NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BỆNH LAO THỜIGIAN GẦN ĐÂY VÀỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG

MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LAO LÀ MIỄN DỊCH THÍCH NGHI Sự tương tác các TB lympho với đại thực bào mang VK lao là trung tâm đáp ứng miễn dịch... Đại thực bào: - Tăng tiết 1 số cytokin: TNFα, I

NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BỆNH LAO

THỜI GIAN GẦN ĐÂY VÀ ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG

GS.TS TRẦN VĂN SÁNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

1 MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LAO LÀ MIỄN DỊCH THÍCH NGHI

Sự tương tác các TB lympho với đại thực bào mang VK lao

là trung tâm đáp ứng miễn dịch

2 VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ TẾ BÀO KHI HOẠT HOÁ:

2.1 Đại thực bào:

- Tăng tiết 1 số cytokin: TNFα, INFγ …

- Tăng các SP trung gian tái hoạt động của oxy

- Tăng các SP trung gian tái hoạt động của nitơ

acid hoá phagosomes (pH = 4,5): diệt vi khuẩn lao

- Giảm nồng độ ion Fe: ức chế vi khuẩn phát triển

Diệt VKL

2.2 Tế bào TCD 4 :

• Chuyển thành T độc với đại thực bào nhiễm khuẩn

• Tăng tiết enzym, perforin, granulysin… diệt vi khuẩn lao

• Tiết INFγ

• Kích thích TCD8 và γδ T tiết IL – 2 ( IL - 2: hoạt hoá nhiều tế bào T, B, tăng hoạt động của tế bàotrình diện kháng nguyên)

• Đáp ứng với nhiều kháng nguyên vi khuẩn lao, thông tin cấutrúc kháng nguyên cho MHC lớp II qua tế bào trình diện

kháng nguyên

2.3 Tế bào TCD 8 :

• Thông tin cấu trúc kháng nguyên cho MHC lớp I (chủ yếu các kháng nguyên peptides)

• Tăng tiết INFγ (ít hơn TCD4)

• Tăng tiết enzym, perforin, granulysin… diệt vi khuẩn lao

• Hỗ trợ đại thực bào kiểm soát vi khuẩn nội bào

2.4 Tế bào γδ T:

• Tăng tiết INFγ

• Hỗ trợ làm giảm đại thực bào mang vi khuẩn lao

• Ức chế vi khuẩn lao phát triển

• Các tế bào này giảm hoặc mất khi vi khuẩn lan tràn gây

bệnh ở nhiều tạng

Hình 2: Sự hợp tác của các tế bào trong nhiễm trùng lao

(Stephan H E K, 2003)

Hiện tượng hoà màng của phagolysosome

Toan hoá, Hạn chế ion Fe

Các SP trung gian tái hoạt động của oxy

Các SP trung gian tái hoạt động của nitơ

3 CƠ CHẾ VI KHUẨN LAO ĐỀ KHÁNG HỆ MIỄN DỊCH

¾ Ức chế sự kiểm soát của 2 phân tử MHC lớp I, II

giảm trình diện KN với các lympho T

¾ Giảm dấu ấn (markers) của TCD4

¾ Tăng chết theo chương trình (apoptois) của TCD4

(pH: 4,5 có tác dụng diệt vi khuẩn lao)

¾ “Bắt” các đại thực bào sản xuất “quá mức” các cytokin có

tác dụng ức chế T lympho (IL – 10, IL – 12, IL – 15…)

giảm chức năng T lympho

4 CHỨC NĂNG CỦA 1 SỐ CYTOKIN

4.1 Tumor Necrosis Factor α (TNFα)

- Hoạt hoá đại thực bào

- Điều hoà đáp ứng viêm

+ Giảm tế bào chết theo chương trình

+ Duy trì thời gian sống của đại thực bào tại tổn thương

- Thực nghiệm:

+ Chuột nhiễm lao nếu làm mất TNFα: tổ chức hạt nghèonàn, phản ứng viêm quá mức, vi khuẩn lan tràn

+ Chuột có tổn thương lao mạn tính nếu làm mất TNFα

vi khuẩn tái hoạt động nhanh chóng

Hình 3: Vai trò TNFα trong nhiễm trùng lao (Ehles S, 2005)

A Đại thực bào tiếp nhận TNFα: chiêu mộ các tế bào.

