Một số yếu tố nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ đến khám và điều trị tại Bệnh viện K Từ năm 2003 - 2007

đặt vấn đề Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới. Trong số các bệnh ung thư ở nữ, UTV chiếm tới 35%. Mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 1,2 triệu người mắc [27]. Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng dần trong những năm trở lại đây nhưng tỷ lệ chết do bệnh này đã từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được trong phòng bệnh, phát hiện sớm và điều trị [14], [20], [26]. Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV đã được xác định và chứng minh. Trên thực tế có khoảng 70 -75% bệnh nhân được chẩn đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [18]. Tỷ lệ mắc của UTV tăng nhanh (khoảng 5%/năm) hơn ở các nước đang phát triển, đặc biệt là tại khu vực Đông Nam á. Các thay đổi về chủng tộc liên quan đến tình trạng mắc ung thư đã được xác định ở một số quần thể khác nhau. Tại Châu á, tuổi trung bình của phụ nữ mắc UTV tại thời điểm chẩn đoán thấp hơn ở Âu Mỹ, đặc biệt là ở Việt Nam, nơi có tỷ lệ lớn được chẩn đoán UTV ở độ tuổi còn kinh [57]. Điều này gợi đến một sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ gây UTV đối với phụ nữ Châu á. Các yếu tố nguy cơ UTV đã được xác định bao gồm có kinh nguyệt sớm, không sinh đẻ, chỉ số khối cơ thể cao, chế độ ăn nhiều chất béo, nhưng những yếu tố này rút ra chủ yếu dựa trên các nghiên cứu trên quần thể phụ nữ da trắng ở phương Tây [37], [38], [49], [51], [59]. Tại các nước đang phát triển như Việt Nam, hầu hết các phụ nữ mắc UTV không có các yếu tố nguy cơ này [14], [27]. Ví dụ, tỷ lệ chất béo trung bình trong các bữa ăn thấp hơn đáng kể so với phụ nữ Bắc Mỹ và chỉ số khối cơ thể chỉ ở mức trung bình hoặc thấp. Mặc dù các yếu tố về nội tiết và môi trường đã được nhắc đến nhưng vẫn chưa có một yếu tố riêng biệt nào được xác nhận là giữ vai trò quyết định, cũng như chưa xác định chắc chắn đâu là yếu tố nguy cơ trực tiếp liên quan đến nguy cơ mắc UTV. Điều này trái ngược hẳn với mối liên quan chặt chẽ giữa hút thuốc lá và ung thư phổi cũng như phơi nhiễm hoá chất với ung thư bàng quang. Vì vậy, nghiên cứu các yếu tố nguy cơ quyết định đến xu hướng UTV ở Việt Nam, đặc biệt tập trung vào sự nhạy cảm di truyền và các yếu tố nguy cơ về môi trường là rất đáng được quan tâm. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ của các bệnh nhân ung thư vú đến khám và điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2003-2007. 2. Xác định một số yếu tố nguy cơ của bệnh UTV ở phụ nữ đến khám và điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2003-2007. Từ đó đề xuất những giải pháp phòng mắc UTV ở phụ nữ.

Bùi thị hải đường

Một số yếu tố nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ

đến khám vμ điều trị tại bệnh viện K

Từ năm 2003 - 2007

Chuyên ngành : Dịch tễ học M∙ số : 60.72.70

luận văn thạc sĩ y học

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn trần hiển

hμ Nội - 2008

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau

đại học, Khoa Y tế công cộng, bộ môn Dịch tễ, các phòng ban chức năng, các thầy cô giáo trường Đại học Y Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS Nguyễn Trần Hiển Giám đốc Viện vệ sinh Dịch Tễ Trung ương, Phó trưởng khoa Y tế công cộng, Trưởng bộ môn Dịch tễ trường Đại học Y Hà Nội, TS Nguyễn Minh Sơn, Phó

Bộ môn Dịch tễ khoa Y tế công cộng trường Đại học Y Hà Nội Những người thầy trực tiếp giảng dạy, hướng dẫn tận tình tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đặc biệt trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn:

GS.TS Dương Đình Thiện, Chủ tịch Hội Y tế công cộng Việt Nam, nguyên trưởng bộ môn Dịch Tễ, Trường Đại học Y Hà Nội

PGS.TS Phạm Ngọc Đính, Phó giám đốc Viện vệ sinh Dịch Tễ Trung

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh viện K, phòng Tổ chức cán bộ, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa ngoại B, và đặc biệt tới Ths Nguyễn Hoài Nga trưởng phòng Chỉ đạo tuyến Bệnh viện K cùng tập thể phòng đã giúp đỡ động viên tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, chồng và các con cùng người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần để tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập và được trưởng thành như ngày hôm nay

Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2008

Bùi Thị Hải Đường

Môc lôc

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan tài liệu 3

1.1 Vị trí, cấu trúc mô học tuyến vú 3

1.2 Dịch tễ học 4

1.2.1 Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới 4

1.2.2 Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam 6

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú 9

1.3.1 Tiền sử gia đình 10

1.3.2 Tuổi 11

1.3.3 Tiền sử sinh sản 13

1.3.4 Các yếu tố nội tiết 13

1.3.5 Tiền sử bị các bệnh tại vú 14

1.3.6 Chế độ dinh dưỡng 15

1.3.7 Thuốc lá 17

1.3.8 Các yếu tố môi trường 17

1.3.9 Béo phì 18

1.4 Sinh bệnh học ung thư vú 18

1.4.1 Thụ thể hormon Estrogen và Progesteron 19

1.4.2 Cathepsin D 19

1.4.3 Yếu tố phát triển biểu mô 19

1.4.4 Gen ung thư (Oncogenes) 19

1.4.5 Gen chặn ung thư 20

1.4.6 Gen BRCA-1 và BRCA-2 20

1.5 Chẩn đoán ung thư vú 20

1.5.1 Sàng lọc và phát hiện sớm .20

1.5.2 Chẩn đoán 21

1.6 Điều trị ung thư vú 24

1.7 Các yếu tố tiên lượng 25

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn ca bệnh 27

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn ca chứng 27

2.2 Thời gian nghiên cứu 28

2.3 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 29

2.3.3 Lựa chọn đối tượng NC 31

2.3.4 Các chỉ số cần thu thập 33

2.3.5 Phương pháp thu thập thông tin 34

2.3.6 Xử lý và phân tích số liệu 35

2.3.7 Trình bày số liệu điều tra và tính toán các yếu tố nguy cơ 35

2.4 Sai số và cách khắc phục 35

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 37

3.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 37

3.2 Thực trạng mắc ung thư vú của đối tượng nghiên cứu 37

3.3 Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú 40

3.3.1 Ung thư vú và tuổi 40

3.3.2 Ung thư vú và nơi cư trú 40

3.3.3 Ung thư vú và tình trạng hôn nhân 41

3.3.4 Ung thư vú và chỉ số khối cơ thể 41

3.3.5 Ung thư vú và phơi nhiễm với tiền sử hút thuốc lá 42

3.3.6 Ung thư vú và phơi nhiễm với tiền sử uống rượu 43

3.3.7 Ung thư vú và tiền sử kinh nguyệt 44

3.3.8 Ung thư vú và tiền sử thai nghén, sinh sản 44

3.3.9 Ung thư vú và yếu tố dùng thuốc nội tiết 48

3.3.10 Ung thư vú tiền sử gia đình 48

Chương 4: Bàn luận 50

4.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 50

4.1.1 Ung thư vú theo nhóm tuổi 50

4.1.2 Ung thư vú theo nơi sống ở thành thị và nông thôn 51

4.1.3 Ung thư vú và trình độ học vấn 52

4.1.4 Nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu 53

4.1.5 Tình trạng hôn nhân của đối tượng nghiên cứu 53

4.2 Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú 54

4.2.1 Ung thư vú và tuổi 54

4.2.2 Ung thư vú theo nơi sống ở thành thị và nông thôn 56

4.2.3 Ung thư vú và tình trạng hôn nhân 56

4.2.4 Ung thư vú và chỉ số khối cơ thể 57

4.2.5 Ung thư vú và phơi nhiễm thuốc lá 57

4.2.6 Ung thư vú và phơi nhiễm uống rượu 58

4.2.7 Ung thư vú và tiền sử kinh nguyệt 59

4.2.8 Ung thư vú và thai nghén, sinh sản 60

4.2.9 Ung thư vú và dùng thuốc nội tiết 63

4.2.10 Ung thư vú và tiền sử gia đình 64

Kết luận 65

Kiến nghị 66 Tµi liÖu tham kh¶o

Phô lôc

C¸c ch÷ viÕt t¾t trong luËn v¨n

(XÕp ch÷ c¸i ®Çu theo vÇn ABC)

(ChØ sè khèi c¬ thÓ) Confidence interval (Kho¶ng tin cËy) Chu kú kinh Epithelial growth factor receptor (YÕu tè ph¸t triÓn biÓu m«) Estrogen receptor

Kinh nguyÖt Odds ratio (Tû suÊt chªnh) Progesteron Thuèc tr¸nh thai Ung th− vó Ung th−

Danh mục các bảng Biểu

Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn ung th− vú 24

Bảng 3.1: Đặc tr−ng nhân khẩu học của đối t−ợng nghiên cứu 37

Bảng 3.2: Mối liên quan giữa ung th− vú và tuổi đời 40

Bảng 3.3: Mối liên quan giữa ung th− vú với nơi c− trú 40

Bảng 3.4: Mối liên quan giữa ung th− vú và tình trạng hôn nhân 41

Bảng 3.5: Mối liên quan giữa ung th− vú và chỉ khối cơ thể 41

Bảng 3.6: Mối liên quan giữa ung th− vú và hút thuốc lá……… 42

Bảng 3.7: Mối liên quan giữa ung th− vú và hút thuốc lá thụ động… 43

Bảng 3.8: Mối liên quan giữa ung th− vú và uống r−ợu……… 43

Bảng 3.9: Mối liên quan giữa ung th− vú với tuổi có kinh lần đầu… 44

Bảng 3.10: Mối liên quan giữa ung th− vú và số lần mang thai……… 44

Bảng 3.11: Mối liên quan giữa ung th− vú với tuổi sinh con lần đầu … 45 Bảng 3.12: Mối liên quan giữa ung th− vú với số lần sinh đẻ 45

Bảng 3.13: Mối liên quan giữa ung th− vú và số lần nạo hút thai 46

Bảng 3.14: Mối liên quan giữa ung th− vú với số lần sảy thai 46

Bảng 3.15: Mối liên quan giữa ung th− vú với thời gian cho con bú 47

Bảng 3.16: Mối liên quan giữa ung th− vú và thuốc tránh thai……… 48

Bảng 3.17: Mối liên quan giữa ung th− vú với mẹ có tiền sử mắc ung th− vú

48 Bảng 3.18: Mối liên quan giữa ung th− vú với tiền sử ung th− vú của chị, em gái………

49 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa ung th− vú với tiền sử mắc ung th− vú của con gái………

49

Danh mục các biểu đồ

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc ung thư vú chuẩn theo tuổi (ASR) của nữ giới ở

Việt Nam với các nước trên thế giới năm 2002

Biểu đồ 3.1: Phân bố ung thư vú theo vi trí ung thư 39

n bố ung thư vú theo vị trí ung thư

đặt vấn đề

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới Trong số các bệnh ung thư ở nữ, UTV chiếm tới 35% Mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 1,2 triệu người mắc [27]

Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng dần trong những năm trở lại đây nhưng tỷ lệ chết do bệnh này đã từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu

đạt được trong phòng bệnh, phát hiện sớm và điều trị [14], [20], [26] Mặc

dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV đã được xác định và chứng minh Trên thực tế

có khoảng 70 -75% bệnh nhân được chẩn đoán UTV nhưng không xác định

được yếu tố nguy cơ [18] Tỷ lệ mắc của UTV tăng nhanh (khoảng 5%/năm) hơn ở các nước đang phát triển, đặc biệt là tại khu vực Đông Nam

á Các thay đổi về chủng tộc liên quan đến tình trạng mắc ung thư đã được xác định ở một số quần thể khác nhau Tại Châu á, tuổi trung bình của phụ nữ mắc UTV tại thời điểm chẩn đoán thấp hơn ở Âu Mỹ, đặc biệt là ở Việt Nam, nơi có tỷ lệ lớn được chẩn đoán UTV ở độ tuổi còn kinh [57] Điều này gợi đến một sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ gây UTV đối với phụ nữ Châu á

Các yếu tố nguy cơ UTV đã được xác định bao gồm có kinh nguyệt sớm, không sinh đẻ, chỉ số khối cơ thể cao, chế độ ăn nhiều chất béo, nhưng những yếu tố này rút ra chủ yếu dựa trên các nghiên cứu trên quần thể phụ nữ da trắng ở phương Tây [37], [38], [49], [51], [59] Tại các nước đang phát triển như Việt Nam, hầu hết các phụ nữ mắc UTV không có các yếu tố nguy cơ này [14], [27] Ví dụ, tỷ lệ chất béo trung bình trong các bữa ăn thấp hơn đáng kể so với phụ nữ Bắc Mỹ và chỉ số khối cơ thể chỉ ở mức trung bình hoặc thấp Mặc dù các yếu tố về nội tiết và môi trường đã được nhắc đến nhưng vẫn chưa có một yếu tố riêng biệt nào được xác nhận là giữ vai trò quyết định, cũng như chưa xác định chắc chắn đâu là yếu tố nguy cơ

trực tiếp liên quan đến nguy cơ mắc UTV Điều này trái ngược hẳn với mối liên quan chặt chẽ giữa hút thuốc lá và ung thư phổi cũng như phơi nhiễm hoá chất với ung thư bàng quang

Vì vậy, nghiên cứu các yếu tố nguy cơ quyết định đến xu hướng UTV

ở Việt Nam, đặc biệt tập trung vào sự nhạy cảm di truyền và các yếu tố nguy cơ về môi trường là rất đáng được quan tâm Chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ của các bệnh nhân ung thư vú

đến khám và điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2003-2007

2 Xác định một số yếu tố nguy cơ của bệnh UTV ở phụ nữ đến khám và điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2003-2007

