Khảo sát nồng độ vitamin D (25-OH) trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan

ĐẶT VẤN ĐỀ Gan là cơ quan có chức năng tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất của cơ thể, trong đó có vitamin D. Vitamin D tổng hợp từ da và từ chế độ ăn uống được hydroxyl hóa tại gan tạo ra 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là hình thức lưu hành chính của vitamin D và được sử dụng để phân loại tình trạng vitamin D trong cơ thể. Vitamin D không những đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa canxi và xương mà còn có vai trò đối với các mô khác ngoài xương như: tim mạch, hệ miễn dịch, hệ cơ… Khi chức năng gan suy giảm sẽ ảnh hưởng đến hấp thu và chuyển hóa nhiều chất trong đó có vitamin D. Điển hình cho suy giảm chức năng gan đó là xơ gan, một bệnh hay gặp trên thế giới và tại Việt Nam [1] và cũng là bệnh gan hay gặp nhất tại các khoa nội Tiêu Hóa. Ở Việt Nam nguyên nhân gây xơ gan hàng đầu phải kể tới là virus viêm gan B và rượu. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu về sự thiếu hụt vitamin D ở những người mắc bệnh gan mạn tính nói chung và xơ gan nói riêng.Theo một số tác giả cho thấy vitamin D thấp liên quan tới tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan tiến triển vì vậy nồng độ vitamin D thấp trong huyết thanh có giá trị như là yếu tố tiên lượng sống với bệnh nhân xơ gan tiến triển. Mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D với mức độ suy giảm chức năng gan thông qua vai trò điều hòa miễn dịch, chống viêm, chống xơ hóa và một số yếu tố ảnh hưởng khác đang là vấn đề được nhiều thầy thuốc quan tâm . Tại Việt Nam theo hiểu biết của chúng tôi chỉ có một số nghiên cứu về vitamin D ở quần thể phụ nữ mãn kinh, phụ nữ có thai, ở trẻ em suy dinh dưỡng và ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống…Tuy nhiên chưa có công trình nào nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân xơ gan. Bởi vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau: 1.Khảo sát nồng độ vitamin D (25-OH) trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan. 2.Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ vitamin D (25-OH) ở huyết thanh với mức độ xơ gan theo phân loại Child Pugh và chỉ số MELD.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS ĐÀO VĂN LONG

HÀ NỘI – 2013

LỜI CẢM ƠN

Luận vặn này được hoàn thành bằng sự nỗ lực của tôi cùng với sự giúp

đỡ của nhiều cá nhân, tập thể Nhân dịp bảo vệ luận văn tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Nội - Tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực

hiện đề tài

- Cán bộ, nhân viên khoa Tiêu hóa - Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ

tôi trong thời gian nghiên cứu

- Ban Giám đốc, tập thể khoa Tiêu hóa - Bệnh viện Đa khoa tỉnh Vĩnh Phúc đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình

học tập và nghiên cứu

- Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Đào Văn Long, Trưởng khoa Tiêu

hóa Bệnh viện Bạch Mai, Giám đốc trung tâm Nội soi - Bệnh viện Đại học Y

Hà Nội, Phó chủ nhiệm bộ môn Nội - Tổng hợp, người thầy rất mực tận tâm

đã hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

- Xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng thông qua đề cương, đã giúp tôi có định hướng đúng đắn trước khi tiến hành nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ, những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập vừa qua

Hà Nội, ngày 19 tháng 11 năm 2013

Bùi Thị Bích Vân

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đã thực hiện quá trình làm luận văn một cách trung thực, chính xác và khoa học Các số liệu, kết quả trong luận văn này trung thực, không trùng lặp với bất kỳ một báo cáo hay công trình nghiên cứu nào của các tác giả khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này

Tác giả luận văn

Bùi Thị Bích Vân

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Một số vấn đề về xơ gan 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học xơ gan 3

1.1.3 Nguyên nhân xơ gan 3

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng 4

1.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 6

1.1.6 Phân loại mức độ xơ gan 7

1.1.7 Các biến chứng thường gặp của xơ gan 8

1.1.8 Điều trị xơ gan 10

1.2 Vitamin D 13

1.2.1 Cấu trúc và nguồn gốc 13

1.2.2 Tổng hợp vitamin D 13

1.2.3 Sự hấp thụ vitamin D qua đường tiêu hóa 14

1.2.4 Chuyển hóa vitamin D 15

1.2.5 Các tác dụng phân tử của vitamin D 19

1.2.6 Các tác dụng sinh lý của vitamin D 19

1.2.7 Ngộ độc vitamin D 23

1.2.8 Bệnh căn của tình trạng thiếu hụt vitamin D 23

1.2.9 Các phương pháp định lượng vitamin D 24

1.2.10 Vitamin D và xơ gan 25

1.2.11 Mối liên quan giữa vitamin D và xơ gan thể hiện qua các nghiên cứu như sau 28

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 32

2.2 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 32

2.2.2 Tiêu chuẩn loại bệnh nhân khỏi nghiên cứu 33

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.3.2 Cỡ mẫu 34

2.3.3 Nội dung nghiên cứu 34

2.4 Xử lý kết quả nghiên cứu 38

2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài 39

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 41

3.1.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi 41

3.1.2 Phân loại bệnh nhân nghiên cứu theo giới 42

3.1.3 Nguyên nhân gây xơ gan 43

3.1.4 Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân xơ gan 44

3.1.5 Đặc điểm một số triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân xơ gan 44

3.1.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân xơ gan theo thang điểm ChildPugh 45

3.1.7 Đặc điểm nhóm bệnh nhân phân loại theo chỉ số MELD 46

3.2 Nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47

3.2.1 Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47

3.2.2 Phân loại nồng độ 25(OH) ở bệnh nhân xơ gan theo nguyên nhân 48 3.3 Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với mức độ nặng của xơ gan 49

3.3.1 Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với mức độ nặng của xơ gan theo thang điểm Child Pugh 49

3.3.2 Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với mức độ nặng của xơ gan theo chỉ số MELD 52

3.3.3 Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với một số đặc điểm lâm sàng 55

3.3.4 Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với một số chỉ số chức năng gan 57

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 62

4.1 Về đặc điểm của nhóm nghiên cứu 62

4.1.1 Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân xơ gan 62

4.1.2 Đặc điểm về giới của bệnh nhân xơ gan 62

4.1.3 Nguyên nhân gây xơ gan 63

4.1.4 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng 64

4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 64

4.1.6 Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Child Pugh 65

1.4.7 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số MELD 67

4.2 Kết quả nồng độ 25(OH)D trong nhóm nghiên cứu 67

4.2.1 Phân loại nồng độ 25(OH)D huyết thanh 67

4.2.2 Nồng độ 25(OH)D và nguyên nhân gây bệnh 69

4.2.3 Nồng độ 25(OH)D và triệu chứng cổ trướng, XHTH 70

4.2.4 Nồng độ 25(OH)D và một số chỉ số cận lâm sàng 70

4.3 Nồng độ 25(OH)D và sự rối loạn chức năng gan 72

4.3.1 Nồng độ 25(OH)D và mức độ rối loạn chức năng gan theo thang điểm Child Pugh 72

4.3.2 Nồng độ 25(OH)D và mức độ rối loạn chức năng gan theo chỉ số MELD 73

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo tuổi 41

Bảng 3.2: Phân loại bệnh nhân nghiên cứu theo giới 42

Bảng 3.3: Phân loại nguyên nhân gây xơ gan 43

Bảng 3.4: Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân xơ gan 44

Bảng 3.5: Đặc điểm một số triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân xơ gan 44

Bảng 3.6: Phân loại bệnh nhân xơ gan theo thang điểm Chid Pugh 45

Bảng 3.7: Phân loại bệnh nhân xơ gan theo điểm số MELD 46

Bảng 3.8: Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47

Bảng 3.9: Phân loại nồng độ 25(OH) ở bệnh nhân xơ gan theo nguyên nhân 48

Bảng 3.10: Nồng độ 25(OH)D trung bình theo nguyên nhân rượu 48

Bảng 3.11: Trung bình nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan phân loại theo thang điểm Child Pugh 49

