Điều trị hỗ trợ bằng Anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTV giai đoạn II, III đã mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính

Đặt vấn đề Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) thường gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới và Việt Nam [ 1]. Tuy vậy, đây là loại UT có tiên lượng chung khá tốt, điều trị có hiệu quả. Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp điều trị UTV bởi có khoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kích thích của nội tiết tố qua các thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này. Việc ngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào UT làm cho các tế bào này không phát triển và chết theo chương trình (apoptosis) là mục đích của điều trị nội tiết [ 57]. Trước đây, tamoxifen với cơ chế cạnh tranh với estrogen tại thụ thể nội tiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị rất có hiệu quả ở phụ nữ UTV có thụ thể nội tiết dương tính. Khi điều trị bổ trợ sau mổ đối với UTV, tamoxifen cho lợi ích rõ rệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ, giảm tỷ lệ UTV đối bên khi so với nhóm chứng hoặc dùng giả dược [ 69] . Khi phân tích tổng hợp trên 20 thử nghiệm lâm sàng, tamoxifen làm giảm nguy cơ tái phát 25% và giảm nguy cơ tử vong 16% [60]. Tuy nhiên, điều trị bổ trợ cần dùng thuốc tới 5 năm. Việc sử dụng thuốc này kéo dài gây những biến chứng về phụ khoa như tăng sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy cơ bị ung thư nội mạc tử cung. Một tác dụng phụ khác của thuốc là làm tăng nguy cơ tắc mạch huyết khối, đặc biệt khi kết hợp với thuốc hoá chất. Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới về điều trị nội tiết trong UTV. Khi phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng không còn sản xuất estrogen nhưng vẫn còn một lượng nội tiết tố này được tạo ra nhờ men aromatase chuyển các androgen thành estrogen. AI làm cho androgen không chuyển thành estrogen ở phụ nữ đã mãn kinh. Trong số các thuốc ức chế aromatase, anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không steroid, có tác dụng chọn lọc cao. Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn, thuốc đã chứng minh được là dung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian giữ được đáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn so với tamoxifen, đặc biệt ở các trường hợp có thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính. Hơn nữa, sử dụng anastrozole giúp làm giảm nguy cơ tắc mạch huyết khối và xuất huyết tử cung của các bệnh nhân (BN) trong các nghiên cứu này [ 37], [68]. Thử nghiệm Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination ( ATAC) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù kép, đa trung tâm so sánh điều trị nội tiết bổ trợ 5 năm cho 9366 BN đã mãn kinh bị UTV còn mổ được với 3 nhóm: hoặc tamoxifen, hoặc anastrozole hoặc kết hợp hai thuốc này đã chứng minh anastrozole vượt trội tamoxifen về thời gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát với tác dụng phụ trên nội mạc tử cung, tắc mạch huyết khối thấp hơn [ 25]. Mặc dù thử nghiệm được tiến hành ở 21 quốc gia nhưng không có sự tham gia của các nước châu á. Phụ nữ á đông, đặc biệt là phụ nữ Việt nam có những đặc điểm riêng về phong tục, dinh dưỡng, thể trọng, sinh đẻ cũng như đời sống nội tiết và tại Việt nam việc điều trị anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTV đã mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính đã được tiến hành từ năm 2000. Tuy nhiên, việc đánh giá hiệu quả ít nghiên cứu đề cập đến. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị hỗ trợ bằng anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTVgiai đoạn II, III đ∙ m∙n kinh có thụ thể nội tiết dương tính. 2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của thuốc Arimidex.

Mục lục

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan 3

1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.2 Sinh lý nội tiết tuyến vú .4

1.3 Nguy cơ mắc ung thư vú 5

1.4 chẩn đoán ung thư vú 6

1.4.1 Chẩn đoán xác định 6

1.4.2 Phân loại mô bệnh học 6

1.4.3 Xếp giai đoạn ung thư vú 8

1.5 Thụ thể nội tiết và ứng dụng 10

1.5.1.Cấu trúc và chức năng ER và PR 11

1.5.2 Xét nghiệm thụ thể nội tiết 13

1.5.3 ứng dụng ER và PR trên lâm sàng 14

1.6 Điều trị ung thư vú 14

1.6.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn 0 15

1.6.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn I 15

1.6.3 Điều trị UTV giai đoạn II 15

1.6.4 Điều trị ung thư vú giai đoạn III 16

1.6.5 Điều trị UTV giai đoạn IV 16

1.6.6 Ung thư vú đã điều trị tái phát, di căn 17

1.7 Điều trị nội tiết trong ung thư vú 17

1.7.1 Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết 17

1.7.2 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú 19

1.7.3 Chỉ định điều trị nội tiết trong ung thư vú 25

1.8 Các nghiên cứu về điều trị nội tiết trong UTV 25

1.9 Thuốc sử dụng chính trong nghiên cứu Anastrozole (Arimidex) .28

Chương 2 30

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu .30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 30

2.2.3 Trình tự nghiên cứu (nội dung nghiên cứu) 31

2.2.4 Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 32

2.3 Phân tích và sử lý số liệu 34

2.3.1 Phương pháp thu thập thông tin 34

2.3.2 Công cụ thu thập thông tin 34

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị 34

2.3.4 Đánh giá các tác dụng không mong muốn 36

2.3.5 Xử lý số liệu .36

2.4 Khía cạnh đạo đức của đề tài .36

Sơ đồ nghiên cứu 38

Chương 3 39

kết quả Nghiên cứu 39

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: 39

3.1.1 Tuổi 39

3.1.2 Kích thước khối u 40

3.1.3 Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM 40

3.1.4 Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 41

3.1.5 Độ mô học 42

3.1.6 Tình trạng thụ thể nội tiết 42

3.1.7 Tình trạng Her- 2/neu 43

3.2 Kết qủa điều trị 44

3.2.1 Đặc điểm tái phát- di căn 44

3.2.2 Thời gian và tỷ lệ sống thêm không bệnh (SKB) .46

3.2.3 Thời gian và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 50

3.3 Một số tác dụng không mong muốn của thuốc 53

Chương 4: bàn luận 55

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 55

4.1.1 Tuổi 55

4.1.2 Kích thước khối u 55

4.1.3 Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 56

4.1.4 Độ mô học 58

4.1.5 Tình trạng thụ thể nội tiết 58

4.1.6 Yếu tố phát triển biểu mô 60

4.1.7 Phương pháp điều trị trước nội tiết 60

4.2 Kết quả điều trị 61

4.2.1 Đặc điểm tái phát, di căn 62

4.2.2 Thời gian và tỷ lệ sống thêm không bệnh 65

4.2.3 Thời gian và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 67

4.3 Một số tác dụng không mong muốn 69

Kết luận 71

Tμi liệu tham khảo

Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu

Phụ lục 2: Một số hình ảnh minh hoạ

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Đặt vấn đề

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) thường gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới và Việt Nam [1] Tuy vậy, đây là loại UT có tiên lượng chung khá tốt, điều trị có hiệu quả Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp

điều trị UTV bởi có khoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kích thích của nội tiết tố qua các thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này Việc ngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào UT làm cho các tế bào này không phát triển và chết theo chương trình (apoptosis) là mục

đích của điều trị nội tiết [57] Trước đây, tamoxifen với cơ chế cạnh tranh với estrogen tại thụ thể nội tiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị rất có hiệu quả ở phụ nữ UTV có thụ thể nội tiết dương tính Khi điều trị bổ trợ sau

mổ đối với UTV, tamoxifen cho lợi ích rõ rệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ, giảm tỷ lệ UTV đối bên khi so với nhóm chứng hoặc dùng giả dược [69] Khi phân tích tổng hợp trên 20 thử nghiệm lâm sàng, tamoxifen làm giảm nguy cơ tái phát 25% và giảm nguy cơ tử vong 16% [60] Tuy nhiên, điều trị bổ trợ cần dùng thuốc tới 5 năm Việc sử dụng thuốc này kéo dài gây những biến chứng về phụ khoa như tăng sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy cơ bị ung thư nội mạc tử cung Một tác dụng phụ khác của thuốc là làm tăng nguy cơ tắc mạch huyết khối, đặc biệt khi kết hợp với thuốc hoá chất Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới

về điều trị nội tiết trong UTV Khi phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng không còn sản xuất estrogen nhưng vẫn còn một lượng nội tiết tố này được tạo ra nhờ men aromatase chuyển các androgen thành estrogen AI làm cho androgen không chuyển thành estrogen ở phụ nữ đã mãn kinh Trong số các thuốc ức chế aromatase, anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không steroid, có tác dụng chọn lọc cao Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn, thuốc đã chứng minh được là dung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn

tamoxifen về thời gian giữ được đáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn so với tamoxifen, đặc biệt ở các trường hợp có thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính Hơn nữa, sử dụng anastrozole giúp làm giảm nguy cơ tắc mạch huyết khối và xuất huyết tử cung của các bệnh nhân (BN) trong các nghiên cứu này [37], [68] Thử nghiệm Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination ( ATAC) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù kép, đa trung tâm so sánh điều trị nội tiết bổ trợ 5 năm cho 9366 BN đã mãn kinh bị UTV còn mổ được với 3 nhóm: hoặc tamoxifen, hoặc anastrozole hoặc kết hợp hai thuốc này đã chứng minh anastrozole vượt trội tamoxifen về thời gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát với tác dụng phụ trên nội mạc tử cung, tắc mạch huyết khối thấp hơn [25] Mặc dù thử nghiệm

được tiến hành ở 21 quốc gia nhưng không có sự tham gia của các nước châu

á Phụ nữ á đông, đặc biệt là phụ nữ Việt nam có những đặc điểm riêng về phong tục, dinh dưỡng, thể trọng, sinh đẻ cũng như đời sống nội tiết và tại Việt nam việc điều trị anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTV đã mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính đã được tiến hành từ năm 2000 Tuy nhiên, việc đánh giá hiệu quả ít nghiên cứu đề cập đến

Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị hỗ trợ bằng anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTVgiai đoạn II, III đ∙ m∙n kinh có thụ thể nội tiết dương tính

2 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của thuốc Arimidex

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một

số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm

2003 là 17,4 /100.000 người, đứng đầu trong các loại UT ở nữ [14] Giai

đoạn 2001-2003, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 người ở

Hà Nội; 10,4/100.000 người ở Thái Nguyên; 9,0/100.000 người ở Hải Phòng; 11,5/100.000 người ở Huế; 21,9/100.000 người ở Cần Thơ và ở TP

Hồ Chí Minh Giai đoạn 1995-1998 tỷ lệ mắc của Hà nội là 18,2/100.000 người, tại TP Hồ Chí Minh là 12,2/100.000 người Đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam [26]

UTV hiếm khi gặp ở lứa tuổi dưới 30 Sau độ tuổi này tỷ lệ mắc bệnh tăng một cách nhanh chóng theo tuổi Theo thống kê của Hiệp hội phòng chống UT Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 người ở độ tuổi từ 30-34 lên đến 200/100.000 người ở độ tuổi từ 45- 49 [52], [56].

1.2 Sinh lý nội tiết tuyến vú

Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hormon sinh dục trong chu kỳ kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú

Dưới ảnh hưởng của FSH (follicle stimulating hormone) và LH ( lutinizing hormone) trong pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang graff sẽ kích thích biểu mô vú tăng sinh Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng số lượng các mitose của tế bào, tăng tổng hợp RNA, tăng tỉ trọng nhân, nở to các hạt nhân, và những thay đổi các thành phần khác trong tế bào Đặc biệt, các thể Golgi, Ribosome, và các ti lạp thể tăng cả về kích thước và số lượng Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu kỳ, khi mà estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng trứng Một đỉnh thứ 2 xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron ở hoàng thể đạt cực đại Tương tự, progesteron dẫn tới những thay đổi của biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng Các ống tuyến vú giãn ra, và các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào tiết, với 1 phần là cấu trúc 1 hàng tế bào Kết quả của sự kết hợp các hormon sinh dục này với các hormon khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bào nang và sự tiết trong lòng ống [11]

Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các receptor steroid trong tế bào hoặc các receptor peptid gắn với màng tế bào Người ta

đã tìm thấy các receptor của estrogen và progesteron trong dung dịch bào tương của biểu mô tuyến vú bình thường Thông qua sự gắn các hormon này vào các receptor đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi

về hình thái cũng như về sinh lý Tương tự, các receptor màng cũng có thể

điều chỉnh tác dụng của prolactin Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giống histamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú

giữa các thuỳ và tăng sinh các ống-nang (ductular-acinar) dưới tác dụng của estrogen và progesteron Khi có kinh, có sự giảm đột ngột nồng độ hormon sinh dục lưu hành, và hoạt động tiết của biểu mô cũng giảm xuống Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, và sự xẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu 1 chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen Thể tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh Những thay đổi tốc độ phát triển mô vú có tính chất chu kỳ có liên quan đến sự thay đổi hormon trong pha nang và pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt [11], [16], [17]

Như vậy, trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt, các tế bào biểu mô tuyến vú sẽ

bị các nội tiết tố kích thích tăng sinh một lần Trong quá trình tăng sinh đó, những sai sót về các gen khi được sao chép là không tránh khỏi Những đột biến lớn, tích luỹ sẽ là cơ sở của quá trình sinh ung thư Điều này là cơ sở cho việc giải thích tại sao nguy cơ bị UTV tăng lên ở người có đời sống kinh nguyệt kéo dài hoặc sử dụng liệu pháp nội tiết thay thế kéo dài sau mãn kinh

