Thuốc chẹn kênh Calci – Nimodipin và những ứng dụng trên lâm sàng

1. §Æt vÊn ®Ò Chảy máu não – màng não trẻ em (CMN-MN) là bệnh nang và để lại những di chứng nặng nề. Bệnh thuờng gặp ở trẻ nhỏ do giảm tỷ lệ prothrombin - thiếu vitamin K [9] [11] [16] [19] [31] [57] [63] còn ở trẻ lớn thuờng do vỡ các dị dạng mạch máu não [4] [6] [88] [89]. Chan M.C.K. [33], Ekelund H. [39], Hartel C. [48], Lori C. Jordan [63], Sandeep Jayawant [72] đã tổng kết bệnh CMN-MN trẻ em tại nhiều quốc gia trên thế giới và thấy tỷ lệ tử vong và di chứng của bệnh còn rất cao (Tử vong 9-52%; di chứng 42-89%). Tại Bệnh viện Nhi Trung uong, hàng nam có khoảng 250 trẻ bị bệnh CMNMN vào điều trị . Tỷ lệ bÖnh nhi tử vong hoÆc rÊt nÆng, 12,5 – 16% [18]. Bệnh đã để lại nhiều di chứng lâm sàng [1] [2] [5] [10] [14] [19]. Tỷ lệ di chứng sớm ngay sau khi ra viện là 34%[14], di chứng muộn với 34% chậm phát triển vận động, 42% chậm phát triển trí tuệ, 27% chậm phát triển cả tâm trí và vận động[5]. Hầu hết ở các bệnh nhi đuợc chụp cắt lớp vi tính kiểm tra não sau điều trị đều thấy còn di chứng tổn thuong não, đó là: teo não, hèc não, giãn não thÊt, tràn dịch não [1] [5] [6] [17]. Vấn đề điều trị bệnh để tránh di chứng không chỉ là vấn đề đuợc quan tâm của các thầy thuốc lâm sàng mà đó còn là vấn đề luôn thu hút sự quan tâm nghiên cứu của nhiều linh vực trong y học: Sinh lý bệnh học, chẩn đoán hình ảnh học, duợc lý học lâm sàng…, tất cả cùng có chung mục đích là làm sáng tỏ bản chất của tổn thuong, để trên co sở đó tìm ra các biện pháp điều trị phù hợp, tránh để lại những hậu quả nặng nề của bệnh. Nghiên cứu sinh bệnh của CMN-MN, các nhà sinh lý bệnh học [26] [27] [75] cung nhu trong y van [3] [12] [13] [22] [75] đã khẳng định di chứng là hậu quả của co thắt mạch não, thiếu máu não cục bộ; Các tế bào từ các mô não bị thiếu máu sẽ bị rối loạn chuyển hoá sinh ra các chất trung gian hoá học (interleukin, E–secretin, fidronectin...) và các độ tố (calcium trung gian độc tố, các gốc tự do…) gây ly giải và huỷ hoại tế bào não [3] [4] [12] [13] [32] [52] [73]. Từ những co chế sinh hoá bị biến đổi trong co th¾t m¹ch vµ thiếu máu cục bộ não sau CMN-MN đã thúc đẩy sản xuất các thuốc đặc trị [3] [23] [29] [38] [49] [50]. Calcium trung gian độc tố đuợc coi là quan trọng trong CMN-MN, nó đã thúc đẩy quá trình mở kênh calci, làm calci đi vào tế bào, mở đầu cho một chuỗi phản ứng sinh hoá bị bất thuờng gây huỷ hoại tế bào. Chính vì thế, khoảng hai thập kỷ gần đây đã có nhiều công trình nghiên cứu, điều trị co thắt mạch não và thiếu máu cục bộ não sau chảy máu màng não bằng thuốc chẹn kênh calci. Tuy co chế co thắt mạch não chua hoàn toàn sáng tỏ nhung biện pháp dự phòng và điều trị cung đã có những hứa hẹn [3] [4] [12] [24] [44] [49] [58]. Nimodipin là một trong nhóm thuốc chẹn kênh canxi, đã đuợc nghiên cứu khá kỹ về tác dụng duợc lý cung nhu thử nghiệm lâm sàng. Chúng tôi nghiên cứu chuyên đề này nhằm: Tìm hiểu kỹ duợc lý học của thuốc chẹn kênh calci, nimodipin; phân tích co sở khoa học của điều trị bổ sung thuốc chẹn kênh calci trong CMN-MN và những ứng dụng trên lâm sàng, với hy vọng có đuợc hiểu biết đầy đủ về nimodipin, ứng dụng nó trong điều trị CMN-MN trẻ em nhằm hạn chế tỷ lệ di chứng sau CMN-MN, đem lại cuộc sống bình thuờng cho bệnh nhi.

