâm lý và thể lực, tiếp xúc với monoxit carbon do khói thuốc lá hoặc khi lái xe đóng kín cửa dài ngày cũng có tác dụng xấu ở bệnh nhân có cơn đau thắt ngực [98], [106], [205]

Đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ):

Cơ chế bệnh sinh chủ yếu của ĐTNKÔĐ là sự nứt bong hoặc rách mảng

xơ vữa tạo thành huyết khối tiểu cầu làm giảm đột ngột đường kính lòng mạch kèm giảm cung cấp máu nghiêm trọng Rách hoặc bong các mảng xơ vữa là do thay đổi đột ngột áp lực hay trương lực mạch vành [138] Bong thường xảy ra

ở các mảng vữa nhỏ nơi có nhiều lipid và tập trung các đại thực bào Ở đó các đại thực bào tiết ra metalloprotease làm hủy chất nền ngoài tế bào Viêm đóng vai trò quan trọng trong sự vỡ bong mảng xơ vữa Các lympho T được hoạt hóa tiết ra các loại cytokin kích thích đại thực bào và gây tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch, các tương bào cũng hiện diện ở các mảng vữa sắp bong [100], [103], [104] Nồng độ CRP tăng lên ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ và NMCT, hiện tượng viêm tại mảng xơ vữa sắp vỡ bong và sự hiện diện của các loại vi khuẩn như Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus tại mảng xơ vữa là những bằng chứng liên quan đến sự không ổn định của mảng

xơ vữa [68], [73], [84], [103], [104]

Mặt khác, bệnh nhân ĐTNKÔĐ trên nền ĐTNÔĐ thường có tổn thương nhiều ĐMV, trong khi bệnh nhân có cơn đau thắt ngực lần đầu thường chỉ có tổn thương một ĐMV [122], [124]

Sau khi các mảng vữa bị bong hay rách, các protein kết dính dưới nội mạc gây rối loạn tính vận mạch chủ động do chức năng nội mạc bị tổn thương kèm

theo sự giảm phóng thích NO Có sự gia tăng hiệu quả của trương lực gây co mạch qua trung gian histamin, serotonin, angiotensin II

Các tiểu cầu dính vào bề mặt lớp nội mạc tổn thương bị hoạt hoá, phóng thích các chất có tính co mạch mạnh: thromboxan, serotonin, PDGF (yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) làm nặng thêm thiếu máu cục bộ Mặt khác, yếu tố mô được tiết ra sẽ kết hợp với yếu tố VII sẽ kích thích quá trình đông máu ngoại sinh để tạo thành thrombose- là chất kích thích ngưng tập tiểu cầu rất mạnh Do đó, tổn thương nội mạc mà không có mảng vữa cũng có thể dẫn đến sự tạo thành huyết khối [102], [139], [190], [199]

Co thắt mạch vành:

Còn được gọi là cơn đau thắt ngực Prinzmetal Xảy ra trên mạch vành hoàn toàn bình thường hoặc là có mảng xơ vữa gây hẹp gần vị trí của co thắt, chiếm 2-3% bệnh nhân đau thắt ngực Đau thắt ngực đặc tính tương tự như cơn đau thắt ngực không ổn định nhưng trầm trọng hơn và xảy ra điển hình khi nghỉ ngơi cùng với hình ảnh đoạn ST chênh lên rất cao trên điện tâm đồ Lưu ý

là co thắt mạch vành có thể gây nên nhồi máu cơ tim cũng như các rối loạn

nhịp trầm trọng Yasue và cs nhận thấy propranolol làm nặng thêm cơn đau

thắt ngực dạng này trong khi các thuốc ức chế alpha ngăn chặn được cơn đau, gợi ý vai trò quan trọng của các thụ thể a-adrenergic trong cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực Prinzmetal Chẩn đoán xác định dựa vào chụp mạch vành có tiêm tĩnh mạch Methergin (ergonovine) để phát hiện co thắt mạch vành [31], [40]

Thiếu máu cơ tim yên lặng:

Thiếu máu cơ tim im lặng chiếm khoảng 2,5% ở nam giới Đó là câu chuyện một người vẫn cho là khỏe mạnh không bệnh tật gì, bỗng dưng bị gục xuống vì bệnh tim hoặc được phát hiện tình cờ bởi đo điện tim khi khám sức khoẻ, hoặc ghi Holter 24 giờ, hoặc làm trắc nghiệm gắng sức, chủ yếu xảy ra ở những người có thiếu máu cục bộ cơ tim không có triệu chứng Ghi nhận có

biến đổi ST-T nhưng vô triệu chứng mặc dù có bệnh mạch vành [8] Hiện nay

ở Mỹ có khoảng 10 triệu người có thiếu máu cơ tim mà không có triệu chứng Bản chất của thiếu máu cơ tim im lặng là do rối loạn chuyển hóa và biến đổi huyết động trước khi có biến đổi điện tim, do tình trạng thiếu máu cơ tim tạm thời và tăng ngưỡng đau Phương tiện để phát hiện thiếu máu cơ tim im lặng là

đo điện tim gắng sức, làm Holter điện tim, siêu âm gắng sức hoặc chụp nhấp nháy cơ tim [30], [40], [196]

Hội chứng X:

Tên hội chứng X được chính thức từ năm 1981 Thực chất là những cơn đau thắt ngực nhưng chụp mạch vành bình thường, do tổn thương các vi mạch trong tầng sâu của cơ tim còn các động mạch vành thượng tâm mạc bình thường Thường gặp ở phụ nữ và chỉ có cơn đau thắt ngực điển hình trong 40-50% trường hợp [8], [40]

Nhồi máu cơ tim:

Nhồi máu cơ tim là hậu quả của hiện tượng tắc nghẽn cấp tính động mạch vành, thường là tắc quá 20 phút do mảng xơ vữa bị nứt cấp tính

Hiện tượng nứt mảng vữa làm chảy máu tại mảng xơ vữa và tiếp xúc với các yếu tố tiền chất mạnh gây kết tập tiểu cầu và gây đông máu, tạo thành cục máu đông làm tắc nghẽn ĐMV Khi huyết khối gây nghẽn ĐMV, vùng cơ tim

do mạch vành đó tưới máu sẽ bị tổn thương (biểu hiện ST chênh lên) trừ khi vùng đó được tưới máu bàng hệ tốt Nếu huyết khối xảy ra ở các ĐMV trong thành tim và chưa gây nghẽn thì bệnh nhân sẽ có cơn đau thắt ngực không ổn định và ST chênh xuống hoặc thay đổi sóng T Hiện tượng này gọi là thiếu máu cơ tim không xuyên thành (không có sóng Q) [40], [57], [159]

Mức độ lan tỏa của hoại tử cơ tim đi từ lớp dưới nội tâm mạc đến lớp dưới thượng tâm mạc tùy thuộc vào tuần hoàn bàng hệ và thời gian tắc nghẽn dòng máu

Có hai loại huyết khối: huyết khối trắng (giàu tiểu cầu) và huyết khối đỏ (giàu hồng cầu và fibrin) Các huyết khối do dòng máu bị ứ trệ chủ yếu là hồng cầu, ngược lại các huyết khối trong thành tim giàu tiểu cầu hơn và không có tình trạng ứ trệ dòng máu động mạch vành Trong trường hợp này, tùy theo thời gian và mức độ thiếu máu cục bộ cơ tim mà bệnh nhân sẽ có cơn ĐTNKÔĐ hoặc NMCT không có sóng Q Nếu bong mảng vữa gây thuyên tắc

ở xa sẽ tạo nên huyết khối mới giàu tiểu cầu [40]

Hiện tượng rách mảng vữa thường xảy ra vào sáng sớm, theo nhịp sinh học là lúc tiểu cầu tăng ngưng tập và nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI-1) cũng tăng lên Đặc biệt, vai trò của yếu tố viêm và nhiễm trùng trong việc gây rách mảng vữa là không thể phủ nhận [161], [164], [175] Nhồi máu là một tiến trình động: thiếu máu cục bộ, hoại tử sau đó là sợi hoá Các biện pháp điều trị hiện nay giúp tái tưới máu sớm (điều trị tiêu sợi huyết, nong động mạch vành) nhằm hạn chế kích thước của vùng hoại tử so với vùng cơ tim bị đe doạ thiếu máu cục bộ không thể hồi phục [40], [136], [159]

Hình1.4: Hình ảnh nhồi máu cơ tim và điện tim tương ứng [136]

