Rối loạn chuyển hoá lipid và mối liên quan với đông – cầm máu

1. Hội chứng rối loạn chuyển hoá lipid: 1.1. Đại cương về lipid và các thành phần lipid trong máu: Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, là nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào, là tiền chất của các hormon steroid và acid mật. Về cấu trúc hoá học, lipid là sản phẩm của sự kết hợp giữa acid béo và alcol nhờ liên kết este, sự kết hợp này tạo ra các lipid đơn giản hoặc mỡ trung tính, còn nếu kết hợp thêm với acid phosphoric, các base nitơ hoặc các loại monosaccarid thì cho các lipid phức tạp. Lipid đơn giản thường gặp trong cơ thể là các glycerid (có thể ở dạng monoglycerid, diglycerid hoặc triglyceride) và cholesterid mà alcol là cholesterol. Lipid phức tạp là phospholipids và glucolipid.[3],[12] Trong cơ thể , lipid được phân bố trong 3 khu vực:[16],[29] + Khu vực cấu trúc: có trong tất cả các tổ chức và tham gia cấu trúc màng tế bào, bao gồm nhiều loại lipid phức tạp, có hoạt tính chuyển hoá yếu và có hàm lượng tương đối ổn định. + Khu vực dự trữ: tạo nên lớp mỡ dự trữ mà thành phần chủ yếu là triglycerid (TG). ở khu vực này, hàm lượng mỡ luôn thay đổi tuỳ thuộc trạng thái sinh lý và bệnh lý của cơ thể. + Khu vực lưu hành: lipid được kết hợp với một loại protein gọi là apoprotein để tạo thành các tiểu phân lipoprotein (LP) hoà tan lưu hành trong máu. Đây là dạng vận chuyển lipid máu trong cơ thể. Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là cholesterol (tự do và este hoá), các triglycerid, phospholipid và các acid béo tự do (FFA-free fatty acids) đều không tan trong nước, vì vậy để tuần hoàn được chúng phải kết hợp với các protein (gọi là apoprotein-Apo) dưới dạng phức hợp phân tử lớn gọi là lipoprotein. Các lipoprotein là các

Chuyên đề 2: Rối loạn chuyển hoá lipid

và mối liên quan với đông – cầm máu

1 Hội chứng rối loạn chuyển hoá lipid:

1.1 Đại cương về lipid và các thành phần lipid trong máu:

Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, là nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào, là tiền chất của các hormon steroid và acid mật Về cấu trúc hoá học, lipid là sản phẩm của sự kết hợp giữa acid béo

và alcol nhờ liên kết este, sự kết hợp này tạo ra các lipid đơn giản hoặc

mỡ trung tính, còn nếu kết hợp thêm với acid phosphoric, các base nitơ hoặc các loại monosaccarid thì cho các lipid phức tạp Lipid đơn giản thường gặp trong cơ thể là các glycerid (có thể ở dạng monoglycerid, diglycerid hoặc triglyceride) và cholesterid mà alcol là cholesterol Lipid phức tạp là phospholipids và glucolipid.[3],[12]

Trong cơ thể , lipid được phân bố trong 3 khu vực:[16],[29]

+ Khu vực cấu trúc: có trong tất cả các tổ chức và tham gia cấu trúc màng

tế bào, bao gồm nhiều loại lipid phức tạp, có hoạt tính chuyển hoá yếu và

có hàm lượng tương đối ổn định

+ Khu vực dự trữ: tạo nên lớp mỡ dự trữ mà thành phần chủ yếu là

triglycerid (TG) ở khu vực này, hàm lượng mỡ luôn thay đổi tuỳ thuộc trạng thái sinh lý và bệnh lý của cơ thể

+ Khu vực lưu hành: lipid được kết hợp với một loại protein gọi là

apoprotein để tạo thành các tiểu phân lipoprotein (LP) hoà tan lưu hành trong máu Đây là dạng vận chuyển lipid máu trong cơ thể

Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là cholesterol (tự do và este hoá), các triglycerid, phospholipid và các acid béo tự do (FFA-free fatty acids) đều không tan trong nước, vì vậy để tuần hoàn được chúng phải kết hợp với các protein (gọi là apoprotein-Apo)

hạt hình cầu đều có cấu trúc một nhân trung tâm tạo nên bởi những lipid không có cực (triglycerid, cholesterol este hoá) và một lớp bọc ngoài bao

Sơ đồ 1: Cấu trúc phân tử lipoprotein

[theo www.uwsp.edu/chem 260 bioch 2005.html]

gồm những lipid có cực (phospholipid, cholesterol tự do) cùng với apoprotein Các apo này tạo sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu nối với các receptor ở tế bào, các receptor này quyết định chuyển hoá của một phân tử LP hoặc chúng hoạt động như các đồng yếu tố của các enzym trong quá trình chuyển hoá LP Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương, tạo điều kiện vận chuyển những lipid không tan ở phần trung tâm Bằng điện di và siêu ly tâm, người ta đ` phân biệt

được các thành phần khác nhau trong lipoprotein Lipoprotein được chia

làm 5 loại chính tuỳ theo kích thước và tỷ trọng, tuỳ theo tỷ lệ tương đối giữa triglycerid và cholesterol este trong nhân và theo bản chất của apoprotein trên bề mặt [7]

Bảng 1: Tỷ trọng và thành phần của các lipoprotein trong máu[44]

Loại LP Tỷ trọng (g/ml) Đường

kính (nm)

Tỷ lệ TG/CHOL

Loại apo chính

Chylomicron < 0,96 500 – 80 10 : 1 B-48, E, A1, C VLDL 0,96 – 1,006 80 – 30 5 : 1 B-100, E, C IDL 1,007 – 1,019 35 – 25 1 : 1 B-100, E, C LDL 1,020 – 1,063 25 – 18 1 : 4,5 B-100 HDL 1,064 – 1,21 12 – 5 1 : 4 A1, A2, E, C

Chylomicron: do các tế bào niêm mạc ruột non tạo nên từ mỡ trong thức

ăn, chứa nhiều triglycerid ngoại lai, đổ vào hệ bạch huyết, mang apoprotein AI, AII, B, một ít C và E Chylomicron được vận chuyển trong dòng máu tới các mao mạch ở mô mỡ và cơ, tại đó TG được phân giải thành glycerol và acid béo Chylomicron mất dần TG gọi là chylomicron tàn dư (chylomicron remnant), được thanh thải rất nhanh ở gan Chức năng chính của chylomicron là vận chuyển TG ngoại sinh (từ thức ăn)

đến gan

VLDL (very low density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng rất thấp,

chủ yếu do gan, một phần nhỏ do ruột tổng hợp, mang nhiều TG nội sinh, chứa apoprotein B, C, E TG của VLDL được phân giải ở các tổ chức ngoại vi, làm cho VLDL nhỏ dần Khoảng một nửa VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được làm sạch trực tiếp tại gan Chức năng chính của

IDL (intermediate density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng trung

gian, có hàm lượng rất thấp trong huyết tương, là tiền chất của LDL Apoprotein chính của IDL là B và E

LDL (low density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng thấp, do gan

tổng hợp, chuyển hoá từ VLDL và IDL, mang apoprotein B, có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol đến các tổ chức ( là chất chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương) Khi LDL bị thay đổi thành phần hoá học

và cấu trúc tạo thành LDL dạng nhỏ thì các đại thực bào là nơi thu nạp LDL không giới hạn tạo thành những tế bào bọt, tham gia vào quá trình gây xơ vữa động mạch

HDL (high density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọng cao, mang apoprotein AI, AII, có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol dư thừa từ các tổ chức về gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol Khoảng 50% HDL

được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư Tại gan, cholesterol

được biến đổi thành acid mật và đào thải theo đường mật

Các Apoprotein: Các apoprotein là thành phần trong cấu trúc của lipoprotein Trong quá trình chuyển hoá lipid, các apo có chức năng nhận biết các receptor đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hoá hoặc ức chế hoạt

