NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC

CÔNG NGHIỆP DƯỢC VÀ BÁO CHẾ Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng. Các bệnh lý tim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn Thế giới mỗi năm, để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xã hội. Trong bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam tăng rất nhanh, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng 1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 con số này lên 25,5% và hiện ở mức khoảng 30% ở người trưởng thành. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũng ngày càng gia tăng. Tại các bệnh viện trong cả nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh về tim mạch và chiếm 90% các nguyên nhân vào điều trị. Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc chữa cao huyết áp là rất lớn 10. Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, thời gian bán thải dài (11 25 giờ) và tính thấm tốt, nhưng felodipin có độ tan trong nước rất thấp, và bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên các dạng viên quy ước thường có sinh khả dụng không cao (1520%). Dạng thuốc giải phóng kéo dài có một số ưu điểm như điều chỉnh hàm lượng thuốc trong máu trong khoảng điều trị, tránh nồng độ cao vượt quá nồng độ tối thiểu gây độc hoặc thấp hơn nồng độ tối thiểu có hiệu quả điều trị. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng giải phóng kéo dài (GPKD) của felodipin. Tuy nhiên, ở Việt Nam dạng bào chế này vẫn chưa được nghiên cứu và đưa vào sản xuất. Trên thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm GPKD của felodipin ví dụ như Plendil ER của Astrazeneca, Renedil ER của Sanofiaventis, Felodipin 2 stada retard của Stada nhưng hầu hết đều là thuốc ngoại nhập hoặc sản xuất liên doanh với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân khi mà thu nhập của người dân Việt Nam còn thấp. Do đó, để góp phần nghiên cứu dạng bào chế mới nâng cao hiệu quả điều trị và giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Lựa chọn xây dựng được hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và tăng tốc độ hòa tan felodipin. 2. Xây dựng được viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước từ hệ phân tán rắn.

L IăC Mă N

Tôi xin trân tr ng bày t lòng bi t n sâu s c đ n :

TS ăNguy năTh ăThanhăDuyên ThS.ăHoƠngăV nă c

Là nh ng ng i th y đư t n tình h ng d n, đ ng viên ng h tôi trong su t quá trình th c hi n đ tài

Tôi c ng xin chân thành c m n t iμ

- Toàn th th y cô và các anh ch k thu t viên b môn Công nghi p D c

đư nhi t tình giúp đ tôi trong su t quá trình th c hi n nghiên c u đ hoàn thành đ tài

- Ban giám hi u, phòng đào t o, các th y cô giáo tr ng i h c D c Hà

N i đư dìu d t tôi trong su t quá trình h c t p và rèn luy n trên gh nhà tr ng

Cu i cùng, tôi xin bày t lòng bi t n sâu s c t i gia đình, b n bè luôn bên

c nh ng h đ ng viên tôi

Hà N i, ngày 14 tháng 10 n m 2014

Ds Lê Qu c Huy

B NGăCÁCăCH ăVI TăT T

ANN : M ng th n kinh nhân t o

M C L C

TăV Nă 1

CH NGă1:ăăăT NGăQUAN 3

1.1 Felodipin 3

1.1.1 Công th c hoá h c 3

1.1.2 Tính ch t lí hoá 3

1.1.3 D c đ ng h c 3

1.1.4 Tác d ng d c lí 4

1.1.5 M t s ch ph m ch a felodipin có trên th tr ng 4

1.1.6 nh tính, đ nh l ng 5

1.2 H phân tán r n 5

1.2.1 Khái ni m 5

1.2.2 u nh c đi m c a h phân tán r n 5

1.2.3 C ch làm t ng đ tan và t c đ hòa tan d c ch t c a h phân tán r n 6

1.2.4 Ch t mang trong h phân tán r n 6

1.2.5 Các cách bào ch h phân tán r n 7

1.2.6 n đ nh c a HPTR 8

1.2.7 M t s nghiên c u v h phân tán r n ch a felodipin 9

1.3 i c ng v thu c gi i phóng kéo dài 12

1.3.1 Khái ni m 12

1.3.2 u nh c đi m c a d ng thu c GPKD 12

1.3.3 C u t o c a các h GPKD và c ch gi i phóng d c ch t 13

1.3.4 H c t thân n c 13

1.3.5 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 15

1.3.6 M t s nghiên c u v viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 17

CH NGă2:ă IăT NGăVÀăPH NGăPHÁPăNGHIÊNăC U 23

2.1 Nguyên li u và thi t b 23

2.1.1 Nguyên li u hóa ch t 23

2.1.2 Thi t b nghiên c u 23

2.1.3 Felodipin chu n và viên đ i chi uμ 24

2.2 Ph ng pháp th c nghi m 24

2.2.1 Các ph ng pháp bào ch 24

2.2.2 Các ph ng pháp đánh giá ch tiêu ch t l ng 26

2.2.3 Các ph ng pháp khác 31

CH NGă3:ăTH CăNGHI M,ăK TăQU 33

3.1 Kh o sát l i m t s tiêu chí trong đánh giá ch t l ng 33

3.1.1 nh l ng d c ch t b ng ph ng pháp đo đ h p th UV 33

3.1.2 nh l ng d c ch t b ng ph ng pháp HPLC 34

3.2 Kh o sát l a ch n h phân tán r n làm t ng đ tan, và đ hòa tan c a felodipin 37

3.2.1 H phân tán r n bào ch theo ph ng pháp dung môi 37

3.2.2 H phân tán r n bào ch theo ph ng pháp nóng ch y 40

3.2.3 B c đ u đ xu t tiêu chu n ch t l ng và đánh giá đ n đ nh h phân tán r n 45

3.3 Nghiên c u bào ch viên nén felodipin gi i phóng kéo dài t h phân tán r n 49

3.3.1 ánh giá viên đ i chi u Plendil® 49

3.3.2 Xây d ng công th c c b n viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 50

3.3.3 ng d ng quy ho ch th c nghi m trong t i u hóa công th c viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 58

3.3.4 Kh o sát nh h ng c a màng bao đ n kh n ng gi i phóng felodipin 62

3.3.5 B c đ u đánh giá đ n đ nh c a viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài 64 CH NGă4ă:ăBÀNăLU N 67

4.1 V nghiên c u h phân tán r n c a felodipin 67

4.2 V nghiên c u bào ch viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 69

K TăLU NăVÀă ăXU T 71

5.1 K t lu n 71

5.1.1 ư bào ch đ c h phân tán r n làm t ng đ tan và đ hòa tan cho felodipin 71 5.1.2 ư bào ch đ c viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài t h phân tán r n 71

5.2 xu t 72

DANHăM CăCÁCăHỊNHăV ,ă ăTH

Hình 1.1 Mô hình h c t hòa tan n mòn 13

Hình 1.2 Công th c c u t o c a HPMC 15

Hình 3.1 ng chu n bi u di n m i t ng quan gi a n ng đ felodipin ban đ u trong dung d ch NaLS 1% pH 6,5 và đ h p th UV 33

Hình 3.2 ng chu n bi u di n m i t ng quan gi a n ng đ felodipin trong dung d ch PLX 1% và đ h p th UV 34

Hình 3.3μ th bi u di n đ ng tuy n tính s ph thu c di n tích pic vào n ng đ dung d ch felodipin 35

Hình 3.4 % felodipin hòa tan theo th i gian t HPTR v i t l PVP K30 thay đ i và FDP/PLX = 1/1,5 38

Hình 3.5 % felodipin hòa tan theo th i gian t HPTR v i t l PVP K30 thay đ i và FDP/PLX = 1/3 39

Hình 3.6 % felodipin hòa tan theo th i gian t HPTR v i t l PVP K30 thay đ i và FDP/PLX = 1/4,5 39

Hình 3.7 th bi u di n % felodipin hòa tan theo th i gian t HPTR (ch t mang PEG và PLX) 41

Hình 3.8 th bi u di n đ hòa tan c a felodipin trong HPTR (ch t mang PEG 4000, PVP K30 và PLX) 42