Từ đó đề xuất những giải pháp phòng mắc UTV ở phụ nữ

Chương 1 Tổng quan tμi liệu

1.1 Vị trí, cấu trúc mô học tuyến vú

Vị trí: Vú nằm ở trước thành ngực, trải dài từ xương sườn thứ 2 đến xương sườn thứ 6, hai bên được giới hạn bởi bờ ngoài xương ức và đường nách trước Mô vú nằm trực tiếp ngay trên cơ ngực lớn, ngăn cách với cân cơ bởi một lớp mô mỡ

Hình 1.1 Cấu trúc tuyến vú

B: Tiểu thùy tuyến vú F: Cơ ngực lớn

C: ống tuyến giãn ra để chứa sữa G: Thành ngực và khoang liên sườn D: Đầu vú

Cấu trúc mô học (hình 1.1): Tuyến vú là tuyến chế tiết đơn bào, gồm

15 đến 20 tiểu thùy, không thông nhau, không đều nhau và độc lập với nhau Mỗi tiểu thùy đổ vào đầu núm vú qua một ống sữa tạo nên một phần mô tuyến vú có phần khối tháp Các ống dẫn lớn được lót bởi tế bào biểu mô lát tầng, lớp tế bào này nối tiếp với các tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn Phần ngoại biên của các ống dẫn được lót bởi các tế bào hình trụ thấp, thường được sắp xếp thành hai lớp xen lẫn với các tế bào hình lập phương của tiểu thùy Ngay trong màng đáy của các tế bào ống dẫn có các tế bào sợi nhỏ chuyển dạng từ tế bào cơ biểu mô

Mô đệm nâng đỡ các tiểu thùy có cấu trúc giống như mô liên kết trong tiểu thùy và nối liền với mô xung quanh các ống dẫn Chúng được xem như một hỗn hợp mô xơ và mô mỡ có dạng lưới thưa hoặc dạng nhày, phân cách

rõ với mô tuyến dày đặc giữa hai tiểu thùy và chúng biến đổi tuỳ thuộc vào từng thời kỳ hoạt động của tuyến vú Trong thời kỳ không mang thai và không cho con bú, số lượng mô đệm nâng đỡ các tiểu thùy quyết định kích thước và độ chắc của vú [30]

1.2 Dịch tễ học

1.2.1 Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 trong các bệnh ung thư ở phụ nữ toàn cầu [1], [5], [8], [10], [11], [19], [31], [50], [51] Trong năm 2002 có 1.151.298

ca ung thư mới mắc Đây là loại ung thư rất hiếm gặp ở nam giới nhưng lại rất phổ biến ở phụ nữ Tỷ lệ mới mắc UTV ở nam ít hơn 100 lần so với nữ theo IARC Tỷ lệ mới mắc UTV ở phụ nữ các nước châu Âu và Bắc Mỹ có nơi tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) cao đến 86,7/100.000 dân như Hà Lan Tần xuất cao cũng ghi nhận ở một số nơi khác như úc, Nam Mỹ đặc biệt là Uruguay Ngược lại, tần xuất thấp ở Châu Phi và châu á [45]

3.9 4.4 4.6 9.6 10.6 16.5 16.6 18.7 20.4 20.8 25.5 25.6 28.1 33.4 42.6

73.9 83.1 83.2 86.7 87.2 90.8 91.9 91.9 92 99.4 101.1

Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên toàn thế giới, năm 2002 nơi có tỷ lệ mới mắc UTV nữ cao nhất là vùng Bắc Mỹ (ASR: 99,4) và hai nước là Mỹ (ASR: 101,1) và Bỉ (ASR: 92,0) [46] Tính trung bình tỷ lệ tử vong do UTV chiếm tới 15% chỉ sau ung thư phổi Tại Hoa Kỳ, năm 2004

có 212.600 trường hợp mới mắc và 39.800 ca chết do UTV Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi nhiều từ 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan và Canada

đến 1-5/100.000 dân tại Nhật Bản, Mexico và Venezuela [28], [42], [47] UTV có xu hướng tăng lên ở các nước, đặc biệt là các nước đang có lối sống Phương Tây hoá nhanh chóng như Nhật Bản và Singapore [56]

Ung thư vú hiếm khi gặp ở lứa tuổi dưới 30 Sau độ tuổi này tỷ lệ mắc bệnh tăng một cách nhanh chóng theo tuổi Theo thống kê của Hiệp hội phòng chống ung thư Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân ở độ tuổi từ 30 - 34 lên đến 200/100.000 dân ở độ tuổi từ 45 - 49, [25], [26], [40], [43], [54]

Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của thế kỷ XX ở một số nước có nền công nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua như Nhật Bản, Singapore và một số thành phố của Trung Quốc Sự tăng lên nhanh chóng của tỷ lệ mắc UTV ở các vùng này phần nào được giải thích do sự thay đổi về lối sống, kinh tế phát triển, ngày càng có nhiều phụ nữ làm việc trong lĩnh vực công nghiệp, tuổi thọ trung bình tăng, thay

đổi về sinh sản và chế độ ăn [33], [61]

1.2.2 Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam

Tại Việt Nam, thống kê ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1993 -

1997 tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 21/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ ở thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn này là 13,6/100.000 dân, đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung Giai đoạn 2001-2004, UTV có tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,7/100.000 dân ở Hà Nội, 11,6/100.000 dân ở Thái Nguyên, 10,5/100.000 dân ở Hải Phòng, 12,2/100.000 dân ở Huế,

19,4/100.000 dân ở Cần Thơ Đây là loại ung th− có tỷ lệ mắc đứng đầu trong các ung th− ở phụ nữ Việt Nam [11], [13], [16], [17]

Cổ tử cung 7.5%

Vú 24.3%

Dạ dày 11.7%

Đại - trực tràng 7.7%

Phổi 9.0%

Gan 4.8%

Giáp trạng

4.2%

Khác 22.0%

Hạch

4.6%

Buồng trứng

4.1%

Trong 10 loại ung th− phổi biến ở nữ giới tại Hà Nội giai đoạn

1988-2007, ung th− vú đứng thứ nhất, chiếm 24,3% tổng số các ca ghi nhận đ−ợc với ASR là 26,5/100.000 dân Ung th− dạ dày đứng thứ hai, chiếm 11,7% tổng số ca ung th− với ASR là 13,5/100.000 dân Ung th− phế quản phổi

đứng thứ ba, chiếm 9% tổng số các ca ung th− với tỷ ASR là 8,1/100.000 dân Ung th− đại - trực tràng đứng thứ t−, chiếm 7,7 % tổng số các ca ung th− với ASR là 7/100.000 dân Ung th− cổ tử cung đứng thứ năm, chiếm 7,5% tổng số các ca ung th− với ASR là 6,8/100.000 dân

17.9 17.5 17.718.5 18.6 18.7 18.9

20.8 20.9 21.021.8

23.0 24.6 27.9 28.1

Biểu đồ 1.3: Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) của ung thư vú (1988-2007) [16].