Bộ giáo dục vμ đμo tạo Bộ y tế

Trường đại học y hμ nội

Nguyễn thị thanh hương

Chuyên đề1:

Thuốc chẹn kênh Calci – Nimodipin

vμ những ứng dụng trên lâm sμng

Chuyên đề liên quan đến luận án Tiến sỹ Y khoa

“Nghiên cứu hình ảnh tổn thương não và nhận xét kết quả điều trị

bệnh chảy máu trong sọ ở trẻ em tại Bệnh viện nhi trung ương”

Người hướng dẫn: PGS.TS NgYễN Trọng ThÔng

Bộ môn: Dược lý học lõm sàng

Hà nội - 2007

1

1 Đặt vấn đề

Chảy mỏu nóo – màng nóo trẻ em (CMN-MN) là bệnh năng và ủể lại những

di chứng nặng nề Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ do giảm tỷ lệ prothrombin - thiếu vitamin K [9] [11] [16] [19] [31] [57] [63] cũn ở trẻ lớn thường do vỡ cỏc dị dạng mạch mỏu nóo [4] [6] [88] [89]

Chan M.C.K [33], Ekelund H [39], Hartel C [48], Lori C Jordan [63],

Sandeep Jayawant [72] ủó tổng kết bệnh CMN-MN trẻ em tại nhiều quốc gia trờn thế giới và thấy tỷ lệ tử vong và di chứng của bệnh cũn rất cao (Tử vong 9-52%; di chứng 42-89%)

Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, hàng năm cú khoảng 250 trẻ bị bệnh

CMN-MN vào ủiều trị Tỷ lệ bệnh nhi tử vong hoặc rất nặng, 12,5 – 16% [18] Bệnh ủó

ủể lại nhiều di chứng lõm sàng [1] [2] [5] [10] [14] [19] Tỷ lệ di chứng sớm ngay

sau khi ra viện là 34%[14], di chứng muộn với 34% chậm phỏt triển vận ủộng, 42% chậm phỏt triển trớ tuệ, 27% chậm phỏt triển cả tõm trớ và vận ủộng[5] Hầu hết ở cỏc bệnh nhi ủược chụp cắt lớp vi tớnh kiểm tra nóo sau ủiều trị ủều thấy cũn

di chứng tổn thương nóo, ủú là: teo nóo, hốc nóo, gión nóo thất, tràn dịch nóo [1] [5] [6] [17]

Vấn ủề ủiều trị bệnh ủể trỏnh di chứng khụng chỉ là vấn ủề ủược quan tõm của cỏc thầy thuốc lõm sàng mà ủú cũn là vấn ủề luụn thu hỳt sự quan tõm nghiờn cứu của nhiều lĩnh vực trong y học: Sinh lý bệnh học, chẩn ủoỏn hỡnh ảnh học, dược lý học lõm sàng…, tất cả cựng cú chung mục ủớch là làm sỏng tỏ bản chất của tổn thương, ủể trờn cơ sở ủú tỡm ra cỏc biện phỏp ủiều trị phự hợp, trỏnh ủể lại những hậu quả nặng nề của bệnh