động của một số enzym [4] Apoprotein có nhiều chức năng quan trọng:

- Chức năng cấu trúc: ví dụ apo B là thành phần của VLDL và IDL, apo

A-II là thành phần của HDL, …

- Chức năng nhận biết: ví dụ các apo B, E có khả năng nhận biết và gắn

với các receptor đặc hiệu của tế bào và các receptor này đ` giúp cho các lipoprotein có các apoprotein đó vào được trong tế bào

có nhiều trong HDL, nó có nhiệm vụ hoạt hoá enzym lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) để este hoá cholesterol và có nhiệm

vụ thu nhận cholesterol từ màng các tế bào Apo C-II hoạt hoá enzym

lipoprotein lipase (LPL) để thuỷ phân TG của chylomicron và VLDL Apo C-III lại ức chế enzym LPL, [12, 15]

1.2 Chuyển hoá lipoprotein huyết tương: [16,34]

Chuyển hoá lipoprotein xảy ra theo hai đường chủ yếu:

1.2.1 Con đường ngoại sinh (lipid vào tuần hoàn từ ruột): TG, cholesterol

và các vitamin tan trong mỡ được hấp thu từ thức ăn qua niêm mạc ruột tạo thành các chylomicron (đường kính từ 80 – 500nm) được đưa theo các bạch mạch để vào tuần hoàn Khi tới các mao mạch của mô mỡ và cơ chúng sẽ

được thuỷ phân bởi lipoprotein lipase (LPL) gắn trên bề mặt của các tế bào biểu mô LPL thuỷ phân TG, giải phóng các acid béo tự do, các acid béo này

được dự trữ hoặc được cơ sử dụng làm nguồn cung cấp năng lượng Sau khi phần lớn các TG bị lấy đi theo cách này, các chylomicron tách khỏi nội mô mao mạch và đi vào lại tuần hoàn Lúc này lượng TG giảm đi nhưng cholesterol este vẫn giữ nguyên và được gọi là chylomicron remnant (mảnh chylomicron, đường kính 30 – 50nm) được chuyển về gan Tới gan chúng

được nhập vào tế bào gan bằng quá trình nhập bào qua receptor, là các receptor nhận dạng 2 apo E và B trong tế bào, các mảnh bị tiêu hoá trong lysosom và cholesterol este chuyển thành cholesterol tự do Các cholesterol

tự do sẽ có thể dùng để tổng hợp màng tế bào, dự trữ ở gan, thải trừ qua mật hoặc tạo VLDL nội sinh bài tiết vào máu

1.2.2 Con đường nội sinh: Gan bài xuất TG và cholesterol vào tuần hoàn dưới dạng VLDL Kích thích chính cho sự bài tiết này là thức ăn giàu năng lượng, đặc biệt là glucose (gan xuất và dự trữ TG trong mô mỡ) TG trong VLDL cũng được các tế bào đích tách ra nhờ LPL như đ` dùng để thuỷ phân chylomicron Sản phẩm thuỷ phân VLDL là các mảnh IDL và sẽ được chuyển hoá theo 2 con đường:

- Một số IDL được dọn sạch bằng sự nhập bào qua receptor do gắn vào lipoprotein có chứa apo E hoặc B

- Khoảng 1/2 lượng IDL không được dọn sạch nhanh bởi gan sẽ ở lại tuần hoàn và phần lớn TG trong IDL bị lấy đi làm cho tỷ trọng các hạt này tăng lên trở thành LDL Trong tình trạng bình thường, thời gian bán huỷ của IDL rất ngắn (chỉ vài phút đến vài giờ) và nồng độ IDL rất thấp, ngược lại thời gian bán huỷ của LDL thì dài hơn nhiều (khoảng 2 ngày), do đó bình thường lượng LDL chiếm 2/3 lượng cholesterol huyết tương