Bảng 3.12: Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan theo thang điểm Child Pugh 50

Bảng 3.13: Trung bình nồng độ 25(OH)D giữa các nhóm bệnh nhân xơ gan chia theo điểm số MELD 52

Bảng 3.14: Phân loại nồng độ 25(OH)D theo chỉ số MELD 53

Bảng 3.15: Nồng độ 25(OH)D trung bình với triệu chứng cổ trướng 55

Bảng 3.16: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với triệu chứng XHTH 56

Bảng 3.17: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với nồng độ albumin huyết thanh 57

Bảng 3.18: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với chỉ số INR 58

Bảng 3.19: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với nồng độ bilirubin toàn phần 59 Bảng 3.20: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với men gan 60

Bảng 3.21: Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và một số chỉ số huyết học 61

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giới 42

Biểu đồ 3.3: Nguyên nhân gây xơ gan 43

Biểu đồ 3.4: Phân bố mức độ xơ gan theo Child Pugh 45

Biểu đồ 3.5: Phân bố mức độ xơ gan theo Điểm số MELD 46

Biểu đồ 3.6: Phân bố nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47

Biểu đồ 3.7: Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan theo thang điểm Child Pugh 50

Biểu đồ 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và điểm số Child Pugh 51 Biểu đồ 3.9: Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan theo chỉ số MELD 53

Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và điểm số MELD 54 Biểu đồ 3.11: Trung bình nồng độ 25(OH)D giữa nhóm bệnh nhân xơ gan có cổ trướng và không có cổ trướng 55

Biểu đồ 3.12: Trung bình nồng độ 25(OH)D giữa nhóm bệnh nhân xơ gan có XHTH và không có XHTH 56

Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và nồng độ albumin huyết thanh 57

Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và chỉ số INR 58

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể 18

Sơ đồ 1.2: Vai trò của tế bào hình sao trong xơ hóa gan 26

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ nghiên cứu 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan là cơ quan có chức năng tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất của cơ thể, trong đó có vitamin D Vitamin D tổng hợp từ da và từ chế độ ăn uống được hydroxyl hóa tại gan tạo ra 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là hình thức lưu hành chính của vitamin D và được sử dụng để phân loại tình trạng vitamin D trong cơ thể Vitamin D không những đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa canxi và xương mà còn có vai trò đối với các mô khác ngoài xương như: tim mạch, hệ miễn dịch, hệ cơ…

Khi chức năng gan suy giảm sẽ ảnh hưởng đến hấp thu và chuyển hóa nhiều chất trong đó có vitamin D Điển hình cho suy giảm chức năng gan đó

là xơ gan, một bệnh hay gặp trên thế giới và tại Việt Nam [1] và cũng là bệnh gan hay gặp nhất tại các khoa nội Tiêu Hóa Ở Việt Nam nguyên nhân gây xơ gan hàng đầu phải kể tới là virus viêm gan B và rượu

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu về sự thiếu hụt vitamin D ở những người mắc bệnh gan mạn tính nói chung và xơ gan nói riêng.Theo một số tác giả cho thấy vitamin D thấp liên quan tới tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan tiến triển vì vậy nồng độ vitamin D thấp trong huyết thanh có giá trị như là yếu tố tiên lượng sống với bệnh nhân xơ gan tiến triển Mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D với mức độ suy giảm chức năng gan thông qua vai trò điều hòa miễn dịch, chống viêm, chống xơ hóa và một số yếu tố ảnh hưởng khác đang là vấn đề được nhiều thầy thuốc quan tâm

Tại Việt Nam theo hiểu biết của chúng tôi chỉ có một số nghiên cứu về vitamin D ở quần thể phụ nữ mãn kinh, phụ nữ có thai, ở trẻ em suy dinh dưỡng và ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống…Tuy nhiên chưa có công trình

nào nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân xơ gan Bởi vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ vitamin D (25-OH) trong huyết thanh ở bệnh nhân

xơ gan

2 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ vitamin D (25-OH) ở huyết thanh với mức độ xơ gan theo phân loại Child Pugh và chỉ số MELD

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1.2 Dịch tễ học xơ gan

Bệnh xơ gan khá phổ biến, tỷ lệ mắc bệnh xơ gan thay đổi nhiều trên thế giới, ở các nước phương Tây thường gặp xơ gan do uống nhiều rượu và thời gian kéo dài Tỷ lệ tử vong do xơ gan ở Mỹ năm 1981 là 12,3/100000 dân trong đó 65% là xơ gan rượu

Còn ở các nước phát triển trong đó có Việt Nam thì xơ gan gặp nhiều

do virus, virus viêm gan thường gặp là virus B, C Bệnh nhân xơ gan sau viêm gan có đến 75% tử vong trong vòng 1-5 năm [1]

1.1.3 Nguyên nhân xơ gan

- Do virus viêm gan B, C ở Việt Nam chủ yếu là do virus viêm gan B

+ Tích lũy Glycogen (typ IV glycogenosis)

+ Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis) + Tyrosinaemia

+ Galactosemia

- Ứ mật:

+ Xơ gan mật tiên phát

+ Ứ mật thứ phát: sỏi, viêm đường mật xơ hóa tiên phát (Primary sclerosing cholangitis)

- Do ứ đọng máu kéo dài:

+ Suy tim, viêm màng ngoài tim (hội chứng Pick)

+ Tắc tĩnh mach trên gan hoặc tĩnh mạch chủ dưới (hội chứng Budd-Chiari)

- Viêm gan tự miễn

- Do thuốc và độc tố: Metrothexat,amiodaron…

- Xơ gan trẻ em tại Ấn Độ (tăng áp lực tĩnh mạch cửa tiên phát)

- Nguyên nhân chưa rõ

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng [2]

Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan khá đa dạng phụ thuộc vào căn nguyên, giai đoạn bệnh, tiến triển diễn biến và biến chứng của bệnh Về lâm sàng căn

cứ vào dấu hiệu có cổ trướng, người ta chia làm hai thể:

 Xơ gan còn bù: Triệu chứng lâm sàng không rõ do người bệnh thường vẫn làm việc được

- Các triệu chứng cơ năng:

+ Mệt mỏi, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườn phải

+ Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám bầm tím dưới da

+ Khả năng làm việc cũng như hoạt động tình dục kém

- Thực thể:

+ Có thể có vàng da hoặc sạm da

+ Giãn mao mạch dưới da – thường thấy ở cổ, mặt lưng, ngực dưới dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch

+ Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp mé bờ sườn

 Xơ gan mất bù: Biểu hiện bởi hai hội chứng: tăng ALTMC và suy tê bào gan

 Hội chứng suy tế bào gan:

- Toàn thân:

+ Mệt mỏi, ăn kém

+ Phù hai chi dưới

+ Biểu hiện ngoài da: Vàng da, xạm da, sao mạch

+ Có thể xuất huyết dưới da, niêm mạc

+ Có thể thiếu máu từ nhẹ đến nặng đặc biệt trong trường hợp XHTH

- Biểu hiện nội tiết:

+ Vú to, liệt dương ở nam giới, rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới

 Hội chứng tăng ALTMC:

- Tuần hoàn bàng hệ: thường gặp ở mũi ức và hạ sườn phải, đây là kiểu tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ

- Cổ trướng: Gặp các mức độ từ ít (chỉ phát hiện dưới siêu âm) đến nhiều, là loại cổ trướng dịch thấm

- Lách to: thường chỉ mấp mé bờ sườn, nhưng đôi khi lách rất to

- XHTH cao: thường do giãn vỡ TMTQ

- Có thể có giãn tĩnh mạch trực tràng, XHTH thấp do vỡ các tĩnh mạch này

1.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng

 Sinh hoá máu:

- Protid máu giảm, albumin giảm nhiều, tỷ lệ albumin/globulin <1

- Billirubin tăng cả trực tiếp và gián tiếp, trực tiếp tăng nhiều hơn

- ALT và AST: có thể bình thường hoặc cao vừa phải

- GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện rượu hoặc vàng da

- Ure, creatinin: bình thường, tăng nếu có suy thận

Trong xơ gan có thể có những hình ảnh bất thường như:

- Gan: Kích thước thay đổi, to hoặc nhỏ hơn bình thường, đặc biệt phân thùy đuôi thường phì đại Bờ gan không đều hoặc mấp mô, gan tăng sáng với đậm độ siêu âm đều hoặc không đều, có thể có giảm âm phía sau

- Tĩnh mạch cửa: giãn to > 12 mm

- Lách to > 13 cm, tĩnh mạch lách giãn to > 10 mm

 Nội soi dạ dày thực quản: thường có giãn tĩnh mạch thực quản, giãn tĩnh mạch phình vị

 Chụp cắt lớp vi tính: Vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung thư gan

 Cộng hưởng từ: Đôi khi cũng được sử dụng nhất là để phân biệt các khối tăng sinh với ung thư gan sớm

 Đo độ đàn hồi gan (Elastography): Để đánh giá mức độ xơ hóa của gan Xơ gan tương đương với F4 Kỹ thuật này chỉ sử dụng trong các trường hợp còn nghi ngờ có xơ gan hay không

 Sinh thiết gan: Thường được dùng với các trường hợp xơ gan giai đoạn sớm để chẩn đoán xác định hoặc để phân biệt các khối tăng sinh trong

xơ gan với ung thư gan

 Soi ổ bụng: hiện ít dùng

1.1.6 Phân loại mức độ xơ gan

 Theo Child Pugh (năm 1991)

Điểm Triệu chứng

> 50

< 28

< 44

Tương ứng Child Pugh A: 5 - 6 điểm

Tương ứng Child Pugh B: 7 - 9 điểm

Tương ứng Child Pugh C: ≥ 10 điểm

 Phân loại theo chỉ số MELD

Từ năm 2002, chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ở nhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờ ghép gan và đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trong thời gian ngắn

*Công thức tính số điểm MELD là:

R= 9.6 x loge (creatinnin mg/dl) + 3.8 x loge (bilirubin mg/dl) + 11.20

x loge (INR) + 0.643 x (nguyên nhân xơ gan: 0 cho bệnh nhân gan do rượu và

ứ mật; 1 cho viêm gan virus và bệnh gan khác)

Chỉ số MELD là yếu tố tiên lượng rất tốt, có thể dự báo chính xác tỷ lệ tử vong trong 3 tháng ở bệnh nhân xơ gan chờ ghép MELD cho tỷ lệ tử vong là [3]

MELD ≥ 40 điểm: 100% tử vong

MELD từ 30 đến 39 điểm: tỷ lệ tử vong là 83%

MELD từ 20 đến 29 điểm: tỷ lệ tử vong là 76%

MELD từ 10 đến 19 điểm: tỷ lệ tử vong là 17%

MELD < 10 điểm: tỷ lệ tử vong là 4%

1.1.7 Các biến chứng thường gặp của xơ gan

- XHTH

- Hôn mê gan

- Nhiễm trùng: có thể gặp ở phổi, đường tiêu hóa, dịch cổ trướng hay nhiễm khuẩn huyết

- Ung thư hoá

- Hội chứng gan thận

Xuất huyết tiêu hoá

Là biến chứng thường gặp nhất trong xơ gan Nếu không được điều trị

dự phòng, tỷ lệ XHTH cao do giãn vỡ TMTQ lần đầu dao động từ 15 - 68% trong thời gian theo dõi 2 năm

Có nhiều nguyên nhân có thể gây nên XHTH cao ở bệnh nhân xơ gan như giãn TMTQ, giãn tĩnh mạch phình vị, bệnh dạ dày xung huyết, loét dạ dày tá tràng, giảm các yếu tố đông máu

Biện pháp điều trị XHTH cao hữu hiệu nhất ở bệnh nhân xơ gan hiện nay là nội soi cầm máu

 Hôn mê gan

Hôn mê gan là nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở bệnh nhân xơ gan Hôn mê gan xảy ra có thể ngay tại thời điểm bệnh nhân vào viện hay xuất hiện trong quá trình bệnh nhân nằm viện để điều trị các biến chứng khác của xơ gan như XHTH, hội chứng gan thận, nhiễm trùng

Cho đến nay các biện pháp điều trị hôn mê gan chủ yếu vẫn là loại trừ

NH3 ra khỏi cơ thể

 Nhiễm trùng

Bệnh nhân xơ gan dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn do suy giảm sức đề kháng của cơ thể với vi khuẩn, do:

- Rối loạn chức năng đại thực bào và tế bào Kupffer:

- Giảm khả năng hoá ứng động và quá trình opsonin hoá của bạch cầu

 Ung thư hoá

Là biến chứng muộn của xơ gan Chẩn đoán chủ yếu dựa vào định lượng FP, siêu âm hay chụp cắt lớp vi tính, trong những trường hợp khó phải soi ổ bụng sinh thiết

 Hội chứng gan thận

Hội chứng gan thận là một dạng suy thận cấp chức năng, thường xảy ra

ở bệnh nhân suy gan nặng Những biến đổi thường gặp nhất của chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan là giảm khả năng bài tiết muối nước và giảm mức lọc cầu thận thứ phát sau co mạch thận, hai biến đổi này dẫn đến giữ lại natri

và nước, từ đó hình thành và phát triển cổ trướng, giảm natri máu do pha loãng, và dẫn đến suy thận chức năng hay hội chứng gan thận

1.1.8 Điều trị xơ gan

Khi điều trị xơ gan cần lưu ý những đặc điểm sau:

- Xơ gan là một bệnh không thể chữa khỏi (không làm mất tổ chức xơ) nhưng nếu điều trị đúng bệnh nhân có thể sống lâu dài

- Nên tìm nguyên nhân gây xơ gan và loại bỏ nguyên nhân gây xơ gan nếu có thể

- Giai đoạn còn bù điều trị bằng chế độ ăn uống, sinh hoạt, hạn chế sử dụng thuốc và các chất có hại cho gan

- Giai đoạn mất bù chủ yếu dùng các sản phẩm thay thế chức năng gan,

và điều trị ngăn ngừa các biến chứng

1.1.8.1 Chế độ ăn uống nghỉ ngơi

- Trong giai đoạn cổ trướng bệnh nhân nên được nghỉ ngơi tuyệt đối, ngoài giai đoạn này nên tránh lao động nặng

- Kiêng hoàn toàn bia rượu

- Chế độ ăn đảm bảo đủ calo, ăn nhiều đạm, đường, hạn chế mỡ, khi có hội chứng não gan cần hạn chế protid có chứa acid amin phân nhánh, ăn nhiều rau quả tươi để cung cấp vitamin

- Khi có phù, cổ trướng cần ăn nhạt hoàn toàn

1.1.8.2 Điều trị xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản

- Khi xuất huyết tiêu hóa do tăng ALTMC cần bồi phụ lại lượng máu đã mất

- Dùng thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa như Vasopressin, Glypressin, Somatostatin

- Cầm máu bằng ống thông có bóng chèn, bằng nội soi tiêm xơ, hay thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi

- Lưu ý ngăn ngừa hôn mê gan sau xuất huyết tiêu hóa do ruột tái hấp thu các thành phần nitơ do phân hủy từ máu ứ đọng, cần thải trừ máu ứ đọng bằng thuốc nhuận tràng, thụt tháo, lactulose

- Dự phòng xuất huyết tiêu hóa:

+ Dùng thuốc: Nhóm chẹn β không chọn lọc (propranolon) để làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa

+ Tạo một đường thông trong gan nối hệ thống tĩnh mạch cửa với tĩnh mạch gan

+ Phẫu thuật tạo các shut cửa chủ: Nối tĩnh mạch lách với tĩnh mạch thận, tĩnh mạch mạc treo tràng với tĩnh mạch chủ dưới

