I. ðẶT VẤN ðỀ Những năm trở lại ñây, nhờ thành tựu ñạt ñược của các phương tiện chẩn ñoán hình ảnh ñặc biệt là siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ mà việc phát hiện và ñặc trưng các ung thư gan ñược cải thiện ñáng kể về ñộ nhạy và ñộ ñặc hiệu; tuy vậy việc chẩn ñoán bằng giải phẫu bệnh luôn là mang tính quyết ñịnh, quan trọng, vì chỉ khi có kết quả giải phẫu bệnh thì mới có thái ñộ xử lý thích hợp cho bệnh nhân. Việc nắm bắt ñặc ñiểm giải phẫu bệnh của các ung thư gan cũng giúp ích rất nhiều cho các nhà chẩn ñoán hình ảnh trong quá trình lý giải các dấu hiệu hình ảnh thu nhận ñược. Bài viết này có mục ñích trình bày những nét ñặc ñiểm chính của 3 loại thương tổn ác tính thường gặp ở gan là: ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư biểu mô tế bào ống mật và các ung thư gan thứ phát. II. GIẢI PHẪU BỆNH CỦA CÁC UNG THƯ GAN THƯỜNG GẶP 2.1. Phân loại và ñịnh danh của u gan Phần lớn các tác giả gan mật ñều thống nhất phân chia các u gan theo các nhóm sau: + Các u gan lành tính và thương tổn tương tự u gan. + Các ung thư gan nguyên phát (UTGNP). + Các ung thư gan thứ phát (UTGTP). 2.1.1. Các u gan lành tính và thương tổn tương tự u gan lành tính Dựa trên nguồn gốc tế bào mà các u gan ñược phần lớn tác giả phân chia theo u có nguồn gốc tế bào gan, u có nguồn gốc tế bào ống mật, u có nguồn gốc tế bào trung mô, u có nguồn gốc tế bào lạc chỗ. + U có nguồn gốc tế bào gan. • U tuyến tế bào gan. [6,7,8]
Trang 1TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỘ MÔN GIẢI PHẪU BỆNH
CHUYÊN ðỀ GIẢI PHẪU BỆNH:
GIẢI PHẪU BỆNH LÝ CỦA MỘT SỐ UNG
THƯ GAN THƯỜNG GẶP
Người thực hiện : Bs.NGUYỄN PHƯỚC BẢO QUÂN Người hướng dẫn : PGS.TS TRẦN VĂN HỢP
Mã số : 62.72.05.01
Trang 2Mục lục
II GIẢI PHẪU BỆNH CỦA CÁC UNG THƯ GAN THƯỜNG GẶP 1
2.1.1 Các u gan lành tính và thương tổn giống u gan lành tính 1 2.1.2 Các UTGNP và tần suất một số u thường gặp 2
2.2 Giải phẫu bệnh của một số ung thư gan thường gặp 4 2.2.1 Giải phẫu bệnh của ung thư tế bào gan nguyên phát 5
III KẾT LUẬN 24
IV TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 3I ðẶT VẤN ðỀ
Những năm trở lại đây, nhờ thành tựu đạt được của các phương tiện chẩn đốn hình ảnh đặc biệt là siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ mà việc phát hiện và đặc trưng các ung thư gan được cải thiện đáng kể về độ nhạy và
độ đặc hiệu; tuy vậy việc chẩn đốn bằng giải phẫu bệnh luơn là mang tính quyết định, quan trọng, vì chỉ khi cĩ kết quả giải phẫu bệnh thì mới cĩ thái độ
xử lý thích hợp cho bệnh nhân
Việc nắm bắt đặc điểm giải phẫu bệnh của các ung thư gan cũng giúp ích rất nhiều cho các nhà chẩn đốn hình ảnh trong quá trình lý giải các dấu hiệu hình ảnh thu nhận được
Bài viết này cĩ mục đích trình bày những nét đặc điểm chính của 3 loại thương tổn ác tính thường gặp ở gan là: ung thư biểu mơ tế bào gan, ung thư biểu mơ tế bào ống mật và các ung thư gan thứ phát