1.3 Nguy cơ mắc ung thư vú

Ngoài các yếu tố gia đình (mẹ, chị em gái mắc UTV), đột biến gen (BRCA-1, BRCA-2, p53), tuổi, béo phì, ít vận động, uống rượu, tiếp xúc với tia phóng xạ, các bệnh tại vú (quá sản không điển hình, viêm tuyến vú), các yếu tố nội tiết đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh UTV

Các nghiên cứu về dịch tễ học đã cho thấy UTV là một trong số các ung thư có liên quan mật thiết với đời sống nội tiết nữ Người ta giải thích hiện tượng này như sau Khi tế bào tuyến vú tiếp xúc với estrogen quá nhiều, các

tế bào tăng sinh mạnh kết hợp với các đột biến có thể xảy ra trong quá trình phân chia tế bào sẽ có khả năng phát triển thành UTV Do đó những yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng nguy cơ UTV

Chúng ta có thể liệt kê một số yếu tố sau:

- Tuổi bắt đầu có kinh sớm làm tế bào tuyến vú sớm tiếp xúc estrogen

- Tuổi mãn kinh muộn hoặc đã mãn kinh nhưng dùng nội tiết thay thế có chứa estrogen cũng làm tăng nguy cơ UTV

Mang thai và UTV cũng có mối liên quan Những phụ nữ không sinh con

có nguy cơ cao bị UTV gấp 1,4 lần phụ nữ sinh đẻ Nếu phụ nữ mang thai đủ thời gian (không nạo, sảy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ bị bệnh gấp 2 đến

5 lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trước 18 tuổi

Không cho con bú cũng là một yếu tố nguy cơ

Những phụ nữ béo, đặc biệt khi đã mãn kinh liên quan với nguy cơ UTV tăng

1.4 chẩn đoán ung thư vú

1.4.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học Giải phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư vú Hiện tại Bệnh viện K được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương pháp:

số, siêu âm vú, chụp cộng hưởng từ hạt nhân được áp dụng cho từng trường hợp [8], [17]

1.4.2 Phân loại mô bệnh học

™ Kh«ng x©m nhËp

- Ung th− biÓu m« néi èng

- Ung th− biÓu m« tiÓu thuú t¹i chç

™ X©m nhËp

- Ung th− biÓu m« èng x©m nhËp

- Ung th− biÓu m« èng x©m nhËp víi thµnh phÇn néi èng tréi

- Ung th− biÓu m« tiÓu thuú x©m nhËp

- Ung th− biÓu m« thÓ nhÇy

- Ung th− biÓu m« thÓ tuû

- Ung th− biÓu m« thÓ nhó

- Ung th− biÓu m« thÓ èng nhá

- Ung th− biÓu m« d¹ng tuyÕn nang

- Ung th− biÓu m« chÕ tiÕt

- Ung th− biÓu m« b¸n huû

1.4.3 Xếp giai đoạn ung thư vú

Hệ thống xếp giai đoạn TNM

Dưới đây là hệ thống xếp GĐ mới nhất (2002) của Uỷ ban Liên kết chống Ung thư Mỹ [45] Hiện nay, hầu hết các nghiên cứu trong đó có các nghiên cứu đa quốc gia áp dụng hệ thống xếp GĐ này

o T1mic Vi xâm lấn đường kính lớn nhất ≤ 0,1cm

o T1a U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và ≤ 0,5cm

o N2a Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

o N2b Di căn hạch vú trong cùng bên nh−ng không di căn hạch nách

nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch th−ợng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng bên

o Giai đoạn IIIA: T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

o Giai đoạn IIIB: T4 N bất kỳ M0

o Giai đoạn IIIC T bất kỳ N3 M0

o Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳ M1

1.5 Thụ thể nội tiết vμ ứng dụng

Vào những năm 1950, Elwood Jensen đã phát hiện ra “thành phần gắn estrogen“ mà sau này được gọi là “thụ thể estrogen“ Vào đầu những năm

1960, estrogen có đánh dấu lần đầu được quan sát thấy tập trung chủ yếu trong các cơ quan đích của động vật cũng như trong UTV ở người Từ đó, người ta biết rõ được là UTV ở người phụ thuộc vào estrogen hoặc progesteron hoặc cả hai để phát triển Hiệu quả kích thích này do tác động trung gian của thụ thể estrogen (ER) và progesteron (PR) Tuy vậy, đến những năm 1970, người ta mới phân lập được ER và PR Các nhà nghiên cứu cho rằng có lẽ cả hai loại thụ thể này bộc lộ quá mức trong hầu hết các mô UTV [16], [18], [75]

Người ta cho rằng estrogen tác dụng trực tiếp lên tế bào khối u gây kích thích phát triển Có hai cơ chế về ảnh hưởng của nội tiết tố với UTV:

- Estrogen tương tác trực tiếp với các tế bào UTV và có thể thay thế trực tiếp các gen được bộc lộ tại thời điểm phiên mã Kết quả của sự tương tác này là làm tăng hoạt động của các men tham gia vào sự phát triển của tế bào cũng như tăng hoạt động của các protein trong các tế bào khác

- Một phần gen bị thay thế sẽ giảm do kết quả của việc thay thế các protein

đặc hiệu được tiết ra từ các tế bào UTV đáp ứng với nội tiết tố Một số protein này được tiết ra sẽ kích thích phát triển tiếp những tế bào còn

đang im lặng, ngoài ra nó còn kích thích chu kỳ tăng sinh tế bào [17], [20], [71]

1.5.1.Cấu trúc và chức năng ER và PR

ER và PR thuộc họ các thụ thể nội tiết ở nhân tế bào, giống với nhiều thụ thể nội tiết loại steroid khác như nội tiết tuyến giáp, thụ thể của acid retinoic Các protein thụ thể này hoạt động như những yếu tố phiên mã khi gắn với các phối tử tương hợp của chúng Từ việc định dòng đầu tiên cho các protein DNA bổ trợ (cDNAs) cho ER và PR, sự bùng nổ thông tin đã xảy ra trong lĩnh vực tác động của nội tiết tố steroid Các thụ thể này có cấu trúc và chức năng chung Vùng chức năng được đánh dấu theo thứ tự từ A đến F ER kinh

điển được gọi là ERα chứa 595 acid amin với một vùng gắn DNA ở trung tâm Sự gắn của nội tiết tố với ER tạo thuận lợi cho hoạt hoá thụ thể với sự phân ly đồng thời của các protein đi kèm như protein sock nóng 90 ER cũng kết hợp với một số gen điều hoà gây ảnh hưởng tới sự phiên mã của gen estrogen [16]

