Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú

Trước đây có một vài cuộc tranh luận về việc có hay không hoạt động của các enzym này ở khối u vú dẫn tới sự sản xuất ra estrogen cho một tác dụng sinh học như kích thích sự tăng trưởng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN• • a •

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN

ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI_

TRUNG TÂM THÒNG TIN T H Ơ VIẸN

000600000 VO

HÀ N Ộ I 2010

MỤC LỤC

A MỞ ĐẦU 1

B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4

I CÁC KHẢI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 4

1 Protein 4

2 Phối tử 5

3 Tâm hoạt động 5

4 Sự gán kết 5

5 Tamoxifen 5

6 Estrogen 6

7 Cytochrome 7

n C ơ SỞ LÝ THUYÉT 7

1 Phương trình Schrodinger 7

2 Các phưtmg pháp gần đúng giải phirơng trình Schrodinger 10

3 Phương pháp động lực phân tử bán hrọug tử 20

m PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ử u 26

IV Đ ộ TIN CẬY CỦA PHẦN MÈM 26

c KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28

1 Tun vị trí gắn kết của phối tử lẽn protein 28

2, Tỉnh toán năng lnrựng gắn kết cửa phổi tử lên protein 28

3 Nhận xét kết quả 31

D KẾT LUẬN 31

TÀI LIỆU THAM KHẲO 32

A MỞ ĐẦU

Khoảng hơn hai triệu người phụ nữ Mỹ đang được điều trị căn bệnh ung thu

vú và hơn 40.000 phụ nữ được tin là chết vì bệnh này vào năm 2006, ở ú c cũng có khoảng 10.000 người mang bệnh này hàng nằm Tỉ lệ người chết vì bệnh giảm xuống phần lớn do chuẩn đoán sớm đỏ là nhờ những tiến bộ trong chữa bệnh hormon cho phụ nữ thời kỳ mãn kỉnh Tamoxifen là loại thuốc điều trị đã được sản xuất từ những năm 1980, nay vẫn được dùng cho điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn sớm, hoạt động của nó thông qua việc ngăn chặn sự hình thành estrogen cái mà kích thích sự tăng trường của “thụ quan đương tính hocmon” ung thư vú

Estrogen là một danh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol được ký hiệu là E l, E2, E3 Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra, được gọi là nội tiết tố nữ Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra estrogen nữa, nhưng tuyến thượng thận lại tiết ra anđrostenedion và các mô mỡ và một số tổ chức khác của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy trì những chức năng ở người phụ

Estrogen có vai trò trung tâm trong sự phát triển và tăng trưởng của khối u

vú phụ thuộc vào hormon, mặc dù có tác động cao nhất của ung thư vú xảy ra ở phụ

nữ mãn kinh vì tại thời điểm này sự sinh sản estrogen chính là ở buồng trứng đã ngừng Tuy nhiên các enzym cần cho tổng hợp estrogen ngoại vi vẫn tồn tại ở các

mô khác của cơ thể như ở chất béo hoặc các dạng dự trữ khác dưới dạng estron sulfatase Trước đây có một vài cuộc tranh luận về việc có hay không hoạt động của các enzym này ở khối u vú dẫn tới sự sản xuất ra estrogen cho một tác dụng sinh học như kích thích sự tăng trưởng khối u, số lượng yếu tổ được xác định có thể tăng cường một cách rõ ràng tổng hợp estrogen trong các tế bào ung thư vú và những sợi

nguyên bào bẳt nguồn từ mô vú bình thường và ác tính Gần đây ý nghĩa về sự điều

hoà tổng hợp estrogen trong lóp khối u của các enzym cần thiết được xem xét có

những tiến bộ Cystokine nảy sinh khi tồn tại sự điều hoà tổng hợp estrogen trong

mô vú và dạng được đề xuất liên quan tới hệ thống miễn dịch và cystokine trong điều khiển tổng hợp estrogen ngoại vi Nhiều khi nỏ được biết như là sự hình thành estrogen ngoại vi được tăng cường trong người béo phì hay người già và căng thẳng hay ức chế cỏ thể biến đổi nguy hiểm của sự phát triển ung thư vú Từ mô hình