LDL giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterol cho các tế bào ngoại vi Tại đây, chúng được gắn vào tế bào nhờ các receptor đặc biệt nhận biết apo B-100 và apo E Sauk hi liên kết với các receptor, LDL được đưa vào trong tế bào nhờ hiện tượng nội thực bào và sau đó bị thuỷ phân trong lysosom để giải phóng cholesterol cho tế bào Khi gan và các mô khác cần nhiều cholesterol để tổng hợp màng tế bào mới, hormon steroid và acid mật thì chúng sẽ tăng số lượng receptor LDL trên bề mặt tế bào để gắn bắt nhiều hơn LDL trong huyết tương Ngược lại, khi nhu cầu cholesterol giảm, việc tổng hợp receptor LDL giảm đi ở người, gần 75% các phân tử LDL được gắn bắt từ huyết tương nhờ các receptor LDL và gần 2/3 lượng này được gắn bắt bởi gan Các tế bào sau khi chết thì màng tế bào được sử dụng lại nên cholesterol tự do thường xuyên được giải phóng vào huyết tương và ngay lập tức được hấp phụ vào HDL rồi được este hoá với một acid béo bởi enzym LCAT

HDL được tổng hợp chủ yếu ở gan, một phần nhỏ ở ruột Cholesterol este hoá vừa được hình thành sẽ được chuyển rất nhanh từ HDL cho VLDL hoặc IDL do protein vận chuyển cholesterol ester của huyết tương Các hạt IDL sau cùng sẽ được thu về gan, thải qua mật hoặc chuyển thành LDL Quá trình HDL lấy cholesterol từ tế bào ngoại biên đưa trở về gan được gọi là vận chuyển trở về cholesterol, apo E được tổng hợp và bài tiết bởi các mô ngoại biên sẽ giúp cho sự vận chuyển này

ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu Khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái biến này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid [11]

Sơ đồ 2: chuyển hoá lipoprotein huyết tương

[theo www.ovc.uoguelph.ca/hyperlipidemia.html]

1.3 Hội chứng rối loạn lipid máu: được chia làm 2 loại là hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát và hội chứng rối loạn lipid máu thứ phát

1.3.1 Hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát:

1.3.1.1 Phân loại của Fredickson: năm 1965, Fredickson dựa vào các

thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ Cách phân loại này đ` nhanh chóng được chấp nhận và tiếp sau đó typ II được tách ra làm hai typ là IIa và IIb Từ năm 1970, cách phân loại này trở thành phân loại quốc tế [3]

Bảng2: Các typ rối loạn lipid máu theo Fredickson:[3]

Typ I: Tăng chylomicron máu (hội chứng tăng triglycerid máu ngoại sinh - tăng lipid máu nguyên phát gia đình): là bệnh bẩm sinh di truyền rất hiếm gặp Typ này chịu ảnh hưởng của lipid trong chế độ ăn Về cơ chế gây bệnh, ngày nay người ta đưa ra 3 giả thuyết: do thiếu bẩm sinh enzym LPL, do thiếu apoprotein C-II là yếu tố hoạt hoá enzyme LPL, hoặc do có chất ức chế LPL trong huyết tương Biểu hiện là chylomycron tăng rất cao, TG tăng gấp

20 - 30 lần bình thường, huyết thanh lúc đói đục như sữa, cholesterol tăng ít

hơn Trên lâm sàng bệnh nhân không béo, có thể có nhồi máu lách, cường lách hoặc viêm tuỵ cấp, hay gây u vàng ở những điểm tì (mặt sau đùi, mông) Bệnh không gây xơ vữa động mạch (XVĐM)

Typ IIa (tăng cholesterol máu nguyên phát): Trên các xét nghiệm sinh hoá nhận thấy tăng cholesterol máu, LDL-C và apo B tăng cao, HDL bình thường hoặc giảm, TG bình thường, tỷ số cholesterol/TG ≥ 2,5 Các nghiên cứu sâu

về cơ chế bệnh sinh cho thấy bệnh thường xảy ra do bất thường về cấu trúc của màng tế bào, receptor cho LDL bị thay đổi, dẫn tới giảm hoặc mất ái lực với LDL