1.1.8.3 Điều trị cổ trướng

- Hạn chế tương đối lượng muối đưa vào cơ thể

- Chọc tháo bớt dịch cổ trướng khi cổ trướng tăng

- Truyền đạm: Có thể dùng huyết tương tươi hoặc dùng các dung dịch đạm như albumin, morihepamin

- Dùng các thuốc lợi tiểu thải natri: Tốt nhất nên dùng spironolacton Nếu lượng nước tiểu vẫn ít nên phối hợp với nhóm lợi tiểu quai để đảm bảo lượng nước tiểu 1,5-2 lít/ngày

- Chọc tháo bớt dịch cổ trướng khi cổ trướng căng

- Một số biện pháp khác:

+ Chọc tháo dịch cổ trướng và truyền lại trực tiếp cho bệnh nhân

+ Tạo shunt Leveen bằng cách đặt một ống polyethylen để dẫn dịch cổ trướng từ ổ bụng vào tĩnh mạch chủ dưới

+ Đặt stent hệ thống tĩnh mạch cửa trong gan qua đường tĩnh mạch cảnh

1.1.8.4 Ghép gan[4]

- Khi nào cần phải ghép gan

+ Khi có các triệu chứng của xơ gan mất bù: phù, vỡ giãn tĩnh mạch thực quản…

+ Tỷ lệ bilirubin trong máu > 150µmol/l

+ Tỷ lệ albumin trong máu < 30g/l

+ Tỷ lệ prothrombon giảm

- Tiên lượng sau ghép gan

+ Ghép gan ở những bệnh nhân xơ gan mật tiên phát có tiên lượng tốt hơn ở những bệnh nhân xơ gan sau viêm gan virus hoặc xơ gan do rượu: 78% sống sau 2 năm, 70% sau 5 năm

+ Bệnh có thể tái phát sau khi ghép gan, nhưng không có hoặc có ít triệu chứng Chỉ có 25% trường hợp cần ghép lại

1.1.8.5 Các điều trị khác

- Thuốc cải thiện chuyển hóa tế bào khác như vitamin C, vitamin B, đặc

biệt vitamin B12, acid folic

- Trong xơ gan rượu, xơ gan mật có thể dùng prednisolon với liều vừa

phải song không dùng cho những bệnh nhân cổ trướng, phù, vàng da, có viêm loét ở ống tiêu hóa và mang virus viêm gan

1.2 Vitamin D [5]

1.2.1 Cấu trúc và nguồn gốc

Vitamin D được coi như là một tiền hormon tan trong dầu Một số dạng của vitamin D được phát hiện:

Vitamin D1: Phân tử của hợp chất ergocalciferol với lumisterol tỷ lệ 1:1

Vitamin D2: Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol)

Vitamin D3: Cholescalciferol (sản xuất từ 7 – dehydrocholesterol trong da) Vitamin D4: 22- dihydroergocalciferol

Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7- dihydrositosterol)

Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D2 và vitamin D3 Vitamin D3 là dạng được tổng hợp trong da của động vật và người Vitamin D2

là dạng được chiết xuất từ thực vật

1.2.2 Tổng hợp vitamin D

Da là cơ quan chính chịu trách nhiệm sản xuất vitamin D Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, đặc biệt là với tia photon cực tím B (UBV) có bước sóng khoảng 290 và 315nm gây một sự phân quang của 7-dehydrocholesterol (DHC)

ở trong da (7 DHC hoặc provitamin D3) thành chất tiền vitamin D3, chất này đồng phân hóa thành vitamin D3 Vitamin D3 gắn với protein mang vitamin D

(DBP) và được vận chuyển trong hệ tuần hoàn Phơi nắng kéo dài không gây tăng nồng độ vitamin D3 đến ngưỡng độc do bản thân ánh sáng mặt trời lại gây tình trạng quang giáng hóa tiền vitamin D3 và vitamin D3 do đó điều hòa tổng lượng vitamin D3 trong hệ thống tuần hoàn và ngăn ngừa tình trạng ngộ độc

1.2.3 Sự hấp thụ vitamin D qua đường tiêu hóa

Vitamin D là một chất hoà tan trong mỡ Nó chủ yếu được hấp thụ ở phần trên của ruột non Hấp thụ vitamin D trong thức ăn cần có muối mật và bề mặt hấp thu tại ruột bình thường Các tế bào ruột hấp thu vitamin D theo cơ chế khuếch tán thụ động và sau đó tiết vào hệ thống bạch huyết dưới dạng các vi nhũ chấp (chylomicrons) Enzym lipoprotein lipase trong tế bào nội mạc sẽ thủy phân triglycerid từ các vi nhũ chấp để tạo nên các cặn dư vi nhũ chấp, và những cặn dư này sẽ nhanh chóng được gan loại bỏ Một phần lớn vitamin D được chuyển hóa theo cách này Chỉ có một số ít thức ăn thường được sử dụng hàng ngày là nguồn cung cấp tốt vitamin D một cách tự nhiên như: cá hồi, cá thu, cá trích, lòng đỏ trứng và nấm shiitake phơi khô là một nguồn cung cấp vitamin D2 tốt

Khẩu phần vitamin D nhập vào qua chế độ ăn dao động từ 90IU/ngày đến 212-392 IU/ngày đối với quần thể dân chúng khác nhau tại Hoa Kỳ được đánh giá qua nghiên cứu điều tra về Thăm khám và Dinh dưỡng sức khỏe quốc gia (NHANES) lần thứ III Tiếp xúc toàn thân với ánh sáng mặt trời trong 15 phút dễ dàng cung cấp 10000IU/ngày cho một người lớn da trắng Lượng vitamin D này nhiều gấp 50 đến 100 lần lượng vitamin D trung bình cung cấp từ khẩu phần thức ăn Do đó, nguồn cung cấp từ khẩu phần thức ăn không phải là nguồn quan trọng để duy trì nồng độ vitamin D ở người tiếp xúc đủ với ánh nắng mặt trời thỏa đáng [6]

1.2.4 Chuyển hóa vitamin D

Một khi vitamin D đi vào tuần hoàn từ da hoặc từ hệ bạch huyết thông qua ống ngực nó nhanh chóng được dự trữ vào mỡ hoặc được chuyển hóa tại gan Dự trữ vitamin D trong mỡ được sử dụng vào mùa đông Tuy vậy, những người béo phì chỉ có thể tăng nồng độ vitamin D trong máu bằng một nửa so với người có cân nặng bình thường

- Bước đầu tiên trong quá trình hoạt hóa chuyển hóa vitamin D là phản ứng hydroxyl hóa của carbon tại vị trí 25 và quá trình này xảy ra chủ yếu tại gan Một số cytochrom P450 của gan đã được chứng minh là có hoạt tính hydroxyl hóa carbon 25 của phức chất vitamin D, trong đó CYP2R1, có mặt ở gan và tinh hoàn có hoạt tính mạnh nhất 25(OH)D là dạng lưu hành chính trong tuần hoàn của vitamin D và có thời gian bán hủy ở người là 10 ngày đến

3 tuần Phản ứng hydroxyl hóa tại gan được điều tiết không tốt Nồng độ 25(OH)D huyết thanh tăng tương ứng với mức tổng hợp tại da và khẩu phần nhập vitamin D từ chế độ ăn, vì vậy 25(OH)D là một chỉ điểm tốt nhất về tình trạng vitamin D

- Bước thứ 2 trong quá trình hoạt hóa vitamin D là sự hình thành 1α, 25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) bởi enzym 1α-hydroxylase có chủ yếu

ở thận Thời gian bán hủy của 1,25(OH)2D trong tuần hoàn người vào khoảng

4 đến 6 giờ Nhiều tế bào và các mô khác nhau như tiền liệt tuyến, tuyến vú, đại tràng, phổi, rau thai, tế bào β của tiểu đảo tụy, tế bào xương, các tế bào miễn dịch được hoạt hóa, các tế bào thành mạch máu và tế bào cận giáp điều hòa tác dụng của1α-hydroxylase và có thể chuyển 25(OH)D thành dạng hormon có hoạt tính Tăng sản xuất tại chỗ vitamin D có hoạt tính này sẽ đóng vai trò như một yếu tố tự hormon – cận hormon một yếu tố then chốt trong chức năng đặc trưng của tế bào