- Cơ tim choáng váng: Khi nhồi máu cơ tim xảy ra thì xung quanh vùng

nhồi máu có một vùng khá lớn của cơ tim bị choáng váng Cơ tim trong vùng này vẫn có thể sống được mặc dù không co bóp Cơ tim choáng váng là tổn thương chức năng co của cơ tim một cách tạm thời và hồi phục được, do thiếu máu cục bộ cấp tính nhưng sau đó tưới máu mạch vành trở lại bình thường nhanh [40], [57]

- Cơ tim ngủ đông: Cơ tim ngủ đông là tình trạng tổn thương chức năng

co của cơ tim trong một thời gian dài, do thiếu máu cục bộ mãn tính (ví dụ như

cơ tim ở hạ nguồn của một chỗ hẹp khít của động mạch vành) Chức năng cơ tim chỉ phục hồi lại bình thường sau điều trị can thiệp [40], [57]

- Khả năng sống của cơ tim: Có những vùng cơ tim có thể sống được,

nghĩa là không bị hoại tử nhưng không co bóp ở trạng thái bình thường, các vùng này thường định vị ở rìa của vùng bị nhồi máu Các tế bào cơ tim trong vùng này không co bóp mà chỉ duy trì một chuyển hoá cơ bản Xét nghiệm tốt nhất để đánh giá là xét nghiệm Thallium lúc nghỉ [40], [57]

- Thiếu máu cục bộ tồn lưu: Thiếu máu cục bộ tồn lưu ở xung quanh vùng

bị nhồi máu là vùng cơ tim co thắt ở trạng thái nghỉ nhưng trở nên giảm co thắt khi gắng sức do hẹp động mạch vành tồn tại, gây ra tình trạng giảm tưới máu khi gắng sức Điện tâm đồ khi gắng sức kết hợp với Thallium khi gắng sức cho phép phát hiện các vùng bị thiếu máu cục bộ khi tăng nhu cầu ôxy của cơ tim [40], [57]

Tóm lại, cơ chế bệnh sinh bệnh mạch vành quả là phức tạp, không có một

giả thuyết duy nhất nào giải thích đầy đủ các hiện tượng đã nêu ở trên Đó là một quá trình kết hợp nhiều yếu tố: yếu tố khởi phát có thể là hậu quả của sự liên kết các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thành động mạch như vi khuẩn, virút, chấn thương cơ học, thay đổi huyết động học, cytokin, LDL bị ôxy hoá tiếp theo là quá trình tân sinh cục bộ làm mất biệt hoá của tế bào cơ

trơn, hình thành quá trình viêm và miễn dịch Sự khiếm khuyết về cơ chế bảo

vệ nội sinh hay đáp ứng miễn dịch sẽ kích thích vi sinh vật tăng trưởng tại chỗ, gây viêm, hoạt hoá tiểu cầu, gây co mạch và thuyên tắc Ôxít hoá LDL và những thay đổi biến dưỡng lipid sẽ tham gia thứ phát vào quá trình viêm nhiễm Những đợt cấp của quá trình viêm sẽ làm vỡ bong mảng xơ vữa làm thuyên tắc hay xuất huyết tạo nên cơn đau thắt ngực không ổn định hay NMCT cấp xảy ra [118], [157], [205], [210], [215]

1.4 CRP VÀ BỆNH MẠCH VÀNH

1.4.1 Những hiểu biết cơ bản về CRP

Nguồn gốc: Năm 1930, tại Viện Nghiên cứu Y học Rockefeller, Tillett và

Francis phát hiện rằng huyết thanh của những bệnh nhân bị viêm phổi do phế cầu một loại protein có khả năng kết tủa với các polysaccarid C lấy từ vỏ phế cầu khuẩn và đặt tên nó là protein phản ứng C Độ kết tủa của protein này phụ thuộc vào nồng độ của CRP trong huyết thanh Những khám phá về sau cho thấy không chỉ CRP mà còn rất nhiều các chất khác được sản sinh do đáp ứng của cơ thể với các tổn thương viêm và hủy hoại mô bất kể có nhiễm trùng hay không [1], [2], [33]

CRP được tổng hợp chủ yếu tại gan dưới tác dụng kích thích của các Cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6, INF- alpha khi cơ thể đang có hiện tượng viêm CRP là protein ở pha cấp của viêm, được tạo bởi 5 chuỗi polypeptid, trọng lượng phân tử là 120.000 dalton [7], [212]

CRP được coi là chất chỉ điểm để theo dõi tiến triển các bệnh lý viêm và nhiễm trùng với ưu điểm là ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc điều trị như cortisol (trong khi tốc độ lắng hồng cầu bị ảnh hưởng) và CRP chỉ trở về bình thường khi tổn thương mô không còn nữa [33]