Hình 3.λ th bi u di n đ hòa tan c a felodipin trong HPTR (ch t mang PEG 6000, PVP K30 và PLX) 44

Hình 3.10 th bi u di n đ hòa tan c a FDP trong HHVL, HPTR ban đ u và sau th i gian b o qu n c a CT23 47

Hình 3.11 μ Ph nhi u x tia X c a FDP trong HPTR ban đ u và sau b o qu n 48

Hình 3.12μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên đ i chi u 49

Hình 3.13μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên (s d ng HPMC E4M) 51

Hình 3.14μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 5% HPMC E15LV và t l HPMC E4M thay đ i 53

Hình 3.15μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 30% HPMC E4M và t l HPMC E15LV thay đ i 54

Hình 3.16μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 38% c t, t l gi a HPMC E15LV và HPMC E4M thay đ i 55

Hình 3.17μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên khi thay đ i t l c t ho c thay đ i t l gi a HPMC E4M và HPMC E15LV 56

Hình 3.18μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 36% c t, t l gi a HPMC E15LV và HPMC E4M thay đ i 57

Hình 3.1λμ th bi u di n s nh h ng c a HPMC E4M và HPMC E15LV đ n gi i phóng d c ch t t viên th c nghi m t i các th i đi m 2h, 6h, 10h 60

Hình 3.20 th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên tr n và viên bao 63

Hình 3.21 μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên nén ban đ u và sau 1 tháng b o qu n 66

DANHăM CăCÁCăB NG

B ng 1.1μ M t s ch ph m ch a felodipin có trên th tr ng 4

B ng 1.2 M t s nghiên c u v HPTR c a felodipin 11

B ng 1.3 M t s nghiên c u v viên nén felodipin GPKD 22

B ng 2.1μ Nguyên li u hóa ch t 23

B ng 2.2μ Thi t b nghiên c u 23

B ng 2.3μ Yêu c u gi i phóng d c ch t t viên felodipin gi i phóng kéo dài 30

B ng 3.1 h p th quang c a các m u chu n b c sóng = 363,2 nm 33

B ng 3.2 h p th quang c a các m u chu n b c sóng = 361,4 nm 34

B ng 3.3μ Di n tích pic và th i gian l u c a các m u xác đ nh đ đ c hi u 35

B ng 3.4μ Di n tích pic và th i gian l u c a các m u xác đ nh kho ng tuy n tính 35

B ng 3.5μ Di n tích pic và th i gian l u c a các m u xác đ nh đ chính xác 36

B ng 3.6μ Di n tích pic và đ thu h i c a dung d ch felodipin 10µg/ml 36

B ng 3.7 % felodipin hòa tan t các HPTR có t l PVP khác nhau 37

B ng 3.8 % felodipin hòa tan t các HPTR (ch t mang là PEG 4000, PEG 6000 k t h p v i PLX) 41

B ng 3.λ Công th c và % felodipin hòa tan t các HPTR (ch t mang là PEG 4000, PVP K30 và PLX) 42

B ng 3.10 Công th c và % felodipin hòa tan t các HPTR (ch t mang PEG 6000, PVP K30 và PLX) 43

B ng 3.11 K t qu kh o sát và đ xu t yêu c u đánh giá ch t l ng c a HPTR đư bào ch (n=6, ) 45

B ng 3.12 Hàm l ng, đ tan FDP trong HPTR ban đ u và sau khi b o qu n 46

B ng 3.13 % FDP gi i phóng t HHVL, HPTR ban đ u và sau b o qu n 47

B ng 3.14μ % Gi i phóng felodipin c a viên đ i chi u (n=12, ) 49

B ng 3.15μ Tóm t t đ ng h c gi i phóng viên đ i chi u 50

B ng 3.16μ Công th c viên nén felodipin v i các t l HPMC E4M khác nhau 51

B ng 3.17μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 51

B ng 3.18μ Công th c viên nén felodipin v i các t l HPMC E4M khi k t h p v i HPMC E15LV 52

B ng 3.19μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m khi k t h p HPMC E4M v i HPMC E15LV (n=3, ) 52

B ng 3.20μ Công th c viên nén felodipin khi k t h p HPMC E4M v i HPMC E15LV có t l thay đ i 53

B ng 3.21μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m khi k t h p thay đ i t l c a HPMC E15LV v i HPMC E4M (n=3, )) 54

B ng 3.22μ Công th c viên nén felodipin v i các t l khác nhau c a HPMC E4M và HPMC E15LV khi gi nguyên t ng c t 55

B ng 3.23μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 55

B ng 3.24μ Công th c viên nén felodipin v i các t l khác nhau c a HPMC E4M và HPMC E15LV khi gi nguyên t ng c t 56

B ng 3.25μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 56

B ng 3.26μ Công th c viên nén felodipin v i các t l khác nhau c a HPMC E4M và HPMC E15LV 57

B ng 3.27μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 57

B ng 3.28μ Kí hi u và m c c a bi n đ u vào 58

B ng 3.29: Kí hi u và yêu c u c a bi n đ u ra 58

B ng 3.30μ % gi i phóng d c ch t ra kh i viên nén bào ch theo các công th c thi t k 58

B ng 3.31μ B ng h s c a ph ng trình h i quy 59

B ng 3.32μ K t qu ki m soát m t s ch tiêu ch t l ng trong quá trình bào ch viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài và đ xu t yêu c u ch t l ng 61

B ng 3.33: % gi i phóng FDP t viên bào ch theo công th c t i u (n=12, ) 61

B ng 3.34μ L c gây v viên và % felodipin gi i phóng t viên tr n và viên bao 63

B ng 3.35μ Tóm t t đ ng h c gi i phóng viên t i u m 1 64

B ng 3.36μ M t s ch tiêu c a viên nén FDP th i đi m ban đ u và sau khi b o qu n 65

B ng 3.37μ Hàm l ng và % FDP gi i phóng t viên nén ban đ u và sau 1 tháng b o qu n 66

TăV Nă

Ngày nay, gánh n ng b nh lý tim m ch đang ngày càng gia t ng Các b nh lý

tim m ch đư c p đi m ng s ng kho ng 17,5 tri u ng i trên toàn Th gi i m i

n m, đ l i nh ng h u qu n ng n cho m i cá nhân, cho gia đình và cho toàn xư

h i

Trong b nh tim m ch thì t ng huy t áp là lo i b nh ph bi n nh t và t l dân s m c b nh này c ng gia t ng r t rõ Theo th ng kê c a Vi n Tim m ch qu c gia, s ca m c b nh t ng huy t áp Vi t Nam t ng r t nhanh, n m 1λ60 toàn dân

ch có kho ng 1% dân s t ng huy t áp, đ n n m 2008 con s này lên 25,5% và

hi n m c kho ng 30% ng i tr ng thành Do đó, t l các bi n ch ng c a t ng huy t áp nh μ tai bi n m ch máu nưo, suy tim, suy th n, nh i máu c timầ c ng ngày càng gia t ng T i các b nh vi n trong c n c, t ng huy t áp chi m t l t vong cao nh t trong các b nh v tim m ch và chi m λ0% các nguyên nhân vào đi u

tr i u đó cho th y nhu c u v thu c ch a cao huy t áp là r t l n [10]

Felodipin là m t thu c h huy t áp thu c nhóm ch n kênh calci, là m t trong

nh ng thu c đ c u tiên l a ch n b i nh ng u đi m riêng nh μ có tính ch n l c cao trên m ch, th i gian bán th i dài, li u dùng th p, dùng trong đi u tr t ng huy t

áp và đau th t ng c n đ nh, hi n đang đ c s d ng r t ph bi n trong và ngoài

n c M c dù h p thu g n nh hoàn toàn qua đ ng tiêu hoá, th i gian bán th i dài (11 - 25 gi ) và tính th m t t, nh ng felodipin có đ tan trong n c r t th p, và

b chuy n hóa qua gan l n đ u nên các d ng viên quy c th ng có sinh kh

d ng không cao (15-20%) D ng thu c gi i phóng kéo dài có m t s u đi m nh

đi u ch nh hàm l ng thu c trong máu trong kho ng đi u tr , tránh n ng đ cao

v t quá n ng đ t i thi u gây đ c ho c th p h n n ng đ t i thi u có hi u qu đi u

tr Trên th gi i đư có nhi u nghiên c u v d ng gi i phóng kéo dài (GPKD) c a felodipin Tuy nhiên, Vi t Nam d ng bào ch này v n ch a đ c nghiên c u và