Nghiờn cứu sinh bệnh của CMN-MN, cỏc nhà sinh lý bệnh học [26] [27] [75] cũng như trong y văn [3] [12] [13] [22] [75] ủó khẳng ủịnh di chứng là hậu quả của

co thắt mạch nóo, thiếu mỏu nóo cục bộ; Cỏc tế bào từ cỏc mụ nóo bị thiếu mỏu sẽ

bị rối loạn chuyển hoỏ sinh ra cỏc chất trung gian hoỏ học (interleukin, E–secretin, fidronectin ) và cỏc ủộ tố (calcium trung gian ủộc tố, cỏc gốc tự do…) gõy ly giải

và huỷ hoại tế bào não [3] [4] [12] [13] [32] [52] [73] Từ những cơ chế sinh hoá

bị biến ñổi trong co th¾t m¹ch vµ thiếu máu cục bộ não sau CMN-MN ñã thúc ñẩy sản xuất các thuốc ñặc trị [3] [23] [29] [38] [49] [50] Calcium trung gian ñộc tố

ñược coi là quan trọng trong CMN-MN, nó ñã thúc ñẩy quá trình mở kênh calci,

làm calci ñi vào tế bào, mở ñầu cho một chuỗi phản ứng sinh hoá bị bất thường gây huỷ hoại tế bào Chính vì thế, khoảng hai thập kỷ gần ñây ñã có nhiều công trình nghiên cứu, ñiều trị co thắt mạch não và thiếu máu cục bộ não sau chảy máu màng não bằng thuốc chẹn kênh calci Tuy cơ chế co thắt mạch não chưa hoàn toàn sáng tỏ nhưng biện pháp dự phòng và ñiều trị cũng ñã có những hứa hẹn [3] [4] [12] [24] [44] [49] [58]

Nimodipin là một trong nhóm thuốc chẹn kênh canxi, ñã ñược nghiên cứu khá kỹ về tác dụng dược lý cũng như thử nghiệm lâm sàng Chúng tôi nghiên cứu

chuyên ñề này nhằm: Tìm hiểu kỹ dược lý học của thuốc chẹn kênh calci,

nimodipin; phân tích cơ sở khoa học của ñiều trị bổ sung thuốc chẹn kênh calci trong CMN-MN và những ứng dụng trên lâm sàng, với hy vọng có ñược hiểu

biết ñầy ñủ về nimodipin, ứng dụng nó trong ñiều trị CMN-MN trẻ em nhằm hạn chế tỷ lệ di chứng sau CMN-MN, ñem lại cuộc sống bình thường cho bệnh nhi

2 BỆNH CMN- MN TRẺ EM, NHỮNG CƠ CHẾ SINH HOÁ THÚC ðẨY ðIỀU TRỊ BỔ SUNG BẰNG THUỐC CHẸN KÊNH CALCI

2.1 ðẠI CƯƠNG BỆNH CMN-MN Ở TRẺ EM

Chảy máu não - màng não (CMN-MN) ở trẻ em là tình trạng máu chảy ra khỏi lòng mạch và tụ lại trong sọ Tuỳ theo vị trí của máu tụ trong sọ mà chảy máu trong sọ ñược phân thành các thể khác nhau: Chảy máu nhu mô não, chảy máu não thất, chảy máu màng não [20] [36] [63] [64]

Ở trẻ còn bú mẹ, nguyên nhân gây CMN-MN tự phát thường do giảm tỷ lệ

prothrombin, thường gặp thể chảy máu màng não - não (máu chảy vào khoang màng não và lan vào trong nhu mô) hoặc chảy máu màng não - não thất (máu ở cả màng não và não thất) Ở trẻ lớn, nguyên nhân thường do vỡ các dị dạng mạch máu não, thường gặp thể chảy máu nhu mô, hoặc thể phối hợp nhu mô - màng não hoặc nhu mô não thất Máu chảy ra từ ñám rối mạch mạc trong màng não thất và tụ lại ở não thất, gọi là chảy máu não thất tiên phát Nếu máu tụ ở nhu mô thoát vào não thất, gọi là chảy máu não thất thứ phát Máu chảy ở não thất hoà vào dịch não-tuỷ, cùng theo sự lưu thông của dịch não-tuỷ mà vào khoang dưới nhện, khi ñó còn gọi là chảy máu dưới nhện thứ phát [64] [70] Cho dù là tiên phát hay thứ phát thì chúng ñều có quá trình sinh bệnh học giống nhau và rất nặng nề do hậu quả của co thắt mạch máu do các chất trung gian hoá học tiết ra từ sự phân huỷ máu tụ gây ra [25] [63] [72]