B Lympho T tiếp nhận TNFα từ đại thực bào: tăng cường diệt

vi khuẩn.

C Đại thực bào và lympho T tiếp nhận TNFα, INFγ điều hoà phản ứng viêm quá mức (tự chết của lympho T).

D Điều trị thuốc kháng TNFα: tổ chức hạt bị phá huỷ, vi khuẩn lan tràn.

4.2 Interferon γ (INFγ):

ƒ Tăng hoạt hoá đại thực bào, tăng diệt vi khuẩn nội bào…

ƒ Điều hoà đáp ứng miễn dịch

ƒ Đột biến 1 số gen (INFγ – R1, INFγ – R2…) có thể liên quanđến cảm thụ bệnh lao của cơ thể

ƒ Đáp ứng INFγ chỉ xảy ra khi vi khuẩn lao người xâm nhập

5 BCG VACXIN GIẢM KHẢ NĂNG BẢO VỆ VÌ:

nguyên quan trọng của VK lao

Cơ thể đã nhiễm M.A, BCG không có tác dụng bảo vệ

ứng Th2 với BCG bị giảm

BCG gây đáp ứng miễn dịch toàn thân: vi khuẩn lao hay xâm nhập vào đường hô hấp

6 MỘT SỐ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG

6.1 Xác định INF γ: phân biệt nhiễm vi khuẩn lao người, M.A

và sau tiêm BCG:

- Dùng 2 kháng nguyên (do T lympho hoạt hoá tiết)

ESAT – 6 (Early Secretory Antigenic Target protein – 6)

CFP – 10 (Culture Fitrate Protein – 10)

- Hai KN này chỉ có ở vi khuẩn lao người (không có ở BCG)

So sánh phản ứng Tuberculin và xét nghiệm INFγ (Pai M 2005)

6.2 Miễn dịch trị liệu:

Ä John L.T (2003)

Điều trị lao phổi mới (2RHZE) + IL- 2 (225.00UI 2lần/ngày

x 1tháng)+ Placebo

Sau 1 tháng nhóm có IL- 2: VKL giảm so với nhóm PlaceboSau 2 tháng không khác nhau về lâm sàng và VKL (nuôi cấy)

Điều trị lao phổi mới: 2RHZS + Arginin 1g/ngày x 1tháng

(có HIV và không HIV) + Placebo

Kết quả: Sau 1tháng AFB giảm so với placebo (HIV-, TB+)

Không khác nhau (HIV+, TB+)

Ä Thực nghiệm (Raiko R., 2006)

vi khuẩn giảm ở phổi

- Nhỏ IgA vào đường hô hấp + tiêm INF vi khuẩn laocàng giảm ở phổi

Có thể phối hợp IgA + INF γ : điều trị hỗ trợ ?

Hình 4: Vai trò của TNFα trong bệnh lao và bệnh khớp

Tổ chức hạt duy trì

Tổ chức hạt

bị phá huỷ

6.4 Nghiên cứu vacxin phòng lao mới (khoảng 200 labo

đang nghiên cứu

Các hướng nghiên cứu chủ yếu:

) Vacxin sống (vi khuẩn lao người) giảm độc lực

) Vacxin sử dụng bằng đường hô hấp:

+ Các tế bào đã hoạt hoá: Th1, Th2, đại thực bào+ Cytokin (INF)

+ DNA vacxin

+ ESAT – 6

+ BCG tái tổ hợp

Immunology and Tuberculosis: Recent understanding and clinical

application

Prof TRẦN VĂN SÁNG, MD., PhD

Hanoi Medical University

1 Immunity against tuberculosis is adaptive immunity

Fig 1: Immune response in tuberculous infection (W H Boom, 2003)