đ a vào s n xu t Trên th tr ng Vi t Nam có nhi u s n ph m GPKD c a felodipin

ví d nh Plendil ER c a Astrazeneca, Renedil ER c a Sanofi-aventis, Felodipin

stada retard c a Stada nh ng h u h t đ u là thu c ngo i nh p ho c s n xu t liên

doanh v i giá thành cao, đây c ng là m t tr ng i cho vi c tuân th đi u tr c a

b nh nhân khi mà thu nh p c a ng i dân Vi t Nam còn th p

Do đó, đ góp ph n nghiên c u d ng bào ch m i nâng cao hi u qu đi u tr

và gi m b t chi phí cho b nh nhân, chúng tôi th c hi n đ tài: “Nghiênăc uăbƠoă

ch ăviênănénăfelodipinăgi iăphóngăkéoădƠi” v i nh ng m c tiêu c th sau:

1 L a ch n xây d ng đ c h phân tán r n làm t ng đ tan và t ng t c đ hòa tan felodipin

2 Xây d ng đ c viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài d ng c t thân

n c t h phân tán r n

- Phân b μ Felodipin liên k t m nh v i protein huy t t ng (λλ%), liên k t ch y u

v i albumin, th i đi m n ng đ thu c trong máu cao nh t tmax = 2,5-5 gi

- Chuy n hoáμ Felodipin chuy n hoá b c đ u qua gan, sinh kh d ng kho ng 15%,

t ½ = 11-25 gi

- Th i tr μ Felodipin th i tr ch y u qua n c ti u (70%) d ng chuy n hoá không còn ho t tính, còn l i chuy n hoá và đào th i qua phân, bài xu t vào s a m [6]

1.1.4 Tácăd ngăd călí

- Felodipin thu c nhóm dihydropyridin, ch n kênh calci ch m có tính ch t ch n l c

n ng đ th p, nó có tác d ng c ch calci đi vào trong t bào c tr n làm gi m

tr ng l c đ ng m ch nên có tác d ng giưn m ch, h huy t áp

- Felodipin có tác d ng ch ng đau th t ng c và ch ng thi u máu c c b c tim nh

c i thi n s cân b ng trong cung và c u oxy c a c tim, cung c p oxy cho c tim

nh m ch vành giưn ra

- Felodipin gi m c huy t áp tâm thu và huy t áp tâm tr ng [6]

1.1.5 M tăs ăch ăph măch aăfelodipinăcóătrênăth ătr ng

Tên ch ph m Hàm l ng D ng bào ch Hưng s n xu t N c s n xu t

Felodipin

50 mg

Viên nén GPKD Astra Zeneca

AB Th y i n

Vi t Nam, hi n nay vi c s n xu t các ch ph m gi i phóng kéo dài c a

felodipin còn r t h n ch ch y u do các công ty n c ngoài và liên doanh s n xu t

C ng đư có 1 s nghiên c u nh ng ch d ng m c đ kh o sát, th m dò ch a đ c

t i u hóa và đánh giá đ n đ nh đ áp d ng vào th c ti n s n xu t

1.1.6 nhătính,ăđ nhăl ng

* nh tính: Dung d ch FDP 15 g/ml trong methanol có c c đ i h p th 238 nm

và 361 nm trong đó A361 / A238 = 0,34 – 0,36 [16]

* nh l ng

- nh l ng nguyên li u: nh l ng nguyên li u b ng HPLC pha đ o

C t C18, pha đ ng là acetonitrilμ methanolμ đ m phosphat pH 3 = 2μ1μ2, t c

đ dòng là 1 ml/phút, nhi t đ c tμ nhi t đ phòng, th tích tiêm m uμ 20 µl, b c sóng phát hi n 234 nm, yêu c uμ nguyên li u đ t λλ-101% [43]

- nh l ng felodipin trong ch ph m

+ Ph ng pháp HPLC v i c t C18, pha đ ng là acetonitrile : methanol μ đ m phosphat pH 3 = 2μ1μ2, t c đ dòng là 1 ml/phút, th tích tiêm m uμ 20 µl, b c sóng phát hi n 234 nm, yêu c uμ nguyên li u đ t λ0-110% [16], [43]

+ Ph ng pháp HPLC v i pha đ ng là Acetonitril : H2O = 80μ20, c t C18 Phenomenex, t c đ dòngμ 1ml/phút, th tích tiêmμ 20 µl, detectorμ UV 234 nm

[25]

+ Ph ng pháp đo đ h p th UV t i b c sóng 364 nm M u tr ng là đ m phosphat pH 6,5 ch a 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu c uμ hàm l ng đ t λ0-

1.2.2 uănh căđi măc aăh ăphơnătánăr n

H phân tán r n có nh ng u, nh c đi m sau đây [12], [17], [26], [36]:

1.2.2.1 u đi m

- T ng đ tan và t c đ hòa tan c a d c ch t ít tan trong n c, do đó làm t ng

h p thu và t ng sinh kh d ng c a d c ch t

1.2.3 C ăch ălƠmăt ngăđ ătanăvƠăt căđ ăhòa tanăd căch tăc aăh ăphơnătánăr n

S t ng đ tan và t c đ hòa tan c a d c ch t trong HPTR có th theo m t s c

ch sau đây [17]:

- Gi m kích th c ti u phân d c ch tμ d c ch t đ c phân b d i d ng c c

kì m n, di n tích b m t l n làm t ng t l hòa tan c a thu c

- C i thi n kh n ng th m c a ti u phânμ vi c c i thi n đ tan c a thu c liên quan

t i vi c c i thi n tính th m c a các ti u phân trong h phân tán r n

- T ng đ x pμ các ti u phân trong h phân tán r n có đ x p cao thúc đ y quá trình gi i phóng c a d c ch t

- Gi m n ng l ng hòa tanμ d c ch t t n t i tr ng thái vô đ nh hình không

c n n ng l ng đ phá v c u trúc tinh th trong quá trình hòa tan

1.2.4 Ch tămangătrongăh ăphơnătánăr n

Phân lo i các ch t mang s d ng trong h phân tán r n [42]

Th h 1μ ch t mang d ng tinh th (ure, các lo i đ ng, các acid h u c )

Th h 2μ ch t mang vô đ nh hình (polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon

(PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các d n xu t c a cellulose)

Th h 3μ ch t mang ho t đ ng b m t (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14)

c đi m c a m t s ch t mang đi n hình:

Polyethylenglycol (PEG):

Tính ch t chungμ polyethylen glycol (PEG) là polyme có tr ng l ng phân t

(MW) trong kho ng 200-300.000 PEG có phân t l ng 4000- 6000 đ c s d ng

nhi u đ bào ch HPTR b i vì khi kh i l ng phân t t ng nh ng đ hòa tan v n cao PEG có kh n ng tan t t trong các dung môi khác nhau i m nóng ch y c a các PEG th ng d i 65oC (ví d PEG 1000: 30-40o

C; PEG 4000: 50-58oC; PEG 20000: 60-63oC) [33]

Các PEG có nhi t đ nóng ch y th p phù h p v i vi c đi u ch HPTR b ng

ph ng pháp đun ch y [9], [30]

Polyvinyl pyrolidon (PVP):

PVP là s n ph m trùng h p c a vinylpyrolidon, có tr ng l ng phân t t

2500-3000000 Nhi t đ chuy n hóa th y tinh c a PVP ph thu c vào kh i l ng phân t

và đ m Nhìn chung nhi t đ chuy n kính cao, ví d nh PVP K25 có nhi t đ chuy n kính là 155oC [24] Vì v y, PVP ng d ng h n ch trong bào ch h phân tán r n b ng ph ng pháp đun ch y PVP phù h p h n trong bào ch h phân tán

r n b ng ph ng pháp dung môi PVP có đ tan t t trong n c nên có th c i thi n

kh n ng th m c a h n h p phân tán Khi t ng đ dài phân t , kh n ng tan trong

n c c a PVP gi m đ ng th i làm t ng đ nh t c a dung d ch, t l PVP cao có th

c i thi n đ tan c a d c ch t trong HPTR [33], [47]

