Tìm vị trí gắn kết trên phân tử DNA và protein của các phân tử nhỏ bằng phương pháp AB-INITIO

DNA và Protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng với sự sống, thể hiện ở khả năng kết họp với các phân tử khác cũng như khả năng phân tách của chúng.. Quá

ĐẠ I H Ọ C Q UỐ C G IA HÀ N Ộ I

TR Ư Ờ N G Đ Ạ I HỌC K H O A HỌC T ự N H IÊN

Tên đề tài:

TÌM VỊ TRÍ GẮN KẾT TRÊN PHÂN TỬ DNA VÀ PROTEIN CỦA CÁC PHÂN TỬ NHỎ

BẰNG PHƯƠNG PHÁP AB-INITIO

M Ã SỐ; Q T - 08 - 22

CÁC CÁN B ộ THAM GIA: PG S.T S L ê K im Long

HÀ NỘ I - 2008

BÁO CÁO TÓM TẮT

a T ê n đ ề tà i: T ìm vị trí g ắn k ế t trê n phân tử D N A và P ro te in củ a các p h â n

tử nhỏ b ằ n g p h ư ơ n g p h á p ab-initio

b Chủ trì đề tài: TS Nguyên Hữu Thọ

c Các cán bộ tham gia: PGS.TS Lê Kim Long

TS Nguyễn cẩm Hà

d M ục tiéu và nội du ng nghiên cứu:

M ụ c tiê u : N g h iê n cứu sự g ắ n kết của các phối tử n h ỏ lên phân tử lớn, các yếu tố ả n h hưởng đến k h ả năng gắn kết, từ đó x á c định được vị trí trên phân tử lớn m à phân tử nh ỏ gắn lên Đ á n h giá đ ư ợc k h ả nâng g ắn

k ết củ a các p h â n tử nhỏ X ác định cấu trúc đ á m hình th àn h sau khi gắn kết, cũ n g n h ư tín h toán được độ dài liên k ết h iđ rô tro n g các đ á m đó

e Các kết quả đạt được:

1 Đ ã nâng c ấ p ph ần m ề m S Q U A R E D , thu đư ợc hai p h ầ n m ề m S Q D N A

và SQ D O C K cho n g h iê n cứu các p h â n tử sinh học (D N A và protein)

2 Với chuỗi D N A trong n g h iê n cứu, sự gắn k ết phụ th u ộ c vào: độ p h ân cực của phối tử, k íc h thước phối tử, số lượng n c h iê n tử có thể tạo liên kết hiđrô Bên cạnh đó, kliẳng địn!i các b azơ khác n h au , vị trí c ủ a b azơ khác n h a u

r Tình hình kinh phí của đề tài:

SUMMARY REPORT OF THE SCIENTIFIC

RESEARCH SUBJECT

a. T itle o f subject: The ad so rp tio n investigate o f th e sm a ll m o lecu les on the

D N A and th e proteins

Code No; Q T - 08-22

b H ead o f subject: Dr N g u y e n H uu Tho

c Participants: A sso.P rof.D r Le K im L o n g and Dr N g u y e n Cam H a

d Aim and conten ts of th e subject:

Aim : Study on the d o ck in g o f ligands on m a c ro m o le c u le s, the factors effect

on the ability o f the d o ck in g , from that fin d in g the p la c e s in the m olecule

w here the ligan d co u ld d o c k on Specifying the clu ster structures w h ich w ere created after the d o ck in g happends, th erefore, c a lc u la tin g the length o f

hy d ro gen bo n d s in these clusters

Contents:

- U sing q u a tu m forces for calculating directly lig an d -m ac ro m o lec u leinteraction By adding s o m e subroutines for u p g ad in g Q U A R E D software

to SQ D N A an d S Q D O C K software for D N A an d p ro te in research

- U sing S Q D N A softw are for the re search , that ap p ly fo r ligand on D N A molecule

- Using S Q D O C K softw are for the re search , that apply f o r ligand o n protein molecule

- Specifying the structures o f clusters w h ic h w ere c re a te d after the docking,finding the places w here th e ligand co u ld d o c k on for best

e The obtained results:

1 U pg ad in g S Q U A R E D software in to S Q D N A a n d S Q D O C K softw are which c o u ld conveniently be u sed fo r the re s e a rc h s about biological

m olecules

2 W ith the D N A , th e docking is d ep e n d e d o n p o larization, size o f ligand and the q u a n tity the ato m s w hich c o u ld have the h y d ro g en bond, therefore, affirm in g that the d ifferent b a s e s have different abilites o f docking

3 W ith the protein m o lecu le, specify ing the p lace for best w h ich ligand could d o c k on and th e structure o f clusters

4 Tlie results were p re sen te d by 01 p a p e r in journal o f science, 2(

MỤC LỤC

A MỞ ĐẦU 1

B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4

I TỎNG QUAN VÈ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ử u : 4

1 P hântử D N A 4

2 Phân tử Protein 5

n C Ơ S Ở L Ý T H U Y É T 5

1 PhưoTig trình Schrödinger 5

2 Các phương pháp gần đúng giải phương trình Schrödinger 8

3 Phương pháp động lực phân tử bán lượng tử 18

c KÉT Q UẢ VÀ T H Ả O L U Ậ N 25

1 Gắn kết của HCHO trên DNA 25

2 Gắn kết của Hydrazin trên DNA 28

3 Gắn kết của Benzylamin trên D N A 30

4 Gắn kết của Hydrazin trên Protein 34

D KÉT LU Ậ N 37

TÀI LIỆU THAM K H Ả O 38

A MỞ ĐẦU

Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trinh kết hợp và phân tách của

những phân tử, đó là các quá trình sinh hoá để duy trì sự tồn tại cùa sinh vật đó