(< 5%)Infection Reactivation (5 – 10%)

2 Role of activated immune cells

2.1 Macrophages

• Increase secretion cytokines: TNFα, INFγ …

• Increase production of oxygen and nitrogen

• Acidiphagosomzation (pH = 4,5): MTB bactericide

• Reducing Fe ion concentration : inhibiting MTB growths

• Stimulating TCD8 and Tγ δ that produce IL-2

(IL-2: activate T, B lymphocytes and increasing activity

of antigen presenting cells)

• Response to various tuberculous antigens, transfering information of antigen structures to MHC II class

through antigen presenting cells

2.3 TCD 8 cells

• Transfering information of antigen structure to MHC class I(mainly peptides)

• Increasing INFγ secretion (less than TCD4)

• Increasing enzyme, perforin, granulysin… that kill MTB

• Supporting macrophages in intracellular bacterium control

• Increasing INFγ secretion

• Reducing number of MTB infected macrophages

• Inhibiting the growth of MTB

• These cells will be reduced or disappear when MTB

spread to multi-organs of the body

Fig 2: Interaction of immune cells

(Stephan H E K, 2003)

Phagolysosome fusion

acidification Ion restriction Fe

Product of reactive Oxygen mediator

Product of reactive nitrogen mediator

¾ Inhibiting MHC classes I and II Î reducing antigen

presenting processes to T lymphocytes

¾ Increasing the apoptosis of TCD4

¾ Occupying CR3, CR4 of macrophages Î reduce

macrophages

¾ Inhibit acidification of phagosomes pH 6,3 – 6,5

(MTB will be killed with pH 4,5)

¾ Enforcing macrophages to produce too much cytokine that inhibit T lymphocytes (IL-10, IL-12, IL-15, …) Î reduce lymphocytes

3 Mechanism of MTB resistance to immunity system?

4.1 Tumor Necrosis Factor α (TNFα)

- Recruited inflammatory cells Î granuloma tissue

+ TB Infected rats if lost TNFα: paucity granuloma

hyperinflammtion, bacterium dissemination,

+ Rates with chronic tuberculosis if lost TNFα: TB will be reactivate quickly

4.Function of cytokine

Fig 3 3: Role of TNFα in tuberculous infection

D Anti TNF treatment: granuloma will be destroyed and spread MTB.

4.2 Interferon γ (INFγ):

ƒ Increasing activation of macrophages and control

intracellular bacterium

ƒ Regulate immune response

ƒ Mutated genes (INFγ – R1, INFγ – R2…) may be involving in sensitivity of the body with MTB

ƒ INFγ response in individuals who infected with MTB

(distinguishing BCG vacination)

5 Protection of BCG can be reduced by:

Multi-cultures produce many generations that have been lostsome very important antigens of MTB

BCG have no efficiency for individuals who have already

Infected with Mycobaterium Atypic (MA)

Prolonged parasite infection change Th2 response to BCG BCG produce body immunity but MTB infection happens in reapiratory tract

6.Clinical applications

- To differ MTB infection from MA infection and BCG vaccination

- Using 2 antigens (produced by activated T lymphocyte)

ESAT – 6 (Early Secretory Antigenic Target protein – 6)

CFP – 10 (Culture Fitrate Protein – 10)

- These 2 antigens can be found only in MTB

Comparison between Tuberculin test reaction and INFγ

New Pulmonary TB:

2RHZS + Arginin 1g/day x month

no different (HIV+, TB+)

6.3.Caution in using anti TNFα treatment (adalinumab

Fif 4: Role of TNFα in tuberculosis and Rheumatois diseases

Maintain granuloma

Destroy granuloma tissue

6.4 Research on new tuberculosis vaccines (# 200

)Vaccine using through respiratory tract+ Activated cells : Th1, Th2, macrophages+ Cytokine (INF)

+ DNA vaccine

+ ESAT – 6

+ BCG recombination