Tiến triển chảy máu não – màng não

1 Chảy máu dưới nhện

2 Chảy máu nhu mô não

Khối máu tụ

và thiếu máu cục bộ não

Khối máu tụ

Máu tụ khoang dưới nhện

2.2 NHỮNG CƠ CHẾ SINH HOÁ TRONG CMN-MN THÚC ðẨY ðIỀU TRỊ BỔ SUNG BẰNG THUỐC CHẸN KÊNH CALCI [3], [4], [12] [13] [63] [72]

Lúc bình thường não cần một lượng máu cố ñịnh cung cấp ñủ oxy và glucose ñể chuyển hoá thành năng lượng bảo ñảm sự hoạt ñộng của não Khi có CMN-MN, một chuỗi những phản ứng sinh bệnh học phức tạp ñã xảy ra trong não, ñó là:

- Co thắt mạch máu não gây nhồi máu não, thiếu máu não cục bộ, phù não

- Viêm dính màng nhện vô khuẩn

- Chảy máu não thất trào ngược

- Tràn dịch não

Co thắt mạch máu não là biến chứng quan trọng nhất của CMN-MN, ở mọi bệnh nhân CMN-MN Co thắt mạch máu não xuất hiện ngay khi máu chảy vào khoang dưới nhện, nặng nhất trong ba ñến bốn ngày ñầu, sau giảm dần, 14 ñến 18 ngày sau còn nhẹ, trên 21 ngày mới hết

2.2.1 Cơ chế gây co mạch não trong CMN-MN

+ Khi vỡ mạch: Nội mạc ñộng mạch tăng sinh, dày lên, hoại tử sợi cơ và xơ hóa lớp

áo giữa, tăng sinh cơ trơn, lắng ñọng collagen, tăng kết dính tiểu cầu, dẫn ñến dày thành ñộng mạch, hẹp lòng ñộng mạch, rối loạn các yếu tố vận mạch, mất khả năng tự

ñiều hòa vận mạch dẫn ñến co thắt và gây nhồi máu não [26]

+ Cơ chế co thắt mạch trong CMN-MN chủ yếu do sản phẩm thoái hóa hồng cầu

từ oxyhemoglobin giáng hóa thành deoxyhemoglobin, methemoglobin rồi tiếp tục giáng hóa thành hemosiderin, bilirubin Các chất này kích thích thành mạch gây co thắt mạch [27] [75] [84]

Theo Borel C.O và cộng sự ñã xác ñịnh có phản ứng viêm thành mạch sau chảy máu dưới nhện gây co thắt và hẹp lòng ñộng mạch não [26]

“Aihara và cộng sự nghiên cứu thực nghiệm ñã chứng minh khi chảy máu dưới màng nhện có các phản ứng viêm thành ñộng mạch với biểu hiện tăng

interleukin, E-secretin, fidronectin, collagen loại I Chính phản ứng viêm này gây

co thắt mạch máu não” [3]

2.2.2 Co thắt mạch não gây hậu quả:

+ Gây thiếu máu cục bộ (nhồi máu não)

sung các thuốc ñiều trị thích hợp [3] [52]

Trọng lượng của não chỉ bằng 2% trọng lượng cơ thể, nhưng nó cần nhận 15% lưu lượng máu của tim và tiêu thụ ñến 20% nhu cầu oxy của cơ thể Nguồn năng lượng cung cấp cho não chủ yếu qua chuyển hóa glucose Chất liệu cung cấp cho chuyển hóa năng lượng ñược chứa ở não dưới dạng glucose hoặc glucogen và chỉ ñủ sử dụng cho nhu cầu năng lượng của não vào khoảng một phút Do ñó, cần

có một sự thăng bằng chính xác giữa việc cung cấp oxy, chất dinh dưỡng từ máu

và nhu cầu năng lượng của não Rối loạn chức năng thần kinh dường như chỉ xảy

ra sau vài giây khi có thiếu máu cục bộ [3] [12] [52]

Diễn biến của tổn thương thiếu máu cục bộ [3] [4] [12] [13] [52] [70]