Khi gắn với estrogen, ER tạo thành homodime và gắn với DNA ở vùng có

ái lực cao qua vị trí đặc biệt được gọi là thành phần đáp ứng estrogen (EREs) Qua việc gắn với DNA, ER có ảnh hưởng tới sự bộc lộ các gen đáp ứng estrogen, qua đó truyền tín hiệu tạo phân bào và sự phiên mã của chúng [16], [34]

Một phát hiện mới quan trọng là tìm ra được một loại ER khác, hiện nay

được gọi là ERβ, nằm khu trú ở nhiễm sắc thể 14, khác với loại ER thông thường (ERα) nằm ở nhiễm sắc thể số 6 [49], [16], [50], [54]

Mức độ tương đồng của ERα với ERβ trong phạm vi gắn phối tử cùng với

sự phân bố trong mô khác nhau gợi ý hai loại thụ thể này có thể có vai trò

sinh lý khác nhau Một phát hiện quan trọng nữa là việc hoạt hoá phối tử khác biệt của hai loại thụ thể có thể xảy ra ở vị trí AP-1 Vì vậy con đường thứ hai là ER có thể làm trung gian cho việc phiên mã gen qua việc gắn với các phức hợp protein AP-1 ở vị trí kích thích AP-1 Sự hoạt hoá đòi hỏi cả phối tử và cả yếu tố phiên mã AP-1 Fos và Jun Tamoxifen hoạt hoá sự phiên mã các gen dưới sự giám sát các thành phần của AP-1 khi ERα và ERβ bộc

lộ nhưng estradiol không hoạt hoá các gen chứa AP-1 khi chỉ có ER bộc lộ [16], [54], [55]

Những phát hiện trong cấu trúc và chức năng của ER đã tạo ra con đường mới cho sự phát triển các lớp mới của các tác nhân điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERMs-selective estrogen receptor modulators), các tác nhân giống estrogen trong một số mô (các mô xương và tim mạch) nhưng ức chế tác động của nó trong một số mô khác (ví dụ như vú) Tamoxifen được coi là một trong những tác nhân điều biến thụ thể estrogen chọn lọc Nó biểu hiện hoạt động đối kháng trong ung thư vú nhưng hoạt động hỗ trợ trong ung thư cổ tử cung Ngay sau khi cDNAs (complementary DNAs) của ERα ở người được sử dụng, các nhà khoa học đã đi sâu vào nghiên cứu là liệu cấu trúc của bộ gen ERα có bị thay đổi trong ung thư vú hay không Trong một lô nghiên cứu gồm 188 trường hợp được sinh thiết u vú nguyên phát, người

ta phát hiện không có sự sắp xếp lại cấu trúc lớn của gen ERα bằng phương pháp phân tích lai Southern Một số nghiên cứu được tiến hành sau này cũng khẳng định những thiếu hụt lớn, sự sắp xếp lại hoặc khuyếch đại gen không thường gặp trong UTV [16]

Sự tăng sinh tế bào là cần thiết cho sự tăng trưởng và phát triển của tuyến

vú Sự phân chia tế bào trong biểu mô tuyến vú của loài gặm nhấm và người thay đổi theo sự biệt hoá nhu mô vú Tuyến vú là cơ quan đã được chứng minh đáp ứng nội tiết Điều này thể hiện bởi sự có mặt đồng thời của thụ thể

PR trong các cấu trúc tiểu thuỳ của vú bằng hoá mô miễn dịch đã xác định

được hàm lượng của hai loại thụ thể này tương quan trực tiếp với tỷ lệ tăng sinh [16], [20], [21], [44]

Các tế bào dương tính với thụ thể steroid chỉ tìm thấy trong các tế bào biểu mô trong khi các tế bào cơ biểu mô và các tế bào của mô đệm âm tính với thụ thể hormon này [16]

1.5.2 Xét nghiệm thụ thể nội tiết

Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đã khắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi

là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử Gần đây, kỹ thuật này trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu

ấn sinh học như ER và PR, protein u Her-2/neu (c-erbB-2), Ki67, p53 [20],

[54], [56]

Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hoá mô miễn dịch, xét nghiệm TTNT đã có thể thực hiện trên các mẫu bệnh phẩm cố định trong formol và chuyển đúc trong paraffin với mục đích điều trị và tiên lượng bệnh Khoảng 50 đến 85% các trường hợp ung thư biểu mô vú có chứa một lượng ER có thể định lượng

được Tần số các u có chứa ER và nồng độ ER tăng với tuổi BN, cả hai đạt tới mức cao nhất ở những BN sau mãn kinh Theo Barnes và Masood (1990) phản ứng hoá mô miễn dịch phát hiện ER nhuộm nhân dương tính ở 75% ung thư biểu mô ống tại chỗ và ở 73% ung thư biểu mô ống tại chỗ có thành phần xâm nhập, loại ung thư biểu mô trứng cá có tỷ lệ âm tính với ER cao hơn các loại khác của ung thư biểu mô ống tại chỗ, đặc biệt khi có đa hình thái nhân cao [17], [40]

Ngoài ra, kỹ thuật hoá mô miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩa tiên luợng trong điều trị

ung thư biểu mô tuyến vú như Her-2/neu (c-erbB-2), protein p53, Ki-67 [20]

1.5.3 ứng dụng ER và PR trên lâm sàng

Trên thực tế lâm sàng ER và PR được sử dụng như là yếu tố tiên lượng quan trọng trong UTV và dự báo khả năng đáp ứng với phương pháp điều trị bằng nội tiết [21], [22], [23], [31], [39] Người ta biết rằng 50-85% các khối

u nguyên phát và 45-55% các u di căn của UTV có ER dương tính Trong số những BN có ER dương tính, trên 60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so với những BN có ER âm tính là 8% Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng điều trị nội tiết lên khoảng 80% Có nhiều nghiên cứu cho thấy giảm tỷ lệ tử vong và tái phát từ 20%-30% ở những BN có ER dương tính được điều trị nội tiết bổ trợ Những u càng biệt hoá cao thì tỷ lệ dương tính với ER và PR cao Những ung thư biểu mô tuyến vú dương tính với ER và PR có tiên lượng tốt hơn so với những trường hợp âm tính với hai thụ thể này [11], [20], [50]