Những thay đổi ở xa hay tại vị trí ổ viêm có ảnh hưởng đến toàn thân gọi

là đáp ứng pha cấp Đáp ứng này tạo ra các thay đổi về nồng độ của protein

huyết tương Một protein được gọi là protein pha cấp chỉ khi nồng độ của nó trong huyết tương tăng hoặc giảm đi ít nhất là 25% trong các phản ứng viêm CRP được xem là protein pha cấp chính vì đạt được tiêu chuẩn trên, đồng thời

có tính nhạy cảm cao và nồng độ huyết tương của nó thay đổi rất sát với quá trình viêm [58]

Chuyển hóa và tác dụng sinh học: CRP do tế bào gan sản xuất ra chủ

yếu để đáp ứng lại kích thích của IL-6 (một cytokin của quá trình viêm) Các cytokin khác như IL-1, INF-alpha, TNF-alpha có ảnh hưởng ít nhiều đến sự tổng hợp CRP CRP có hai khả năng chính là khả năng nhận biết và khả năng hoạt hóa

Khả năng nhận biết: CRP liên kết với phosphocholin, một thành phần chủ yếu của màng tế bào và lipoprotein Liên kết của CRP với những liên kết như vậy đã tăng khả năng khử độc, tăng tính thực bào và kết hợp bổ thể của các đại thực bào CRP bám trên bề mặt của 60% bạch cầu đơn nhân, 40% bạch cầu trung tính Sự liên kết giữa CRP với LDL và màng tế bào đã làm cho việc nghiên cứu sinh bệnh học của XVĐM càng trở nên hấp dẫn hơn

Khả năng hoạt hóa: CRP hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển, thiếu CRP làm cho hoạt hóa bổ thể trở nên không được đầy đủ Khi có một kích thích mạnh ở giai đoạn cấp, nồng độ CRP sẽ tăng lên 6-12 giờ kể từ lúc kích thích Nồng độ CRP tăng ở mức tối đa trong vòng 48 giờ và nếu không còn tác nhân kích thích sẽ trở lại bình thường sau 96 giờ Thời gian bán hủy khoảng 19 giờ [33], [58], [212]

Ở người bình thường, nồng độ CRP huyết thanh vào khoảng 1mg/L Trong các viêm nhiễm cấp tính, CRP huyết thanh tăng rất nhanh và cao gấp vài trăm lần so với bình thường, đặc biệt là trong các nhiễm trùng do vi khuẩn nồng độ CRP thường >100mg/L Nồng độ CRP tăng lên và giảm đi theo sát quá trình viêm và hủy hoại mô vì vậy nó phản ánh và đánh giá chính xác quá

trình viêm Ở những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân, CRP tăng cao là một chỉ điểm tốt cho nhiễm trùng do vi khuẩn Mức tăng CRP trong các nhiễm trùng do virus thường không vượt quá 40 mg/L Trong các bệnh lý viêm không

do nhiễm trùng CRP thường <50 mg/L nếu không có tổn thương mô trầm trọng [33], [101]

1.4.2 CRP và bệnh lý tim mạch:

1.4.2.1 CRP và bệnh mạch vành:

Xuất phát từ cơ sở lý luận và thực tiễn đã nói ở trên, các nhà nghiên cứu

đã dày công đi sâu nghiên cứu các protein pha cấp của viêm như Amyloid A huyết thanh (SAA: Serum Amyloide A), fibrinogen, CRP và nhận thấy có hiện diện và tăng lên rõ rệt trong hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) Đó là những chất chỉ điểm hệ thống và dễ dàng định lượng do đó được nhiều nghiên cứu ứng dụng để đánh giá nguy cơ tim mạch và đã cho những kết quả xác đáng [121], [126], [142], [178]

Tại sao đa phần các nghiên cứu lại chọn CRP để đánh giá phản ứng viêm trong XVĐM? Bởi vì CRP có một số tính chất tốt để làm chất chỉ điểm: Nó không bị phân huỷ trong thời gian lưu trữ trước khi làm xét nghiệm Nó xuất hiện trong máu chỉ khi nó được sản xuất lần nữa ở gan khi có một kích thích viêm CRP là protein nhạy nhất trong phản ứng viêm, nồng độ của nó tăng rất nhanh trong quá trình viêm và CRP chỉ trở về bình thường khi tổn thương mô không còn nữa [143], [144]