Trong giai đoạn 1988-2007 tỷ lệ mắc ung thư vú có xu hướng tăng rõ, năm 1988 tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 17,9/100.000 dân đến năm 1997 tỷ lệ này tăng lên 21/100.000 dân Đặc biệt, tỷ lệ mắc tăng mạnh trong 10 năm gần đây (năm 1998 tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 21,8/100.000 dân năm

2008 tỷ lệ này tăng lên gấp 1,5 lần là 32/100.000 dân) [16]

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

Các nguy cơ ung thư vú được trình bày theo sơ đồ sau:

Tiền sử sinh sản, yếu tố nội tiết

Tiếp xúc với môi trường

Tiền sử sinh sản

Thuốc nội tiết

Số lần mang thai

Tuổi có con lần

đầu muộn

Nạo thai

Số lần sinh

Sảy thai

Yếu

tố gen

Tuổi có

kinh lần

đầu sớm

Thời gian cho con

bú ngắn

Cho đến thời điểm hiện nay, căn nguyên bệnh sinh UTV chưa được rõ

ràng, vì vậy việc phòng ngừa bệnh còn gặp rất nhiều khó khăn [7], [8], [15],

[18] Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cũng đã tìm ra các yếu tố nguy cơ gây

UTV Việc nghiên cứu các yếu tố nguy cơ có ý nghĩa quan trọng trong phòng bệnh và phát hiện sớm ung thư

Người ta cho rằng ung thư biểu mô ở người nói chung và ung thư biểu

mô tuyến vú nói riêng phát sinh từ những tế bào thuộc hệ biểu mô sau một

hoặc nhiều sai sót trong phân chia tế bào bình thường [12] Sự sai sót này có

thể là kết quả của sự “phá vỡ” axit deoxyribonucleic (ADN) gây ra bởi một

số tác nhân như bức xạ ion hóa, hóa chất hoặc vi rút Những yếu tố ban đầu

chắc chắn gây ra ung thư biểu mô nếu có sự tăng số lượng các tế bào chưa

biệt hóa và những tế bào này rất dễ bị mắc bệnh còn những tế bào đã biệt hóa thì rất khó biến đổi [12]

Trên thực tế có khoảng 70 - 75% bệnh nhân được chẩn đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [18]

1.3.1 Tiền sử gia đình

Phụ nữ trong gia đình có tiền sử bị UTV thì nguy cơ mắc UTV tăng hơn Sự tăng nguy cơ còn tùy thuộc vào người thân gần gũi ở mức nào và có bao nhiêu người thân bị UTV Có khoảng 15 - 20% phụ nữ UTV có tiền sử gia đình bị ung thư nhưng chỉ 1/4 trong số những ung thư này (5% trong số tất cả các UTV) được thừa kế bởi quan hệ huyết thống, trong khi đó 80 - 85% số các bệnh nhân không biết có tiền sử gia đình bị UTV [6], [15] Phần lớn các ung thư vú đều có đột biến gen Xu thế phát triển ung thư vú trong một gia đình đã được nghiên cứu nhiều năm trước đây Ngày nay người ta

đã nhận ra rằng, tiền sử gia đình bị UTV cũng là một yếu tố nguy cơ chính Yếu tố nguy cơ liên quan chỉ có ý nghĩa khi chẩn đoán UTV ở thế hệ thứ nhất như mẹ, con gái, chị (em) gái, tuy nhiên tỷ lệ này chiếm khoảng 2/3

đối với những phụ nữ sau mãn kinh ở thế hệ thứ nhất và tăng lên gấp 9 lần ở những phụ nữ tiền mãn kinh thế hệ thứ nhất bị UTV hai bên Phụ nữ có mẹ

bị UTV trước tuổi 40 nguy cơ phát triển ung thư vú tăng gấp 2 lần so với những phụ nữ không có mẹ bị UTV Nguy cơ ung thư vú giảm nếu tuổi người mẹ phụ nữ đó ở tuổi cao tại thời điểm được chẩn đoán UTV Phụ nữ nếu có chị (hoặc em gái) bị UTV thì nguy cơ phát triển UTV cũng tăng gấp

đôi và tỷ lệ sẽ tăng lên 2,5 lần nếu cả mẹ (hoặc chị, hoặc em gái) bị UTV [15] Những phụ nữ UTV có liên quan đến tiền sử gia đình thường có xu hướng trẻ hơn và có tỷ lệ gặp UTV hai bên cao hơn Tuy nhiên một điều

đáng ngạc nhiên là phụ nữ UTV có tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất bị UTV

có tỷ lệ sống thêm cao hơn so với những phụ nữ không có tiền sử gia đình

bị UTV Điều đó gợi ý rằng những phụ nữ bị UTV có tiền sử gia đình bị UTV có thể được phát hiện sớm hơn nếu công tác truyền thông phòng chống ung thư được làm tốt

Một nghiên cứu trên 4.481 phụ nữ Nhật Bản bị UTV trong đó 394 bệnh nhân có tiền sử gia đình bị UTV Theo dõi 15 năm cho thấy những người có tiền sử gia đình bị UTV có thời gian sống thêm cao hơn so với những người không có tiền sử gia đình (p < 0,01) Một nghiên cứu tại Omaha (Nhật Bản) trên 220 bệnh nhân UTV từ 58 gia đình, tỷ lệ tái phát thấp trên những bệnh nhân UTV có tiền sử UTV gia đình Với những bệnh nhân giai đoạn II, tỷ lệ sống thêm không tái phát sau 5 năm là 70% so với 40% các trường hợp UTV nói chung Những bệnh nhân UTV trẻ có tiền sử

mẹ (hoặc chị, em gái) bị UTV thì nguy cơ chết do bệnh thấp hơn 50% so với những bệnh nhân không có tiền sử gia đình UTV Nguy cơ UTV gặp ở những người ruột thịt bệnh nhân bị UTV hai bên tăng từ 3 đến 4 lần so với trường hợp UTV một bên[15]

Từ đầu thập kỷ 90, các chương trình nghiên cứu về gen đã bắt đầu

được tiến hành Có 6 gen được chú trọng nghiên cứu và có khả năng liên quan nhiều đến UTV là BRCA1, BRCA2, TP53, Cowden, AR (androgen receptor gene) và ataxia telangiectasia gene

1.3.2 Tuổi

Tuổi càng cao, nguy cơ mắc UTV càng tăng Số bệnh nhân bắt đầu bị mắc UTV khi trên 50 tuổi chiếm tới 77% tổng số bệnh nhân UTV Phụ nữ dưới 30 tuổi rất hiếm khi mắc UTV Tại Australia, tỷ lệ bị UTV chỉ có 0,6/100.000 phụ nữ 20 - 24 tuổi nhưng lên tới 298,4/100.000 phụ nữ 80 - 84 tuổi Tại Mỹ, tỷ lệ mắc UTV khoảng 127/100.000 đối với phụ nữ từ 40 đến

44 tuổi, nhưng tăng lên tới 450/100.000 ở phụ nữ 70 - 74 tuổi Biểu đồ 1.4 dưới đây cho thấy tỷ lệ mắc UTV tăng dần ở các lứa tuổi và đạt đỉnh cao ở lứa tuổi 75 - 79 [27]