DNA và Protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng

với sự sống, thể hiện ở khả năng kết họp với các phân tử khác cũng như khả năng

phân tách của chúng Quá trình gắn kết (docking) của các phân tử nhỏ (phối tử -

ligand) lên đại phân tử DNA hay Protein là một trong những quá trình sinh hoá

trong cơ thể sinh vật [11, 12], đang được các nhà khoa học trên thế giới rẩt quan tâm Quá trình gắn kết ờ mức độ cơ sở phân tử luôn được bắt đầu bằng quá trình

phối tử tiến lại gần đại phân tử và gẳn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại

phân tử Xác định “vị trí thích hợp” ở đâu trên đại phân tử, cũng như nghiên cứu

cấu trúc của phức hình thành khi phối tử gắn kết lên đại phân tử [17] chính là mục

đích nghiên cứii của đề tài

Trong những thập kỷ gần đây đặc biệt là những năm gần đây, công nghệ máy

tính, tin học phát triển một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu của

những bài toán lớn, phức tạp mà trước đó không thể thực hiện được Song song với

sự phát triên của công nghệ máy tính, các ngôn ngừ lập trình (Pascal, C++, Fortran,

Visual basic ) liên tục được cải tiến, ngày càng gần gũi, thân thiện và dễ sử dụng

Fortran là ngôn ngữ lập trình cấp cao, được các nhà khoa học ưa chuộng và sử dụng

rộng rãi, đặc biệt trong các nghiên cứu về mô phỏng Hiện nay có rất nhiều phần

mềm sử dụng trong mô phỏng, tính toán: Monte Carlo, MD, Gamess, Fhi, Mopac

đưọ'c viết bầng ngôn ngữ Fortran với mã nguồn (sources) được cung cấp miễn phí,

Với nguồn tài nguyên sẵn có đó, cùng với nhu cầu cấp thiết cua thò'i đại trone

nghiên cứu v ẻ sir găn kêt (docking), clu'ing tôi chọn nghiên cửu dê tài "ĨKghiên cứu

s ự hấp p h ụ các pỉtâii lử nhỏ lên các pìiân t ử lớn DNA, P rotein” Bane \ iệc cai

tiến, nâim cắp các mã nguôn mở của hai phan mềm MD44 và Gamess đồne thò’i

thêm các subroutine càn thiồt, các thuật toán mó'i nhàm áp dụne lẻn đối tưọne la các

phối lử nlió tíắn kết lèn các d¿ii pliân tư

Nlnìnu ntíhiên cứu tnrỏ-c (lây \ ¿ docking đòu sư dunu u r o n e tác cơ h(ic plián

t ử - MM ( Mo le cu la r Mechanics), ư u diêm cua mẫu cơ hục Ị-ihãn Ur la kha năng tinh tOíín nhanh \ à ihích liọ-p \ eVi n hù ng hệ co sỏ n c u \ ê n tir l(Vn l uy vạ\ nhũnu kct qua

thu được từ mẫu MM chỉ mang tính gần đúng và có những giới hạn nhất định khi sử

dụng đê nghiên cứu bức tranh chi tiêt của quá trình gân kêt, đặc biệt khi cân phai

khảo sát quá trình di chuyển electron giữa “phối tử với DNA hoặc Protein” Đe

những kêt quả gắn kết chính xác hơn, tương tác lượng tử được tính đên Tuy có ưu

điểm là tính chính xác cao nhưng các phương pháp lượng tử lại đòi hòi chi phí thời

gian tính toán rất lớn và rất khó khăn khi áp dụng đối với các hệ lớn như phân tử

DNA và Protein Một trong những xu hướng gân đây đê giải quyết những khó khăn

gặp phải trong nghiên cứu docking là sử dụng gân đúng đám nguyên từ (cluster) Ý

tường của phương pháp gần đúng đám nguyên tử là: Tương tác giữa phối từ và

những nguyên tử gần (của DNA hoặc Protein) thì sử dụng tinh toán lượng từ, tương

tác giữa phối tử và những nguyên tử còn lại -nguyên tử xa- của đại phân tử được

tính toán băng cơ học phân tử Thước đo cùa độ bên cùa phức giữa phối tử và phân

tử lớn được hình thành, khi năng lượng của hệ “phối tử - đại phân tử” đạt giá trị cực

tiểu Hiện nay trên thế giới chưa có một tính toán nào sử dụng trực tiếp tính toán

lượng tử vào nghiên cứu găn kết của phôi tử và đại phân tử Theo những phần mềm

tính toán về docking hiện nay, năng lượng tính được có sai số khoảng 15% so với

hàng rào năng lượng tạo đám gắn kết, nên nhiệm vụ của đề tài này mong muốn sử

dụng ý tưỏng “đám gan kết” tính toán trực tiếp tương tác lượng tử trong các nghiên

cứu gắn kết

Nghiên cứu gấn kết của phối tử lên DNA và Protein, cần tiến hành cải tiến

hai phần m ề m M D 4 4 và Gamess, ghép nối hai phần m ề m cho các tính toán tưoiig tác xa và tưong tác gần Phương pháp đưọ'c sử dụng trong đề tài để nghiên cứu tim cấu túic và vị trí đám hình thành trên phân tử DNA và Protein là p h ư ơ n a pháp hồi phục động lực phân tử bá n lưọiig tử VỚI phương p há p gần đúng đ á m nguyên tư, kếl họp vó'i kv thuật liró’i (grid), kỹ tluiật nguyên tử H thav thế (cascaducr) sư dụnơ ngôn Iiiíũ’ lập trinh F O R T R A N ghép nối hai phần m ề m M D 4 4 và G A M E S S [7] nhầm nâ nu cấp plian m è m SQUARED [5] (\'ẫn đirọ'c sừ d ụna đê neliién cứu các pliản ứntí trone pha khi) tạo ra phân mê m S Q D N A sử dụng dè neliién cửu sự eãii kết phối tư nhỏ cho đối t ượng lá phân tư DNA Ti ếp tục nânii cấp pliàn nicm SODNA tliành phàn m ẻ m S Q D O C K sừ diing đẻ ngliicn cứu sụ Líãn kct cac plnu tu' nho lèn plìàn tư Protein Các ngliiên cứu trên \ Ơ1 cac phổi lư duo’c chon nliãm kicm