Typ IIb (tăng lipid máu hỗn hợp): Cholesterol và TG máu đều tăng, LDL-C

và apo B tăng cao, HDL-C và apo A-I giảm Nguyên nhân thường là do tăng tổng hợp apo B-100

Cả hai typ IIa và IIb đều hay gây XVĐM, u vàng ở gân, lắng đọng cholesterol ở vành ngoài giác mạc, nhưng cơ chế bệnh sinh chưa rõ

Typ III (rối loạn β lipoprotein máu): Bệnh hiếm gặp, cũng có tính chất di truyền, cholesterol và TG đều tăng cao, tỷ số cholesterol/TG ≅ 1, IDL tăng nhiều, VLDL cũng tăng, HDL bình thường, thường có kèm rối loạn chuyển hoá glucid nhẹ và có gây tổn thương XVĐM

Typ IV (tăng TG máu nội sinh): Biểu hiện là TG máu tăng rất cao, cholesterol bình thường, LDL và apo B bình thường, HDL và apo A giảm Tỷ

lệ cholesterol/TG < 1 Bệnh có thể có tính chất di truyền do tăng sản xuất

VLDL ở gan hoặc giảm thoái hoá lipoprotein giàu TG

Typ V (tăng TG máu hỗn hợp): cholesterol máu tăng vừa phảI, TgG máu rất tăng, tỷ số cholesterol/TG ≥ 2,5, chylomicron và VLDL tăng, LDL và HDL giảm Cơ chế bệnh sinh do VLDL và chylomycron tranh chấp với nhau trong

quá trình phân giải TG Typ này hiếm gặp

Theo Turpin G (1989), 99% các hội chứng rối loạn lipoprotein máu trên lâm sàng gặp chủ yếu ở 3 type IIa, IIb và IV; các type I, III và V rất ít gặp [4], [5],[46]

1.3.1.2 Phân loại của De Gennes: phân loại của De Gennes chỉ căn cứ vào

nồng độ cholesterol và TG, chia làm 3 thể:[14]

- Tăng cholesterol máu đơn thuần: cholesterol máu tăng cao hoặc rất cao,

TG máu bình thường hoặc tăng nhẹ, tỷ số cholesterol/TG ≥ 2,5

- Tăng TG máu đơn thuần: phần dưới trong, cholesterol máu bình thường hoặc tăng nhẹ, TG máu tăng rất cao, tỷ số cholesterol/TG < 2,5

- Tăng lipid máu hỗn hợp: cholesterol máu tăng vừa phải, TG máu tăng nhiều hơn, tỷ số cholesterol/triglycerid < 2,5

Cách phân loại này rất tiện lợi và được áp dụng rộng r=i trên lâm sàng nhất

là trong điều kiện chưa thể định lượng đầy đủ các lipoprotein

1.3.1.3 Phân loại của EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch châu Âu) năm 1987:

chia rối loạn chuyển hoá lipid làm 5 typ [5]

Bảng 3: Các typ rối loạn lipid máu theo EAS [5]

Typ Cholesterol (mmol/L) Triglycerid (mmol/L)

Bình thường ≤ 5,2 ≤ 2,2

Typ A ≥ 5,2

≤ 6,5

≤ 2,2 Type B ≥ 6,5

1.3.2 Hội chứng rối loạn lipid máu thứ phát: thường gặp trong nhiều bệnh

và khi sử dụng một số loại thuốc

- Bệnh đái tháo đường: do giảm hoạt tính enzyme LPL làm tăng TG dẫn

đến tăng quá trình phân giảI TG làm giải phóng nhiều acid béo tự do, tăng tiết các hormone gây tăng đường máu

- Bệnh goutte: người ta nhận thấy trong sự tiến triển của bệnh có tăng cholesterol và TG máu nhất là tăng TG nội sinh