Ch t di n ho t Poloxamer: Poloxamer là m t nhóm ch t di n ho t không ion hóa đ c dùng làm ch t gây phân tán, ch t nh hóa, ch t t ng đ tan, làm tá d c

tr n cho viên nén, tác nhân gây th m Poloxamer là đ ng polymer c a polyoxyethylen (đ u a n c) và polyoxypropylen (đ u k n c) Các Poloxamer

có th phân lo i theo kh i l ng phân t và t l ethylen oxid trong phân t [33]

1.2.5 CácăcáchăbƠoăch ăh ăphơnătánăr n

HPTR đ c bào ch theo các ph ng pháp sau đây [17], [1], [26], [36]:

1.2.5.1 Ph ng pháp nóng ch y:

- Nguyên t c chungμ đun ch y ch t mang r i ph i h p d c ch t vào ch t mang

đư đun ch y nhi t đ thích h p, khu y tr n t i khi thu đ c dung d ch trong su t,

làm l nh nhanh đ ng th i v n kh y tr n t i khi h đông r n l i S n ph n d c

nghi n nh vào rây l y các h t có kích th c nh t đ nh

- Ph m vi ng d ngμ d c ch t b n v i nhi t, ch t mang có nhi t đ nóng ch y

t ng đ i th p, đ linh đ ng c a ch t mang khi tr ng thái nóng ch y đ đ thay

đ i s k t h p các phân t d c ch t

1.2.5.2 Ph ng pháp bay h i dung môi:

- Nguyên t c chungμ hòa tan d c ch t và ch t mang trong m t dung môi d bay

h i sau đó b c h i dung môi Trong ph ng pháp này, có th h n ch s phân h y

d c ch t và ch t mang do nhi t đ vì quá trình b c h i dung môi h u c x y ra

nhi t đ th p Sau khi lo i b dung môi, s n ph m thu đ c đem nghi n nh thành

Ph ng pháp nghi n, ph ng pháp đi n quay, ph ng pháp s d ng ch t

l ng siêu t i h n, ph ng pháp nhào, ph ng pháp xay t

1.2.6 năđ nhăc aăHPTR.ă

Khi đ a d c ch t vào HPTR, d c ch t t n t i tr ng thái không n đ nh

và m t nhi t đ ng h c D i tác đ ng c a nhi t, m c a môi tr ng và s già hóa

c a h theo th i gian b o qu n, d c ch t có th chuy n ng c tr l i d ng tinh th ban đ u, b n h n và ít tan h n Ngoài ra, phân t thu c s di chuy n ra kh i h c t

ch t mang S m t n đ nh c a tr ng thái v t lí đ c xác đ nh b ng cách xác đ nh s

khu ch tán và s k t tinh c a phân t thu c trong HPTR [9], [42]

S thay đ i tr ng thái v t lý c a h phân tán r n

S khu ch tán T o m m K t tinh

D c ch t Ti u phân d c Ti u phân thu c Ti u phân

M t s công trình nghiên c u v đ n đ nh c a h phân tán r n trong đi u

ki n lưo hóa c p t c d a trên m c đ và t c đ tan, m c đ k t tinh c a d c ch t trong h theo th i gian b o qu n so v i h khi m i đi u ch đư cho th yμ n đ nh

c a HPTR ph thu c vào ch t mang, t l d c ch t và ch t mang trong h [9]

1.2.7 M t s nghiênăc u v h phơnătánăr n ch a felodipin

n ng làm t ng đ tan và đ hòa tan c a d c ch t trong h phân tán r n, đ tan và

đ hòa tan c a d c ch t trong HPTR cao h n h n so v i h n h p v t lý Các m u

th có ch a Poloxamer đ u làm t ng đ tan và đ hòa tan cho d c ch t t t h n các

m u th không ch a PLX [4]

M năV năH ngă(2013)ăkh o sát nh h ng c a các lo i ch t mang t i t c đ

hòa tan c a felodipin trong h phân tán r n bào ch theo ph ng pháp dung môi v i

ch t mang HPMC E6, PVP K30 và đun ch y k t h p dung môi v i ch t mang là

PEG 4000 Ti n hành đo m c đ gi i phóng c a d c ch t sau 5 phút, cho th y v i

c a t l d c ch t felodipin trong h phân tán r n (5%, 10%, 20%), t l c a h n

h p ch t mang, nhi t đ đun ch y (110oC và 130oC) và th i gian tr n (5 và 15 phút)

t i đ c tính c a HPTR c a felodipin v i ch t mang là PVP K30 và PEG 200 K t

qu cho th y, 60-70oC, d c ch t b t đ u phân tán vào h n h p ch t mang, và t i

115oC thì phân tán hoàn toàn t o thành dung d ch r n nhi t đ càng cao, h phân tán r n đ t đ c s đ ng nh t hoàn toàn càng nhanh Trong m t nghiên c u khác,

ti n hành v i h n h p ch t mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhi t đ đ c ki m soát 60, 80, 100o

C, th i gian đ thu c phân tán hoàn toàn vào ch t mang t ng

ng là 23 phút, 12 phút và 5 phút HPTR có Tg gi m t 10-12oC so v i h n h p ch t mang, ch ng t felodipin đư phân tán hoàn toàn vào ch t mang đ t o m t pha đ ng

nh t Ph n l n các HPTR gi i phóng trên 85% d c ch t trong 30 phút đ u tiên,

m t s ít là 67-74%, c i thi n rõ r t so v i nguyên li u ban đ u Nghiên c u v đ

n đ nh c a HPTR nhi t đ 40oC, đ m 75% trong 1 n m, phân tích X-ray và

DSC cho th y d c ch t v n d ng vô đ nh hình [39]

Kim J cùngăc ng s (2006) nghiên c u HPTR ch a FDP cùng các ch t mang

là PVP K30, HPMC 2λ10, mannitol, sorbitol theo ph ng pháp dung môi và ch t mang Poloxamer 407 theo ph ng pháp đun ch y K t qu đánh giá X-ray và DSC

cho th y HPTR ch a mannitol và sorbitol xu t hi n đ nh n i nhi t c a felodipin,

trong khi HPTR ch a PVP và HPMC và PLX không th y xu t hi n đ nh n i nhi t

c a felodipin, nh v y, felodipin t n t i tr ng thái vô đ nh hình HPTR ch a Poloxamer ( FDPμ PLX = 1μ5) có đ hòa tan cao nh t, gi i phóng t i 80% sau 1 gi

đ u tiên trong khi HPTR ch a PVP t l 1μ10, 1μ15 có đ hòa tan t ng đ ng nhau, đ t 63% trong 1 gi đ u i v i ch t mang là HPMC đ hòa tan cao nh t đ t

70% t l 1μ 10 tan c a felodipin trong HPTR s d ng PLX cao g p nhi u l n

so v i HPTR s d ng PVP (12 l n) B o qu n HPTR nhi t đ phòng trong 3 tháng, h phân tán r n v i ch t mang PVP, HPMC, PLX đ u không th y d u hi u

k t tinh d c ch t [21]

Bholeă vƠă Patil (2009) đư nghiên c u bào ch HPTR c a felodipin v i ch t

mang là PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) b ng ph ng pháp b c h i dung môi các t l 1μ1, 1μ3 và 1μ6 S n ph m đ c đem phân tích DSC, X-ray và đ hòa

tan in vitro K t qu phân tích DSC và X-ray cho th y felodipin tr ng thái vô đ nh hình trong c h n h p v t lý và h phân tán r n v i c hai lo i ch t mang nêu trên

t l 1:6 v i c hai lo i ch t mang, t l felodipin hòa tan là cao nh t HPTR v i

PVA gi i phóng λ5% l ng d c ch t trong 85 phút, trong khi đó, t l felodipin hòa tan trong HPTR ch a PEG là 8λ% trong λ0 phút đ u tiên Nh v y, HPTR v i

c hai lo i ch t mang là PEG và PVA v i t l d c ch t/ch t mang là 1/6 đ u c i

thi n t t đ hòa tan c a felodipin [15]