II GIẢI PHẪU BỆNH CỦA CÁC UNG THƯ GAN THƯỜNG GẶP 2.1 Phân loại và định danh của u gan
Phần lớn các tác giả gan mật đều thống nhất phân chia các u gan theo các nhĩm sau:
+ Các u gan lành tính và thương tổn tương tự u gan
+ Các ung thư gan nguyên phát (UTGNP)
+ Các ung thư gan thứ phát (UTGTP)
2.1.1 Các u gan lành tính và thương tổn tương tự u gan lành tính
Dựa trên nguồn gốc tế bào mà các u gan được phần lớn tác giả [6,7,8] phân chia theo u cĩ nguồn gốc tế bào gan, u cĩ nguồn gốc tế bào ống mật, u cĩ nguồn gốc tế bào trung mơ, u cĩ nguồn gốc tế bào lạc chỗ
+ U cĩ nguồn gốc tế bào gan
• U tuyến tế bào gan
Trang 4• Tăng sản tế bào gan: Tăng sản nốt khu trú, nốt tân tạo, nốt loạn sản + U có nguồn gốc tế bào ống mật
• Nang gan ñơn thuần
• U tuyến nang ñường mật
• U tế bào lạc chỗ từ tuyến thượng thận
Trong ñó, xếp hàng ñầu theo tần suất gặp là u mạch máu kế ñó là các tăng sản nốt khu trú, u tuyến tế bào gan; số còn lại tần suất gặp hiếm hơn
2.1.2 Các UTGNP và tần suất một số u thường gặp
Nhóm này cũng ñược phân chia theo nguồn gốc tế bào của u, trong ñó ñược chia theo 2 nhóm nhỏ:
Các ung thư có nguồn gốc biểu mô :
+ UTGNP nguồn gốc tế bào gan: ung thư biểu mô tế bào gan
+ UTGNP nguồn gốc tế bào ống mật: ung thư biểu mô tế bào ống mật + Ung thư gan thể xơ dẹt
Trang 5+ Ung thư nguyên bào gan
+ Ung thư biểu mô tuyến nang
+ Ung thư dạng biểu mô
Các ung thư nguồn gốc không phải tế bào biểu mô (trung mô)
+ Ung thư liên kết ống mạch
+ Ung thư liên kết mỡ
+ U lympho
+ Ung thư tế bào nội mô mạch máu
+ Histiocytome fibreux malin
+ Ung thư liên kết Kaposi
+ Ung thư liên kết phôi bào
+ Ung thư tương bào
Về tần suất một số loại u thường gặp thì ung thư có nguồn gốc biểu mô chiếm khoảng từ 93,1% ñến 98% tổng số UTGNP, trong ñó thì ung thư tế bào gan chiếm khoảng từ 82,3% ñến 90% tổng số UTGNP, ung thư biểu mô tế bào ống mật chiếm khoảng 9,7% - 12% tổng số UTGNP, số% còn lại dành cho các ung thư có nguồn gốc tế bào biểu mô khác và các ung thư có nguồn gốc không phải tế bào biểu mô [7,8,9,10,11,12,13,16]
2.1.3 Các Ung thư gan thứ phát (UTGTP)
Theo một thống kế của một trung tâm y khoa lớn từ 1970 ñến 1979 [13], chỉ
ra 17 loại ung thư nguyên phát thường gặp và tần suất di căn tại gan của các loại ung thư này theo bảng 2.1:
Như thế qua bảng trên, có thể thấy ung thư thứ phát ở gan có nguồn gốc nguyên phát thường gặp là ung thư phế quản và ung thư ñường tiêu hóa (dạ dày và ñại tràng) và ung thư vú, và ñây là những loại ung thư ít mạch
Trang 6
2.2 Giải phẫu bệnh của một số ung thư gan thường gặp
Ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát (UTTBGNP) chiếm khoảng 80 ựến 85% các loại ung thư gan nguyên phát UTTBGNP ựược tổ chức Y tế thế giới xếp vào ung thư hàng thứ 5 ở nam giới và hàng thứ 9 ở nữ giới, hàng năm có số người mới mắc là vào khoảng nửa triệu người, trong ựó tỷ lệ mắc cao nhất là châu Á (Trung Quốc và đông Nam Á) và châu Phi vùng sa mạc Sahara Các nhà nghiên cứu ựã xác ựịnh ựược các yếu tố liên quan bệnh nguyên như viêm gan B và C, xơ gan, rượu, nhiễm ựộc Aflatoxin, các chất ựộc
căn gan % di căn gan
bảng 2.1 : Phân bố tần suất các loại ung thư gan thứ phát
Trang 7Dioxin, thuốc trừ sâu, các chất gây ung thư khác ; ngoài ra phải kể ñến yếu di truyền như bệnh gan nhiễm sắt
2.2.1 Giải phẫu bệnh của ung thư tế bào gan nguyên phát
2.2.1.1 Hình ảnh ñại thể
Hình ảnh ñại thể của ung thư tế bào gan nguyên phát phụ thuộc vào thể
thương tổn, ngoài ra còn phụ thuộc vào tình trạng của nhu mô gan bên dưới nó (theo thống kê của Giáo sư Tôn Thất Tùng và Vũ Công Hoè thì có ñến 80 – 85% UTGNP ở Việt Nam xảy ra trên nền gan xơ) Nói chung thì UTGTP là tổ chức màu vàng sáng hoặc màu trắng sáng với mật ñộ mềm, hình dạng và phân
bố thay ñổi tùy thuộc vào các thể sau ñây, theo phân loại của Eggel từ năm
1901 (sau ñó có bổ sung của WHO):
+ Thể nốt, thể này có thể là một nốt hoặc nhiều nốt (thông thường là nhiều nốt) có ñường kính dưới 5cm, phân bố các nốt này rải rác trong gan hoặc vùi sâu trong nhu mô gan hoặc ñịnh vị trên bề mặt; u có phân giới tương ñối rõ với nhu mô gan xung quanh, thường u có vỏ xơ bao quanh khi u phát triển trên nền gan xơ (hình 2.1)
+ Thể khối, trong thể này thì kích thước khối thường lớn hơn 5cm, khối UTGTP chiếm lấy một phần hay toàn bộ một thùy của gan, thường trong các khối lớn có hiện diện tình trạng xuất huyết, hoại tử và hay có ứ mật (hình 2.2)
Hình 2.1 : Ung thư tế bào gan nguyên phát thể nốt , ung thư
thể nốt có bao xơ trên nền gan xơ dạng hạt lớn
Trang 8+ Thể thâm nhiễm lan toả, trong ñó toàn bộ gan bị thay thế bởi tổ chức ung thư là các nốt có kích thước từ vài mm ñến 1-2cm với hình thức thâm nhiễm lan tỏa, trên diện cắt cho thấy các nốt nhỏ này ñược bao quanh bởi vành xơ, thông thường thì các tổ chức thâm nhiễm này phân bố lan tỏa làm khó phân biệt với tổ chức gan xơ, ñặc biệt là ñôi khi các nốt nhỏ này tập trung lại tạo thành thể giả khối, trong thể giả khối cũng có hiện tượng xuất huyết và hoại tử (hình 2.3)
2.2.1.2 Hình ảnh Vi thể:
ðặc ñiểm về cấu trúc mô học
Về mặt cấu trúc mô học, ung thư tế bào gan có những dạng hình thái khác nhau:
Hình 2.2 : Ung thư tế bào gan nguyên phát thể khối bành
trướng, khối ung thư lớn có vài nhân vệ tinh xung quanh
Hình 2.3 : Ung thư tế bào gan nguyên phát thể thâm
nhiễm lan toả
Trang 9+ Hình thái bè, là thể phổ biến và thường gặp nhất ở ung thư biệt hóa rõ và vừa; trong ñó các tế bào ung thư sắp xếp thành dãy, thành bè với ñộ dày các bè này khác nhau từ 2 cho ñến nhiều hàng tế bào, các bè này ñược tách biệt bởi các xoang mạch ñược phủ bởi tế bào nội mô thấp dẹt, các tế bào Kuffer thì không hiện diện hoặc hiện diện rất ít, mô ñệm xơ thường rất ít hoặc không có (ñiều này khác biệt với mô ñệm xơ rất phong phú trong tổ chức ung thư biểu