7.8 24.4

59.0 117.0 195.0 257.5 296.3 347.3 404.4 455.5

483.3 468.1

Biểu đồ 1.4: Tỷ lệ mắc ung th− vú ở các lứa tuổi khác nhau [27]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung th− tại Hà Nội thì tỷ lệ mới mắc chuẩn trung bình theo tuổi hàng năm ở phụ nữ là 26,5/100.000 (giai đoạn 1988-2007)

1.9

41.1

129.3

96.5 110.6

52.2 48.2

11.9 26.6

86.8 94.6

Tỷ lệ mới mắc bắt đầu tăng nhanh từ độ tuổi 35 và đạt đỉnh cao ở độ tuổi 60 với tỷ lệ mắc là 129,3/100.000 dân, sau đó biểu đồ chuyển hướng có

sẽ giảm 20% [9] Phụ nữ có kinh lần đầu trước tuổi 13 có nguy cơ ung thư

vú cao gấp 2 lần so với những phụ nữ bắt đầu có kinh ở tuổi 13 hoặc lớn hơn [58] Một nghiên cứu tại Italia trên 579 phụ nữ ở tuổi từ 22 đến 39 cũng cho rằng phụ nữ bắt đầu có kinh ở tuổi 15 hoặc lớn hơn nguy cơ UTV giảm một nửa so với những phụ nữ có kinh lần đầu trước tuổi 12 [15]

Phụ nữ chưa mang thai có nguy cơ mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với phụ nữ đã mang thai, sinh con sau tuổi 30 có nguy cơ cao gấp 2 - 5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [15]

1.3.4 Các yếu tố nội tiết

Ung thư vú là một trong số các ung thư có liên quan mật thiết với yếu

tố nội tiết nữ, cụ thể là estrogen được sản xuất chủ yếu tại buồng trứng Một trong những tác dụng của estrogen là làm tăng sinh các tế bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho quá trình sinh sản, nuôi con Tuy nhiên, nếu tế bào tuyến vú tiếp xúc với estrogen quá nhiều, các tế bào tăng sinh mạnh kết hợp với các đột biến có thể xảy ra trong quá trình phân chia tế bào sẽ có khả năng phát triển thành UTV Do đó những yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng nguy cơ UTV Chúng ta có thể liệt kê một số yếu tố sau:

Tuổi bắt đầu có kinh sớm làm tế bào tuyến vú sớm tiếp xúc với estrogen Những người có kinh sớm cũng có nồng độ estrogen cao hơn những người có kinh muộn Trong một nghiên cứu phụ nữ bắt đầu có kinh trước 12 tuổi có tỷ lệ mắc ung thư vú cao gấp hai lần so với phụ nữ bắt đầu

có kinh sau 13 tuổi [51]

Tuổi mãn kinh muộn hoặc đã mãn kinh nhưng dùng nội tiết thay thế

có chứa estrogen cũng làm tăng nguy cơ UTV Nguy cơ UTV có thể giảm một nửa ở phụ nữ mãn kinh trước 45 tuổi so với mãn kinh sau 55 tuổi Những phụ nữ chưa mãn kinh nhưng phải cắt bỏ buồng trứng vì một lý do nào đó cũng giảm nguy cơ UTV Thủ thuật cắt buồng trứng thực hiện ở phụ nữ giữa 35 - 44 tuổi làm giảm nguy cơ tương đối ung thư vú từ 0,65 đến 0,58 lần, nhưng nguy cơ ung thư vú không giảm đi khi cắt bỏ buồng trứng ở phụ nữ trên 55 tuổi hoặc ở phụ nữ mãn kinh tự nhiên sớm [48]

Có sự liên quan giữa dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV Nếu dùng thuốc tránh thai trên 8 năm nguy cơ tăng 1,7 lần, dùng trên 10 năm nguy cơ tăng 4,1 lần [15]

Giữa mang thai và UTV cũng có mối liên quan Những phụ nữ không sinh con có nguy cơ cao bị UTV gấp 1,4 lần phụ nữ sinh đẻ Nếu phụ nữ mang thai đủ thời gian (không nạo, sảy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ bị bệnh gấp 2 đến 5 lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trước 18 tuổi Không cho con bú cũng là một yếu tố nguy cơ Nguy cơ UTV sẽ giảm 4% cho mỗi năm mà người phụ nữ cho con bú

1.3.5 Tiền sử bị các bệnh tại vú

Viêm vú trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính như quá sản không điển hình (atypical hyperplasia) cũng là các yếu tố tăng nguy cơ mắc UTV Gần đây, với những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm, có nhiều phụ nữ được phát hiện ung thư biểu mô tại chỗ (chưa xâm lấn qua màng đáy của ống tuyến và tiểu thùy) Những phụ nữ này được điều trị có thể khỏi bệnh nhưng nguy cơ bị UTV cao hơn phụ nữ khác

được theo dõi liên tục 5,5 năm, trong thời gian này cú 71 trường hợp được chẩn đoán là UTV xâm nhập và những bệnh nhân UTV này được đối chứng với 141 ca chứng Tất cả những bệnh nhân này được lấy máu để thử các thành phần acid béo Người ta thấy rằng nhóm phụ nữ có hàm lượng acid docosaheenoic cao nhất (là một loại acid có vai trò bảo vệ cơ thể chống lại

tế bào ung thư) thì nguy cơ ung thư vú thấp hơn một nửa so với nhóm phụ nữ có nồng độ acid này thấp [15] Một tác giả ở Canada đã điều tra trên 35 quốc gia, kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong do UTV có mối liên quan chặt chẽ với lượng mỡ động vật hấp thu và không liên quan tới lượng chất béo thực vật Theo tác giả này, tỷ lệ tử vong về UTV của Đan Mạch là cao nhất (chiếm khoảng 27/100.000 phụ nữ), ở nước này mỗi ngày, một người dân bình quân tiêu thụ khoảng 150 gam mỡ động vật Còn tại Thái Lan và Nhật Bản, lượng tiêu thụ mỡ thấp thì tỷ lệ tử vong do UTV chỉ chiếm 5/100.000 phụ nữ [15] Tác giả Nhật Bản Ping Shan Xiong (1999) cũng cho thấy phụ nữ sau mãn kinh ngày nào cũng ăn thịt, nguy cơ bị UTV tăng gấp 2 lần so với người bình thường [15]

Rượu cũng được coi làm tăng nguy cơ UTV Uống rượu quá nhiều và kéo dài sẽ làm trở ngại việc chuyển hóa estrogen tại gan gây hậu quả làm tăng nồng độ estrogen trong máu Tại một số vùng của Thụy Sỹ nơi mà lượng tiêu thụ rượu cao hơn Bắc Âu và Mỹ, người ta thấy tỷ lệ UTV trong quần thể này cao nhất Châu Âu ảnh hưởng của rượu lên nguy cơ UTV đã

được nghiên cứu tại Thụy Sĩ từ năm 1990 đến 1995 Nghiên cứu này đã tìm thấy tỷ lệ thô là 1,8 trên những phụ nữ khi bắt đầu uống rượu ở tuổi dưới 30

và tỷ lệ này là 1,4 khi bắt đầu uống rượu ở tuổi trên 30 Đối với những phụ nữ tiêu thụ trên 2 lít rượu một ngày (nồng độ tiêu thụ cao nhất) thì nguy cơ ung thư vú gấp 2-3 lần Ngược lại chế độ ăn nhiều dầu oliu, dầu ngũ cốc và rau quả có thể ngăn chặn nguy cơ này Chất xơ có thể coi là có ảnh hưởng