Karavas E.ăcùngăc ng s (2007) ti n hành nghiên c u HPTR c a felodipin v i

ch t mang là PVP K30 và PEG 4000 Hàm l ng d c ch t ch a trong HPTR đ c

kh o sát là 10, 20, 30 và 50% Trong HPTR v i PVP, d c ch t d ng ti u phân nano vô đ nh hình trong khi v i HPTR ch a PEG thì d c ch t phân b d i d ng

tinh th c micro Ngoài ra, hàm l ng d c ch t càng cao thì kích th c ti u phân

d c ch t trong HPTR càng t ng Phân tích X-ray cho th y, v i HPTR s d ng

PVP, t t c các n ng đ không th y xu t hi n đ nh nhi u x c a felodipin c ng

nh PVP Trong khi đó, HPTR v i PEG xu t hi n đ nh nhi u x c a felodipin và PEG, tuy nhiên đ nh nhi u x th p d n khi gi m t l d c ch t trong h Trong

HPTR ch a PVP và PEG, d c ch t gi i phóng g n nh hoàn toàn trong 30 phút

Tácăgi Ph ngăpháp Ch t mang s d ng K t qu

Chu Qu nh Anh - Bay h i dung môi PVP K30, HPMC E5LV, PEG 4000,

HPTR ch a PLX gi i

phóng d c ch t t i 80%

sau 1 gi đ u tiên Bhole và Patil -Bay h i dung môi PEG 6000, PVA HPTR v i PVA giλ5% d c ch t sau 85 phút i phóng

4000

nh hoàn toàn trong 30 phút đ u tiên

T nh ng nghiên c u trên, chúng tôi l a ch n h ng nghiên c u HPTR c a

felodipin b ng ph ng pháp bay h i dung môi và ph ng pháp nóng ch y v i các

- Duy trì đ c n ng đ đi u tr c a d c ch t trong kho ng th i gian dài

- Gi m dao đ ng n ng đ thu c trong máu do đó làm gi m tác d ng ph và tác

d ng không mong mu n c a thu c

- Gi m s l n dùng thu c, đ m b o đ c s tuân th c a ng i b nh theo phác đ

đi u tr , giúp nâng cao hi u qu đi u tr c a thu c

- Nâng cao đ c sinh kh d ng c a thu c do đ c h p thu đ u đ n, tri t đ h n, phát huy đ c t i đa tác d ng

- Gi m đ c l ng thu c dùng cho c đ t đi u tr , gi m chi phí cho b nh nhân

- Giá thành th ng cao h n d ng quy c [1]

1.3.3 C uăt oăc aăcácăh ăGPKDăvƠăc ăch ăgi iăphóngăd căch t

- H GPKD – d c ch t gi i phóng theo c ch khu ch tán qua màng

- H GPKD – d c ch t gi i phóng theo c ch khu ch tán qua c t

- H gi i phóng d c ch t theo c ch hòa tanμ Màng bao hòa tan, c t thân n c và

1.3.4.2 Quá trình gi i phóng d c ch t

* D c ch t đ c gi i phóng ra kh i c t nh các quá trình di n ra nh sau :

- C t th m n c và hoà tan l p d c ch t trên b m t c t

- Polyme tr ng n t o thành hàng rào gel ki m soát quá trình gi i phóng d c

Quá trình gi i phóng d c ch t c a h không ch ph thu c vào s hoà tan c a

c t mà còn ph thu c r t nhi u vào s khu ch tán d c ch t t l p gel Nh v y, quá trình gi i phóng d c ch t c a h c t ch y u ph thu c vàoμ

- B n ch t c a polymerμ nh t, kh n ng hydrat hóa, kh i l ng phân t (polyme

có đ nh t càng cao thì càng làm ch m quá trình gi i phóng, kh n ng hydrat hóa càng nhanh thì l p gel đ c hình thành nhanh do đó quá trình gi i phóng d c ch t

Các d c ch t đư đ c ch d i d ng c t hòa tan và n mòn nh μ theophylin,

quinin sulfat, clopheniramin maleat [1]ầ

1.3.5 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

1.3.5.1 c đi m polyme

Lo i HPMC s d ng cho các công th c ki m soát gi i phóng có đ nh t t

50 - 100000 cps 20°C, bao g m Methocel E50 Premium LV, K100 Premium LV

CR, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Premium

CR and E10M Premium CR

Ch có lo i METHOCEL Premium có th đ c s d ng trong công th c

ki m soát gi i phóng thu c d ng b t màu tr ng ngà T t c các lo i này có s n các m c đ ki m soát gi i phóng khác nhau (CR), chúng đ c s n xu t d i d ng nguyên li u có kích th c h t m n [33]

anhydroglucose Trong quá trình s n xu t các ether cellulose, các s i cellulose ph n

ng v i methylclorid và/ho c propylen oxid Sau đó làm tinh khi t, nghi n d i

M t h c t thân n c HPMC hay h ki m soát gi i phóng là m t h đ ng

h c liên quan đ n tính th m t c a polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel,

tr ng n và hòa tan polyme Cùng th i gian đó, các tá d c khác ho c d c ch t

c ng th m t, hòa tan, và khu ch tán ra kh i c t trong khi các nguyên li u không tan s b gi l i trong đó cho đ n khi h n h p polyme/tá d c/d c ch t xung quanh b n mòn ho c hòa tan kh i c t

C ch gi i phóng d c ch t t viên nén c t thân n c đ c bi t đ n là h n

h p các c ch , nh ng ph thu c vào đ tan d c ch t, c ch khu ch tán c a d c

ch t thông qua ph n c t ban đ u b hydrat hóa và n mòn l p hydrat hóa bên ngoài

b m t c t Khi các viên nén ti p xúc v i d ch l ng đ ng tiêu hóa, b m t viên b

th m t và polyme hydrat hóa hình thành c u trúc d ng gel xung quanh c t, nhân

c a viên nén duy trì khô giai đo n này, trong tr ng h p d c ch t có đ hòa tan cao, có th x y ra hi n t ng gi i phóng t d c ch t ban đ u c a d c ch t trên

b m t xung quanh viên dày c a l p gel t ng lên d n theo th i gian ti p xúc v i môi tr ng tiêu hóa và hình thành hàng rào ki m soát khu ch tán d c ch t ng

th i, khi l p ngoài b hydrat hóa hoàn toàn, các chu i polyme tr nên l ng l o và không duy trì thêm n a, d n đ n n mòn b m t c t N c b t đ u th m sâu vào nhân, thông qua l p gel, và viên b n mòn d n d n và hoàn toàn D c ch t gi i phóng b i s k t h p c ch khu ch tán và n mòn, thông th ng c ch n mòn chi m u th đ i v i d c ch t không tan, ít tan, không ph thu c vào t l d c

ch t trong c t

T c đ gi i phóng d c ch t t c t HPMC ph thu c vào nhi u y u t nh μ

lo i và l ng polyme; l ng và đ tan d c ch t; t l polymeμ d c ch t; lo i và

l ng tá d c đ n; t l polymeμ tá d c đ n; kích th c ti u phân d c ch t và polyme; đ x p và hình d ng c a c t

tan d c ch t là m t y u t quan tr ng đ xác đ nh c ch gi i phóng

d c ch t t c t thân n c HPMC, nó nh h ng đ n s l a ch n đ nh t c a

polyme và các tá d c Các c p đ nh t c a HPMC giúp các nhà bào ch thi t k

c ch gi i phóng d c ch t là khu ch tán; khu ch tán và n mòn ho c c ch n mòn Tùy thu c vào đ tan c a d c ch t mà có th s d ng k t h p các m c đ đ

nh t khác nhau c a HPMC đ thu đ c đ ng h c gi i phóng nh mong mu n [33],

Nguy năThanhăH iăvƠăc ngăs ă(2013)μ Nghiên c u nh h ng c a m t s

y u t thu c thành ph n viên nhân và màng bao đ n t c đ gi i phóng d c ch t t viên felodipin 5 mg gi i phóng kéo dài theo c ch b m th m th u kéo - đ y