Đặc biệt, với kỹ thuật siêu nhạy hiện nay, CRP có thể xác định giá trị bình thường ở một nồng độ rất nhỏ 0.0-0.5 mg/dl (0-5mg/L) do đó cho phép đánh giá chính xác về quá trình viêm một cách hệ thống ở những người bề ngoài khoẻ mạnh cũng như những bệnh nhân có bệnh lý mạch vành thực sự Vì vậy CRP được nhiều nghiên cứu lựa chọn nhất [143], [212]

Năm 1997, một nghiên cứu đã làm xôn xao dư luận khi phát hiện rằng phản ứng viêm tiềm ẩn đã tăng lên trong nhiều năm trước cơn đau tim hay đột quỵ đầu tiên Bằng cách sử dụng một test đơn giản, không đắt tiền, các nhà nghiên cứu đã đo nồng độ cơ sở của CRP của 1086 người đàn ông hoàn toàn khỏe mạnh tham gia trong nghiên cứu sức khỏe thầy thuốc và theo dõi trong 8 năm sự phát triển của các biến cố mạch vành cấp và đột quỵ Kết quả cho thấy những người có nồng độ CRP cao so với người có nồng độ CRP thấp thì có nguy cơ biến cố tim mạch gấp 3 lần và nguy cơ đột quỵ gấp 2 lần Những nguyên nhân này độc lập với các nguy cơ truyền thống Quan trọng hơn là sự tăng CRP được tiên đoán từ 6-8 năm trước Thời gian này đủ để những người

có nguy cơ có thể điều trị dự phòng kịp thời Điều này cho thấy việc định lượng CRP có thể cho phép xác định mức độ gây xơ vữa ở những người đang khỏe mạnh Hơn nữa, những dữ kiện này gợi ý rằng sự đáp ứng của cơ thể đối với những chấn thương có thể cung cấp những phương tiện phòng chống bệnh tim mạch [152]

Những phát hiện mới này càng làm tăng khả năng cho rằng xơ vữa là một bệnh viêm Sau nghiên cứu này, có rất nhiều nghiên cứu lớn đa trung tâm cũng

đã đi sâu nghiên cứu về vai trò của viêm đặc biệt là của CRP trong bệnh mạch vành Đã chứng minh rằng CRP không chỉ đơn giản là một đáp ứng của quá trình viêm mà còn tác động lên các giai đoạn của quá trình xơ vữa, là nguồn gốc của HCMVC [67], [100], [104], [132]

Có thể tóm tắt các công trình nghiên cứu trong bảng 1.3 dưới đây:

Bảng 1.3: Các công trình nghiên cứu về CRP trong bệnh mạch vành

Tác giả Số bệnh nhân Thời

De Beer

(1982), NC

tiền cứu

NMCT (33), ĐTNKÔĐ (7), ĐTNKĐH (5)

10 ngày

Không CRP liên quan kích thước

nhồi máu, CRP tăng trong NMCT, không liên quan với ĐTNKÔĐ

Pietilla

(1987), NC

tiền cứu

NMCT đầu tiên (23)

14 ngày

Không CRP liên quan kích thước

nhồi máu, điều trị  NM sẽ

8 ngày Không CRP tăng ý nghĩa trong

ĐTNKÔĐ hơn là ĐTNÔĐ

và ĐTNKĐH CRP liên quan đến tái phát ĐTNKÔĐ Pietilla

(1991), NC

tiền cứu

ngày

Không CRP liên quan suy tim sau

NM, CRP tăng ý nghĩa trong

NM tiêu sợi huyết Pietilla

(1993), NC

tiền cứu

NMCT (108) 4 ngày Không CRP liên quan kích thước

nhồi máu, điều trị  NM sẽ

6 tháng Không  CRP và SAA khi vào viện

tiên đoán biến cố mạch vành trong ĐTNKÔĐ

Casl (1995)

NC tiền cứu

NMCT (40), 9 ngày Không NMCT biến chứng có CRP

tăng khi vào viện Thompson

(1995)

ECAT, NC

ĐTNKÔĐ (1346), ĐTNÔĐ (1026),

2 năm Có CRP tiên đoán ĐTNKÔĐ và

NMCT

tiền cứu ĐTNKĐH (411)

Mendal

(1996)

Đàn ông khỏe mạnh (388)