đến chuyển hóa estrogen và một số dẫn xuất vitamin có thể có tác dụng bảo

vệ [15], [35], [36]

Sự khác biệt về chế độ ăn cũng có thể là một phần cho sự thay đổi về

tỷ lệ tử vong ung thư vú trên một quần thể di cư Đây là một lĩnh vực cần phải nghiên cứu sâu bởi vì thói quen ăn, uống của con người là rất khác nhau do điều kiện kinh tế xã hội khác nhau và điều này cũng có thể làm thay đổi về gen Cần phải có nghiên cứu hồi cứu một cách sâu rộng về thói quen ăn, uống để xác định một xu thế nguy cơ Ví dụ, tiêu thụ các sản phẩm của đậu của người Trung Quốc rất cao và người Trung Quốc có tỷ lệ ung thư vú thấp, tuy nhiên tỷ lệ này cũng có thể là do ảnh hưởng của các yếu tố môi trường khác Sẽ rất thú vị nếu khám phá được ảnh hưởng của chế độ ăn lên từng giai đoạn sinh sản cũng như sau khi mãn kinh của người phụ nữ để biết được mối liên quan đến nguy cơ UTV

Một số nhà nghiên cứu đề xuất là có thể sẽ rất tốt đối với những phụ nữ bị UTV có chế độ ăn với tỷ lệ xơ/mỡ cao và tập thể dục đều đặn Người

ta cho rằng nếu uống rượu nhiều làm tăng nguy cơ UTV nhưng nếu tiêu thụ rượu với một lượng vừa phải thì có thể có lợi cho các bệnh về cơ tim, vì vậy hướng dẫn việc uống rượu thích hợp cũng cần thiết nhưng cũng rất khó khăn

Trong 17 nghiên cứu về mối liên quan UTV và uống rượu đã được thực hiện nhưng chỉ có 3 nghiên cứu chỉ ra nguy cơ tăng lên đối với người uống rượu Nguy cơ này là mối liên quan giữa số lượng rượu đã tiêu thụ: uống rượu với liều trung bình đã làm tăng nguy cơ UTV lên từ 40% đến 60% [6]

Rượu có ảnh hưởng nhiều nhất trong phát triển UTV ở phụ nữ dưới 30 tuổi [15], [36]

1.3.7 Thuốc lá

Có nhiều nghiên cứu về vai trò của nghiện thuốc lá đối với UTV nhưng các kết quả chưa thực sự thống nhất Tuy nhiên, mới đây các nhà khoa học tại trường Đại học Aarhus (Đan Mạch) đã tiến hành nghiên cứu trên 3.240 phụ nữ tuổi từ 15 đến 92 (trung bình là 45) có liên quan đến chụp tuyến vú Trong số các phụ nữ này cú 1820 người hút thuốc và 1412 người không hút thuốc Tổng số người bị UTV là 320 Nghiên cứu thống kê chỉ ra rằng phụ nữ hút thuốc ở tuổi từ 30 trở lên nguy cơ phát triển UTV cao hơn 60% so với những phụ nữ không hút thuốc Những người hút thuốc nguy cơ phát triển UTV sớm hơn so với những người không hút thuốc Tuổi trung bình của những người hút thuốc bị UTV là 59 so với những người không hút thuốc là 67 Một số nghiên cứu tại trường Đại học Boston (Mỹ) cũng cho thấy những người hút thuốc nguy cơ phát triển UTV cao hơn gấp 2 lần so với những người không hút thuốc, đặc biệt cao ở những người hút thuốc trước tuổi 12 Phụ nữ hút thuốc trước 12 tuổi nguy cơ phát triển UTV cao hơn 7,5 lần so với những người không hút thuốc [15]

1.3.8 Các yếu tố môi trường

Khi tiếp xúc với tia bức xạ ion hóa từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo sẽ làm tăng nguy cơ phát triển UTV với mối liên quan giữa liều, hậu quả, tuổi tiếp xúc đặc biệt là tuổi thanh niên [27]

Những bức xạ ion hóa được coi là một tác nhân gây ung thư bởi nó phá hủy ADN trong các tế bào nguồn

Bức xạ cũng được coi như một tác nhân ảnh hưởng đến sinh bệnh học ung thư do làm tổn thương ADN Những ung thư vú liên quan đến tia nhìn chung xuất hiện muộn thường 10 đến 15 năm Theo dõi những người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật Bản (những bệnh nhân được điều trị tia và nhiều lần soi phổi) đã chỉ ra rằng, tỷ lệ ung thư vú tăng tăng rõ rệt

Hầu hết những bệnh nhân này nằm trong giới hạn tuổi trẻ hoặc người lớn Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự phát triển ung thư vú có thể phải mất một thời gian dài trong khi ảnh hưởng của tia có thể từ trước tuổi dậy thì ảnh hưởng của việc nhiễm xạ trong suốt đời sống của người trẻ đã được đánh giá bằng cách so sánh tỷ lệ ung thư vú trên 1.201 phụ nữ phải điều trị tia do phì đại tuyến ức trong thời gian trẻ với 2.469 chị hoặc em họ không phải xạ trị Trong số những người trước đây được điều trị tia, có 20 trường hợp bị ung thư vú, trong khi đó theo dõi 36 năm những người không phải xạ trị thì chỉ có 12 người bị mắc Liều lượng tia cao có thể làm tăng tỷ lệ mắc ung thư vú Mackenzie (1965) nghiên cứu thấy số lượng ung thư vú tăng trên những bệnh nhân lao được khám xét bằng nội soi huỳnh quang, kiểm tra chiếu, chụp phổi nhiều lần [15]

1.3.9 Béo phì

Những phụ nữ béo, đặc biệt khi đã mãn kinh liên quan với nguy cơ UTV tăng Người ta cho rằng estrogen được sinh ra trong mô mỡ đã làm tăng nguy cơ UTV ở những người này [27] Các yếu tố nguy cơ như béo phì, đặc biệt béo nửa người trên được coi là yếu tố nguy cơ cao ung thư vú Bên cạnh đó nó còn làm giảm tỷ lệ sống thêm đối với những bệnh nhân này

Đối với phụ nữ sau mãn kinh cân nặng trên 70 kg, nguy cơ ung thư vú cao gấp 2 lần so với những phụ nữ dưới 60 kg Có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng

có mối liên quan giữa tỷ lệ ung thư vú và tỷ lệ tử vong với hàm lượng cholesteron trong máu cao Người ta cũng chú trọng đến các thành phần đặc biệt trong chế độ ăn như mỡ và các protein động vật cũng như thịt, cà phê

và rượu Vào năm 1982, Hội đồng nghiên cứu Quốc gia của Mỹ đã khuyến cáo rằng có mối liên quan rõ rệt giữa chế độ ăn nhiều mỡ và ung thư vú Tuy nhiên một số nghiên cứu sau này lại kết luận không có mối liên quan giữa lượng mỡ ăn vào và nguy cơ ung thư vú [15], [27]