Nguyên li u: Felodipin, polyethylen oxyd - PEO, cellulose acetat, lactose

monohydrat, Avicel, natri clorid, magnesi stearat, aceton, ethanol, s t (II) oxyd

Bào ch viên: Tr i qua 3 giai đo n sauμ Bào ch viên nhân 2 l p, bao màng bán

th m, khoan mi ng gi i phóng

K t qu nghiên c u và bàn lu n: Thành ph n viên nén felodipin 5 mg gi i phóng

kéo dài theo c ch b m th m th u kéo - đ y đ c bào ch b ng ph ng pháp d p viên 2 l p đ c xây d ng nh sauμ PEO l p d c ch t là λ0 mg, l p đ y là 40

mg, NaCl l p d c ch t và l p đ y là 15 mg Sau đó, bao màng bán th m b ng cellulose acetat t l màng bao là 10% và khoan l gi i phóng d c ch t b ng tia laser v i l khoan là 0,5 mm D c ch t gi i phóng t viên th m th u đư bào ch tuân theo đ ng h c b c 0 [8]

Lêă Huyă Ngh ă (2013): Nghiên c u bào ch viên nén felodipin 5mg gi i

phóng kéo dài Nguyên li u g m Felodipin, PVP 30, HPMC K4M, HPMC E4M,

Na2HPO4.2H2O, NaH2PO4.12H2O, lactose monohydrat, magnesi stearat, Aerosil,

ethanol, Poloxamer, n c c t Bào ch viên theo ph ng pháp d p th ng D c ch t

đ c ch d i d ng h phân tán r n b ng k thu t th m t dung môi K t qu cho

th y khi k t h p PVP v i poloxamer thì đ tan và t c đ hòa tan c a d c ch t t ng

h n so v i khi ch s d ng PVP HPMC E4M ki m soát gi i phóng nghiêng v c

ch n mòn, HPMC K4M ki m soát gi i phóng nghiêng v c ch khu ch tán Khi

s d ng tá d c đ n thân n c lactose thì t c đ gi i phóng d c ch t nhanh h n so

v i khi dùng tá d c đ n không tan trong n c nh dicalci phosphat Ngoài ra, tá

Raress vƠăc ngăs ă(2009): Nghiên c u s nh h ng c a m t s y u t trong

công th c đ n s gi i phóng c a felodipin t viên nén c t thân n c gi i phóng kéo dài Nguyên li u g m felodipin, Polyox va HPMC (Methocel E4MCR và Methocel

K100M), lactose M80, acid citric and vitamin, Aerosil và magnesi stearat, NaLS

Thí nghi m đ c thi t k v i 3 bi n và 2 giá tr c a bi n nh ph n m m Modde 6

Ba bi n đ c l p làμ ph n tr m polyme gi i phóng kéo dài, lo i polyme và t l gi a các polyme Th đ hoà tan theo USP 30 Xác đ nh n ng đ b ng ph ng pháp HPLC b c sóng 240 nm, s d ng c t C18 Pha đ ng acetonitrilμ acid phosphoric 0,1% trong n c = 75μ25, t c đ dòng 1,5 ml/phút và th i gian l u là 3 phút

K t qu thu đ cμ Felodipin đ c gi i phóng t t trong 10 gi , y u t nh

h ng l n nh t đ n t c đ gi i phóng d c ch t là hàm l ng polyme có trong viên Tác gi đư đ a ra đ c công th c t i u ch a 41,7% HPMC E4M CR hoà tan c a công th c so sánh v i viên đ i chi u Plendil® 10mg c a Pfizer S t ng t

c a 2 công th c đ c đánh giá b i hàm s f2 Th c nghi m xác đ nh f2 = 68,28 [32]

TejaswiăM1ăvƠăc ngăs ă(2013): Thi t k công th c và đánh giá t c đ gi i

phóng kéo dài c a viên nén felodipin khi s d ng lo i polyme m i Polyme m i là tinh b t - urê –borat Nguyên li u g m felodipin, tinh b t - urê -borat , HPMC, natri CMC và ethyl cellulose v i các t l khác nhau c a d c ch t và polyme theo các công th c thi t k ánh giá đ hòa tan c a viên b ng thi t b gi t nh cánh khu y, môi tr ng th là λ00ml dd đ m phosphat 1% natri laurylsulfat, nhi t đ 37oC L y

m u 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 24 gi , m i l n hút 5ml m u th , đo quang t i b c sóng 360 nm

K t qu thu đ cμ HPMC và Na CMC làm thu c gi i phóng nhanh h n và

EC thì cho k t qu gi i phóng ch m h n Trong khi đó, polyme c a tinh b t urê borat cho gi i phóng ch m và kéo dài trên 24 gi Khi s d ng lactose làm tá d c

-đ n cho gi i phóng nhanh h n so v i khi dùng dicalcium phosphat Quá trình gi i phóng thu c tuân theo đ ng h c b c 0 [40]

KiranăKumarăSăvƠăc ngăs ă(2013): Xây d ng và đánh giá đ hòa tan c a

viên nén felodipin gi i phóng kéo dài s d ng h c t không thân n c b ng vi c s

d ng Glyceryl monostearat, Carnaubawax, là các polyme k n c, đóng vai trò là

h c t duy trì gi i phóng kéo dài c a thu c Nguyên li u g m felodipin, glyceryl

monostearat, carnaubawax, lactose, microcrystalline cellulose, acid stearic

Thi t k công th cμ Viên nén ch a 10 mg felodipin đ c t o ra b ng ph ng pháp

d p th ng ánh giá đ hòa tan c a viên theo chuyên lu n c a USP 24

K t qu thu đ cμ Không có s t ng tác gi a thu c và tá d c đ c s

d ng trong các công th c Trong công th c F1, F2 và F3 d c ch t gi i phóng 100% trong 16 gi , và công th c F4 d c ch t gi i phóng 100% trong 12 gi

Công th c F5 và F7 có 65 -85% d c ch t gi i phóng trong 24 gi Công th c F8, 100% d c ch t gi i phóng trong 24 gi và F8 đ c coi là công th c phù h p nh t

Nh v y, viên nén felodipin gi i phóng kéo dài đư đ c bào ch b ng sáp carnauba, m t polymer k n c v i hàm l ng 25% cùng v i cellulose đư t o ra

m t công th c t i u có tác d ng kéo dài trong th i gian (24 gi ) [22]

Leeă K.ă K.ă vƠă c ngă s nghiên c u bào ch viên gi i phóng kéo dài c a

felodipin Tác gi s d ng este acid béo c a sucrose đ làm t ng đ tan trong n c

c a felodipin, l ng đ a vào t 0,5-2 ph n felodipin (kl/kl) đ t o h phân tán r n

ng polyme c a acid methacrylic đ c s d ng đ ki m soát gi i phóng c a felodipin, s d ng 1-5 ph n so v i felodipin (kl/kl) Các nghiên c u có th thay đ i

l ng Eudragit RS100, lactose nh ng l ng lactose đ c đ n v a đ kh i l ng

C ng có th s d ng PEG 20000, Poloxamer 407, Cremophor RH40, PVP K30, PVP Kλ0, làm ch t mang trong h phân tán r n