Hoạt tính của 1α-hydroxylase tại thận được điều hòa ở một mức độ cao

và có chức năng duy trì nồng độ canxi trong giới hạn bình thường Nồng độ canxi trong huyết tương thấp sẽ kích thích enzym này bằng điều hòa chức năng của hormon cận giáp (PTH) Tăng nồng độ PTH trong huyết thanh thúc đẩy thận tăng sản xuất 1,25 (OH)2D theo cách trực tiếp gây cảm ứng điều hòa chức năng 1α-hydroxylase và gián tiếp bởi giảm nồng độ phosohat máu như một hậu quả của tình trạng tăng mất phosphat qua thận do PTH kích hoạt Hiện tượng bù trừ này giúp giữ nồng độ của hormon 1,25(OH)2D gần như hằng định ngay cả khi nồng độ 25(OH)D giảm thấp Tăng nồng độ của 1,25(OH)2D có thể gây ngộ nhận là bệnh nhân không bị thiếu hụt vitamin D trong khi họ có thể bị thiếu hụt trầm trọng vitamin D

Vitamin D được bài tiết chủ yếu vào dịch mật Mặc dù một lượng vitamin

D được tái hấp thu tại ruột non nhưng chu trình gan ruột của vitamin D không được coi là cơ chế quan trọng để duy trì nồng độ ổn định Vitamin D được dị hóa thành các phức chất dễ tan trong nước hơn, và các chất này được DBP và albumin vận chuyển và được thận bài tiết ra ngoài

Dị hóa của cả 25(OH)D và 1,25(OH)2D được thực hiện nhờ enzym hydroxylase, là enzym xúc tác một loạt các bước oxy hóa giúp cắt nhỏ các chuỗi bên và làm bất hoạt vitamin

24-Thận là vị trí chính của quá trình dị hóa vitamin D: Các phức hợp 1,24,25(OH)D hoặc 24,25(OH)D được tạo ra ở thận trong điều kiện bình thường; tuy vậy, 24-hydroxylase có trong toàn bộ cơ thể và làm suy giảm các đáp ứng tế bào do 1,25(OH)2D gây cảm ứng 1,25(OH)2D kiểm soát quá trình giáng hóa của chính bản thân mó một cách trực tiếp bằng cách kích thích hoạt tính của 24-hydroxylase hoặc gián tiếp bằng cách làm giảm nồng độ PTH

Trong huyết tương, vitamin D được vận chuyển bằng cách gắn với các protein huyết tương Trên 99% chất chuyển hóa của vitamin D lưu hành trong tuần hoàn được gắn với protein, hầu hết là với DBP và một phần nhỏ được gắn với albumin và lipoprotein DBP có ái tính cao nhất đối với 25(OH)D và 24,25(OH)2D, còn với 1,25(OH)2D thì ái tính kém hơn Nồng độ 1,25(OH)2D bình thường thấp hơn 1000 lần so với nồng độ của 25(OH)D DBP có thể bị giảm trong bệnh lý gan, hội chứng thận hư hoặc suy dinh dưỡng DBP có thể tăng trong thời gian có thai và điều trị bằng estrogen Mặc dù có những thay đổi của DBP, nồng độ vitamin D tự

do lưu hành trong tuần hoàn dưới dạng hormon có hoạt tính luôn hằng định Do đó DBP đóng vai trò như một chất đệm, nhằm dự phòng tình trạng thiếu hụt hợp chất có hoạt tính và/hoặc ngộ độc DBP cũng tạo thuận cho 25(OH)D đi vào trong các tế bào của ống lượn gần của thận thông qua cơ chế bắt giữ DBP trung gian qua thụ thể tại bờ bàn chải của tế bào ống thận Megalin tạo thuận cho quá trình vận chuyển vào bên trong tế bào bằng giả túc của màng bào tương đối với DBP và phức hợp 25(OH)D Một khi được đưa vào trong tế bào, 25(OH)D được giải phóng và chuyển thành 1,25(OH)2D trong ty lạp thể nhờ xúc tác của 1α- hydroxylase

Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể

(Nguồn từ: Journal of Hepatology 2012; 57:897-909

Tạp chí gan mật thế giới 2012; 57:897-909)

Khẩu phần ăn

1.2.5 Các tác dụng phân tử của vitamin D

Thụ thể của vitamin D (VDR) được biểu hiện bởi hầu hết các mô trong

cơ thể người 1,25(OH)2D gắn vào VDR và tác động như một yếu tố sao chép ngược được hoạt hóa gắn kết để điều hòa quá trình vận hành của gen đáp ứng với vitamin D VDR có ái tính với 1,25(OH)2D mạnh gấp 100 lần so với 25(OH)D hoặc các chất chuyển hóa dihydroxyl khác của vitamin D Sau khi gắn vào VDR, vitamin D tạo phức hợp nhị trùng không đồng nhất với thụ thể

X của acid retionic (RXR), phức hợp này tương tác với các thành phần đáp ứng của vitamin D (VDRE) trên DNA và kích hoạt quá trình sao chép của gen được điều hòa bởi vitamin D

1.2.6 Các tác dụng sinh lý của vitamin D

* Vitamin D trong duy trì tính hằng định nội môi canxi [7]

Khi một người trở nên bị thiếu hụt 25(OH)D, hấp thu canxi và phospho

ở ruột sẽ giảm đi, nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh sẽ tụt giảm và gây một kích thích tổng hợp và tiết PTH bù trừ (cường cận giáp trạng thứ phát) Tăng nồng độ PTH huyết tương giúp duy trì nồng độ canxi máu bằng cách làm tăng sản xuất 1,25(OH)2D tại thận, tăng quay vòng canxi của xương và tăng mất xương, bằng cách thúc đẩy tái hấp thu canxi và bài tiết phospho của ống thận Tăng nồng độ 1,25(OH)2D kích thích tái hấp thu canxi và phospho tại ruột và kích hoạt hoạt tính của các hủy cốt bào nhờ đó làm tăng tính khả dụng của canxi và phosphat trong máu

Thiếu hụt vitamin D, canxi hoặc phospho có thể làm suy giảm tình trạng tạo chất khoáng bình thường của xương, vì vậy gây bệnh còi xương, nhuyễn xương hoặc loãng xương

*Vitamin D và bệnh lý tim mạch [8]

Vitamin D không những làm thay đổi các hormon tham gia vào cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp và đái tháo đường mà còn tác dụng trực tiếp lên

hệ thống mạch máu Biểu hiện của các thụ thể vitamin D (VDR) và hoạt hóa vitamin D bởi enzym 1α-hydroxylase trong tế bào nội mạc và tế bào cơ trơn mạch máu gợi ý cho tầm quan trọng của vitamin D trong quá trình chuyển hóa tế bào mạch máu Tình trạng thiếu hụt vitamin D thường xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại biên, nồng độ vitamin D

có mối tương quan nghịch với sức cản mạch máu ở bệnh nhân tăng huyết

áp Các biến cố tim mạch thường xuất hiện nhiều hơn về những tháng mùa đông và ở những vùng ở các vĩ tuyến cao hơn là nơi mà nồng độ vitamin D trung bình trong máu thấp nhất Nồng độ 25(OH)D thấp hơn một cách có ý nghĩa ở bệnh nhân đột quỵ

*Vitamin D trong bệnh đái tháo đường [9]

Vitamin D giúp cơ thể duy trì đầy đủ insulin Các bằng chứng bước đầu cho thấy bổ sung vitamin D có thể làm tăng mức insulin ở những người có bệnh tiểu đường typ2 Kéo dài bổ sung có thể giúp hạ mức đường huyết Giảm nồng độ vitamin D liên quan với bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường typ2 với rối loạn chức năng thận ở mức độ nhẹ