Nếu áp lực tưới máu thấp dưới ngưỡng thiếu máu cục bộ, bơm ion NA+/K+ ở màng tế bào không hoạt ñộng Sự trao ñổi ion ở màng tế bào bị tan vỡ: ion K+ sẽ chuyển vào khoang ngoài tế bào ngược lại ion Na+ và ion Ca++ trao ñổi ñi vào trong tế bào Sự vận chuyển này sẽ dẫn ñến ñiện thế bề mặt tế bào trở nên âm tính

và dẫn ñến phá vỡ hoạt ñộng kích thích ñiện màng tế bào (khử cực tận cùng) Lúc

ñầu quá trình khử cực của màng tế bào chỉ bị ñảo ngược nhẹ, nhưng nếu áp lực

tưới máu thấp vẫn tồn tại, các tổn thương cấu trúc tiến triển dẫn tới nhồi máu ðiều

này diễn ra rất nhanh một khi sự tưới máu não giảm xuống dưới ngưỡng nhồi máu Bên cạnh sự tưới máu bị rối loạn, yếu tố khác như sự thiếu oxy và giảm glucose máu cũng gây ra các hậu quả bệnh lý Vì thiếu oxy, chu trình citric sản sinh năng lượng với sản xuất ATP bị suy giảm Cùng với sự tạo ATP từ sự phân hủy glucose giảm, tình trạng toan máu xảy ra do nồng ñộ ion H+ tăng lên và gây huỷ hoại c¸c tế

bào [3] [52]

Hơn nữa, sự trao ñổi ion ở màng tế bào bị tan vỡ: ion K+ sẽ chuyển vào khoang ngoài tế bào, ngược lại ion Na+ và ion Ca++ trao ñổi ñi vào trong tế bào, hậu quả là kéo nước từ khoảng gian bào vào trong tế bào gây phù não Loại phù này là phù não do ngộ ñộc tế bào khác với phù não do vận mạch (u não ) do ñó không có tác dụng với mannitol [12] [88] Nếu tình trạng thiếu máu cục bộ kéo dài, phù vận mạch (vasogenic edema) có thể xảy ra kết hợp với phù do ngộ ñộc tế bào ðiều này dường như ñi cùng với tổn thương của hàng rào máu-não càng làm cho tình trạng thiếu máu cục bộ lâu hơn (có thể dẫn ñến không chỉ glucose mà cả acid béo có thể ñược sử dụng như một chất cho chuyển hóa năng lượng) Các phân

tử huyết tương tiếp theo ñi vào trong các mô não, vào trong các khoang ngoại bào dọc theo các sợi thần kinh trong chất trắng, ở ñây các phân tử huyết tương này tích

tụ lại Do ñó phù não vận mạch là phù ngoài tế bào Sự suy giảm của hàng rào máu-não có thể ñược xác ñịnh bằng chụp nhấp nháy ñồng vị phóng xạ hoặc chụp cắt lớp vi tính sọ não với chất ñối quang [59] Trong giai ñoạn tiếp theo, phù não vận mạch sẽ lan rộng trong chất trắng Trong giai ñoạn ñầu của phù não ñộc tế bào người ta tìm thấy có sự trương tế bào lan rộng ở vùng tưới máu của ñộng mạch bị tổn thương, tình trạng toan máu cũng gây nên phù não gây trương nở tế bào, ñặc biệt ở mô thần kinh ñệm, ñã tác ñộng cơ học trên vi tuần hoàn não Hậu quả là sức cản mao mạch tăng lên và áp lực tưới máu não càng giảm xuống càng làm lan rộng vùng thiếu máu cục bộ Diễn biến nặng thêm của tổn thương thiếu máu cục bộ theo từng ñợt, cuối cùng dẫn ñến các rối loạn chuyển hóa và các tổn thương cấu trúc trong tế bào (sơ ñồ 2.1)

Sơ đồ 2.1: Tầng phản ứng trong diễn biến của tổn thương thiếu máu cục bộ

dẫn đến sự xáo trộn chuyển hĩa [3]