mô ống mật), các hồ máu có kích thước lớn ñược hình thành và thông thương với ñộng hoặc tĩnh mạch (hình 2.4)
+ Hình thái giả nang tuyến, trong thể này thì các tế bào u sắp xếp tạo nên hình ảnh nang tuyến (giống như hình ảnh nang tuyến giáp) Sự hình thành các cấu trúc giả nang tuyến này có thể là do: (1) hoặc thóai hóa và phân hủy trung tâm của bè tb ung thư dày ñặc, với kiểu hình thành này thì trung tâm giả nang tuyến chứa mảnh vụn tế bào, ñại thực bào và chất xuất tiết, sau ñó các thành phần ñược hấp thu dần và tạo nên một chất dạng như keo ñồng nhất; (2) hoặc giãn ra của các kênh dẫn mật giữa tb ung thư, với kiểu hình thành này thì trung tâm của các giả nang tuyến có chứa mật nên thường có màu từ vàng ñến
Hình 2.4: Thể bè, trong ñó các tế bào ung thư sắp xếp thành dãy, thành bè với
ñộ dày các bè này khác nhau từ 2 cho ñến nhiều hàng tế bào, hình bên T (a) bè
gồm 2-3 hàng tb, hình bên P (b) thì bè gồm nhiều hàng tb.Hình nhuộm H.E
Trang 10màu nâu ñen (hình 2.5); (3) hoặc do sự tách ra của bè tb ung thư ñể tạo nên cấu trúc như ông tuyến
+ Hình thái ñảo, trong thể này thì các tb ung thư sắp xếp thành từng ñám có kích thước lớn nhỏ không ñồng ñều, xen kẻ giữa các ñám là các xoang mạch giãn rộng, ñiều này tạo nên hình ảnh như các xoang mạch bao quanh các ốc ñảo
+ Hình thái ñặc, thể này có nguồn gốc xuất phát từ thể bè, nhưng do tình trạng quá sản của u mà làm cho các xoang mạch bị ép lại và khó nhận diện ra, các ñặc ñiểm này làm cho u có biểu hiện như mô ñặc (hình 2.6)
+ Hình thái nhú - tế bào u dính vào nhau và bám quanh một trục liên kết tạo nên hình ảnh nhú, các nhú này có hình tháp
Hình 2.5: Thể ñặc, trong ñó các xoang mạch bị các bản tế bào ung thư
chèn ép và gần như bị xoá mật, tạo hình ảnh như khối ñặc tế bào
Hình 2.5: Thể giả tuyến nang, trong ñó các tế bào ung thư sắp
xếp tạo nên hình nang tuyến hoặc ống tuyến
Trang 11+ Hình thái tế bào sáng, u gồm những tb có bào tương sáng, phần lớn chúng xếp thành bè cách biệt nhau bởi các xoang mạch
+ Hình thái xơ, thể này thì ít gắp và có ñặc ñiểm nổi bật là hiện tượng xơ hóa dọc theo các xoang mạch kèm hiện tượng teo ít hoặc nhiều của các bè tb ung thư
+ Hình thái tb ña hình thái, trong thể này thì các tb ung thư thiếu sự kết dính, thường tách rời ra, không tạo nên bè rõ ràng
(2) Tế bào K ña hình dạng với nhân khổng lồ và dị dạng
(3) Tế bào sáng, ñộ sáng của tế bào là do bởi một lượng lớn glycogen,nước
và mỡ
+ ðặc tính khác không kém phần quan trọng trong ñặc ñiểm vi thể của UTTBGTP là sự hiện diện của những hạt vùi như các hạt vùi ưa a xít, các thể hyaline, thể Mallory, thể Pale, hạt vùi dạng kính ñục có chứa HbsAg