được đề xướng cbữ sự đỉều hoà tổng hợp estrogen bởi cystokine, việc này khả dĩ để gợi ý những cơ chế tỉnh toán cho hiệu ứng béo phì và não hoá dựa trên sự tổng hợp estrogen và cho những thay đổi nguy hiểm của ung thư vú mà liên quan tới căng thẳng và ức chế Mục tiêu chính của đề tài này là khuyển khích nghiên cửu sâu hơn

để chửng minh như vài ừò của cystokine trong điều khiển sự tổng hợp esừơgen

ữong ung thu vú thông qua chất ức chế Tamoxifen Đó chính là lý do chinh để chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài “Khảo sát khả năng ức chế của Tamoxifen trong

quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú".

Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trình kết hợp và phân tách của những phân tử, đó là các quá trình sinh hoá để duy trì sự tồn tại của sinh vật đó DNA và protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng với sự sổng, thể hiện ở khả năng kết hợp với các phân từ khác cũng như khả năng phân tách của chúng Quá trình gắn kết của các phối tử (lỉgand) ỉên đại phân tử

DNA hay protein là một ừong những quá trình sinh hoá trong cơ thể sinh vật [11‘ l2\

đang được các nhà khoa học trên thế giới rất quan tâm Quá trình gẳn kết ở mức độ

cơ sở phân tử luôn được bắt đầu băng quá trình phối tử tiến lại gần đại phân tử và gắn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại phân tử Trong phân tử protein tồn tại các hốc, khi mà kích thước phối tử phù hợp thì khả năng gắn kết phối tử lên vị trí

đỏ ữở nên dễ dàng, các phản ứng tưởng chừng không thể xảy thì lại dễ dàng xảy ra tại các điểm gắn kết, giống như cơ chế hoạt động của các men Xác định “vị trí thích hợp - pocket” ở đâu trên đại phân tử, cũng như các thông sổ về năng lượng gắn kểt tại vị trí đó chính là mục đích nghiên cứu của đề tài

Trong những thập kỷ gần đây đặc biệt là những năm gần đây, công nghệ máy tỉnh, tin học phát triển một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu của những bài toán lởn, phúc tạp mà trước đó không thể thực hiện được Các phần mềm

mờ như MM, Gamess, QMMM, Mopac, FHI mặc dù có ưu điểm là sự chủ động trong tính toán, tuy nhiên kết quả thu được rất hạn chể và thời gian cũng như công sức nghiên cứu rất tốn kém Các phần mềm thương mại có ưu điểm hơn các phần mềm mở là dễ sử dụng, kết quả thu được cỏ thể chấp nhận được cho các nghiên cứu khảo sát, tuy vậy các phần mềm này phải được đăng ký bản quyền sử dụng mới khai thác hết các tính năng của nó Trong đề tài này chúng tôi sử đụng phần mềm

Quantum3.3 được GS Đặng ứng Vận mua về phục vụ cho các nghiên cửu của trung tâm ứng dụng tín học trong hóa học.

Trong đề tài này, khảo sát quá trình gắn kết của Tamoxifen lên đại phân tử

Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6 - Cytochrome P450, family 2, subfamily D,

polypeptide 6) được download tại ngân hàng protein (www.pdb.org) gồm 4 chuồi tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với nhau thông qua các liên kết peptide, tổng số nguyên tử ừong đại phân tử là 14231

o Cấu trúc bậc một: Các axit amin nối với nhau bởi liên kết peptide hình

thành nên chuỗi polypepetide Đầu mạch polypeptide là nhỏm amin của axit amin thứ nhất và cuối mạch là nhóm cacboxyl của axit amin cuối cùng, cẩu trúc bậc một của protein thực chất là trình tự sắp xếp của các axit amin trên chuỗi polypeptide, cấu trúc bậc một của protein có vai trò tối quan trọng vì trình tự các axit amin trên chuỗi polypeptide sẽ thể hiện tương tác giữa các phần trong chuỗi polypeptide, từ đỏ tạo nên hình dạng lập thể của protein và