- Bệnh suy tuyến giáp nguyên phát: thiếu hormone tuyến giáp sẽ dẫn tới giảm tổng hợp cholesterol nhất là giảm thoái giáng cholesterol gây nên hội chứng tăng cholesterol máu typ IIa, đôI khi còn làm giảm thoáI giáng các TG nội sinh và ngoại lai, có lẽ do giảm hoạt tính của enzym LPL và hậu quả là tăng TG máu

- Hội chứng tắc mật: dù tắc trong hay ngoài gan đều có rối loạn chuyển hoá lipid, tăng cholesterol, TG bình thường, đặc biệt xuất hiện loại lipoprotein bất thường, lipoprotein X khi tắc hoàn toàn đường dẫn mật

- Hội chứng thận hư và suy thận m`n: tăng cholesterol toàn phần nhất là tăng TG, có liên quan đến nồng độ protein máu, nếu nồng độ bình thường thì không có rối loạn về lipid máu Trong suy thận mạn tính không có thận hư mà vẫn có rối loạn lipid có lẽ do tăng tổng hợp VLDL

ở gan thứ phát sau cường insulin

- Do thuốc: glucocorticoid làm tăng quá trình tiêu lipid nên kích thích tế bào gan tổng hợp TG Ostrogen làm giảm hoạt tính LPL làm tăng TG Thuốc lợi tiểu làm tăng cholesterol,…

2 Huyết khối:[14],[33]

Huyết khối có thể được định nghĩa là một quá trình bệnh lý do một sự phát động và lan rộng bất hợp lý của phản ứng đông cầm máu của cơ thể [9],[32] Tuỳ theo kích thước của huyết khối, đường kính mạch máu mà

Trong thử nghiệm của Virchow [33], các yếu tố gây tăng đông và huyết khối được phân làm 3 loại: bất thường thành mạch, bất thường dòng chảy của máu và bất thường các thành phần máu Các bất thường này có thể tồn tại một mình hoặc có thể kết hợp với nhau

2.1 Bất thường thành mạch: [8],[14],[33] thành mạch được cấu trúc bởi 3 lớp đồng tâm: nội mạc tiếp xúc với máu lưu thông, tiếp đến là trung mạc và ngoài cùng là ngoại mạc

2.1.1 Những đặc tính chống đông máu của nội mạc bình thường: nội mạc bình thường tổng hợp và bài tiết prostacyclin là chất ức chế hoạt hoá tiểu cầu và gây gi`n mạch bằng cách tăng AMP vòng, yếu tố gi`n mạch nguồn gốc nội mạc (EDRF: Endothelium Derived Relaxing Factor) là chất ức chế hoạt hoá tiểu cầu (TC) và gây gi`n mạch bằng cách tăng GMP vòng Trong tuần hoàn bình thường, nội mạc tạo điều kiện cho mạch máu lưu thông và phân huỷ làm giảm các amin hoạt mạch gây tiền huyết khối như serotonin Mặt khác, trên nội mạc mạch máu còn có thrombomodulin, có tác dụng làm tăng hoạt hoá phụ thuộc thrombin của protein C- một chất ức chế đông máu sinh lý Ngoài ra, các glycosaminoglycan heparin sulfat được bộc lộ ở

bề mặt của nội mạc thành mạch và bảo vệ cho máu ở trạng thái lỏng bằng cách xúc tác cho sự kết hợp của các serpin kháng đông Các chất hoạt hoá plasminogen cũng được tổng hợp từ nội mạc và dưới sự kích thích của các agonist sinh lý tương ứng, sự hoạt hoá plasminogen được tăng cường.[13], [33]

2.1.2 Những yếu tố gây tắc mạch của nội mạc bị tổn thương: sự không toàn vẹn của nội mạc có thể dẫn đến tắc mạch bới giảm sản xuất các chất

có tác dụng chống tắc mạch và bởi sự bộc lộ các thành phần hoạt hoá TC ở dưới nội mạc Ngoài ra các tế bào nội mạc mất chức năng cũng bộc lộ yếu

tố tổ chức, bộc lộ endotoxin, interleukin-1 trên bề mặt của nó, cung cấp

một bề mặt phospholipid để tạo prothrombinase và hậu quả là hoạt hoá dòng thác đông máu