(1) Thể vùi hyalin hình cầu, các thể này nằm trong bào tương tế bào và thường nằm cạnh nhân; chúng không ñồng nhất và có quầng sáng bao quanh,
ư toan mạnh, nhuộm PAS (+), loại hạt vùi chỉ thấy trong UTTBGNP và hiếm thấy trong các loại ung thư gan khác
(2) Thể vùi hyalin mallory (hình 2.7), thấy trong bào tương, hình dạng không ñều, một số hạt có trung tâm nhạt màu còn viền ngoài thẫm màu và ưa toan, PAS (-), nhạt màu với nhuộm 3 màu Masson
(3) Thể vùi nhạt màu, nằm trong bào tương, hình tròn hoặc bầu dục, không bắt màu hoặc ưa toan nhẹ, chúng hiện diện như sự tích tụ của các chất vô ñịnh
Trang 12hình trong lưới tế bào giãn rộng, thể vùi này thường thấy trong ung thư thể xơ lát
(4) Thể vùi kính mờ, gặp ở bệnh nhân HbsAg (+), thể này bắt màu với Orcein, xanh Victoria hay aldehyd fuschin và hóa mô miễn dịch với kháng thể kháng HbsAg
+ ðặc ñiểm chế tiết mật, ñặc tính này có thể thấy trong một số trường hợp
và là ñặc trưng cho UTTBGNP; mật có thể ở dạng các giọt mật trong bào tương của tế bào hay trong các kênh dẫn mật và trong lòng các giả tuyến nang + ðặc ñiểm chứa Glycogen, tb ung thư có thể chứa một lượng glycogen nhất là trong loại tế bào sáng
+ ðặc ñiểm biến ñổi mỡ, có thể thấy các giọt mỡ bên trong tế bào, sự hình thành các giọt mỡ này có thể là do rối loạn chuyển hóa trong giai ñoạn ñầu của các nốt ung thư
+ Trước ñây với các phương pháp nhuộm thông thường như H&E, nhuộm bác, nhuộm PAS, nhuộm 3 màu (Trichrome) cũng ñã giúp nhà giải phẫu bệnh xác ñịnh phần nào bản chất nguồn gốc tế bào gan của UTTBGNP, gần ñây với
sự ra ñời của phương diện hoá mô miễn dịch ñã tạo ra bước tiến mới trong kỹ thuật và ñã giúp ñi chuyên sâu hơn và ñặc hiệu hơn trong nghiên cứu mô bệnh học [7,12] Chẳng hạn, việc xác ñịnh các protein “ngoại lai” như Albumin, fibrinogen, α1- antitrypsin, chymotrypsin, feritin, protein phản ứng C,
Hình 2.7: Thể vùi Mallory (mũi tên) nằm trong tế bào chất nhuộm màu
Trang 13metallothionein, Hep-Par-1 (hình 2.8) đã giúp xác minh nguồn gốc tế bào gan của các u Các dấu ấn u như CA19-9 , CA50 và mẫu ABH và kháng nguyên Lewis giúp phân biệt u cĩ nguồn gốc tế bào gan với u cĩ nguồn gốc tế bào ống mật, việc phát hiện kháng nguyên đa chuỗi và fibronectin cũng mang
ý nghĩa tương tự Bình thường thì mỗi loại tế bào đều cĩ bộ cytokeratin riêng biệt, chẳng hạn như tế bào gan cĩ cytokeratin 8,18 cịn tế bào ống mật cĩ bộ cytokeratin 7, 8, 18, 19, tế bào ung thư di căn đến gan thì cĩ bộ cytokeratin giống như bộ cytokeratin từ tế bào của u nguyên phát, nghiên cứu bước đầu