Bằng kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh (CCLVT, chụp cộng hưởng từ ) tổn thương thiếu máu cục bộ não sau CMN-MN được thể hiện rất rõ (Minh ho¹ ë hình 2.1), tiến triển của vùng TMCMN thường dẫn đến huỷ hoại tổ chức não (tổ chức n@o

tho¸I ho¸ thµnh nang dÞch, teo nhu m« n@o vµ gi@n n@o thÊt bªn cùng bên với thiếu

máu cục bộ não do bị co kÐo:

Hình 2.1 Bệnh nhi Bùi Linh N, 40 ngày tuổi, Mã

số 305985, CMN-MN ngày thứ 4

a.Máu tụ lan toả ở khoang dưới nhện vµ TMCBN; b.Di chứng sau điều trị 70 ngày: Giãn não thất; teo não và hốc não

Thi ế u máu

c ụ c b ộ

R ố i lo ạ n màng t ế bào

EICOSANOID Prostaglandin Thromboxamen Leucotrien

G ố c t ự do

Tóm lại: Trong CMN-MN tất yếu sẽ dẫn ñến co thắt mạch máu não và thiếu máu cục bộ não Vai trò của calcium trung gian ñộc tố là rất quan trọng trong việc dẫn ñến thiếu máu cục bộ não, phù não và huỷ hoại tế bào não [3][70] Sự liên quan của ion Ca++ trong quá trình trao ñổi ion trong và ngoài tế bào và sự kết hợp thuận nghịch hệ thống trao ñổi ion ñã xảy ra ðây cũng là cơ sở lý luận cho việc tìm cách hạn chế sự lan rộng của thiếu máu cục bộ bằng ñiều hòa tác ñộng của ion

Ca++ Nồng ñộ ion Ca++ cao trong tế bào nếu không ñược kiểm soát tốt sẽ dẫn ñến giải phóng quá mức chất dẫn truyền thần kinh kích thích và tiếp theo dẫn ñến tăng hoạt ñộng tiêu thụ năng lượng trong các mô bị ñe doạ bởi thiếu máu cục bộ [41][47][66][82]

Từ năm 1986 nhiều quốc gia trên thế giới ñã bổ sung các thuốc chẹn kênh calci - nhóm thuốc vừa có tác dụng chống co thắt mạch não sau CMMN, vừa có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh, hồi phục những tổn thương não do thiếu máu cục bộ [29] [61] [66] [67], tiến triển lâm sàng ñã khá hơn, hạn chế tử vong và di chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống, tạo niềm hy vọng và hứa hẹn cho những bệnh nhân bị CMN-MN [3] [12] [53] [58] [80]

3 THUỐC CHẸN KÊNH CALCI [21] [22] [23][26] [30] [35] [66]

- Các thuốc chẹn kênh canxi ñược sử dụng từ thập niên 60 (thế kỷ XX)

- Công thức hoá học khác nhau, nhưng có ñặc ñiểm chung: chẹn dòng canxi qua màng tế bào theo cơ chế kênh T, kênh N và chủ yếu trên kênh L

3.1 Khái niệm về kênh calci

Nồng ñộ Ca++ ngoài tế bào lớn hơn 10.000 lần trong tế bào (10-3 M so với

10-7M) vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm ñối với Ca++, ñồng thời có bơm Ca++ cùng với sự trao ñổi Na+ - Ca++ ñẩy Ca++ ra khỏi tế bào Ca++ vào tế bào bằng ba kênh:

• Kênh hoạt ñộng theo ñiện áp (voltage operated channel VOC, hoặc còn

gọi là POC potential operated channel): hoạt ñộng theo cơ chế “tất cả hoặc không có gì” (hoặc hoàn toàn mở hoặc hoàn toàn khép kín) gây ra do sự khử cực màng (từ 90mV lên – 40mV) Thuộc họ kênh loại này còn có cả kênh Na+, K+ Tuỳ vào sự dẫn (conductance) và sự cảm thụ (sensitive) với

ñiện thế, kênh hoạt ñộng theo ñiện áp (VOC) còn ñược chia thành bốn loại

kênh:

- Kênh L tác ñộng lâu dài (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn thành mạch