do đó quyết đinh tính chất cũng như vai ừò của protein Sự sai lệch trong trình tự sắp xếp của các axit amin có thể dẫn đến sự biến đổi cấu trúc và tính chất của protein

o c ấ u trúc bậc hai: l à s ự sắp xếp đều đặn các chuỗi polypeptide trong không

gian Chuỗi polypeptide thường không ở dạng thẳng mà xoắn lại tạo nên cấu trúc xoắn a và cấu trúc nếp gấp p, được cố định bởi các liên kết hyđro giữa những axit amin ở gần nhau Các protein sợi như keratin, Collagen (có trong lông, tóc, mỏng, sừng) gồm nhiều xoăn a, ữong khi các protein cầu có nhiều nếp gấp ị3 hơn

o c ấ u trúc bậc ba: Các xoắn a và phiến gấp nếp p có thể cuộn lại với nhau

thanh từng búi có hình dạng lập thê đặc trưng cho từng loại protein, cấu trúc

không gian này cỏ vai trò quyết định đối với hoạt tính và chức nãng của protein, cấu trúc này lại đặc biệt phụ thuộc vào tính chất của nhỏm -R trong các mạch polypeptide Chẳng hạn nhóm -R của cystein có khả năng tạo cầu disulfur (-S-S-), nhóm -R của prolin cản trờ việc hình thành xoẳn, từ đó vị trí của chúng sẽ xác định điểm gấp, hay những nhóm -R ưa nước thì nằm phía ngoài phân tử, còn các nhóm kị nước thì chui vào bên trong phân tử Các liên kết yếu hơn như liên kết hiđro hay điện hóa trị có ở giữa các nhổm -R có điện tích trái dấu.

o Cấu trúc bậc bốn: Khi protein có nhiều chuồi polypeptide phối hợp với

nhau thì tạo nên cấu trúc bậc bốn của protein Các chuỗi polypeptide liên kết với nhau nhờ cảc liên kết yếu như liên kểt hyđro

2 Phổi tử

Phối tử là các chất có khả năng tạo liên kết với protein để tạo thành phức chất cỏ thể liên kết ion, liên kết hiđro hoặc lực tương tác yếu van der Waals

3 Tâm hoạt động

Tâm hoạt động là các vị trí trên protein, thường là các hổc nhỏ mà các phối

tử có thể tiến vào để tạo phức hay hình thành các liên kết hiđro tại đó

Công thức phân tử: C26H29NO

Công thức cẩu tạo vào cấu trúc không gian của Tamoxifen:

(Z)-2-[4-( 1,2-diphenylbut-1 ■

enyl)phenoxy]-AỰV-dimethyl-ethanamine

6 Estrogen

Estrogen là một đanh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol được

ký hiệu là E l, E2, E3 Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra, được gọi là nội tiết tố nữ Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra esừogen nữa, nhưng tuyến thượng thận lại tiết ra androstenedion và các mô mỡ và một sổ tổ chức khác của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy tri những chức năng ở người phụ nữ

Thông qua enzym (protein) cytochrome P450, quá trình chuyển hóa tạo ra estrogen:

7 Cytochrome P450 2D6

Khí hiệu là CYP2D6 viết tắt của Cytochrome P450, family 2, subfamily D,

polypeptide 6; cấu trúc phân tử được download tại ngân hàng protein (www.pdb.org) gồm 4 chuỗi tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với nhau thông qua các liên kết peptide, tổng số nguyên tử trong đại phân tử là 14231, có hình dáng như hình duới đây

Trong đó: H là toán tử Hamilton

V là hàm sóng toàn phần mô tả trạng thái của hệ

E là năng lượng

Giải (2.1) thu được nghiệm, là hàm sóng V , thay V vào phương trình (2.1) thu được giá trị năng lượng E