Nhiều năm

Có  CRP liên hệ với BMV và

CRP bình thường ở nhómYTNC không có BMV Kuller

(1996)MRF

IT NC bệnh

chứng

Đàn ông có nguy cơ cao (256), chứng (491)

10-17 năm

Có CRP liên quan với NMCT tử

vong, RR=4,3, RR của HCMV cấp không tử vong không liên hệ với CRP Pietilla

Không CRP>20mg/dl tiên đoán vỡ

tim, không liên hệ giữa CRP với kích thước NM

ĐTNKĐH (326)

2 năm Có  CRP tiên đoán biến cố

mạch vành hoặc thiếu máu đột quỵ trong ĐTNKÔĐ và ĐTNÔĐ

Ridker

(1997),

bệnh chứng

BMV (543), chứng (543)

8 năm Có  CRP tiên đoán biến cố

mạch vành hoặc thiếu máu đột quy, aspirin giảm nguy

cơ NMCT  CRP Anzai

(1997), tiền

cứu

NMCT đầu tiên (220)

1 năm Không  CRP liên hệ với vỡ tim,

phình thất trái và tử vong năm đầu tiên

Tracy

(1997),

bệnh chứng

BMV>65tuổi (146)

Chứng (146)

2,4 năm

Có  CRP phối hợp với BMV so

với chứng thì không tăng

Gần đây, tại hội nghị Tim mạch lần thứ 14 của khu vực Châu Á Thái Bình Dương (từ 14-17/1/2004) tại Singapore, CRP cũng là đề tài được tranh luận sôi nổi nhất của Hội nghị Các nghiên cứu của Kenneth Chin (Malaysia), Fang Lu (Singapore), Niaki M và các cộng sự (Iran) đều ghi nhận có sự tương quan giữa nồng độ CRP và biến chứng tim mạch ở giai đoạn cấp của nhồi máu

cơ tim Tenggara R và cs (Indonesia) cho thấy nồng độ CRP liên quan đến nguy cơ tái phát các biến cố tim mạch và tử vong ở bệnh nhân BMV, nguy cơ này ở nhóm NMCT cao hơn ĐTNKÔĐ [15]

Tại Huế, Võ Bảo Dũng khảo sát 45 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và so sánh với

30 người bình thường nhận thấy nồng độ CRP huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng không bị ĐTĐ (6,69 mg/L so với 1,97mg/L, p<0,001) [10]

Vậy thì, vai trò của CRP trong dự báo nguy cơ bệnh tim mạch vành như thế nào? Ở mức nào và khi nào thì có giá trị dự báo nguy cơ tim mạch vành?

Từ kết quả của những nghiên cứu lớn đã kể trên, Trung tâm kiểm soát và

dự phòng bệnh tật và Hội Tim mạch Hoa kỳ cho rằng việc định lượng CRP,

một chất lưu hành trong máu được tạo ra từ phản ứng viêm để đánh giá nguy

cơ bệnh tim mạch vành là hoàn toàn có cơ sở và khuyến cáo nên áp dụng cho những người có nguy cơ trung bình (khả năng mắc các bệnh lý tim mạch vành trong 10 năm tới là từ 10-20%) Không nên dựa vào CRP để thay thế hoàn toàn cho các YTNC kinh điển Định lượng CRP có thể tiến hành lúc đói hoặc lúc

no, nên làm hai lần trong hai tuần cách biệt, nếu >10 mg/L thì khả năng bệnh nhân đang có một tình trạng nhiễm trùng hoặc viêm Định lượng CRP phối hợp cùng với các YTNC khác sẽ giúp chúng ta tiên lượng nguy cơ bệnh tim mạch

về sau cho bệnh nhân So với các YTNC khác thì định lượng CRP được cho là tin cậy hơn cả trong việc tiên lượng và đánh giá nguy cơ BMV Bởi vì một bằng chứng hiển nhiên làì CRP tăng thì nguy cơ BMV càng tăng [111], [131]

Giả sử một bệnh nhân có tăng cholesterol máu và THA thì định lượng CRP không phải giúp bạn có quyết định điều trị hay không mà giúp bạn điều trị như thế nào Ví dụ: một bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, được đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch (BTM) trong 10 năm tới là 11% Vậy có nên điều trị giảm cholesterol máu hay không? Trường hợp này nên định lượng CRP, nếu CRP>3mg/L, quyết định điều trị, nếu <1mg/L, chưa cần điều trị [47]