- Kênh T thoáng qua (transient): có trong các tuyến tiết

- Kênh N (neuron) : Có trong các tế bào thần kinh

- Kênh P (Purkinje): Có trong Purkinje tiểu não và tế bào thần kinh

Kênh T, N và P ít cảm thụ với thuốc chẹn kênh Ca++

• Kênh hoạt ñộng theo thụ thể (receptor operated channel ROC): ñáp ứng

3.2 Vai trò sinh lý của Ca ++ trên tim, mạch

Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin trên chức năng co bóp, ño dó có các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co

cơ tim Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin, phức hợp này sẽ hoạt hoá các protein-kinase (phosphoryl hoá men myosin chuỗi nhẹ), thúc ñẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn thành mạch (Hình 3.1)

Sau khi tác ñộng, nồng ñộ Ca++ nội bào sẽ giảm do Ca++ ñược bơm vào túi

lưới nội bào hoặc ñẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao ñổi với Na+

Sự trao ñổi Na+/Ca++ có thể thực hiện cả hai chiều: Na+ vào Ca++ ra, hoặc Na+

ra Ca++ vào Trong ñiều kiện sinh lý bình thường, Na+ vào và Ca++ ra, nghĩa là sự trao

ñổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng ñộ Ca++ thấp trong tế bào Khi có ứ trệ

Na+ trong tế bào (thí dụ digitalis phong toả bơm Na+) thì hoạt ñộng theo chiều ngược lại: Ca++ chỉ hoạt ñộng khi trước ñó có phosphoryl-hoá Sự phosphoryl-hoá phụ thuộc vào hoạt tính của adenyl cyclase

3.3 Các thuốc chẹn kênh calci

“Fleckenstein (1964) lần ñầu tiên ñưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô

tả tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc ñược tổng hợp theo công thức cấu tạo của papaverin”[21] Các thuốc thuộc nhóm này gắn ñặc hiệu trên kênh

và phong toả kênh, tuy cấu trúc hoá học rất khác nhau

Lưới bào tương

- Nhóm thuốc này ñược nhận biết dễ dàng bởi ngữ vĩ “pin”

- Amlodipine, Felodipine, Nicardipine, Nifedipine, nimodipin, Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Lercanidipine

- Ức chế canxi vào tế bào qua cả hai loại kênh trên

- Ức chế hoạt ñộng của nút xoang, chậm nhịp tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất

- Menthol

Sau ñó thuốc chẹn kênh calci lại ñược chia thành thế hệ: thế hệ 1 là thuốc chẹn kênh Ca++ ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tác dụng như thế

hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn

Bảng 3.1 Các thuốc chẹn kênh calci

Nhóm hoá học Tác dụng ñặc hiệu Thế hệ 1 Thế hệ 2 Dihydropyridin ðộng mạch > tim Nifedipin Felodipin

Nicardipin Benzothiazepin ðộng mạch = tim Diltiazem Clentiazem Phenyl alkyl amin Tim > ñộng mạch Verapamil Gallopamid

Anipamil

Thuốc có tác dụng trên ñộng mạch hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và

mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn ñến phản xạ làm tăng nhịp tim không lợi, nhất là trên cơ tim ñã bị thiếu máu Verapamil do có tác dụng ức chế trên tim mạch hơn trên ñộng mạch nên thường ñược chỉ ñịnh trong loạn nhịp tim

Một số công thức của các thuốc ñại diện cho nhóm

3.3.2 Dược ñộng học

Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo ñường uống và chịu sự chuyển hoá qua gan lần thứ nhất, vì vậy người ta ñã nghiên cứu thay ñổi các nhóm chức trong công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hoá, chậm bị thải trừ hoặc ổn

ñịnh hơn, có tính chọn lọc hơn Do ñó ñã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3

Bảng 3.2 Dược ñộng học một số thuốc chẹn kênh calci

Thuốc Hấp thu

(uống) Khởi phát tác dụng

t/2 (giờ) Phân phối Nifedipin 45-70% - Tiêm tĩnh mạch< 1 phút

Nisoldipin <10% - 2-6 -Bị chuyển hoá nhiều

- Làm giãn mạch não mạnh

Amlodipin 65-90% - 30-50 -Gắn protein huyết tương

3.3.3 Cơ chế tác dụng

Các thuốc chẹn kênh Ca++ gắn chủ yếu vào kênh tác ñộng lâu dài L, là kênh có nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch Nifedipin và các thuốc nhóm dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và diltiazem gắn vào vị trí khác Kênh L có nhiều dưới ñơn vị α2, β, γ và δ HDP gắn chủ yếu vào α Ngoài ra, DHP có thể còn ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng nên làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn Thuốc cũng phong toả kênh hoạt