K t qu thu đ cμ M c đ hòa tan felodipin c a h phân tán r n c i thi n đáng k Th đ hòa tan c a các m u viên nén làm t các HPTR này cho th y khi thay đ i l ng đ ng polyme thì d dàng ki m soát t c đ hòa tan felodipin Có th thu đ c KSGP DC nh mong mu n khi đ n gi n hóa qui trình s n xu tμ hòa tan

l n l t felodipin, este acid béo c a sucrose, và đ ng polyme c a acid methacrylic trong dung môi h u c (nhi t đ μ 40-800C; l ng dung môi 1-50 ph n c a felodipin; dung môi có th là ethanol, isopropanol, aceton, methylen clorid ho c h n

h p dung môi), k t h p dung d ch này v i m t tá d c khác và làm khô dung môi

d p

K t qu thu đ cμ khi dùng l p v là h n h p PVP/HPMC v i t l 64/36 (kl/kl) đư kéo dài gi i phóng đ c 6h, v i t l 43/57 (kl/kl) đư kéo dài gi i phóng

đ c 12h, v i t l 25/75 (kl/kl) đư kéo dài gi i phóng đ c 18h ng d ng c a nghiên c u là t o nang c ng ch a 4 viên nénμ viên đ u tiên ch ch a HPTR c a FDP , các viên sau là các viên có bao ki m soát gi i phóng v i s thay d i t l c a PVP

và HPMC Viên nang c ng s gi i phóng FDP t i các th i đi m nh thi t k , duy trì

n ng đ FDP trong máu, kéo dài tác d ng thu c [19]

Lee Kyeo- ReăvƠăc ngăs nghiên c u nh h ng c a Poloxamer lên đ hòa

tan c a felodipin và ch ph m viên nén c t GPKD ch a 5 mg felodipin Các tá d c

s d ngμ PVP, ploxamer, HPMC 2λ10, PEG 8000, Carbopol λ71, Avicel và lactose Bào ch HPTR b ng k thu t th m t dung môi và đ ng nghi n Bào ch viên nén

b ng ph ng pháp d p th ng, = 13 mm, l c nén 20 kN, gi i nén sau 1s

K t qu cho th y: Nghi n nh nguyên li u felodipin làm t ng nh t c đ gi i phóng felodipin khi so v i h n h p v t lý, đ hòa tan t ng lên khi nghi n FDP v i các ch t mang khác tr sorbitol hòa tan c a FDP trong HPTR s d ng k thu t

th m t dung môi cao h n so v i khi s d ng k thu t đ ng nghi n K t qu XRD cho th y, felodipin duy trì tr ng thái tinh th th m chí sau khi nghi n tr n v i Poloxamer T ng t c đ hòa tan sau khi nghi n tr n v i HPMC (HPMC 2λ10) và Poloxamer nh h ng c a Poloxamer là l n h n HPMC lên t c đ hòa tan c a felodipin Viên nén felodipin GPKD s d ng poloxamer (Lutrol F127) nh là 1 ch t làm t ng đ hòa tan và Carbopol (PEG 8000) làm c t ki m soát GPDC K t qu cho

th y đ i v i viên th c nghi m không ch a Cacbopol, sau 2h cho gi i phóng kho ng 70% d c ch t Khi t l Cabopol là 2,5% (kl/kl) trong viên, t c đ gi i phóng d c

ch t ch gi m nh (so v i s d ng Cararbopol là 0%) Khi t l Carbopol t ng lên là

5% - 10% (kl/kl) thì gi i phóng d c ch t kéo dài đ n 24h và tuân theo đ ng h c

b c 0 [28]

Các nghiên c u đ c t ng h p trong b ng sau:

3B ng 1.3 M t s nghiên c u v viên nén felodipin GPKD

Tácăgi C ăch ki măsoát Polymer s d ng K t qu

Nguy n Thanh

H i

- B m th m th u kéo, đ y PEO, cellulose acetat,

polyme c a tinh b t - urê -borat

trên 24 gi , d c ch t gi i phóng tuân theo đ ng h c b c 0

(kl/kl) thì gi i phóng d c ch t kéo dài đ n 24h và tuân theo

đ ng h c b c 0

T nh ng nghiên c u trên, chúng tôi l a ch n h ng nghiên c u viên nén

felodipin gi i phóng kéo dài b ng h c t thân n c v i các tá d c HPMC E4M,

HPMC E15LV

CH NGă2:ă IăT NGăVÀăPH NGăPHÁPăNGHIÊNăC U

2.1 Nguyênăli uăvƠăthi tăb

2.1.1 Nguyênăli uăhóaăch t

STT Tên nguyên li u Ngu n g c Tiêu chu n

4 Cân xác đ nh hàm m Precisa XM60 Th y i n

8 Máy đo đ c ng Pharmatest PTB 511B c

9 Máy đo pH EUTECH Instrument Th y i n

10 Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 Nh t B n

13 Máy s c ký l ng hi u n ng cao Shimadzu CLASS-VP 5.03 Nh t B n

14 Máy siêu âm đ ng nh t Wisecircu® Fuzzy Control System c

15 Máy th đ hòa tan ERWEKA DT600 c

D ng bào ch μ Viên nén gi i phóng kéo dài

Tiêu chu nμ Tiêu chu n c s H n s d ng: 07/03/2016

HPTR c a felodipin v i ch t mang là PVP K30 và Poloxamer:

- Cân các thành ph n theo t l trong công th c (t l kh i l ng)

- Hòa tan FDP và Poloxamer trong l ng ethanol tuy t đ i thích h p, thêm PVP K30 vào dung d ch d c ch t trong ethanol, khu y đ u

- S y 40oC/1h, đ trong bình hút m 48 gi , đ lo i dung môi còn l i

- Nghi n nh HPTR thu đ c, rây qua rây 250, xác đ nh hàm m nhanh, đóng l ,

- Cân các thành ph n theo công th c

- un ch y PEG 4000 và Poloxamer trong bát s nhi t đ 50-60o

C Sau đó, cho PVP K30 và felodipin vào bát s , khu y đ u t i khi đ ng nh t, làm l nh

- n đ nh trong bình hút m trong 5h, nghi n s n ph m sau đó rây qua rây 250,

b o qu n trong bình hút m [17], [26], [36]

2.2.1.2 Bào ch viên nén

* Thành ph n và vai trò c a các thành ph n trong công th c

- Felodipinμ D c ch t

- PVP K30μ Ch t mang cho h phân tán r n và tá d c dính khô

- PEG 4000μ Ch t mang cho h phân tán r n và làm tá d c dính khô

- Poloxamerμ Polyme ho t đ ng b m t v a là ch t mang v a là ch t gây th m làm

t ng đ tan c a d c ch t

- HPMCμ Tá d c t o c t ki m soát gi i phóng

- Lactose monohydratμ Tá d c đ n và t o kênh khu ch tán cho d c ch t

- Magnesi stearat và Aerosilμ Tá d c tr n, làm t ng đ tr n ch y c a kh i b t kép,

gi m ma sát, ch ng dính chày c i, làm b m t viên bóng đ p

* Bào ch theo ph ng pháp d p th ng

S đ quy trình (ph l c 5)

Mô t quy trình bào ch μ

- Nghi n, rây lactose monohydrat và HPMC qua rây 250

- Nghi n, rây magnesi stearat và Aerosil qua rây 180

- Tính kh i l ng h phân tán r n cho công th c bào ch viên felodipin 5mg gi i phóng kéo dài

- Cân các thành ph n theo công th c bào ch

- Tr n b t kép theo nguyên t c đ ng l ng g m HPTR, lactose monohydrat, HPMC Sau đó tr n h n h p b t kép v i tá d c tr n magnesi stearat và Aerosil

- Ki m tra các ch tiêu c a b t bán thành ph m g m hàm m, kh n ng tr n ch y,

đ nh l ng felodipin trong b t

- Tính kh i l ng trung bình viên đ hàm l ng felodipin trong m i viên là 5mg

- D p viên v i chày c i Ø=λmm, l c d p 2,5 t n, th i gian nén 30 giây (máy d p viên pyeunicam) t ng đ ng v i l c gây v viên là 40N-50N.