chứng tính đúng đắn của hai phần mềm thu được, nên các tính toán trong đề tài tập

trung giải thích các tính chất định tính ảnh hưởng đến quá trình gấn kết

Trong đề tài này, khảo sát quá trình gấn kết của các phối tử nhỏ được chọn ở

trên, lên đối tượng là một đoạn mạch đơn DNA bao gồm 10 bazơ nitơ Đoạn DNA

được cắt ra từ phân tử DNA, với mong muốn có một mô hinh để nghiên cứu, nên

cấu trúc đoạn DNA không phải là cấu trúc thực tế, không tồn tại riêng lẻ Chuỗi

DNA có mức độ phức tạp vừa phải, chứa các bazơ nitơ ở các vị trí ngẫu nhièn, phù

hợp với một mô hình thử nghiệm cho quá trình khảo sát gắn kết Phân tử Protein

được chọn để nghiên cứu ià nhánh A của phân tử 3ptb gồm 222 axit amin cấu tạo

nên, file cấu trúc phân tử Protein (3ptb.pdb) được lấy trong ngân hàng dữ liệu

protein (Protein Data Bank - pdb)

Hiện nay trên thế giới việc xác định vị trí gân kêt (active site) đêu thông qua

con đường thực nghiệm, chưa có bất kỳ phần mềm nào có thể xác định được vị trí

gẩn kết bằng lý thuyết Đe tài này là nghiên cứu về gắn kết phối tử lên phân tử ló‘n

đầu tiên được thực hiện tại Việt nam, là một hướng nghiên cứii lý thuyết sẽ gẳn liền

với nghiên cứu thực tiễn trong tương lai Những kết quả thu được của đề tài sẽ là

định hướng cho nghiên cửu tìm vị trí gán kết trên đại phân tử của mỗi loại phối tử

khác nhau Bên c ạnh đó, cấu trúc đám hình thành và khả n ă n g gắn kết của phối tử lên đại phân tử đưọc khảo sát và tính toán, nó có mối liên hệ rất gần gũi vói cơ chế

hoạt động cùa thuốc kháng sinh cũng như khả năng nhiềm bệnh của cơ thể sinh vật

Trong đề tài này chúng tôi tập trung nghiên cím ảnh hưởng của các nhóm chức đến

khả năng gắn kết, bàng cách lần lượt thay thế phối tử nehiên cứu bàng các phối tử

khác nhau chứa các n hó m chức khác nhau Kêt quả của đề tài có thể mờ rộng với mong muốn có thể áp dụng cho việc định hưóng, đánh giá kha năng điều trị của ihuổc kháng sinh, cũng như phát hiện nhũng nguyên nhân gây bệnh ma sinh vật

măc phài [18] Đ â y là một trong những bước phát triển của H oá lý thu>ết áp dụna Irong fíoá dược dể nghiên cứu khả năng \'á tác d ụ n s của thuốc khánư sinh

B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

I TỔNG QUAN VÈ ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN c ử u

1 Phân tử DNA

Phân tử DNA được chọn nghiên cứu có hình dáng như hinh 1, là một chuỗi

được cắt ra từ mạch xoán kép DNA [13], gồm 10 bazơ nitơ theo chiều 5’-3’, có thứ

tự: A-T-G-C-A-G-T-C-A-G, gồm 319 nguyên tử, Trong đó:

A: Adenine; T: Thymine; G: Guanine; C: Cytosine

Các bazơ nitơ được liên kết

với mạch phân từ DNA thông qua

axit Nucleic, các axit Nucleic được

nối với nhau bởi các gốc PO4 c ấ u

trúc của các axit nucleic và các bazơ

nitơ được trinh bày trong hình 1

Việc chọn các chuỗi DNA gồm các

bazơ nitơ theo thứ tự một cách ngẫu

nhiên, trong dó Adenine và Guanine

được chọn 3 lân vì chúng ở hai đầu

mạch phân tử DNA, nên có thể

không mang tính tổng quát cho quá

trinh nghiên cứu gắn kết

Hình 1 Chiioi đon DNA đtrợc sư (ỉụ)ìg

trong khao sát

Hình 2 Cấu trúc các bazơ ni tơ trong chuôi DNA

(từ trải sa n g p h ải: bazơ nitơ - axií n u cle ic- nhỏm PO4J fa): Thymine, (b): Cytosine, (c): Adenine, (d): Guanine

2 Phân tử Protein

Chuỗi Protein được đem nghiên cứu là

nhánh A của phân tử 3ptb cấu trúc phân tử 3ptb

trong file 3ptb,pdb được lấy từ ngân hàng dữ liệu

protein (Protein Data Bank: pdb), tổng cộng gồm

3220 nguyên tử tạo nên từ 222 amino axit nối

với nhau thông qua các liên kết peptit (C-N)

Hinh dáng phân tử được chỉ ra trên hinh 3 cấu

trúc không gian phân tử protein phức tạp hơn

phân tử DNA (soắn, cuộn ), nhóm hoạt động

trong protein chính là các amino axit,chính vi thế

phương pháp nghiên cứu cho protein có một số

điểm khác so với DNA [19, 20],

Trong đó: f l là toán tử Hamilton

là hàm sóng toàn phân mô tả trạng thái của hệ

E là nãne lượng

Giủi (2.1) thu được nghiệm, là hàm sóng , thay M-' vào phưong trình (2.1)

thu được giá trị năng lưọng E

Trong đó: p, q: chỉ các electron từ 1 đến N, A, B: chỉ các hạt nhân từ 1 đến M.