1.4 Sinh bệnh học ung thư vú

Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây cho phép thấy rõ được một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phát triển UTV [27], [41]

1.4.1 Thụ thể hormon Estrogen và Progesteron

Estrogen có tác dụng điều hòa quá trình nhân lên và biệt hóa của các tế bào đích bằng các Receptor đặc hiệu Việc phát hiện ra thụ thể hormon Estrogen đánh dấu một bước ngoặt trong nghiên cứu sinh bệnh học UTV bằng việc chỉ ra sự khác biệt trên lâm sàng giữa hai nhóm UTV có thụ thể hormon Estrogen dương tính và âm tính Bệnh nhân UTV có thụ thể hormon Estrogen dương tính (ER+) đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng hormon, tỉ lệ tái phát thấp hơn và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm

có ER (-) Thụ thể hormon Progesteron (PR) cũng là một yếu tố tiên lượng

đáp ứng với điều trị hormon trong UTV

1.4.2 Cathepsin D

Cathepsin D là một Protein điều hòa Estrogen, đóng vai trò thúc đẩy sự nhân lên và xâm lấn của tế bào u Có sự liên quan giữa Cathepsin D và tỷ lệ

di căn trong UTV

1.4.3 Yếu tố phát triển biểu mô

Yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) là chất đóng vai trò gián tiếp trong quá trình tăng sinh tế bào, cần thiết cho sự hoạt động bình thường của biểu mô tuyến vú Khi hàm lượng EGFR cao làm tăng nguy cơ mắc UTV

1.4.4 Gen ung thư (Oncogenes)

Hai gen gây ung thư được đề cập nhiều nhất trong UTV là:

C- erb B2 (còn gọi là C- neu hay HER-2): Nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, sự khuếch đại gen này được quan sát thấy ở tất cả các giai đoạn của UTV và được thấy ở các vị trí di căn cũng như u nguyên phát

C-myc: Sự khuếch đại gen này thấy ở 25% UTV nguyên phát thường xuất hiện hơn ở UTV thể ít biệt hóa

Gen Rb: Trong UTV người ta thấy sự mất đoạn hoặc chuyển đoạn gen

Rb, sự thay đổi này thường thấy hơn ở giai đoạn muộn của bệnh

Gen P53: Hơn 50% bệnh nhân UTV có sự đột biến hoặc mất gen P53, chủ yếu thấy ở loại ung thư biệt hóa

Gen nm 23 (nonmetastasis clone # 23): Gen nm 23 nằm trên nhiễm sắc thể 17q21 Sự có mặt nhiều hay ít gen này có liên quan tới nguy cơ di căn thấp hay cao Các trường hợp UTV di căn hạch nách có hàm lượng gen nm

23 thấp hơn so với nhóm bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch

1.4.6 Gen BRCA-1 và BRCA-2

Đây là 2 gen chặn ung thư, sự đột biến hoặc mất đoạn gen này đồng nghĩa với tăng nguy cơ mắc UTV Hai gen này có liên quan tới khoảng 80% UTV có tiền sử gia đình

1.5 Chẩn đoán ung thư vú

1.5.1 Sàng lọc và phát hiện sớm

Ba phương pháp chính để sàng lọc và phát hiện sớm UTV [3], [5], [24], [27], bao gồm:

1.5.1.1 Tự khám vú:

Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú đặc biệt phụ

nữ sau tuổi 35, nên được tiến hành đều đặn mỗi tháng một lần

1.5.1.2 Khám lâm sàng:

Phụ nữ > 40 tuổi nên được khám lâm sàng ít nhất mỗi năm 1 lần,

khám tốt nhất vào ngày thứ 7 - 10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời gian vú mềm nhất, dễ cho phát hiện các khối u

1.5.1.3 Chụp vú:

Phụ nữ từ > 35 tuổi nên được chụp X- quang tuyến vú hàng năm, việc tiến hành sàng lọc UTV bằng mammography giảm được hơn 50% tỉ lệ chết

do bệnh này Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện các hạt canxi nhỏ trên phim

1.5.2 Chẩn đoán

1.5.2.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học Giải phẫu bệnh học được coi như "một tiêu chẩn vàng" trong chẩn đoán UTV [3], [4], [9]

Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn

đoán xác định

Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên một số phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết tức thì, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tùy theo từng trường hợp

1.5.2.2 Chẩn đoán mô bệnh học

Theo xếp loại vi thể của OMS năm 1981, thể loại giải phẫu bệnh UTV

được chia làm 2 loại chính:

- Loại không xâm lấn bao gồm:

+ Ung thư biểu mô thể nội ống

+ Ung thư biểu mô thể tiểu thùy tại chỗ

- Loại xâm lấn bao gồm:

+ Ung thư biểu mô thể ống xâm lấn

+ Ung thư biểu mô thể ống xâm lấn có sự trội lên của thành phần nội ống

+ Ung thư biểu mô thể tiểu thùy xâm lấn

+ Ung thư biểu mô thể tủy

+ Ung thư biểu mô thể nhầy

+ Ung th− biểu mô thể nhú

+ Ung th− biểu mô thể ống nhỏ

+ Ung th− biểu mô dạng chế tiết

+ Ung th− biểu mô tuyến nang

+ Ung th− biểu mô dạng tuyến bán hủy

+ Ung th− biểu mô dị sản: thể có vẩy

- Loại khác: Bệnh Paget

1.5.2.3 Chẩn đoán giai đoạn

- Hệ thống xếp loại giai đoạn TNM là hệ thống xếp giai đoạn (2004) của Uỷ ban Liên kết chống Ung th− Mỹ (AJCC) [44] Hiện nay hầu hết các nghiên cứu trong đó có các nghiên cứu đa quốc gia áp dụng hệ thống xếp giai đoạn này

+ T: U nguyên phát (Primary tumor)

Tx: Không đánh giá đ−ợc có u nguyên phát hay không To: Không có u nguyên phát

Tis: Carcinoma tại chỗ: carcinoma nội ống, carcinoma thể thùy tại chỗ, hoặc bệnh Paget của núm vú nh−ng không sờ thấy u

T4c BiÓu hiÖn c¶ T4a vµ T4b

T4d UTBM thÓ viªm + N: H¹ch vïng

- Di căn hạch hạ đòn cùng bên

- Di căn hạch thượng đòn cùng bên

Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N3 (trước không

đề cập), di căn hạch thượng đòn không xếp vào M1 nữa mà thành N3 Di căn hạch vú trong trước đây xếp vào N3, nay phân ra không kèm di căn hạch nách (N2b) và kèm theo di căn hạch nách (N3b)

- Xếp loại theo giai đoạn lâm sàng:

Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn UTV

điều trị được áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1- 2 năm sau điều

trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm Ba phương pháp được áp dụng trong điều trị ung thư là phẫu thuật, tia xạ và hoá chất, nội tiết Có thể nói

điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị này [2], [9], [11], [14], [18], [20], [28], [32], [56]

Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điều trị các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu, tuổi và một số yếu tố khác Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp

điều trị

Điều trị phẫu thuật: phẫu thuật trong UTV cơ bản vẫn là cắt tuyến vú

triệt căn cải biên, vét hạch nách liền khối với tuyến vú Đối với các trường hợp ở giai đoạn sớm nếu đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về chỉ định thì có thể tiến hành làm phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và vét hạch nách

Điều trị tia xạ: Tia xạ trong UTV là biện pháp mang tính tại chỗ, tại

vùng nhằm kiểm soát tái phát Tia xạ được coi là bắt buộc đối với những bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn tuyến vú

Điều trị hệ thống: Các phương pháp điều trị hệ thống trong UTV phát

triển mạnh mẽ trong thời gian gần đây gồm có điều trị hoá chất với nhiều loại hoá chất và nhiều phác đồ mới, điều trị nội tiết cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính và gần đây nhất là các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích

1.7 Các yếu tố tiên lượng

Quan trọng nhất là vấn đề hạch nách có di căn không và số hạch nách

bị di căn Nhiều nghiên cứu cho thấy mắc ung thư vú ở tuổi càng trẻ thì tiên lượng càng xấu, kích thước khối u, giai đoạn bệnh

Các quyết định trong điều trị UTV được dựa vào các yếu tố tiên lượng Bên cạnh việc đánh giá các yếu tố tiên lượng kinh điển như kích thước u, loại mô học, độ mô học, tình trạng hạch nách, các nhà nghiên cứu đang có xu

hướng đi sâu về bệnh học phân tử và gen để tìm ra bản chất phát triển của khối u nhằm đưa ra một phương thức điều trị tối ưu nhất cho bệnh nhân

Chương 2

Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn ca bệnh

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân là nữ, trên 18 tuổi

- Bệnh nhân mới lần đầu tiên đến viện khám được chẩn đoán UTV giai

đoạn II-IIIb và có kết quả mô bệnh học là ung thư vú

- Bệnh nhân chưa mãn kinh với chu kỳ kinh nguyệt đều (25 - 35 ngày) và

có kinh ít nhất là 1 lần trong vòng 35 ngày vừa qua

- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân cũ đến khám lại và điều trị, bệnh nhân không có chẩn đoán giải phẫu bệnh lý

- Bệnh nhân có chu kỳ kinh không đều (dưới <25 hoặc >35 ngày), hiện có thai, cho con bú trong vòng ba tháng hoặc có tiền sử cắt buồng trứng hai bên

- Đã mãn kinh tại thời điểm chẩn đoán (không chọn bệnh nhân mãn kinh vì bệnh nhân tham gia nghiên cứu cùng tham gia vào một nghiên cứu can thiệp về điều trị bổ trợ ung thư vú)

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn ca chứng

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện K là nữ trên tuổi 18 mắc các bệnh khác không phải ung thư

- Bệnh nhân chưa mãn kinh với chu kỳ kinh nguyệt đều (25-35 ngày) và

có kinh ít nhất là 1 lần trong vòng 35 ngày vừa qua

- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu và có khả năng trả lời phỏng vấn

Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhân có tiền sử ung thư và các bệnh về vú khác

- Bệnh nhân có chu kỳ kinh không đều (dưới <25 hoặc >35 ngày), hiện có thai, cho con bú trong vòng ba tháng hoặc có tiền sử cắt buồng trứng hai bên

- Bệnh nhân không có khả năng trả lời phỏng vấn

Lý do chọn nhóm chứng tại bệnh viện

- Số lượng bệnh nhân đến khám bệnh hàng ngày tại bệnh viện có khoảng 80% bệnh nhân mắc các bệnh lành tính không phải ung thư chính vì vậy chúng tôi chủ động chọn nhóm chứng có đặc điểm tương đồng với nhóm bệnh, hơn nữa chủ động chọn nhóm chứng tại bệnh viện sẽ thuận tiện cho việc theo dõi, thu thập thông tin của các đối tượng

- Nhóm chứng dễ được xác định, dễ chọn và có đủ số lượng do đó đỡ tốn kém về kinh tế

- Sử dụng bệnh nhân mắc bệnh khác làm nhóm chứng sẽ loại trừ được sai lệch lựa chọn do ảnh hưởng của các yếu tố mơ hồ đến sự nhập viện của

2.2 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu này được thực hiện từ năm 2003 đến 2007 tại Bệnh viện K 2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

áp dụng phương pháp nghiên cứu bệnh - chứng

Nghiên cứu bệnh chứng là một nghiên cứu dịch tễ học phân tích quan sát trong đó đối tượng nghiên cứu được chọn chia làm 2 nhóm Nhóm bệnh (bệnh nhân ung thư vú), nhóm chứng bệnh nhân không mắc ung thư vú và các loại ung thư khác, hai nhóm này được so sánh về tiền sử phơi nhiễm với một yếu tố đặc trưng (ví dụ: đặc trưng cá nhân, địa dư, yếu tố gia đình ) có thể là căn nguyên của bệnh Tiền sử phơi nhiễm của tất cả các thành viên sẽ

được thu thập thông qua các cuộc phỏng vấn trực tiếp Các trường hợp ung thư vú sẽ có các thông tin bổ sung bao gồm cả các tư liệu về chẩn đoán giải phẫu bệnh được thu thập từ một nghiên cứu can thiệp về điều trị bổ trợ ung thư vú

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu tính toán lý thuyết được áp dụng theo công thức [29] :

2 2 1

1

2

) 2 / 1 (

1 ln

/ 1 /

ε: Là độ chính xác tương đối của ước lượng sẽ tìm thấy

Z1- α/2: Giá trị giới hạn tin cậy ứng với hệ số tin cậy (1- α), phụ thuộc vào giá trị α được chọn

p1: Xác suất phơi nhiễm đối với những người bị bệnh {a/(a+b)}

p2: Xác suất phơi nhiễm đối với những người không bị bệnh {c/(c+d)}

OR: Nguy cơ ung thư vú ước tính

q1= (1-p1)

q2= (1-p2)

Muốn tính n phải lựa chọn trước các giá trị P1, P2, OR, ε

Trong nghiªn cøu nµy, chóng t«i lÊy:

2.3.3 Lựa chọn đối t−ợng nghiên cứu

Sơ đồ xác định và phỏng vấn bệnh

Bệnh nhân nữ vào khoa ngoại vú,

điều phối viên chọn bệnh nhân theo

tiêu chuẩn ca bệnh

Tiến hành làm sinh thiết kim chẩn

đoán mô bệnh học, hoá mô miễn dịch

Khi có kết quả Mô bệnh học và hoá

Sơ đồ xác định và phỏng vấn ca chứng

Phỏng vấn viên thông báo cho cán bộ phòng nhập viện xác định ca chứng phù

hợp

Phỏng vấn viên kiểm tra các thông tin

theo tiêu chuẩn, độ tuổi

điều phối viên báo cho phỏng vấn viên

Khi ca bệnh đ−ợc chọn

phỏng vấn Bệnh nhân đ−ợc gửi cho cán bộ

Sàng lọc ban đầu: loại trừ các bệnh nhân có tiền sử ung th−

Bệnh nhân đ−ợc giải thích có chấp thuận tham gia nghiên cứu

Phỏng vấn viên điền phiếu chọn chứng nếu phù hợp tiến hành phỏng vấn