*Vitamin D và tính miễn dịch [10],[11]

Thụ thể vitamin D có mặt trên các đại thực bào và tế bào lympho T.1,25(OH)2D tác động như một chất điều biến hệ thống miễn dịch, dự phòng hiện tượng giải phóng quá thừa các cytokin gây viêm và làm tăng “sự bùng nổ oxy hóa “của các đại thực bào Điều quan trọng nhất là vitamin D kích hoạt các peptid kháng khuẩn (cathelicidin và beta-defensin 2) có mặt trong các bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên và trong các tế bào biểu mô lát đường hô hấp, nơi mà các tế bào này đóng vai trò chính bảo vệ cơ thể chống lại vi khuẩn, virus và nấm Với những người Mỹ gốc Phi, được biết có tăng nhạy cảm với vi khuẩn lao (TB), đã được báo cáo là có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh thấp và kém đáp ứng với điều hòa

sản xuất cathelicidin Cho thêm vitamin D vào huyết thanh của các bệnh nhân người Mỹ gốc Phi sẽ làm tăng sản xuất cathelicidin của đại thực bào và làm tăng tốc độ tiêu diệt vi khuẩn lao Cathelicidin và beta-defensin 2 có hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng, bao gồm cả hoạt tính kháng virus và đã được chứng minh là có thể bất hoạt được virus cúm Những người tình nguyện được tiếp xúc với virus cúm sống được làm giảm độc tính gây nên trong mùa đông nhiều khả năng là sẽ xuất hiện triệu chứng sốt và các bằng chứng huyết thanh của một đáp ứng miễn dịch so với những người tiếp xúc với virus vào mùa hè, điều này gợi ý có mối tương quan giữa nồng độ vitamin D và tính chất xuất hiện theo mùa của dịch cúm Thiếu hụt vitamin D dễ khiến cho trẻ em bị nhiễm khuẩn hô hấp Tăng nồng độ vitamin D bằng cách chiếu tia cực tím và cho ăn gan cá tuyết giúp làm giảm tần suất mắc các nhiễm khuẩn hô hấp ở trẻ em Điều này gợi ý khả năng sản xuất vitamin D khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm hoặc đề kháng với các nhiễm khuẩn

*Vitamin D và tác dụng chống tăng sinh tế bào [12]

Chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D, ngoài tham gia điều hòa hằng định nội môi canxi-phosphat và tạo khoáng của xương, còn gây tình trạng làm ngừng chu kỳ tế bào, biệt hóa tế bào và quá trình chết theo chương trình trên invitro ở một loạt các tế bào ung thư

Hầu hết các nghiên cứu quan sát đã báo cáo có mối tương quan giữa các tình trạng vitamin D, sự tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, nguy cơ ung thư

và tỷ lệ tử vong Nồng độ 25(OH)D tăng cao tại thời điểm chẩn đoán hoặc trong thời gian điều trị ung thư có thể cải thiện tiên lượng đối với ung thư đại tràng, ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến Bệnh nhân có đa dạng đột biến di

truyền thụ thể vitamin D, đặc biệt là kiểu gen Bms I bb có tần xuất bị ung thư đại tràng, tiền liệt tuyến và vú tăng cao gấp hai lần Đa dạng đột biến của FokI

làm biến đổi nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến Các nam giới có kiểu gen Fok Iff

hoạt động chức năng kém hơn, dễ bị mẫn cảm hơn với ung thư này khi có kèm nồng độ 25(OH)D thấp

* Vai trò của vitamin D trong bệnh tâm thần [13]

Sự thiếu hụt vitamin D đã được liên quan đến các rối loạn tâm thần và thần kinh khác nhau Bổ sung vitamin D duy trì sức khỏe của xương cũng có thể làm chậm một số hậu quả của sự lão hóa não

*Vai trò của vitamin D trong sức khỏe cơ bắp và té ngã:

Thụ thể của vitamin D đã được xác định trong mô cơ của con người Nghiên cứu cắt ngang cho thấy: Ở người cao tuổi với nồng độ vitamin D trong huyết thanh cao thì có tăng sức mạnh cơ bắp và giảm nguy cơ té ngã [14],[15]

*Vai trò của vitamin D và bệnh béo phì:

Nồng độ vitamin D huyết thanh là thấp hơn đáng kể trong bệnh nhân béo phì và liên quan đến với hội chứng trao đổi chất trong bệnh nhân béo phì [16] Bổ sung canxi và vitamin D trong quá trình giảm cân tác dụng giúp trọng lượng cơ thể giảm và chủ yếu là mất lipid và lipoprotein ở phụ nữ thừa cân và béo phì, người có hàm lượng canxi thấp [17]

*Vitamin D trong bệnh viêm khớp dạng thấp [18]

Viêm khớp dạng thấp là một trong những bệnh lý viêm mạn tính thường gặp nhất và tác động tới khoảng 1% dân số ở Hoa Kỳ Các nghiên cứu dịch tễ học đã phát hiện được nồng độ vitamin D và chất chuyển hóa của nó trong huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bị hạ thấp Những nghiên cứu can thiệp nhỏ của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng alfacalcidol đường uống liều cao (một dạng của vitamin D) cho thấy có tác dụng tích cực trên tiến triển của bệnh ở 89% số bệnh nhân, chỉ có 11% bệnh nhân không thấy có cải thiện

1.2.7 Ngộ độc vitamin D

Ngộ độc vitamin D là rất hiếm, nhưng có thể do vô ý hoặc cố ý uống liều quá cao Liều hơn 50000 UI/ ngày làm tăng nồng độ 25(OH)D hơn 150ng/ml gây hội chứng tăng calci và phosphate huyết thanh Những triệu chứng của quá liều vitamin D do tăng canxi máu gây ra do tăng tái hấp thu canxi ở ruột Ngộ độc vitamin D được biết gây ra huyết áp cao Các triệu chứng của dạ dày ruột do quá liều vitamin D bao gồm: chán ăn, buồn nôn, nôn Tiếp theo các triệu chứng này là đái nhiều, khát nhiều, mệt mỏi, kích thích, ngứa, thậm chí suy thận Những dấu hiệu của bệnh thận bao gồm protein niệu, trụ niệu Ngộ độc vitamin D được điều trị bằng cách ngừng dùng vitamin D và hạn chế lượng canxi vào Nếu ngộ độc nặng, có thể giảm canxi máu bằng dùng corticoid hoặc biphosphonates

1.2.8 Bệnh căn của tình trạng thiếu hụt vitamin D

- Các yếu tố thuộc về môi trường gồm: trẻ đẻ non, da sẫm màu, ít tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, nuôi bằng sữa mẹ, dùng kem chống nắng, hoạt động trong nhà, béo phì, tuổi cao, theo mùa, ở vĩ tuyến xa đường xích đạo

+ Giảm tổng hợp 25(OH)D

+ Tăng mất 25(OH)D qua nước tiểu: Hội chứng thận hư

+ Giảm tổng hợp 1,25(OH)2D: Bệnh thận mạn tính

- Còi xương

- Tăng chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D

+ Cường cận giáp trạng tiên phát

+ Các rối loạn tạo u hạt như: bệnh sarcoidosis, bệnh lao và u lympho

- Tăng chuyển hóa: cường giáp

1.2.9 Các phương pháp định lượng vitamin D

25(OH)D được sử dụng để đánh giá tình trạng vitamin D trong huyết thanh 25(OH)D là chất chuyển hóa lưu hành chính của vitamin D có thời gian bán hủy là 2-3 tuần, nó phản ánh sản xuất vitamin D trong da cũng như các hình thức bổ xung khác từ chế độ dinh dưỡng Hầu hết vitamin D [25(OH)D] đo được trong huyết thanh là vitamin D3 [25(OH)] trong khi vitamin D2 [25(OH)] chỉ đạt nồng độ có thể đo được ở bệnh nhân dùng thực phẩm bổ sung vitamin D2, vitamin D2 được xem ít có hoạt tính hơn Tuy nhiên

nó không phản ánh vitamin D lưu trữ trong các mô cơ thể 1,25(OH)2D thường không được sử dụng để xác định tình trạng vitamin D vì nó có thời gian bán hủy ngắn khoảng 4-6 giờ và được quy định chặt chẽ bởi hormon tuyến cận giáp, canxi và phosphate sao cho nó không bị giảm cho đến khi tình trạng thiếu vitamin D được cải thiện