Vậy từ (2.10) ta suy ra, trong sự gần đúng mô hình các hạt độc lập, 4^1 là hàm riêng

của toán tử H0” (p) và trị riêng là (Eel - C)

b Hàm sóng

Hàm sóng không gian là hàm riêng của toán tử Hamilton, mô tả trạng thái chuyển động của 1 electron trong trường lực của hạt nhân

Hàm sóng được sử dụng trong hoá học lượng tử phải: đơn trị, liên tục, giới

hạn, khả vi, và phải thoả mãn điều kiện chuẩn hoả của hàm sóng:

Xét hệ có N e chuyển động độc lập với nhau, khi đỏ hàm sóng được biểu

diễn dưới dạng tích Hartree của các hàm obitan-spin 1 e như sau:

Trong đó: X i(i) được gọi là obitan-spin thử i của elecữon thứ i và Xi=H/j(^ )-Tl(^);

ữong đó: \|/j( r ) là hàm không gian; rj(£.) là hàm spin (có thể là a hoặc p).

Mặt khác, theo nguyên lý không phân biệt các hạt đồng nhất thì hàm sóng phải là hàm phản đổi xứng Mà nếu biểu diễn hàm sóng dưới dạng (2.12) thì chưa thoà mãn

được yêu cầu này Do vậy, hàm sóng toàn phần của hệ khi đó được viết dưới dạng định thức Slater như sau:

'ỉ'„ = I*, ( ! ) * „ ( 2 ) * , ( 3 ) - * „ )| (2.14)

(Dạng đường chéo chính của định thức Slater)

2 Các phvơng pháp gần đủng giải phương trình Schrodinger

a Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)

Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa ừên giả thiết là: với độ chính xác khá cao, chuyển động của mỗi hạt của hệ được xác định bàng trường tự hợp, có nghĩa làtrường tương tác của các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ mà chúng đã đượctrung bình hoá theo chuyển động [9] Phương trình Schrodinger là:

Hay E0=<i|/0 |H |v|/0 > (2.18)

Ở đây H là toán tử Hamilton đầy đủ, nên có thể chia thành 2 phần: phần

1 electron (H i)và phần 2 electron (H 2 ):

Áp đụng nguyên lí biến phân đối với Eo, thu được phương trình vi phân códạng:

(phương pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được \ụỉ® lần thứ k không khác với

thu được lần thử (k-1) thì dừng Phương pháp này gọi là phương pháp trường

tự hợp Hartree-Fock

b Phương pháp Roothaan

Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gần đúng các bài toán về nguyên tử có N electron Còn đổi với bài toán về phân tử có N electron thì khó áp dụng Năm 1951, Roothaan đã khắc phục được thiếu sót này của phương pháp Hartree-Fock dựa trên các quan điểm chính như sau:

1 Hàm sóng MO phải là tổ hợp tuyến tính của các AO ($) dưới dạng sau:

Trong đó c,ũ là những tham số biến thiên sao cho V|/j! là hàm gần đúng tốt nhất

2 Toán tử trong phuơng pháp của Roothaan là toán tử Fock chơ cấu hình vỏ đóng

cỏ dạng:

(2.33)

Trong đó: |i,v,X(ơ là các hàm cơ sở

HVMcore= ịệ'ụ{\)h(\)ệụdrx là ma trận Hamilton lõi (2.41)

Các phương trình (2.43), (2.44) là các phương trình Roothaan Chúng khác

với hệ phương trình Hartree-Fock ở chỗ: chúng là các phương trình đại số chứ

ỊfhAng phải là phương trình vi phân Cách giải phương trình Roothaan giống như

giải phương trình Hartree-Fock (phương pháp lặp)

c Phương pháp tương tác cẩu hình (Cl: Configuration Interaction)