ñộng theo thụ thể, nhưng ở mức ñộ kém hơn

Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên tế bào thần kinh và các tuyến tiết

ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này

Các thuốc chẹn kênh canxi ức chế dòng canxi ngoại bào ñi vào trong màng tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu Mặc dù có sự thay ñổi hoá sinh nhưng nồng ñộ canxi huyết thanh vẫn không thay ñổi Các kênh canxi trong màng cơ tim và tế bào

cơ trơn mạch máu có tính chọn lọc và cho phép một lưu lượng canxi chảy chậm hướng vào trong ðiều này ảnh hưởng ñến cả tính co và kích thích và phóng ñiện của tế bào dẫn truyền trong tim và mạch

Các thuốc này ức chế dòng chảy vào, có khả năng là biến dạng kênh này, ức chế cơ chế ñi qua kiểm soát ion, và/hoặc ảnh hưởng ñến sự giải phóng canxi từ lưới cơ Kết quả làm giảm canxi trong tế bào ức chế quá trình co của tế bào cơ trơn tim, gây ra giãn mạch vành và các ñộng mạnh toàn thân Những tác ñộng này cải thiện sự vận chuyển oxy ñến mô cơ tim

Nimodipin là dẫn chất dihydropyridin, có tác dụng ức chế chọn lọc dòng ion calci ñi qua các kênh calci chậm phụ thuộc ñiện thế ở màng tế bào cơ tim, cơ trơn mạch máu và tế bào thần kinh So sánh tác dụng giãn mạch với các thuốc chẹn calci khác, nimodipin tác dụng ưu tiên trên các hệ mạch não, có lẽ vì nimodipin ưu

mỡ nhiều nên dễ dàng ñi qua hàng rào máu-não và phân bố rộng rãi trong mô não

3.3.4 Các tác dụng trên cơ quan

- Trên cơ trơn

Làm giãn các loại cơ trơn: khí – phế quản, tiêu hoá, tử cung, nhưng ñặc biệt là

thành mạch (mao ñộng mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch)

- Trên cơ tim

Hoạt ñộng của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca++ Thuốc chẹn kênh Ca++ làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành Tác dụng giữa các thuốc có khác nhau (Bảng 3.3)

Bảng 3.3 Tóm tắt một số ảnh hưởng của các thuốc chẹn kênh Ca lên hoạt

Ức chế dẫn

truyền Phenylalkylamin

3.3.5 Tác dụng không mong muốn và ñộc tính

- Tác dụng nhẹ, không cần ngừng ñiều trị: cơn nóng bừng, nhức ñầu, chóng mặt (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn β giao cảm), buồn nôn, táo bún

- Tác dụng nặng hơn, liên quan ñến tác dụng ñiều trị do ức chế quá mạnh kênh Ca++: tim ñập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim, nhưng

ñồng thời nimodipin có tác dụng chọn lọc vào vị trí có tổn thương hàng rào máu –

não nên nó có tác dụng chọn lọc vào vùng mạch não bị co thắt cục bộ và thiếu máu cục bộ não mà ít ảnh hưởng tới các mạch khác [23]

Nimodipin làm giảm tác ñộng của thiếu máu cục bộ và làm giảm nguy cơ

co mạch sau chảy máu dưới màng nhện Tác dụng tốt của nimidipin là do làm giãn các mạch não nhỏ co thắt, dẫn ñến cải thiện tuần hoàn bàng hệ, dự phòng co thắt mạch và quá tải calci trong tế bào thần kinh bị bệnh

Nimodipin còn ñược dùng chủ yếu ñể ñiều trị cho người bệnh có suy giảm thần kinh do co thắt mạch não sau chảy máu dưới màng nhện