Hàng trăm ngàn test định lượng CRP đã được làm nhưng người ta vẫn chưa xác định rõ giá trị bình thường của nó là bao nhiêu, vì kết quả của mỗi labô đều không giống nhau Tuy nhiên, dựa vào hơn 40.000 test CRP siêu nhạy, người ta đề nghị xếp vào ba mức độ sau:

- <1mg/L: nguy cơ tim mạch thấp

- 1-3mg/L: nguy cơ tim mạch trung bình

- >3mg/L: nguy cơ tim mạch cao

Các tác giả nhận thấy rằng, cùng một YTNC kinh điển và cùng một mức

độ, thì các nguy cơ tim mạch tăng từ 1,5-2 lần ở nhóm bệnh nhân có CRP

>3mg/L so với nhóm có CRP thấp <1mg/L Vì thế, những bệnh nhân nằm trong nhóm có mức CRP cao mà có các YTNC nằm trong giới hạn trên của bình thường thì cần đặt vấn đề điều trị sớm [47], [62]

Định lượng CRP không cần thiết đặt ra cho những bệnh nhân đã xác định

có các YTNC rõ ràng như: tiền sử đột quỵ, đái tháo đường, rối loạn lipid máu Vì những bệnh nhân này chắc chắn phải điều trị dù CRP <1mg/l Mặt khác, một bệnh nhân 25 tuổi, không có các YTNC thì chúng ta không cần điều trị dù CRP tăng cao, chỉ cần theo dõi [47]

Cũng không nên dùng test CRP để thay thế cho tất cả các YTNC khác trong việc tiên lượng như một số tác giả đề nghị, vì hiện nay chúng ta không biết chắc rằng liệu việc làm giảm CRP có làm giảm nguy cơ bệnh tim mạch

vành hay không Thật vô lý nếu bệnh nhân không có bất kỳ YTNC nào mà chúng ta lại can thiệp điều trị chỉ dựa vào CRP tăng [47], [131]

1.4.2.2.CRP và bệnh lý mạch máu não-đột quỵ:

Các nghiên cứu cho thấy mức CRP tăng có liên quan đến tiên lượng ở

bệnh nhân đột quỵ Napoli và cs nghiên cứu về ảnh hưởng của CRP với tiên

lượng bệnh nhân đột quỵ lần đầu trong vòng một năm cho thấy CRP tăng cao

có liên quan đến mức độ nặng của bệnh Sau một năm theo dõi, nhóm có CRP tăng cao có tỷ lệ tử vong tăng lên rõ rệt (OR=2,39; CI 95%: 1,28-4,49, p<0,05) bất kể có các biện pháp điều trị trong thời gian theo dõi Tuy nhiên, đột quỵ tự bản thân nó không làm tăng đáp ứng pha cấp vì có đến 25% số bệnh nhân có mức CRP bình thường sau đột quỵ Liên quan giữa CRP và khả năng hoạt hóa

bổ thể của nó được xem là vai trò chính làm gia tăng các biến cố và tử vong ở bệnh nhân đột quỵ [60], [151], [162], [169]

1.4.2.3.CRP và bệnh mạch máu ngoại biên:

Không chỉ bệnh động mạch vành mà cả bệnh mạch máu ngoại biên cũng

có nguồn gốc do xơ vữa và cũng gây hậu quả tắc mạch do cục máu đông Chính vì vậy các tác giả cũng đi sâu nghiên cứu vấn đề này để chứng minh cho

giả thuyết xơ vữa là một bệnh viêm [66], [102], [108] Ridker và cs trong một

nghiên cứu bệnh- chứng cho thấy mức CRP ban đầu cao thì sau đó gia tăng biểu hiện các bệnh lý mạch máu ngoại biên Đồng thời mức CRP càng cao thì nguy cơ mắc bệnh mạch máu ngoại biên càng cao CRP cũng là yếu tố tiên đoán nguy cơ phát triển bệnh lý mạch máu ngoại biên ở người bề ngoài khỏe mạnh [151]

1.4.2.4.CRP và bệnh đái tháo đường:

Những phát hiện về vai trò của CRP trong XVĐM và bệnh lý mạch máu

đã cuốn hút sự chú ý của các chuyên gia ĐTĐ bởi vì bệnh ĐTĐ thường gây ra XVĐM, tập trung nhiều YTNC tim mạch và biến chứng chuyển hóa Các tác