về các bộ cytokeratin đã giúp xác minh nguồn gốc của u Các nghiên cứu với AFP cho thấy AFP tương đối đặc hiệu nhưng lại khơng nhạy cho biệt hố tế bào gan (Hình 2.9), AFP được tìm thấy dương tính trong 90% trường hợp UTTBGNP cĩ nồng độ AFP trên 5000 ng/ml Với CEA thì UTTBGNP cĩ phản ứng âm tính nên CEA là yếu tố quan trọng trong chẩn đốn phân biệt với ung thư đương mật, ung thư biểu mơ tuyến di căn Một phát hiện khác là việc dựa vào đặc tính sản xuất ra các kênh dẫn mật giữa các tb ung thư trong tổ chức UTTBGNP, các cấu trúc này được nhận diện ra trên tiêu bản nhuộm phosphat alkalin, trong đĩ glycoprotein mật được nhận diện qua phản ứng miễn dịch loại kháng thể đơn dịng với CEA (hình 2.10) hoặc keratin trọng lượng phân tử thấp; điều này được ứng dụng trong chẩn đốn phân biệt giữa ung thư tế bào gan với ung thư biểu mơ đường mật hay biểu mơ di căn
Hình 2.8 : Nhuộm Hố Mơ Miễn dịch với Hep-Par-1, cho thấy tế bào
u cĩ dạng hạt thơ
Trang 14
ðặc ñiểm về di truyền học phân tử
Nhiều gen ung thư ñược ghi nhận ở tế bào UTTBGNP như N-ras và C-mys; biểu hiện ñột biến ñược tìm thấy trong gen p53 của UTTBGNP có liên quan ñến nhiễm ñộc tố Aflatoxin, tuy nhiên ñột biến gen p53 lại ít gặp với các UTTBGNP có liên quan viêm gan B và C Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện
sự hiện diện của gen tiền ung thư C-met chịu trách nhiệm cho sự phát triển u
và di căn
Hình 2.9 : Nhuộm Hoá Mô Miễn dịch với AFP, cho thấy tế bào chất
của u bắt màu dương tính
Hình 2.10 : Nhuộm Hoá Mô Miễn dịch với kháng thể ña dòng CEA, cho thấy hiện diện các kênh
Trang 152.2.1.3 Phân ựộ mô học
Dựa vào ựặc tắnh mô học, có thể phân ựộ biệt hóa của UTTBGTP theo 4 mức ựộ khác nhau từ ựộ I ựến ựộ IV: biệt hóa rõ, biệt hóa vừa, biệt hóa kém và không biệt hóa [7,8,9,10,12]
+ Biệt hóa rõ, thường gặp ở u nhỏ hơn 2 cm, hiếm gặp ở giai ựoạn muộn,
mô u và tb u gần giống như mô gan và tb gan, tăng nhẹ số lượng tb không ựiển hình, tỉ lệ nhân trên bào tương tăng nhẹ, bè tb mỏng, u thường có cấu trúc giả tuyến nang và biến ựổi mỡ
+ Biệt hóa vừa, thường gặp ở u lớn hơn 2 cm, mô u và tb u khác biệt tương ựối rõ rệt với mô gan và tb gan, tỉ lệ nhân trên bào tương tương tự như tỷ lệ nhân trên bào tương của tb gan, bè tb u thường nhiều hơn 3 dãy tb, u thường
có cấu trúc giả tuyến nang và biến ựổi mỡ
+ Biệt hóa kém, loại này rất ắt gặp trong giai ựoạn sớm, mô u và tb u rất khác biệt với mô gan và tb gan, tb u phát triển dày ựặc nên không còn nhận diện ra các xoang mạch xen kẻ giữa chúng hoặc chỉ là các khe nhỏ; tỉ lệ nhân trên bào tương gia tăng rõ, tb thì ựa hình thái và xuất hiện các tb khổng lồ kỳ quái
+ Thể không biệt hóa, các tb u không biệt hóa thì có bào tương ắt, nhân tròn hoặc hình thoi ngắn, thể này rất hiếm gặp chỉ vào khoảng 2%
2.2.2 Giải phẫu bệnh của ung thư ựường mật thể ngoại vi
Ung thư ựường mật thể ngoại vi (UTđM) có tần xuất cao ở các nước đông Nam Á, ựặc biệt ở HôngKông, Thái lan UTđM chiếm tỷ lệ khoảng 10 ựến 15% của ung thư gan nguyên phát, ựứng hàng thứ hai sau ung thư biểu mô tế bào gan Một số yếu tố làm dễ và tác nhân gây bệnh ựược ựề cập ựến như nhiễm ký sinh trùng như sán lá gan, viêm mũ ựường mật, viêm ựường mật xơ chai