Vào năm 1974, đã có một Hội nghị khoa học riêng về giá trị của thụ thể hormon steroid trong UTV Đến nay, đã qua 30 năm nhưng kết quả của Hội thảo này vẫn còn nguyên giá trị Các tác giả đều thống nhất rằng các trường hợp có TTNT dương tính có tỷ lệ đáp ứng với phương pháp nội tiết trị liệu trong khoảng 60-70% và có tiên lượng tốt hơn trong khi tỷ lệ đáp ứng với phương pháp điều trị này ở các trường hợp thụ thể hormon steroid âm tính chỉ là 5-10% [11], [28], [30] Tương tự như vậy khi đã thất bại với điều trị nội tiết bậc 1 bằng các thuốc kháng estrogen, chuyển sang điều trị nội tiết bậc 2 bằng các thuốc ức chế men aromatase thì các trường hợp có TTNT dương tính vẫn có tỷ lệ đáp ứng là 40%, trong khi các trường hợp TTNT âm tính không có sự đáp ứng [11], [43], [51]

1.6 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong những năm gần

đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV UTV được coi là bệnh

phương pháp điều trị tại chỗ Bốn phương pháp được áp dụng trong điều trị

UT là phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng Có thể nói

điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị này [11]

1.6.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn 0

- UTV thể tiểu thuỳ tại chỗ: Các BN có thể được điều trị phẫu thuật bảo tồn tuyến vú hoặc cắt tuyến vú toàn bộ và điều trị nội tiết khi TTNT dương tính Trong tương lai, quyết định lựa chọn điều trị cho các BN này có thể sẽ

được dựa vào kết quả xét nghiệm của các chất chỉ điểm sinh học để đánh giá khả năng tiến triển và tiên lượng của BN ở giai đoạn này [20]

- UTV thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn hoặc cắt bỏ tuyến vú được coi

là phương pháp điều trị chuẩn mực cho UTV thể này [20] Điều trị bằng tamoxifen sau khi đã điều trị tại chỗ có ý nghĩa giảm nguy cơ xuất hiện UTV nguyên phát thứ hai, giảm khả năng tái phát tại chỗ

1.6.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn I

Phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên đều có thể được sử dụng Xạ trị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn

Các trường hợp chưa di căn hạch vùng, việc điều trị bổ trợ bằng hoá chất

được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng TTNT, Her-2/neu

1.6.3 Điều trị UTV giai đoạn II

Điều trị UTV giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn I Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị bằng phương pháp bảo tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn Điều trị hoá chất bổ trợ được áp dụng cho các trường hợp hạch nách dương tính hoặc các trường hợp hạch nách âm tính nhưng có nguy cơ cao Xạ trị được áp dụng cho các trường hợp điều trị bảo tồn và các trường hợp khối u lớn (≥ 5cm) hoặc nhiều hạch di căn (> 3 hạch dương tính)

1.6.4 Điều trị ung thư vú giai đoạn III

UTV giai đoạn này được chia làm 2 loại chính: loại mổ được ngay và không mổ được Đối với các trường hợp u chưa dính sát vào thành ngực, hạch nách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành phẫu thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất Tia xạ diện thành ngực bên

có u 50Gy Các trường hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào thành ngực, hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, BN

được điều trị hoá chất tân bổ trợ 3-4 đợt Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ được sang giai đoạn mổ được BN được phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ và hoá trị liệu được bổ sung từ 4-6 đợt sau phẫu thuật Kết thúc hoá trị liệu BN được tia xạ diện vú và hạch

Trong trường hợp bệnh không đáp ứng với hoá chất có thể chuyển sang

điều trị tia xạ nhằm giảm kích thước và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành phẫu thuật và hoá chất bổ trợ với phác đồ khác phác đồ ban đầu [11], [35], [37], [45]

1.6.5 Điều trị UTV giai đoạn IV

Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết đóng vai trò chủ đạo [11]

Gần đây, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab (Herceptin) cho điều trị UTV di căn có biểu lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô Qua một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy khi Herceptin kết hợp với hoá chất cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ lên tới 45% so với 29% khi dùng hoá chất đơn thuần Hiện tại, vai trò của Herceptin trong điều trị bổ trợ cũng đang được nghiên cứu

Đối với áp dụng điều trị hoá chất liều cao trong UTV hiện vẫn còn nhiều tranh cãi Trong các trường hợp di căn xương và có tiêu xương dùng biphosphonates có hiệu quả rõ rệt Thuốc có tác dụng làm giảm đau và tăng

cho người bệnh hiện vẫn còn chưa rõ [11]

1.6.6 Ung thư vú đã điều trị tái phát, di căn

1.6.6.1 Tái phát tại chỗ

Đối với BN đã được phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú, có thể lấy bỏ u tái phát (nếu như phẫu thuật không quá khó khăn) và xạ trị tại chỗ (nếu chưa xạ trị hoặc liều xạ thêm này vẫn an toàn) Nếu không thể phẫu thuật cắt bỏ có thể xạ trị nếu như vùng thành ngực đó chưa được xạ trị Đối với BN đã điều trị bảo tồn vú nên phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú Sau điều trị tại chỗ nên xem xét

điều trị hệ thống (hoá chất, nội tiết)

1.6.6.2 Di căn xa

Điều trị như những BN giai đoạn IV

1.7 Điều trị nội tiết trong ung thư vú

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong điều trị bổ trợ nội tiết UTV được

tiến hành vào năm 1948, khi đó các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng cắt buồng trứng bằng tia xạ làm thoái lui được UTV giai đoạn tiến xa tại chỗ trên BN chưa mãn kinh [11] Sau này, điều trị nội tiết bằng thuốc kháng estrogen được tiến hành vào đầu những năm 70 Gần đây, các thuốc mới ra

đời với hiệu quả cao, độc tính và tác dụng phụ thấp giúp cải thiện không những thời gian sống mà còn cả chất lượng sống của BN

1.7.1 Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết

ở phụ nữ còn kinh nguyệt nguồn sản xuất ra hai nội ER và PR chủ yếu từ buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mô mỡ và tuyến thượng thận qua chuyển hóa từ androgen dưới tác động của men aromatase, qua đó tác động lên tuyến đích là mô vú và một số mô khác (Hình 1.1)

ở phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thước, giảm về chức năng Lượng estrogen và progesteron sản xuất từ buồng trứng giảm đáng kể

Lúc này lượng estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyển hoá từ các androgen ở tuyến thượng thận (Hình 1.2) Lượng estrogen này vẫn có tác dụng tới mô đích

Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogen không gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tế bào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV

Tuyến yên Buồng trứng

EstrogenProgesterone

Buồng trứng

EstrogenProgesterone

Hình 1.2 Hệ thống điều hoà và sản xuất nội tiết tố nữ ở phụ nữ đã mãn kinh

1.7.2 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình trạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân

có dịp thực hành Đến năm 1895, George Thomas Beatson được coi là người

đầu tiên tiến hành cắt buồng trứng để điều trị UTV Bài viết công bố được

đăng trên tạp chí Lancet năm 1896 Đến năm 1897, Stanley Boyd áp dụng cắt buồng trứng đơn thuần cho UTV di căn, ông cũng đồng thời sử dụng phương pháp cho điều trị bổ trợ UTV Tuy nhiên, trong thời gian đầu thế kỷ