Za, Z q \ Sô đơn vị điện tích các hạt nhân A, B

ĩpqi khoảng cách giữa các electron thứ p và thứ q

ĩpA: khoảng cách giữa electron thứ p và hạt nhân A

Rab- khoảng cách giữa hạt nhân A và B

V’ : toán tử Laplace có dạng:

Trong (2.3), số hạng thứ nhất và thứ hai là động năng các hạt nhân và động

năng các e số hạng thứ ba là thế năng tương tác hút giữa e với hạt nhân, số hạng

thứ tư là thế năng tương tác đẩy giữa các cặp e số hạng thứ năm là thế năng tương tác đầy giữa hạt nhân A và B

Sô hạng ĩpq không thể xác định chính xác được (theo nguyên lí không phân

biệt các hạt đông nhât) ta không thể xác định Ếp và eq Do đó không thể có biểu

thức đúng cho toán tử k Vì vậy, nếu dùng thì phương trinh (2.2) không thể có

nghiệm chính xác được Để có thể giải gần đúng (2.2), ta phải áp dụng mô hinh các

hạt độc lập băng cách sử dụng trường thế 1 e thích hợp nào đó thay cho những số

hạng — [9], Theo mô hình này, hạt nhân đứng yên, nên:

^PfỊ

M ị

RAB"^const=C và y ——— V ‘, = 0 (2 5)

è t2M ,Khi dó (2,3) trơ ihành:

Vậy từ (2.10) ta suy ra, trong sự gần đúng mô hình các hạt độc lập, 4^ei là hàm riêng

của toán tử và trị riêng là (E^,/- C)

b Hàm sóng

Hàm sóng không gian là hàm riêng của toán tử Hamilton, mô tả trạng thái

chuyển dộng của 1 electron trong trường lực của hạt nhân

Hàm sóng được sử dụng trong hoá học lượng tử phải: đơn trị liên tục giới

hạn, khả vi, và phải thoả mãn điều kiện chuán hoá của hàm sóng;

(2 11)

Xét hệ có N e chuyển động độc lập với nhau, khi đó hàm sóng được biểu

diễn dưới dạng tích Hartree của các hàm obitan-spin 1 e như sau:

' V , = x ( ^ ị x , ( ^ ) - - X Ả N ) (2J 2)

Trong đó: Xi(i) được gọi là obitan-spin thứ i cúa electron thứ i và Xi^H^i( O

trong đó: r ) là hàm không gian; r|(4) là hàm spin (có thể là a hoặc P)

Mặt kliác, theo nguyên lý không phân biệt các hạt đồng nhất thi hàm sónẹ phái là

hàm phản đổi xứng M à nếu biểu diễn hàm sóng dưói dạng (2.12) thi chưa thoá mãn

đưực yêu cầu này D o vậy, hàm sóng toàn phần của hệ khi đó được \'iết dưới dạng định lliírc Slater như sau:

x , ụ ) x Ạ 2 ) x J ĩ ) - x Ạ N )

Troim đó ( \ ' ) ' ' là thừa số cliuàn lioá, dưọ-c xac d ị n l i lư diCLi kiện chuân hoa cùa hàm sóne c ũ n g có tliẽ đưọ'c biêu dièn duxVi dạng Iiaăn uon nhu’ sau (khoniz

đưa thừa số (N!)"' ’ vào Tel):

(Dạng đường chéo chính của định thức Slater)

2 Các phương pháp gần đúng giải phương trình Schrödinger

a Phương ph á p truờng tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)

Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa trên giả thiết là: với độ chính xác khá

cao, chuyển động của mỗi hạt của hệ được xác định bằng trường tự hợp, có nghĩa là

trường tương tác của các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ mà chúng đã được trung binh hoá theo chuyến động [9] Phương trình Schrödinger là:

(215)

Hàm sóng theo hartree là;

» | ; e , ^ Ằ , ( l ) X , ( 2 ) Ầ , ( N ) ( 2 1 6 )Trong đó Ằ là hàm spin-obitan

Hàm VỊVei trong phưong trình (2.16) không đôi xứng, cũng không phàn đối

xứng, do đó nó chưa phản ánh đúng bản chất của hàm sóng hệ nhiều electron Năm

1930, VA.Fock đã thay (2.16) bằng hàm sóng dạng định thức Slater{2.14), mà ờ đó

đảm bào phàn ánh đúng bản chất của hệ nhiều electron

Theo nguyên lí biến phân, nếu muốn có hàm sóng tốt nhất thì năng lượng

ứng với nó phải là thấp nhất, tức là ta phải làm cực tiểu h o á năng lượng electron Ta có:

Hịj là tích phân 1 electron đặc trưng cho năng lượng của 1 electron chuyển

động trong trường lực hạt nhân trần trụi (trưÒTig không có electron nào khác):

H,, = j T , ( l ) ' H “ ''T ,{l)r fr , (2.24)

J,j là tích phân Coulomb (tích phân 2 electron), biểu diễn năng lượng đẩy

giữa 2 electron 1 và 2, khi chúng phân bố vào các obitan i và j khác nhau:

(2.25)'12

K |J là tích phân trao đổi, biểu diễn năng lượng của sự tương tác giữa các electron có spin song song trên 2 obitan khác nhau:

(231)

Bên cạnh đó, (2.27) có thể được viết lại như sau:

Các phương trình (2.27), (2.32) được gọi là các phương trình Hartree-Fock

dạng vi phân Để giải được các phương trình này, ta phải sừ dụng phương pháp lặp

(phưofng pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được lần thử k không khác với

thu được lần thứ (k-1) thì dừng Phương pháp này gọi là phương pháp trường

tự hợp Hartree-Fock

b Phương pháp Rooíhaan

Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gần đúng

các bài toán về nguyên tử có N electron Còn đối với bài toán về phân tử có N

electron thi khó áp dụng Năm 1951, Roothaan đã khẳc phục được thiếu sót này của

phương pháp Harlree-Fock dựa trên các quan điểm chính như sau:

1 Hàm sóng MO phải là tổ hợp tuyến tính của các AO (<z5j) dưới dạng sau:

(2.33)

Trong đó C^I là những tham số biến thiên sao cho là hàm gần đúng tốt nhất

2 Toán từ trong phương pháp của Roothaan là toán tử Fock cho cấu hình vỏ đóng

Khi đó phương trình Hartree-Fock trở thành:

Nếu biểu diễn dưới dạng ma trận thi (2.43) có dạng:

FC=SCe

Trong đó: c là ma trận hệ số LCAOSCP

E là ma trận chéo của các phần từ E,

Các phương trinh (2.43), (2.44) là các phương trình Roothaan Chúng khác

vói hệ phương trình Hartree-Fock ở chỗ: chúng là các phương trình đại số chứ

không phái là phương trình vi phân Cách giải phươiig trình Roothaan gỉống như

giâi pỉurơng trình Hartree-Fock (phưo'ng pháp lặp)

c Plìirơníỉ pỉiáp tnviig tác câu hình (CI: Confi2uration Iníeraction )

Xét hệ có vỏ đóng (hệ có số chẵn elecĩron: N=2ne), Như ta đã biét ứne \ ó'i

một hàm khôníĩ ííian vi/( r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin nên khi dùna k hàm khône 2Ìan lỉiì cỏ 2k liàm obitan-spin:

Xn+1, Xn+2, Xr, Xsv - X2k- ( 2 - 4 7 )Hàm sóng dạng định thức Slater mô tả trạng thái của hệ lượng tử từ N hàm bị chiếm có dạng:

Khi thay các hàm obitan-spin bị chiếm trong (2.48) ờ trên bàng các hàm

obitan-spin chưa bị chiếm (hàm ảo) ta sẽ thu được các hàm kích thích Như vậy có

thê nói hàm kích thích là hàm thu được khi có sự chuyển dời các electron từ obitan-

spin bị chiêm có mức păng-lượng thấp lên obitan-spin có mức năng lượng cao hơn chưa bị chiếm

-Tương tự ta cũng có thể thu được hàm kích thích ba bổn .

Vậy ta có bộ hàm sóng mô tả trạng thái của hệ là;

(2.51)

Từ bộ hàm sóng (2,47) ta có hàm sóng tốt nhất mô tả trạng thái của hệ là tổ hợp

tuyến tính của chúng, có dạng:

Điều kiện cho (2.52) là: các hàm phai phủ họp nliau \ ề tinh

dối xứng Khi đó (2,52) đirọc gọi là hàm sóns tươnơ tác câu hinh, Sò câu hinh tronc

tổ họp càng lớn thì sự tưcrn? quan giữa các electron càng dirọ-c tínli đèn nliicLi Inyn

so vỏ'i hàm sónti một câu liìnli {dạiig địỉìỉi tỉìức S ỉa ỉe r ííoii).

Xét hệ N clectron, k liàm khôntỉ eian (2k>X) thi sô ham toi tla tiony (2,:^2 |là:

] 2

N^ {2k-N)\

Việc giải phương trình Schrödinger có sử dụng hàm sóng tương tác cấu hình được gọi là phương pháp tương tác cấu hình

d Phương phá p nhiễu loạn

Trong hoá học lượng tử, để có thể giải chính xác các bài toán thi thông

thưòmg người ta phải bỏ qua các thành phần nhò trong toán tử Hamilton ỉ-i Sau đó

sẽ tính gân đúng các hiệu chình cần thiểt bảng phương pháp nhiễu loạn Lý thuyết

nhiễu loạn được áp dụng cho hai loại bài toán; bài toán dừng và bài toán không

dừng, ơ đây, ta chỉ xét lý thuyêt nhiêu loạn cho bài toán dừng không suy biên

Phương trinh Schrödinger là:

(2.54)Theo giả thiết, ñ chỉ khác với ị-ĩo rất ít nên ta có thể viết:

Với Ho là toán tử Hamilton của bài toán nào đó đã được giải, gọi là toán tư

không nhiêu loạn w là toán tử nhiêu loạn, X là một hăng sô rât bé Thay (2.55) vào

(2.54) ta có:

Già sử phươne trình trị riêng:

Phương trình (2.57) có thể giải chính xác được, từ đó ta sẽ tim được \'à E''

N ế u ?.=0 thi (2.56) trò' thành (2.57), Giả sử \ ’ới các eiá trị Ã nhò, các nehiệni của (2.56) rất gần vó'i các nRhiệm của (2.57), nehĩa là ành hirỏnẹ cùa nhiễu loạn

ẰW phai làm thay đối rắt ít các giá trị riêng \ị\ các hàm n ê n g \ị/'‘ k h ô n s nhiễuloạn

e Plurơag p h á p Koỉiiì-Shaiìi

Ỷ tu'o'no; CO' b à n c ù a K o l i n v à S h a m í K S ) la c ỏ lliC' t h a y bai l o a n

-nhiÒLi-e l -nhiÒLi-e c t r o n b a n a m ộ t t-nhiÒLi-eập t ư o ì i c đuxTii-nhiÒLi-e c h í n l i x á c c a c p h u i i n ư t n n h tỊi hirp -niiit-

clectron Pliicni hà m n ă n e Urọna tòim có tliè clưọx' \ ]ct dưni dang tuiiLi CULI Iiint ■>()

sò liaiiv:

ỉ ỉ

£ l p ( r ) ] = ¡ v ^ J r ) p ị r ) d r + ^ ^drdr'+G[p{r)] (2.58)