Nồng độ 25(OH)D trong huyết thanh phụ thuộc nhiều yếu tố như chủng tộc, địa dư, điều kiện kinh tế xã hội… và các phương pháp định lượng khác nhau Cho nên trên thế giới vẫn chưa có định nghĩa chuẩn về nồng độ tối ưu của 25(OH)D huyết thanh

Phân loại của Holick 2007: Nồng độ 25(OH)D

1.2.10 Vitamin D và xơ gan

1.2.10.1 Vitamin D và xơ hóa gan

 Vai trò của tế bào hình sao trong xơ hóa gan [19]

Trong khoảng Disse có các tế bào tích trữ mỡ, còn gọi là tế bào hình sao -

tế bào Ito Các tế bào này chứa nhiều hạt vùi chứa vitamin A và nhiều lipid Bình thường các tế bào này có nhiệm vụ thu nhận, tích trữ và giải phóng Retinoid

Trong thời gian tiến triển xơ hóa, các tế bào hình sao của gan bị biến đổi

từ trạng thái nghỉ sang trạng thái được hoạt hóa Quá trình này được đặc trưng bởi sự tăng sản xuất chất cơ bản ngoại bào, tạo xơ và biểu hiện mới của α-actin của tế bào cơ trơn phù hợp với sự biến đổi tế bào sang nguyên bào sợi cơ

Sự tạo xơ sau tổn thương gan được đặc trưng bởi sự tăng đáng kể về chất tạo keo và các thành phần khác của chất cơ bản ngoại bào như laminin, fibronectin và proteoglycan (dermatan sulfat, chondroitin sulfat, heparin sulfat) Quá trình “tạo ra tổn thương” này bao gồm sự tổng hợp, lắng đọng và thoái biến chất cơ bản Sự trao đổi chéo giữa tế bào hình sao và chất cơ bản ngoại bào đóng vai trò then chốt trong sự tạo xơ, như với một số cytokine và các peptide nhỏ, bao gồm cả yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-β, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), endothelin và angiotensin II

Trong gan lành mạnh các tế bào hình sao ở trang thái tĩnh (quiescent state) Khi gan bị tổn thương các tế bào này chuyển sang trạng thái động (activated state)

và tiết ra collagen gây sẹo cho các mô gan dẫn đến bệnh xơ gan (cirrhosis)

Sơ đồ 1.2: Vai trò của tế bào hình sao trong xơ hóa gan

(Nguồn: http://www.medscape.com/viewarticle/410858)

 Vai trò của vitamin D trong quá trình xơ hóa trên

-1α, 25(OH)2D có tác dụng chống xơ hóa nguyên bào sợi ở phổi và tế bào multipotent trung mô trong các hiệu ứng in vitro [20],[21], cũng như chống tăng sinh và chống xơ hóa trong cả in vitro và các mô hình chuột invivo của gan xơ hóa VDR được thể hiện bởi các tế bào hình sao gan và được kiểm soát bởi 1α, 25(OH)2D Trên in vitro: 1α, 25(OH)2D có các vai trò sau: ngăn chặn vai trò của tế bào hình sao; ngăn chặn biểu hiện của cyclin D1; ức chế vai trò metalloproteinase1(MMP-1); cảm ứng các chất ức chế MMP-1 và ức chế collagen Iα1 Trong cơ thể, 1α, 25(OH)2D làm giảm biểu hiện α-SMA (α-smooth muscle actin) và mức độ collagen và ngăn chặn sự phát triển của xơ gan do thioacetamide (TAA) [22], [23]

* Như chúng ta đã biết một trong những nguyên nhân phổ biến của xơ gan ở các nước phương Tây là do virus viêm gan C do đó có báo cáo tương quan giữa trạng thái vitamin D với mô học gan trong viêm gan C mạn tính Bệnh nhân thiếu vitamin D có một mức độ cao hơn [24] viêm hoại tử gan, [25] giai đoạn

xơ hóa cao hơn [26],[27],[28] và có thể có nhiều tiến triển xơ hóa nhanh chóng Một mức độ vitamin D > 50nmol /L có thể được liên kết với một tần

số giảm tiến triển xơ hóa nhanh chóng trong viêm gan C mạn tính [29] Tuy nhiên, tầm quan trọng lâm sàng của vitamin D như là một tác nhân chống xơ hóa vẫn còn cần được nghiên cứu sâu và chứng minh rõ ràng hơn

1.2.10.2 Vai trò của vitamin D trong miễn dịch bẩm sinh có ý nghĩa về bệnh gan

BGMT nói chung và xơ gan nói riêng có đặc điểm là tăng tiếp xúc liên tục của gan với các sản phẩm của vi khuẩn như lipopolysaccharide (LPS) Các yếu tố góp phần bao gồm: tăng tính thấm của niêm mạc ruột, uống rượu,

và vi khuẩn phát triển quá mức trong ruột non [30],[31] Các yếu tố chế độ ăn uống, chẳng hạn như một chế độ ăn uống nhiều chất béo cũng có thể góp phần tăng tính thấm của ruột và kết quả trong gan gia tăng tiếp xúc với LPS [32] Các

tế bào Kupffer, các đại thực bào cư trú của gan: đại diện cho 80-90% của các

đại thực bào trong cơ thể [33], và với vai trò của miễn dịch bẩm sinh phản ứng kháng khuẩn của chúng cũng có khả năng bị ảnh hưởng bởi tình trạng vitamin D và đa hình di truyền trong VDR Các tế bào này cũng bày tỏ TLR2, TLR4, và TLR9, và đáp ứng với LPS, trong đó TLR4 có vai trò chính Bên cạnh đó các tế bào gan, các tế bào hình sao gan, các tế bào biểu mô hình sin, các tế bào biểu mô đường mật, và tế bào đuôi gai gan cũng thể hiện TLR4 và đáp ứng với LPS kết quả tăng tổng hợp VDR và CYP27B1 để chuyển 25(OH)D thành 1,25 (OH)2D3 dẫn đến tăng tổng hợp peptide kháng khuẩn (AMPs) LL-37 Sự tương tác của LPS với TLR4 trong gan là rất quan trọng trong xơ hóa gan [34],[35]

-Nồng độ vitamin D tỉ lệ nghịch với TLR2 và TLR4 biểu hiện trong bạch cầu đơn nhân [36],[37],[38],[39]

1.2.11 Mối liên quan giữa vitamin D và xơ gan thể hiện qua các nghiên cứu như sau

Gần đây vai trò của vitamin D trong bệnh gan mạn tính trong đó có xơ gan đã nhận được nhiều sự chú ý của các nhà khoa học không những do gan đóng vai trò trung tâm của chuyển hóa vitamin D mà còn có một tỷ lệ thiếu hụt cao của vitamin D ở nhóm bệnh nhân này Bên cạnh đó cũng có một số nghiên cứu bắt đầu làm sáng tỏ lợi ích trực tiếp của sự bổ sung vitamin D Tuy nhiên bằng chứng rõ ràng về mối quan hệ nhân quả giữa vitamin D và xơ gan vẫn là vấn đề còn tồn tại: liệu thiếu vitamin D làm xơ gan tiến triển nặng lên hay suy giảm chức năng gan gây ra thiếu hụt vitamin D

*Như chúng ta đã biết vitamin D đóng vai trò quan trọng đối với chuyển hóa canxi và phospho của cơ thể Thiếu vitamin D gây hậu quả loãng xương và đây cũng là một biểu hiện ngoài gan được khá nhiều tác giả đề cập tới trên bệnh nhân xơ gan đặc biệt là đối tượng xơ gan mật tiên phát:

- Reed JS và cộng sự (1980) nghiên cứu 7 bệnh nhân nữ bị xơ gan mật tiên phát trong đó: Nồng độ 25(OH)D ban đầu là 9,2 ± 6,7 ng/ml, sinh thiết

xương phát hiện 5 bệnh nhân loãng xương Sau khi điều trị vitamin D đường uống với liều 100-200 microgam/ngày cho kết quả: nồng độ 25(OH)D tăng lên: 151,0 ± 103,7 ng/ml Lặp lại sinh thiết xương trong 6 bệnh nhân sau 6-8 tháng điều trị cho thấy cải thiện đáng kể mức độ khoáng hóa xương, khỏi loãng xương ở 4 bệnh nhân, cải thiện ở 1 bệnh nhân và 1 bệnh nhân không cải thiện Kết luận: uống 25-hydroxyvitamin D sửa chữa thiếu vitamin D và đảo ngược loãng xương trong xơ gan mật tiên phát [40]

-Davies M và cộng sự (1983) nghiên cứu trên 10 bệnh nhân xơ gan mật tiên phát cho thấy: tất cả đều có nồng độ 24,25-dihydroxyvitamin D3 thấp trong đó có 5 bệnh nhân có nồng độ 25(OH)D dưới 6 ng/ml, và 3 bệnh nhân loãng xương cân bằng canxi âm, nồng độ 1,25(OH)2D dưới mức bình thường

Bổ sung vitamin D3 dạng uống 400-4000 IU/ngày đã làm tăng sự hấp thu canxi qua đường ruột và khỏi loãng xương Kết luận: loãng xương trong xơ gan mật tiên phát chính là kết quả cuối cùng của sự thiếu hụt vitamin D [41]

* Fisher L và cộng sự (2007) nghiên cứu 100 bệnh nhân gồm 40 bệnh nhân BGMT do rượu, 38 bệnh nhân viêm gan C, 12 bệnh nhân viêm gan B, 4 bệnh nhân viêm gan tự miễn, 4 bệnh nhân bệnh gan do nhiễm sắc tố sắt, 2 bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, trong đó có 51 bệnh nhân xơ gan Kết quả nồng độ 25(OH)D thấp ở 91 bệnh nhân: thiếu vitamin D (<50 nmol/L) đã được tìm thấy trong 68 bệnh nhân và thiếu vitamin D (50-80 nmol/L) tìm thấy ở 23 bệnh nhân Tỷ lệ thiếu hụt vitamin D cao hơn đáng kể ở bệnh nhân xơ gan so với không xơ gan (86,3% so với 49,0%, p = 0,0001) Trong bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C, 25(OH)D thấp hơn đáng kể so với Child-Pugh A (22,7 ± 10,0 nmol/L so với 45 ± 16,8 nmol/L; p <0,001) Nồng độ 25(OH)D ít hơn 25 nmol/L dự đoán rối loạn đông máu, tăng bilirubin máu, giảm albumim máu, tăng phosphatase kiềm, thiếu máu và giảm tiểu cầu Kết luận: Thiếu hụtvitamin D là phổ biến trong BGMT và tương quan với độ nặng

của bệnh Khuyến cáo quản lý của BGMT bao gồm đánh giá tình trạng vitamin D trong tất cả các bệnh nhân và thay thế khi cần thiết [42]

* Arteh J.và cộng sự (2010) nghiên cứu 118 bệnh nhân trong đó có

43 bệnh nhân xơ gan viêm gan C, 57 bệnh nhân viêm gan C nhưng không

có xơ gan, 18 bệnh nhân bị xơ gan không liên quan đến viêm gan C Mức độ nghiêm trọng của sự thiếu hụt vitamin D đã được xếp loại nhẹ (20-32 ng/ml), trung bình (7-19 ng/ml), nặng (<7 ng/ml), bình thường là (>32 ng/ml) Kết quả: 92,4% đã có thiếu hụt vitamin D Trong nhóm bệnh xơ gan viêm gan C 16,3% thiếu vitamin D nhẹ, 48,8% thiếu vừa, 30,2% thiếu nặng Trong nhóm viêm gan

C không xơ gan 22,8% thiếu nhẹ, 52,6% thiếu vừa, 14% thiếu nặng Trong nhóm bị xơ gan không liên quan đến viêm gan C 38,9% thiếu nhẹ 27,8% thiếu vừa, 27,8% thiếu nặng Thiếu nặng vitamin D là phổ biến ở bệnh nhân xơ gan so với không xơ gan (29,5% so với 14,1%, giá trị p=0,05) [43]

* Malham M và cộng sự (2011): Nghiên cứu trên 123 bệnh nhân xơ gan trong đó có 89 bệnh nhân xơ gan rượu và 34 bệnh nhân xơ gan mật tiên phát cho thấy: Trong số những bệnh nhân bị xơ gan do rượu, 85% có nồng độ vitamin

D trong huyết thanh thấp dưới 50 nmol/L và 55% có mức dưới 25 nmol/L so với 60% và 16% số bệnh nhân bị xơ gan mật tiên phát, tương ứng (p < 0,001) Bên cạnh đó trong cả hai nhóm bệnh nhân xơ gan nghiên cứu nồng độ vitamin D giảm thấp theo mức độ nghiêm trọng của bệnh gan được xác định bởi điểm số Child Pugh với hệ số C=0,29, p<0,05 Từ đó các tác giả đưa ra kết luận: Sự thiếu hụt vitamin D trong xơ gan liên quan đến rối loạn chức năng gan chứ không phải là nguyên nhân, với mức độ thấp của vitamin D trong xơ gan do rượu hơn trong xơ gan mật tiên phát [44]

* Puzt-Bankuti C và cộng sự (2012) nghiên cứu 75 bệnh nhân xơ gan trong đó nguyên nhân do rượu chiếm 61% Kết quả 25(OH) thấp trung bình là

16 ± 9,2 ng/ml và tương quan nghịch với điểmsố MELD (r = - 0,34, p = 0,003)

và điểm số Child Pugh (r = - 0,21, p = 0,08) Đồng thời nghiên cứu còn cho

thấy mối liên quan đáng kể giữa nồng độ 25(OH)D với mức độ rối loạn chức năng gan và gợi ý rằng nồng độ 25(OH)D thấp có thể dự đoán gan mất bù và

tử vong ở những bệnh nhân bị suy gan mạn tính [45]

* Gần đây tại Hội nghị gan quốc tế tại Amsterdam (tháng 4-2013): Trépo E và cộng sự đã đánh giá nồng độ 25(OH)D ở 254 bệnh nhân xơ gan rượu với tuổi trung bình 54,8 trong đó 91% bệnh nhân được đo ALTMC Các đối tượng nghiên cứu được đánh giá: mức độ nặng theo thang điểm Child Pugh và điểm số MELD, các biến chứng liên quan đến tăng ALTMC đặc biệt

là XHTH và tỷ lệ tử vong sau 1 năm Kết quả: Nồng độ 25(OH)D trung bình

là 8,8ng/ml, ALTMC trung bình là 16,6 ± 6 mmHg và mức độ thiếu hụt nghiêm trọng của vitamin D (mức <10 ng/ml) liên quan có ý nghĩa thống kê

với mức độ nhiêm trọng của xơ gan thể hiện với: ALTMC cao (p <0,001), điểm số MELD và Child Pugh đều có (p <0,001 ); cổ trướng (p <0,001); bệnh não gan (p = 0,001); hội chứng gan thận (p <0,001) và nhiễm trùng dịch cổ trướng (p = 0,033) XHTH xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân thiếu vitamin D, nhưng không đáng kể (22,8% các trường hợp, so với 16,1%;

p = 0,152) Sau khi điều chỉnh về tuổi tác, giới tính, chỉ số BMI lớn hơn

25 kg/m2 và điểm số MELD, mức độ 25(OH)D dưới 10 ng/ml liên quan đáng kể với nguy cơ tử vong 1 năm (HR = 4.33, 95% CI, 1,47-12,78) [46]