20, tỷ lệ tử vong do cắt buồng trứng khá cao nên nhiều phẫu thuật viên

không muốn tiến hành thủ thuật này Đến đầu thế kỷ 20, người ta tiến hành cắt buồng trứng bằng tia xạ

Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ (Hình 1.3), gần đây người ta còn sử dụng các dẫn chất GnRH như goserelin (Zoladex), leuprolide (Lupron) để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố (Hình 1.4)

Buồng trứng

Estrogen Progesterone

Tế bào ung thư

Androgens

Tuyến thượng thậnLượng nội tiết tố giảm đáng kể sau cắt

Cắt bỏ bằng ngoại khoa hặc tia xạ

Hình 1.3 Cắt buồng trứng bằng ngoại khoa và tia xạ

Tuyến yên

Buồng

trứng

Estrogen Progesterone

FSH

LH

GnRH

ZOLADEX LUPRON

Tế bào ung

thư

Androgens

Tuyến thượng thận

Hình 1.4 Cắt buồng trứng bằng nội khoa

1.7.2.2 Cắt tuyến thượng thận, cắt tuyến yên

Năm 1950, Charles Huggins và Thomas Dao đã kết hợp cắt buồng trứng

và cắt tuyến thượng thận [42] Tuy nhiên, kết quả điều trị chỉ tương đương với sử dụng aminoglutethimide (có bổ sung hydrocortisone) theo một nghiên

cứu do Santen và CS tiến hành [70] Đây là phương pháp khá nặng nề trong

khi hiện nay có các phương pháp đơn giản hơn nên người ta không sử dụng nữa

Năm 1953, người ta bắt đầu tiến hành cắt tuyến yên để điều trị UTV di căn Kết quả cho thấy, bệnh thoái lui đáng kể sau cắt tuyến yên Tuy nhiên, với các biến chứng nặng nề, hiện phương pháp cũng không được sử dụng

nhóm steroid nên có tác dụng phụ là giữ nước, tăng cân làm cho nhiều BN khó chấp nhận Thuốc được sử dụng trong điều trị nội tiết bước 2 hoặc bước

3 khi đã thất bại với các thuốc nội tiết khác Cơ chế chính xác của các thuốc chưa được rõ

1.7.2.4 Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor modulator - SERM)

Năm 1962, Athur L Walpole cùng cs đã phát kiến ra tamoxifen như một thuốc tránh thai sau giao hợp có hiệu quả ở chuột Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mãn kinh đã được Mary Cole và CS tiến hành Kể từ khi đó, thuốc tamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trị nội tiết trong UTV, trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho UTV, bao gồm cả phụ nữ đã mãn kinh và chưa mãn kinh, cả cho giai đoạn sớm và giai đoạn muộn

Tuy vậy, một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự khác biệt khi cắt buồng trứng kết hợp với tamoxifen so với chỉ dùng tamoxifen ở phụ nữ chưa mãn kinh đã được điều trị hoá chất bổ trợ

Trong nhóm thuốc SERM còn có một số thuốc nữa Raloxifene được sử dụng để chống loãng xương và giảm nguy cơ UTV ở phụ nữ mãn kinh có nguy cơ cao Toremifene được sử dụng trong điều trị UTV, hiện được chấp thuận cho điều trị UTV di căn Các thuốc SERM khác như ormeloxifene, clomifene được dùng trong sản, phụ khoa

Tamoxifen, Raloxefene,

Fulvestrant

Buồng trứng

Estrogen Progesterone

Androgens

Tuyến thượng thận

Tế bào ung thư

Hình 1.5 Điều trị bằng các thuốc kháng estrogen

1.7.2.5 Dùng thuốc đối vận estrogen

Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chất

đồng vận với estrogen như tamoxifen Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm

điều vận các thụ thể này, ngăn chặn sự phiên mã qua trung gian thụ thể estrogen, thuốc làm giảm số lượng thụ thể estrogen Bên cạnh các tác dụng trên ER, thuốc cũng làm giảm điều vận thụ thể progesteron Các tác dụng phụ thường gặp là đau đầu, đau lưng, cơn bốc hoả Thuốc phải sử dụng theo

đường tiêm bắp nên có các phản ứng tại nơi tiêm Các nghiên cứu cho thấy, thuốc có hiệu quả cao đối với các trường hợp UTV đã kháng với các biện pháp điều trị nội tiết khác, không có tác dụng không mong muốn trên nội mạc tử cung như tamoxifen

1.7.2.6 Các thuốc ức chế aromatase

Các thuốc ức chế aromatase (AI) với tác dụng ức chế hoạt động của men aromatase, loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thượng thận thành các estrogen là estrone và estradiol (Hình 1.4) Thuốc không có tác

động tới sản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh Vì vậy, thuốc chỉ được chỉ định ở phụ nữ mà chức năng buồng trứng đã ngừng hoạt

động chế tiết estrogen

Từ khi được phát hiện, nghiên cứu, các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ Thế

hệ thứ nhất, aminoglutethimide ra đời khoảng 25 năm trước đây Mặc dù thuốc có hiệu quả, nhưng aminoglutethimide không thay thế được tamoxifen

do độc tính quá cao và thiếu tính chọn lọc đối với men aromatase nên khi sử dụng cần phải đồng thời bổ sung corticosteroid Do tác dụng khá rộng trên tuyến thượng thận, người ta còn gọi đây là phương pháp cắt tuyến thượng thận bằng nội khoa Formestane, fadrozole là các thuốc AI thế hệ 2, có ít tác dụng phụ hơn aminoglutethimide nhưng cũng không được nghiên cứu nhiều

Hình 1.6 Cơ chế hoạt động của các thuốc ức chế aromatase

Các thuốc AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole và exemestane Trong số các thuốc này, ba thuốc đầu thuộc loại không steroid, riêng exemestane thuộc loại steroid Với cơ chế tác dụng trên men aromatase

khác một chút so với các thuốc loại không steroid, exemestane còn được gọi

là thuốc bất hoạt aromatase

1.7.3 Chỉ định điều trị nội tiết trong ung thư vú

Điều trị nội tiết được chỉ định cho các trường hợp UTV có TTNT dương tính hoặc không rõ

1.8 Các nghiên cứu về điều trị nội tiết trong UTV

Mặc dù nội tiết trị liệu được phát hiện trên BN UTV từ rất sớm, các thử nghiệm về điều trị nội tiết bổ trợ bằng tamoxifen được tiến hành sau các thử nghiệm điều trị hoá chất Thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị bổ trợ bằng hoá chất sau phẫu thuật được tiến hành lần đầu vào cuối những năm