Xét hệ có vỏ đóng (hệ có sổ chẵn electron: N=2ne) Như ta đã biết ứng với

một hàm không gian \|/( r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin, nên khi dùng k hàm không gian

Khi thay các hàm obitan-spin bị chiếm trong (2.48) ở trên bằng các hàm

obỉtan-spin chưa bị chiếm (hàm ảo) ta sẽ thu được các hàm kích thích Như vậy có

thể nái hàm kích thích là hàm thu được khi có sự chuyển dời các electron từ obitan-

spin bị chiếm có mức năng lượng thấp lên obitan-spin có mức năng lượng cao hơn chua bị chiếm

-Tưcmg tự ta cũng có thể thu được hàm kích thích ba, bổn

Vậy ta có bộ hàm sóng mô tả trạng thái của hệ là:

Từ bộ hàm sóng (2.47) ta có hàm sóng tổt nhất mô tả trạng thái của hệ là tổ hợp

tuyến tính của chúng, có dạng:

I ¥ > - c I ¥ 0 > ■*? I > + + <z Ị > + C - I¥ £ > + (2.52)Điều kiện cho (2.52) là: các hàm xF 0,vF ', xF^, phai phù hợp nhau về tính đối xứng Khi đó (2.52) được gọi là hàm sóng tương tác cấu hình, số cấu hình trong

tổ hợp càng lớn thì sự tương quan giữa các electron càng được tính đến nhiều hom

so với hàm sóng một cấu hình {dạng định thức Slater đơn).

Xét hệ N electron, k hàm không gian (2k>N) thì số hàm tối đa trong (2.52)

A^!(2Ấr-A^)!

Việc giải phương trình Schrodinger có sử dụng hàm sóng tương tác cấu hình được gọi là phương pháp tương tác cẩu hình

d Phương pháp nhiễu loạn

Trong hoá học lượng tử, để có thể giải chính xác các bài toán thì thôngthường người ta phải bò qua các thành phân nhỏ trong toán tử Hamilton H Sau đó

sẽ tính gần đúng các hiệu chỉnh cần thiết bằng phương pháp nhiễu loạn Lý thuyết nhiễu loạn được áp dụng cho haỉ loại bài toán: bài toán dừng và bài toán không dừng Ở đây, ta chỉ xét lý thuyết nhiễu loạn cho bài toán dừng không suy biến

Giả sử phương trình trị riêng:

Phương tr ìn h (2.57) có thể giải chính xác được, từ đó ta sẽ tìm được \|/° và E° ■

Nếu x=0 thì (2.56) trở thành (2.57) Giả sử với các giá trị X nhỏ, các nghiệm

của (2.56) rất gần vởi các nghiệm của (2.57), nghĩa là ảnh hưởng của nhiễu loạn x w

phải làm thay đổi rất ít các giá trị riêng E° và các hàm riêng \|/° không nhiễu loạn

e Phưcmg pháp Kohn-Sham

Ý tưởng cơ bản của Kohn và Sham (KS) là có thể thay bài toán electron bằng một tập tương đương chính xác các phương trình tự hợp -một-elecứon Phiếm hàm năng lượng tổng có thể được viết dưới dạng tổng của một số

-nhiều-sổ hạng:

với một tập cổ định các nhân nguyên tử ở {Rị} Cả ba sổ hạng đều là các hàm đơn giản của p(r), p(r) là hàm mật độ có thể biểu diễn dưới dạng hàm sóng Vịf (phương trình 2.69) Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng số hạng G[p(r)] chứa các hiệu ứng tương quan - trao đổi và động năng hạt

ừong đó T[p(r)] là động năng của hệ các electron không tương tác có mật độ p(r) và Exc[p(r)] là năng lượng trao đổi và tương quan của hệ tương tác