Nội mạc thường bị tổn thương bởi các tình trạng bệnh lý cấp hoặc m`n tính khác nhau như giảm sản xuất prostacyclin xảy ra ở xơ vữa động mạch, giảm sản xuất EDRF xảy ra ở tăng cholesterol máu và tăng huyết áp,

2.2 Bất thường dòng chảy của máu:

2.2.1 Tăng dòng chảy, tăng độ dịch chuyển dẫn đến huyết khối động mạch: tăng dòng chảy và tăng độ dịch chuyển là hai đặc tính quan trọng của thành động mạch mất chức năng do tổn thương Nội mạc bình thường có đặc tính chống lại các yếu tố gây tắc mạch do tổn thương cơ học tạo nên: tế bào nội mạc tăng bài tiết EDRF, prostacyclin và yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t-PA) khi tăng lực dịch chuyển Tuy nhiên, dù có các cơ chế bù đắp này nhưng thời gian tổn thương kéo dài, tắc mạch sẽ xảy ra do khả năng bù

đắp không đáp ứng được Khi cục đông hình thành, kích thước của nó bị giới hạn bởi các đặc tính chống đông của nội mạc ngay gần khu vực tổn thương, nhưng cùng với sự hình thành cục đông, có một sự xâm lấn cơ học vào lòng mạch dẫn đến mô hình dòng chảy theo lớp bình thường của máu bị xáo trộn

và mô hình dòng chảy hỗn loạn xuất hiện, lực dịch chuyển khu trú tăng lên, hậu quả là tổn thương nội mạc tăng lên, hoạt hoá TC cũng được thúc đẩy, sự tương tác giữa các TC nhiều hơn bởi tăng số lần va chạm do sự xoáy trôn ốc của dòng chảy Điển hình cho loại cục đông hình thành kiểu này là cục đông giàu tiểu cầu (huyết khối trắng) thường gặp trong huyết khối động mạch

2.2.2 Giảm dòng chảy, tình trạng ứ trệ tuần hoàn gây huyết khối tĩnh mạch: tình trạng ứ trệ tuần hoàn, vận tốc dòng chảy thấp làm giảm khả năng pha lo`ng các chất hoạt hoá đông máu dễ dẫn đến hình thành huyết khối ở

hệ thống tĩnh mạch Điển hình trong trường hợp này là bất động sau phẫu thuật, có thai, béo bệu, suy tim bẩm sinh Tăng độ nhớt của máu bởi tăng số lượng tế bào máu, tăng nồng độ các protein huyết tương, tăng các globulin

miễn dịch cũng làm giảm tốc độ dòng chảy và dẫn đến tắc mạch Thành phần chủ yếu của huyết khối tĩnh mạch là fibrin và hồng cầu (huyết khối

đỏ)

2.3 Bất thường các thành phần máu: những bất thường về TC, yếu tố đông máu, các chất ức chế đông máu cũng như những yếu tố tham gia trong hệ thống tiêu sợi huyết đơn độc hoặc kết hợp đều có thể dẫn đến huyết khối

2.3.1 Những bất thường về TC gây huyết khối: các đặc tính làm cho TC có tác dụng cầm máu cũng làm cho chúng đóng vai trò quan trọng trong gây huyết khối [14],[17],[33],[45] Bình thường các TC lưu hành trong hệ thống tuần hoàn không dính vào nhau và không dính vào nội mạc mạch máu Trong những điều kiện có tổn thương nội mạc mạch máu, TC dính vào thành mạch bị tổn thương (hiện tượng dính) và dính vào nhau (hiện tượng ngưng tập) tạo nút cầm máu ban đầu, bề mặt các TC hoạt hoá và một số yếu tố của