- Ki m tra ch t l ng viênμ Hình th c, đ c ng, đ đ ng đ u kh i l ng, đ nh

l ng, đánh giá đ hòa tan

- Quy mô th c nghi m 100 viên/m μ ánh giá sàng l c và t i u hóa công th c

- Quy mô th c nghi m 1000 viên/m μ Bao màng b o v và nghiên c u đ n đ nh

2.2.2.3 Bao màng b o v

Màng bao s d ng polymer chính là HPMC E6 và HPMC E15, bao m i m 1,5kg viên nhân, ti n hành bao trên máy bao phim KBC-BP-05 v i thông s c a máy bao đ c thi t l p nh sauμ

- Áp su t vòi phunμ 1 bar

2.2.2 ăCácăph ngăphápăđánhăgiá ch ătiêu ch tăl ngă

- nh tính felodipin: S d ng ph ng pháp HPLC, th i gian l u c a pic felodipin

trong m u th trùng v i th i gian l u c a pic felodipin trong m u chu n đáp ng, không xu t hi n pic l so v i m u chu n

- c ng c a viên: S d ng máy đo đ c ng EWERKA Th 10 viên l y giá tr

trung bình đ đánh giá đ b n c h c c a viên

- đ ng đ u kh i l ng: Theo D c đi n Vi t Nam 4, Cân chính xác riêng bi t

20 đ n v l y ng u nhiên, tính kh i l ng trung bình Không đ c có quá hai đ n v

có kh i l ng l n h n ho c nh h n 7,5% so v i kh i l ng trung bình và không

đ c có đ n v nào có kh i l ng v t g p đôi gi i h n đó

- ánh giá đ b , đ mài mòn: S d ng máy đo pharmatest PTF 20E Cân 20 viên

nén, r i cho vào máy quay v i t c đ quay 25 vòng/phút trong 4 phút, sau đó cân

l i mài mòn đ c tính theo công th cμ

t

s t

mài mòn không quá 1%

- Ph ng pháp X-Ray: M u phân tích đ c nghi n m n, nhi u x tia X đ c ghi v i

l c 6) Dung d ch th pha nh sau:

- nh l ng FDP trong viên nén felodipin 5 mg gi i phóng kéo dài: Cân 10 viên

nén và tính kh i l ng trung bình viên (mtb (mg)), đem nghi n thành b t m n Cân chính xác m t l ng b t viên (mc mg) t ng đ ng v i 10,0 mg FDP cho vào cho vào bình đ nh m c 25 ml, cho thêm kho ng 20 ml methanol, siêu âm 25 phút cho

d c ch t tan hoàn toàn, b sung th tích đ n v ch b ng methanol l c đ u Sau đó đem ly tâm 4000 v/p/10p Hút chính xác 5,0 ml dung d ch trên vào bình đ nh m c

100 ml, b sung th tích đ n v ch b ng dd 1% NaLS trong đ m phosphat pH 6,5

- nh l ng FDP trong h phân tán r n, b t bán thành ph m: T ng t nh đ nh

l ng FDP trong viên nén FDP 5 mg gi i phóng kéo dài, ch thay kh i l ng b t viên b ng kh i l ng b t HPTR hay b t bán thành ph m

Xác đ nh hàm l ng c a FDP theo công th cμ

- V i viên nén: Hàm l ng ph n tr m FDP so v i l ng ghi trên nhưn

10 µg/ml (pha theo ph l c 6); dung d ch th pha nh sau [25]:

- nh l ng FDP trong viên nén felodipin 5 mg gi i phóng kéo dài: Cân 10 viên

nén và tính kh i l ng trung bình viên (mtb (mg)), đem nghi n thành b t m n Cân chính xác m t l ng b t (mc (mg)) t ng đ ng v i 5,0 mg FDP cho vào cho vào bình đ nh m c 50 ml, hòa tan trong kho ng 40 ml methanol, siêu âm 25 phút cho tan hoàn toàn, b sung th tích đ n v ch b ng methanol Sau đó đem ly tâm 4000 v/p/10p Hút chính xác 5,0 ml dd trên vào bình đ nh m c 50 ml, b sung th tích

ru, rs (mAU): Di n tích pic c a dung d ch th , dung d ch chu n

mtb : kh i l ng trung bình viên (mg)

mc : kh i l ng b t thành ph m ho c bán thành ph m ho c b t HPTR (mg)

2.2.2.3 Ph ng pháp đánh giá đ tan và đ hòa tan

* Ph ng pháp đánh giá đ tan c a felodipin trong dung d ch Poloxamer 1%

nguyên li u t ng đ ng v i kho ng 30 mg FDP vào bình nón có nút mài Thêm vào bình chính xác 100,0 ml dung d ch PLX 1%, đ y kín nút, l c đ u môi tr ng

nhi t đ 37oC trong 24h Sau 24h, l y các dung d ch đem ly tâm 5000 v/p/10p, thu

l y dch trong, pha loưng b ng dung d ch PLX 1% đ n n ng đ kho ng 20,0 µg/ml

Ly tâm dung d ch thu đ c 5000 v/p/10p, thu l y d ch trong đo đ h p th b c sóng h p th c c đ i (361,4 nm) [28]

Tính toán đ tan theo công th c

+ Thi t b gi t nh cánh khu y theo USP 34

+ Dung d ch môi tr ng: 500ml dung d ch NaLS 1% trong đ m phosphat pH 6,5

+ Nhi t đ 37 ± 0,5oC

+ T c đ khu y 50 vòng /phút

- Ti n hànhμ

+ Pha các dung d ch đ m, dung d ch chu n theo ph l c 6

+ Dung d ch th : m u th là HPTR t ng đ ng 5,0mg felodipin ch a trong m t túi trà l c hàn kín ho c viên th đ t trong gi kim lo i và đ c nhúng chìm trong

môi tr ng th đ hòa tan L y m u các th i đi m 0,5h, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h (v i

HPTR) ho c 2h, 4h, 6h, 8h, 10h (v i viên nén) Hút 12,0 ml d ch hòa tan và b sung 12,0 ml môi tr ng hòa tan m i, đem ly tâm v i t c đ 4000 vòng/phút/10 phút thu

l y dung d ch n i trong Hút 1,0 ml dung d ch chu n thêm có n ng đ 100,0 µg/ml vào bình đ nh m c 10 ml, b sung v a đ th tích b ng d ch hòa tan t ng ng đư

Vo (ml): Th tích c a d ch th hòa tan đư hút (Vo=12ml)

V (ml): Th tích c a môi tr ng th hòa tan (V= 500ml)

6h 42 – 68

2.2.3 ăCácăph ngăphápăkhác

2.2.3.1 Ph ng pháp xây d ng đ ng chu n c a FDP trong dung d ch PLX 1%

Pha dung d ch PLX 1% v i dung môi là n c Quét ph h p th UV c a FDP

trong dung d ch PLX 1% v i = 200-500 nm, đ h p th quang c a FDP đ t c c đ i

là 1= 206,0 nm và 2= 237,6 nm và 3= 361,4 nm

Dung d ch chu n g c có n ng đ FDP 2500,0 g/ml trong methanol T dung

d ch chu n g c pha loưng thành dưy các dung d ch chu n th c p có n ng đ l n

l t làμ 5,0; 7,5; 10,0; 12,5; 15; 17,5; 20,0; 22,5; 25,0 g/ml Ly tâm dung d ch PLX

1% 5000 v/p/10p làm m u tr ng Ly tâm các dung d ch chu n th c p 5000

v/p/10p o đ h p th c a các dung d ch chu n b c sóng = 361,4 nm

2.2.3.2 Ph ng pháp xây d ng đ ng chu n c a felodipin trong dung d ch 1%

natri laurylsulfat 1% trong đ m phosphat pH 6,5

Chu n b các dung d ch NaLS 1% trong đ m phosphat pH 6,5, dung d ch chu n

g c, chu n thêm nh ph n đ nh l ng T dung d ch chu n g c, pha các dung d ch

chu n th c p có n ng đ 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0; 16,0 g/ml M u

tr ng là dung d ch NaLS 1% trong đ m phosphat pH 6,5 ly tâm 5000 v/p/10p Ly

tâm các dung d ch chu n 5000 v/p/10p Hút 1,0 ml chu n thêm vào bình đ nh m c

10ml, b sung th tích đ n v ch b ng các dung d ch chu n th c p đư ly tâm làm

m u chu n o đ h p th c a các dung d ch chu n b c sóng = 363,2 nm