2 -'-' r - rvới một tập cô định các nhân nguyên từ ở {R|} Cà ba số hạng đều là các hàm đơn

giản của p(r), p(r) là hàm mật độ có thể biểu diễn dưới dạng hàm sóng Vịy (phương

trình 2.69) Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng số hạng

G[p(r)] chứa các hiệu ứng tương quan - trao đổi và động năng hạt

trong đó T[p(r)] là động năag của hệ các electron không tương tác có mật độ p(r) và

E^^[p(r)] là năng lượng trao đổi và tương quan của hệ tương tác

Tương ứng với lý thuyết Hohenberg - Kohn (HK), tổng năng lượng xác định

bời (2.58) phải ôn định đôi với biên thiên trong mật độ điện tích trạng thái 0, nghĩa

là phải thoả mãn điêu kiện:

ôp(r){- 5 T [p (r)

ỗ p (r)

+ V:

trong đó là đạo phiếm hàm của năng lượng trao đổi - tương quan theo mật

độ điện tích electron, Cũng có một yêu cầu là biến thiên mật độ điện tích phải đảm

Hệ quả của điêu đó là cho phép một thay đổi gián tiếp trong p(r) qua một

thay đôi trong các obitan hạt đơn KS - 'ị',, trong đó toán tử động năng có thể được biểu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đơn như sau:

Lời giải có thể tim được bằng cách giải phương trình Schrödinger cho các

hạt không tương tác chuyển động dưới ảnh hưởng của một thế hiệu dụng V'erf{r)

Ta thu được các phương trình obitan Kohn - Sham dưới dạng chính tắc:,

Ironơ cló J,| \'à K,| kin lirọt là tích phàn CoLilomb \ a tích phãn ti-ao dúi

So Síinh plurơne trinh Kohn-Sliam \ 0'i FỈF cho ilià}-;

( 2 ' 2 )

/ 5

• KS có dạng của phưoTig trình HF nhưng có chứa một hàm thế hiệu dụng tại chỗ (local) tổng quát Veff{r).

• Cả 3 phương trình đều dùng phương trình 1 electron để mô tả hệ nhiều electron

• KS về nguyên tẳc khác với HF ở chồ bao hàm đầy đủ hiệu ứng trao đổi -

tương quan của electron, trong khi HF từ bản chất các giả thiết ban đầu

không thể dễ dàng đưa hiệu ứng tương quan này vào mà phải sử dụng phương pháp CI để tính bổ sung

• KS mớ đối với các nghiên cứu về và sẽ cho p và E chính xác nếu có

chính xác Đồng thời dạng của cũng có khả nãng liên tục được hoàn

thiện

• Vì hàm thê Veff(r) không chứa spin electron nên lời giải của phương trình

(2.63) sè suy biến kép, tức là với mỗi giá trị E| sẽ có hai lời giải độc lập có

cùng phân không gian (spatial) Chúng có thê được chọn là >t/,(r)a(s) và

v|;i(r)P(s) Với trường hợp có số electron chẵn, số electron có spin a bàng số

electron có spin p và như vậy:

ở đây p “(r) chỉ khác p^(r) 1 obitan dư C ác h mô tả n à y hoàn toàn trùng với

HF, nhưng KS khác H F về bản chất quá trình dẫn tới các p h ư ơ n g trinh (2.73) và (2.74)

Đê làm rõ p h ư ơ n g trình KS, chúng ta cân biêt được dạng tưò’ng minh cùa E'^'^ T u y vậy, đây là một công việc thực sự klió khă n và là điêni mấu cliốl cua lý tlìuyêt p h iê m hàm inâí đ ộ hiện dại Sau dây là một sô phirona; ph áp eán dúns

Gan đúng LDA

Th am kháo tài liệu [3] trong phần \'ề mẫu T F \ a TFD, công ihưc khi clectioii dồiitỉ nhất ƯEG ( U n if o rm Electron Gas) đưọ'c dùntĩ lai chồ dè nhân diroc Ịiliicni hàm T T F đối \ ới d ộn g năng:

16

đối với năng lượng trao đổi Vì động năng Ts[p] đã được xừ lý chính xác trong sơ

đô KS, nên ta có thê dùng công thức UEG riêng cho phân chưa biết của phần còn lại

của phiếm hàm nãng lượng Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chỗ (LDA) đối VỚI năng lượng tương quan trao đổi:

trong đó E^*“[p(r)] chỉ ra nãng lượng tương quan trao đổi trên 1 hạt của UEG có mật

độ p Thế tương quan trao đổi tương ứng trong (2.60) khi đó sẽ là:

lời giải tự hợp của phương trình này xác định gân đúng LDA Kohn-Sham hay dược

gợi tát là phương pháp LDA LDA có thể dùng cho các hệ có biến thiên mật độ

electron chậm nhưna không thể dùng cho các hệ có tính không đồng nhất cao như

các nguyên tử hoặc phân tử

Tim một cách xác định tưÒTig minh là nội dung chính của lý thuyết

pliiếm hàm mật độ hiện nay Đe khấc phục những khiếm khuyết của LDA đã có nhicu cách tiếp cận khác nhau Trước hết, người ta tách thành \ à tức là:

v i = - [ - p ( r ) r

71

(2.83)

Theo phương pháp gần đúng GGA (Generalized Gradient Approximation)

một hàm F(s) được bổ sung vào (2.82), như thế ta có (Perdew, Yue 1986):

Vì hàm sóng electron thay đổi, lực tác dụng lên ion cũng sẽ thay đối theo, vi

thế đạo hàm toàn phần cần được biếu diễn dưới dạng những thay đổi của hàm sóng

từ đó rút ra được ~ chinh là H\|/ .Nhưng \ị; là trạng thái riêne elcctron có năne

lượng £ , vi thế sau một số biến đổi toán học, hai số hạn^ cuối cùnơ có thê được viết:

(3.4)

\'à bang 0 y\ < 1|/ I ^|/ > là hầng số chuẩn hoá ĐiCni đó chi ra răng: kỉìi lìiỏi ohiỉan

electron ỈCĨ ìuột ìr ọ ììv tiìái riẽng cua Hdiìúỉíoỉt thì dan híUìì riên ơ ciiii íóiiiỉ nã/!<^ Ỉuự/Iíĩ vị ĩri lon lí) lực !íìc (ỉụ/iọ; lẻn ioii. Dã\ c l i i n h la d ị i i h l\ ỉ ỉ el ì ii unì i ì-

F e y iin ia n \ ' à c ó t l i è tônsj: q u á t l i o ắ c h o h ã t k v b ậ c dạo l i à m nao cua t ò n í i n á i i ” liKĩivi.

IS

Trong thực tế, các hàm sóng chi được lính tới một độ hội tụ đã cho, \'ì thế

không bao giờ là một trạng thái riêng chính xác cùa Hamilton KS Do đó các lực

được tính toán khi sử dụng định lý Hellmann-Feynman cũng chịu sai số Điều này

có thể thấy được khi biểu diễn lực dưới dạng:

điều kiện của định lý Hellmann-Feynman Như thê, các sai sô nảy sinh ra là do các

hàm sóng không hội tụ hoặc đo tệp cơ sở không hoàn thiện Sai số lực là bậc một

của sai số hàm sóng (trong khi sai số năng lượng là bậc hai) Từ đó rút ra răng định

lý Hellmann-Feynman có thể được áp dụng khi các hàm sóng rất gần với tự hợp

Chi khi đó các phương trinh chuyển dộng ion được tích phân và các vị trí ion được

Việc cân duy tri hệ gân với mặt BO chi phối phương pháp tinh dùne trong

động lực phân tử Car*ParrineIlo, Hàm sóng trạng thái 0 trước tiên được tính tự hợp với một tập cô định các toạ độ ion Theo phương pháp này cần già định một hàm sóng ban đầu

Quỹ đạo hồi phục ion (hình 1.3.) đặc trưng (đường nét liền) nằm sát VỚI mặt

Bom-Oppenheimer (đường nét ròã) khi định lý Hellmann-Feynman áp dụng được

với sai số không lớn Vì không sử dụng tham số tuỳ biến nào, động lực phân tử Car-

Parrinello còn được gọi là động lực phân tử ab-inítio (AMD) Dưới đây là quy trình

tính toán của AMD

1 Xác lập hàm sóng ban đầu

2 Tính p(f)

3 Tạo lập Hamilton Kohn-Sham

4 Tính gradient liên hợp để giải tự hợp KS

5 Trực giao hóa và chuẩn hóa (Grahm-Schmidt)

6 Hàm sóng đã tự hợp chưa? {nếu chưa quay về 2)

7 Tính lực (Hellmann-Feynman)

8 Tính tổng năng lượng

9 Chuyên dịch ion

10 Lực đã đủ nhỏ? (Nếu đủ nhò thì sang bước 13)

11 Dùng 4^1 c ũ như là hàm sóng khới đầu

12 Quay vê 2

13 Kết thúc

b Hệ động ¡ực phân tử cô điêu

Trong trưò ng họp t ô n s quát của mô p h ỏ n g động lực phân từ m ơ rộns hệ dộna lực phân tử đirọ'c điều kliiển bởi một xilanli lioặc một xilanh nhiệt dirợc bicu diễii băne phương trinh Lagranee:

và được xem như là một hàm sổ của các toạ độ tổng quát qk và đạo hàm theo thời

gian của chúng Nếu chúng ta xét một hệ các nguyên từ có toạ độ đề các r, \'à

biểu thức thông dụng của JCwèí<V tức là:

Tương tác nội phân t ử và giữa các p h â n tử m ề m cũng đã được trình bày trong phần 1.1, t rong đó M M được sử dụng đề tính thế nội ph ân tử và mẫu thế site- site đưọ'c sử dụng n h ư là m ẫ u thế cơ bản cho các tươne; tác giữa các cặp phân tử ngoài \'ùnR lượne tử trong S Q M D

c Hệ động ỉ ực - ìììộỉ - plỉân tư ìiíựiig ¡ 11 ' OMQD

Xét một phân tử chứa các nguyên từ toạ dộ r„ khối lưọìis 111; c h u \ ẽ n độna vói ^ ận tốc V, [3] Độ dốc của hàm thế năng E có thê được biêu diễn bơi lục (f,) theo hưó'ng toạ độ r,, írnc \ ’ới phuo'ng trinh:

Gia tốc của các n e u v ê n tư này lì O! chiuig là một ham ph\i tliuộc thin gicin:

21

a , - — = (3.13)

Trong đó : là đạo hàm bậc j theo thời gian của a Hệ phân tử được biểu diễn bời

(3.12) và (3.13) được gọi là hệ động lực - một - phân tử lượng tử (One - Molecule -

Quantum - Dynamic: OMQD) f| trong (3.12) được tính từ gradient năng lượng tổng của phân tử nhận được bàng cách giải phương trình Schrödinger

d Hệ động lực - nhiều - phân tử bán lượng từ SQMD

Xét một hệ có chứa N nguyên tử trong M 'phan tử (M<N), trong khuân khổ

gần đúng Bohm-Oppenheimer Bổ sung một gần đúng nữa là mô tả cồ điển vẫn

nãng và động năng tại một tập các toạ độ Q, và moment P| của mỗi phân lử i

7 ô { p , ? ) ^ J í i P ) + ^ { Q ) (3.14)