TC cũng giúp thúc đẩy quá trình hình thành thrombin, dẫn tới tạo fibrin và hậu quả là huyết khối lớn dần lên Như vậy, vai trò của TC trong quá trình hình thành và lan rộng của huyết khối phụ thuộc vào mức độ hoạt hoá của tế bào này Tăng ngưng tập là một trong những bằng chứng có giá trị nhất phản

ánh tình trạng hoạt hoá của TC Do tốc độ dòng chảy của máu ở động mạch lớn hơn tĩnh mạch nên làm tăng hoạt hoá TC, cũng như làm dễ dàng hơn sự

đổi vị trí của TC ra khỏi dòng chảy bình thường và hướng tới thành mạch,

điều này giải thích vì sao TC đóng vai trò lớn hơn trong sinh bệnh học huyết khối động mạch so với tĩnh mạch

2.3.2 Những bất thường yếu tố đông máu và chống đông máu gây huyết khối:

- Tăng hoạt hoá các yếu tố đông máu: trong điều kiện sinh lý bình thường,

các yếu tố và các đồng yếu tố đông máu lưu hành ở dạng tiền men và chúng chỉ có tác dụng tham gia vào quá trình đông máu khi đ` được hoạt hoá Vì thế, tăng hoạt hoá đường đông máu có thể dẫn đến huyết khối tắc mạch

Thông thường, một tình trạng bệnh lý gây tăng đông hay huyết khối là hậu quả của quá trình hoạt hoá nhiều con đường đông máu

Ngày nay, bên cạnh những tiến bộ to lớn của các kỹ thuật giúp phát hiện, chẩn đoán chính xác tình trạng giảm đông dù là kín đáo, thì chẩn đoán tăng

đông vẫn đang còn gặp nhiều khó khăn [13],[14],[32] Đặc biệt trong những trường hợp tăng đông thứ phát Dù còn nhiều vấn đề đang tranh luận về một tiêu chuẩn chẩn đoán tăng đông, hầu hết các tác giả hiện nay vẫn dựa vào sự rút ngắn thời gian đông của các xét nghiệm đánh giá quá trình đông máu, tăng nồng độ các yếu tố đông máu trong huyết tương để dự đoán một tình trạng tăng hoạt hoá đông máu có nguy cơ gây huyết khối

- Giảm nồng độ các chất ức chế đông máu: giảm số lượng hoặc chất lượng

các chất ức chế đông máu thường gây tăng đông tiên phát Hầu hết các bất thường này là do đột biến gen gây nên và do vậy đối với những trường hợp này, nguy cơ tắc mạch đeo đẳng người bệnh suốt cuộc đời và thường là huyết khối tĩnh mạch Trong nhóm bệnh lý này, thường gặp nhất là thiếu hụt anti thrombin III (ATIII), protein S (PS), protein C (PC)

- Những bất thường của hệ tiêu sợi huyết: Plasminogen là yếu tố ảnh hưởng

chính của quá trình tiêu sợi huyết, nó là tiền tố bất hoạt của plasmin Plasminogen muốn phát huy tác dụng thì phải được hoạt hoá để chuyển thành plasmin, quá trình hoạt hoá này nhờ vào t-PA, tác động hoạt hoá này

được tạo điều kiện bởi sự hiện diện của fibrin Với nồng độ t-PA bình thường trong máu, nếu không có fibrin thì tác dụng hoạt hoá không xảy ra, nhưng nếu có mặt của fibrin thì ái lực của t-PA đối với plasminogen sẽ tăng lên khoảng 100 lần và quá trình hoạt hoá sẽ xảy ra Các lipoprotein có trọng lượng phân tử thấp là đồng đẳng với plasminogen, nó sẽ cạnh tranh với plasminogen và t-PA trong sự kết hợp với fibrin Kết quả của cơ chế này là trực tiếp ức chế hoạt hoá t-PA và làm giảm quá trình tiêu sợi huyết Theo cách đó, lipoprotein bảo vệ cho sự tồn tại của fibrin trên bề mặt tế bào thành