Tương ứng với lý thuyết Hohenberg - Kohn (HK), tổng năng lượng xác định bởi (2.58) phải ổn định đổi với biến thiên trong mật độ điện tích trạng thái 0, nghĩa

là phải thoả mãn điều kiện:

trong đó ịiXC (r) là đạo phiếm hàm của năng lượng trao đổi - tương quan theo mật

độ điện tích electron Cũng có một yêu cầu là biến thiên mật độ điện tích phải đảm

bảo số hạt bất biến N = Jôp(r)dr tức là:

là một hằng sổ, V là nhân tử Lagrange đi liền với cưỡng bức sổ hạt không đổi So Ịgánĩi phương trình này với phương trình tương ứng đối với hệ có tương tác hiệu dụng Vrff(r) nhưng không có tương tác electron - electron, ta rút ra:

Hệ quả của điều đó là cho phép một thay đổi gián tiểp ữong p(r) qua một

thay đổi trong các obitan hạt đom KS - Vi, trong đó toán tử động năng có thể được biểu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đơn như sau:

cũng giống như ừong lý thuyết HF, tổng năng lượng electron không bằng tổng năng lượng obỉtan.

trong đó Jjj và Kjj lần lượt là tích phân Coulomb và tích phân ữao đổi

So sánh phương trình Kohn-Sham với HF cho thấy:

• KS có dạng của phương trình HF nhưng có chứa một hàm thế hiệu dụng tại chỗ (local) tổng quát veff(r)

• Cả 3 phương trình đều đùng phương trình 1 elecữon để mô tả hệ nhiều electron

• KS về nguyên tác khác với HF ở chỗ bao hàm đầy đủ hiệu ứng ứao đổi - tương quan của electron, trong khi HF từ bản chất các giả thiết ban đầu không thể đễ dàng đưa hiệu ứng tương quan này vào mà phải sử dụng phương pháp CI để tính bổ sung

• KS mở đổi với các nghiên cứu về Exc và sẽ cho p và E chính xác nếu có Exc chỉnh xác Đồng thời dạng của Exc cũng có khả năng liên tục được hoàn

• Vì hàm thế veff(r) không chửa spin elecừon nên lời giải của phương trình(2.63) sẽ suy biến kép, tức là với mỗi giá trị 8j sẽ cỏ hai lời giải độc lập có cùng phần không gian (spatial) Chúng có thể được chọn là V|/j(r)a(s) và V|/j(r)Ị3(s) Với trường hợp có số electron chẵn, số electron có spin a bằng số electron có spin p và như vậy:

ở đây pa(r) chỉ khác pp(r) 1 obitan dư Cách mô tả này hoàn toàn trùng với

HF, nhưng KS khác HF về bản chất quá trình dẫn tới các phương trình (2.73) và

Đẻ lầm rõ phương trình KS, chúng ta cần biết được dạng tường m i n h của

Exc Tuy vậy, đây là một công việc thực sự khó khăn và là điểm mấu chốt của lý

thuyếtphiểm hàm mật độ hiện đại Sau đây là một số phương pháp gần đúng

GầnđủneLDA

Tham khảo tài liệu [3] trong phần về mẫu TF và TFD, công thức khí electron đồng nhất UEG (Uniform Electron Gas) được dùng tại chỗ để nhận được phiếm hầm TTF đối vói động năng:

Itp [/?] = CF ịp (r)5/3dr, CF = ^ ( 3 t 2)2,í =2.8712 (2.75)

và phiếm hàm Dừac

đối với năng lượng trao đổi Vì động năng Ts[p] đã được xử lý chính xác trong sơ

đồ KS, nên ta có thể dùng công thức UEG riêng cho phần chưa biết của phần còn lại của phiếm hàm năng lượng Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chỗ (LDA) đổi với năng lượng tương quan trao đổi:

trong đó EXC[p (r )] chỉ ra năng lượng tương quan trao đổi ứên 1 hạt của UEG có mật

độ p Thể tương quan ữao đổi tương ứng ữong (2.60) khi đó sẽ là:

Tìm một cách xác định tường minh Exc là nội dung chính của lý thuyết phiếm hàm mật độ hiện nay Để khắc phục những khiếm khuyết của LDA đã có nhiều cách tiếp cận khác nhau Trước hểt, người ta tách exc thành ex và EC tức là:

từ đó rút ra được clúnh là Hv|/ Nhưng \ị/ là trạng thái riêng elecừon có năng

lượng 6-, vì thế sau một sổ biển đổi toán học, hai sổ hạng cuối cùng cỏ thể được

và bằng 0 vì < V|/ I \|/ > là hằng số chuẩn hoá Điều đó chỉ ra ràng: khi mỗi obitan

electron là một trạng thải riêng của Hamilton thì đạo hàm riêng của tổng năng lượng theo vị trí ion là lực tác dụng lên ion Đây chính là định lý Heiimann- Feynman và có thể tổng quát hoá cho bất kỳ bậc đạo hàm nào của tổng năng lượng.

Trong thực tế, các hàm sóng chỉ được tính tới một độ hội tụ đã cho, vì thế không bao gỉờ là một trạng thái riêng chỉnh xác của Hamilton KS Do đó các lực được tính toán khi sử dụng định lý Hellmann-Feynman cũng chịu sai số Điều này

có thể thấy được khỉ biểu diễn lực dưới dạng:

trong đó Eext là tất cả các năng lượng ngoài (năng lượng Ewaid) số hạng cuổi cùng,

được gọi là ỉực biến thiên, biến mất khi các hàm sóng hội tụ đầy đủ để thoả mãn các điều kiện cùa định lý Hellmann-Feynman Như thể, các sai sổ nảy sinh ra là do các hàm sóng không hội tụ hoặc do tệp cơ sờ không hoàn thiện Sai sổ lực là bậc một của sai sổ hàm sóng (ữong khi sai số năng lượng là bậc hai) Từ đỏ rút ra ràng định

lý Hellmann-Feynman cỏ thể được áp dụng khi các hàm sóng rất gần với tự hợp Chi khi đó các phương trình chuyển động ion được tích phân và các vị trí ion được cập nhật

(3.5)

Efer,}, {R,}]

(Ri)

Hình 1 Sơ đồ bề mặt thể năng E [{v|/ ị}, {R,}]

Điều đó dân đến việc áp dụng gần đúng Bohm-Oppenheimer dựa trên một thực tế là các vận tốc electron đặc trưng lớn hơn nhiều so với của ion Vì thế, có thể giả định rằng các ion chuyển động chậm hơn nhiều so với các electron ở bất kỳ thời điểm nào nên các electron sẽ ở trạng thái 0 của chúng ứng với cấu hình ion hiện hữu.

Việc cần duy trì hệ gần với mặt BO chi phối phương pháp tính dùng trong động lực phân tử Car-Parrinello Hàm sóng trạng thái 0 trước tiên được tính tự hợp với một tập cố định các toạ độ ĩon Theo phương pháp này cần giả định một hàm sóng ban đầu

Quỹ đạo hồi phục ion (hình 1.3.) đặc tnmg (đường nét liền) nằm sát với mặt Bom-Oppenheimer (đường nét rời) khi định lý Heilmann-Feynman áp dụng được với sai số không lớn Vì không sử dụng tham số tuỳ biến nào, động lực phân tử Car-

Parrinello còn được gọi là động lực phân tử ab-initio (AMD) Dưới đây là quy trình

tính toán của AMD

1 Xác lập hàm sóng ban đầu

2 Tính p(r)

3 Tạo lập Hamilton Kohn-Sham

4 Tính gradient liên hợp để giải tự hợp KS

5 Trực giao hóa và chuẩn hỏa (Grahm-Schmidt)

6 Hàm sóng đã tự hợp chưa? (nếu chưa quay về 2)

7 Tính lực (Hellmann-Feynman)

8 Tỉnh tổng năng lượng

9 Chuyển dịch ion

10 Lực đã đủ nhỏ? (Nếu đủ nhỏ thì sang bước 13)

11 Dùng Ỹj cũ như là hàm sóng khởi đầu