Có thể biểu diễn Hamilton của hệ như là một hàm của các tham số nhân

nguyên tử và electron (phần 1.2) Nếu xem hệ này như là một tổ hợp các hệ động

lực - một - phân tử lượng tử (OMQD) thì toán tử Hamilton của hệ có thể được biểu

diễn bởi hai số hạng M ộ t đơn giản là tông của các Hamilton của các hệ OMQD dộc

lập 76°"^ và một biểu diễn trao đổi tương quan giữa chúng Phương trinh (3,14)

có thê viêt dưới dạng:

? ' ^ ( Q P ) = ẳ 7 í " “ ( q , , p , ) + 7 í « ' ( Q , q , P , p ) (3.15)

k

trong đó: q = Ịq^} là tập các toạ độ neuyên tử theo tâm khôi

p={pk} là tập các moment tâm khôi n g uy ê n tử

Q= ỊQ,} là tập các toạ độ tàm khối phân tử

P={P,} là tập các moment tâm khối phí\n tử

Vì có thể tách động n ă ng của các n euyên tử khỏi H ami lt on nèn:

— (3,17)F„^'' -

Mặt khác, theo gân đúng tương tác cặp hoàn toàn có thể phân tích F'"*' thành

tông lực tác dụng lên k của các nguyên tử thuộc các phân tử lân cận Nếu các

nguyên tử ở rất gần nhau thì lực này được tính từ biến thiên năng lưọTie hoặc lượng

tử hoặc cơ học phân tử cũng theo định luật Hellmann-Feynman Nếu các nguyên từ

ở xa nhau thì có thể áp dụng các hàm thế kinh nghiệm như L-J6-12 hoặc Birmingham hoặc lực ion Lúc đó:

là lực Van der Waals

Vì trong những tính toán lượng tử của hệ một phân tử, (3.17) cũng đã được

sử dụng để tính lực giữa các nguyên tử trong một phân tử ( nên sau khi kết

hợp với (3.18) biểu thức tính tổng lực F|( tác dụng lên nguyên tử k của hệ có dạng:

i = l J = l j = M - l

trong đó L là sô nguyên tử trong phân tử nhỏ M là sô lân cận lượng tử của k

Trong trường họp sử dụng gần đúng đám phán từ (3.19) có thể viết lại thành:

J =1 J = M - I

trong đó L+M là kích thirớc đám và được chọn cố định trong quá trinh tính toán

Khi đã xác dịnh dược lực tác dụng lên mỗi nguyê n tư chúng ta có thể ápdụng "pỉnrơng trình giáỉìi N e w to n " để tính toán quá trình hồi phục;

Code th ậ t giải của c h ư ơ n g trình hồi p h ụ c gắn kết có dạng:

kapproach^O

do k - ỉ to N do markfbk)—.false.

vòng lặp theo các nguyền từ của phân từ nhỏ (ai)

vòng lặp theo các nguyên tử của DNA hoặc Protein (bk)

i f ( rỉ2.lt.qdistance) then

kapproach =kapproach + ỉ imark(bk)^.írue.

e n d if kêí thúc vòng lặp theo bk kết thúc vòng lặp úieo ai

C KÉT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

1 Gắn kết của F orm an dêhit trên DNA

Trong cá c công trình đã công bố năm 2 007, chúng tôi đã nghiên cứu khả năng gắn kết của c o (phối tử mang tính trơ hoả học) lên đại phân tử

D N A Trong đề tài này để giảm tính chất “trơ” của phối tử c o , chúng tôi chuyển sang nghiên cứu v ớ i phối tử HCHO Có thể hình dung, phân tử HCHO có cấu tạo gần giốn g với phân tử co, trong đó liên kết 3 trong phân tử

CO bị phá vỡ, thay bàng 2 nguyên tử H, nên phân tử HCHO sẽ hoạt động hoá học hom phân tử co.

Quá trình hồi phục bắt đầu bằng việc phân tử HCHO được đặt trong một tế

bào của hộp mô phỏng (tâm phổi tử HCHO trùng với tâm tế bào) Khi phân tử

HCHO tiến lại gần một đám của DNA, nếu HCHO gắn kết được vào đám đó thì

năng lượng hệ sẽ giảm dần theo số bước hồi phục và đạt đến giá trị không đổi khi số

bước hồi phục tăng đến giá trị đủ lớn (Hình 6.a) Đồng thời, khoảng cách r^iin thay

đổi rồi đạt giá trị không đổi khi số bước hồi phục tăng (hình 6,b) Chứng tỏ phân từ HCHO đã gắn lên đám mà nó tiếp cận trong phân tử DNA

1 101 201 301 401 501 601 701 801 901

Hĩnh 6 Biến thiên năng lượng (a);

Khoảng cách gần nhất đến DNA (b);

Độ dài liên kết co (c): p h ụ thuộc vào so bước hồi phục

Trong quá trình gẳn kết HCHO lên phân từ DNA, dao động nội phân tử của

liên kết HCHO thể hiện một cách rõ rệt (hình 6.c), khi số bước hồi phục tăng, khoảng cách Rc-0 đạt giá trị không đổi Chứng tò trạng thái "HCHO - DNA'' đạt đến cân bằng

T iến h à n h các n g h iê n cứu tư ơ n g tự như phối tử C 0 [ 1 ] , ta xác định được

cấu trúc c ủ a các đám g ắ n kết (dựa vào giá trị năng lượiìg hệ đạt nhò nhất -E.„n-

và tại đó k h o ả n g cách ĩniin cũng nh ư độ dài liên kết R c = o đạt giá trị không đổi trạng thái cân bàng)

-T iến h à n h quét tro n g toàn bộ k h ô n g gian hộ p inô p h o n g chứa phân lư

D N A thu đ ư ợ c cẩu trúc các đám đirợc hình th àn h khi phối lư H C H O gãn kết lên D N A (h ìn h 7.)

26