1960 và đầu những năm 70 trên các bệnh nhân đã có di căn hạch nách Điều trị nội tiết bằng thuốc kháng estrogen được tiến hành vào đầu những năm 70

và cho đến những năm sau của thập kỷ 80, người ta bắt đầu nghiên cứu hiệu quả của phác đồ có doxorubicin, hoá trị kết hợp với điều trị nội tiết, và hiệu quả của điều trị bằng các thuốc AI Trong những năm sau 1990, các nghiên cứu về điều trị hoá chất liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân, hoá trị

liệu tân bổ trợ, điều trị hoá chất bằng các thuốc mới taxan cũng đã được tiến

hành

Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thử nghiệm lớn với kết quả rất khích lệ Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệm tiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệm

điển hình Các BN được thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãn kinh bị UTV giai đoạn mổ được, đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật, hoá chất, xạ trị theo chỉ định, ưu tiên những trường hợp có TTNT dương tính

BN được bắt thăm điều trị bổ trợ nội tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặc tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai thuốc Sau thời gian theo dõi với trung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của

BN được điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với các BN sử dụng tamoxifen hoặc cả hai thuốc Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian sống thêm không bệnh không khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc tương ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2% Trong nghiên cứu có 84% BN

có TTNT dương tính Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêm không bệnh cũng được thấy là vượt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm còn lại không có sự khác biệt Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT dương tính tương ứng là 91,2%; 89,3% và 88,4% Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ý nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh giữa ba nhóm điều trị ở các BN có TTNT âm tính hoặc không rõ Về thời gian sống toàn bộ của các BN trong nghiên cứu, người ta chưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm Khi theo dõi tiếp và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68 tháng và 100 tháng, người ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen về thời gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi di căn xa và tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên Theo thời gian, sự khác biệt ngày càng lớn giữa hai nhóm Về các tác dụng không mong muốn, anastrozole làm giảm đáng kể cơn bốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếu máu não, tắc mạch huyết khối và ung thư nội mạc tử cung Trái lại, các bệnh về cơ, xương, khớp đặc biệt là gãy xương hay gặp hơn ở nhóm điều trị anastrozole [25]

Có ít nhất 3 thử nghiệm được tiến hành nghiên cứu hiệu quả của việc chuyển sang anastrozole sau 2-3 năm điều trị tamoxifen Hai thử nghiệm của nhóm Nghiên cứu UTV và Đại trực tràng của áo có tên ABCSG 8 ( viết tắt của Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) và thử nghiệm của

nhưng được phân tích gộp gồm các BN UTV di căn hạch nách được bắt thăm vào hai nhóm: 1606 BN sử dụng tamoxifen tối đa 5 năm, 1616 BN khác sau 2 năm sử dụng tamoxifen được chuyển sang anastrozole trong 3 năm còn lại Kết quả cho thấy, anastrozole 3 năm sau giúp giảm 40% nguy cơ tái phát, di căn so với dùng tiếp tamoxifen Tỷ lệ gãy xương cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole Trái lại, tắc mạch huyết khối xảy ra nhiều hơn ở nhóm tamoxifen [59]

Thử nghiệm thứ ba của ý có tên ITA (viết tắt của Italian Tamoxifen Arimidex) gồm 448 BN UTV đã mãn kinh, hạch nách dương tính, ER dương tính đã sử dụng tamoxifen 2-3 năm, được bắt thăm hoặc điều trị tiếp tamoxifen cho đến tối đa 5 năm hoặc chuyển sang anastrozole trong 3-2 năm còn lại Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống không tái phát tại chỗ dài hơn đáng kể ở nhóm chuyển sang anastrozole Tuy nhiên sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ không khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm phân tích trung vị là 36 tháng Sự khác biệt về tỷ lệ tất cả các tác dụng không mong muốn không có ý nghĩa thống

kê [36]

Việc sử dụng anastrozole sau hoàn tất 5 năm điều trị bằng tamoxifen đã

được nghiên cứu ABCSG-6a của áo tiến hành Nghiên cứu này sử dụng các

BN của nghiên cứu ABCSG-6 với các BN được bắt thăm hoặc sử dụng tamoxifen hoặc tamoxifen kết hợp với aminoglutethimide Kết quả của thử nghiệm này đã cho thấy việc kết hợp aminoglutethimide không làm thay đổi kết quả của điều trị tamoxifen Do vậy, các tác giả đã mời các BN ở hai nhóm trên tiếp tục bắt thăm vào thử nghiệm ABCSG-6a Tổng cộng 856 BN UTV mổ được, đã mãn kinh, TTNT dương tính, đã hoàn tất 5 năm một trong hai phương pháp điều trị nói trên được bắt thăm hoặc điều trị tiếp bằng anastrozole 3 năm, hoặc chỉ theo dõi Kết quả cho thấy, nhóm được điều trị anastrozole ít tái phát hơn với tỷ lệ tái phát sau 10 năm kể từ khi phẫu thuật

là 7,1% so với nhóm theo dõi là 11,8% với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Tỷ lệ sống thêm tại thời điểm 5 năm sau bắt thăm là 90% ở nhóm can thiệp

và 88% ở nhóm theo dõi với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Các tác dụng không mong muốn của anastrozole bao gồm cơn bốc hoả, mệt mỏi, ngủ gà, dị ứng, ngứa, rụng tóc và buồn nôn nhẹ và thoáng qua Gãy xương chỉ xảy ra ở 1 BN [58]

Như vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sử dụng ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dài sau 5 năm tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh, cho dù chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ Các tác dụng phụ của thuốc không đáng kể

1.9 Thuốc sử dụng chính trong nghiên cứu

Anastrozole (Arimidex)

Công thức hoá học:

Cơ chế tác dụng: Anastrozole là một chất ức chế aromatase không steroid

có chọn lọc cao ở phụ nữ đã mãn kinh, estradion được tạo ra chủ yếu bằng chuyển từ androstenedione thành estrone qua phức hợp men aromatase ở các mô ngoại vi Estrone sau đó được chuyển thành estradiol Nồng độ estradiol giảm sẽ làm tế bào UTV loại nhạy cảm với nội tiết sẽ chết theo chương trình

estradiol hơn 80% với xét nghiệm có độ nhạy cao Anastrozole không có tác dụng như của progestogen, androgen hay estrogen Với liều lên đến 10mg, anastrozole không có bất kỳ tác dụng nào đối với chế tiết cortisol hay aldosterol Vì vậy, không cần bổ sung corticoid

Chỉ định:

- Điều trị UTV giai đoạn muộn ở BN đã mãn kinh, TTNT dương tính

- Điều trị bổ trợ ở những phụ nữ đã mãn kinh bị UTV giai đoạn sớm có TTNT dương tính

Chống chỉ định

- Phụ nữ chưa mãn kinh

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ thanh thải creatinine dưới 20 ml/phút)

- Bệnh nhân suy gan vừa và nặng

- Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với anastrozole hoặc các thành phần của thuốc

- Không nên dùng đồng thời các liệu pháp có estrogen cùng với anastrozole bởi chúng làm ảnh hưởng tác dụng dược lý của nhau

Liều lượng và cách dùng:

Người lớn (bao gồm cả người già): 1 mg uống một lần mỗi ngày Không

thay đổi liều trong trường hợp suy gan hay suy thận nhẹ

Độc tính (các tác dụng không mong muốn)

- Rất thường gặp (≥ 10%): Cơn bốc hoả

- Thường gặp (≥ 1-10%): Suy nhược, đau khớp, cứng khớp, khô âm đạo, tóc thưa, ngứa, nôn, ỉa chảy, đau đầu, thường ở mức độ nhẹ và trung bình

- ít gặp: Chảy máu âm đạo, chán ăn, nôn, tăng cholesterol máu, ngủ gà cũng chỉ ở mức độ nhẹ và trung bình

- Hiếm gặp: Hồng ban đa hình, hội chứng Stevens-Johnson

Chương 2

Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

95 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn II- III đã mãn kinh, điều trị tại bệnh viện K từ 6/2003- 6/2007

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Chẩn đoán xác định UTV giai đoạn II, III theo phân loại của UICC 2002, tuổi từ 45 – 60, đã mãn kinh

- Được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch nách triệt căn (phẫu thuật Patey)

- Thể mô bệnh học là UT thể ống xâm lấn

- Thụ thể nội tiết dương tính: ER (+) hoặc PR (+) hoặc cả hai

- Điều trị hoá chất sau mổ bằng phác đồ có Anthacycline đủ 6 chu kỳ

- Tia xạ sau hóa chất đủ liều 50 Gy khi có chỉ định

- Chỉ số toàn trạng theo Karnofsky ≥ 70%

- Có địa chỉ rõ ràng và có thể theo dõi và điều trị lâu dài

- Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu (ký cam kết)

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những BN không đạt tiêu chuẩn trên

- Bênh nhân bỏ dở điều trị

- Bệnh nhân dị ứng thuốc, chống chỉ định của thuốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả tiến cứu có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

2

2 2 / 1

d

PQ Z

Ước tính P = 0,94 và d = 0,05 cỡ mẫu dự kiến khoảng 87 bệnh nhân

2.2.3 Trình tự nghiên cứu (nội dung nghiên cứu)

- Tiến hành chọn bệnh nhân: Các BN UTV giai đoạn II-III, đã được phẫu thuật Patey, điều trị hoá chất đủ 6 đợt phác đồ có anthracyclin điều trị tia xạ khi có chỉ định sẽ được đưa vào nghiên cứu theo tiêu chuẩn đã nêu

- Đánh giá trước điều trị: Khai thác các dữ kiện lâm sàng, cận lâm sàng, xếp giai đoạn trước phẫu thuật và sau phẫu thuật

- Điều trị Arimidex liều 1mg* 1 viên/ngày, bắt đầu từ sau ngày kết thúc tia xạ khi BN có tia xạ hoặc sau khi kết thúc hoá chất đối với BN không tia xạ BN được uống liên tục trong 5 năm

- BN uống Arimidex được khám lại và cấp thuốc Arimidex hàng tháng Khám lại bao gồm khám lâm sàng, đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc Sau đó, chúng tôi tiến hành làm xét nghiệm siêu âm, chụp X-quang tim phổi, CA 15-3 cứ 3 tháng 1 lần trong 2 năm đầu, cứ 6 tháng 1 lần trong 3 năm tiếp theo và các năm kế tiếp Các thông tin khám lại được chúng tôi ghi nhận thông qua bệnh án mẫu Đối với những BN sau 5 năm uống thuốc có thể liên lạc với BN qua điện thoại hoặc thư

2.2.4 Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1 Phân giai đoạn TNM ung thư vú:

Theo Tổ chức chống ung thư quốc tế năm 2002

2.2.4.2 Tiêu chuẩn kỹ thuật đánh giá thụ thể nội tiết theo Hội Phòng chống Ung thư Hoa Kỳ

Sự bộc lộ của thụ thể estrogen và progesteron trên các tế bào ung thư

được đánh giá theo phương pháp bán định lượng dựa trên tỷ lệ tế bào dương tính và mức độ dương tính, cho điểm như sau:

2.2.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng m∙n kinh

Theo tiêu chuẩn của Hoa Kỳ:

- Cắt buồng trứng 2 bên trước đó

- Tuổi < 60, và mất kinh ≥ 12 tháng mà không dùng hoá chất, tamoxifen, toremifen hay chất ức chế buồng trứng và FSH, estradiol ở mức mãn kinh

- Nếu dùng hoá chất, tamoxifen, toremifen hay chất ức chế buồng trứng thì FSH, estradiol ở mức mãn kinh

2.2.4.4 Tiêu chuẩn phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey)

- Rạch da quanh u, núm vú và quầng vú

- Lấy hết toàn bộ mô tuyến vú bảo tồn cơ ngực

- Vét toàn bộ mô hạch nách cùng bên thành một khối bao gồm hạch mức I (phía dưới ngoài cơ ngực bé) và hạch mức II (bên dưới cơ ngực bé) với giới hạn trên là bờ dưới tĩnh mạch nách

2.2.4.5 Tiêu chuẩn kỹ thuật xạ trị hậu phẫu theo Tổ chức chống ung thư quốc tế (UICC)

• Xạ trị tại thành ngực

Thể tích tia tại chỗ bao gồm: Thành ngực, hạch nách, hạch thượng đòn và hạch vú trong

- Các trường chiếu bao gồm:

Trường chiếu vú: Hai trường chiếu lướt đối xứng, diện chiếu xạ gồm da, cơ

ngực lớn, phần bề mặt của xương sườn

Giới hạn trên: Ngang và dưới đầu trong xương đòn 1-2cm

Giới hạn dưới: Dưới nếp lằn vú

Giới hạn ngoài: Đường nách giữa

Giới hạn trong: Phía trong đường giữa ức 4cm

Bảo vệ tim (khi tia xạ UTV trái), nhu mô phổi, mô xung quanh tránh xơ hoá

Trường chiếu hệ hạch thượng, hạ đòn, hố nách:

Giới hạn trên: Phần dưới thanh quản

Giới hạn dưới: Tiếp giáp với giới hạn trên của trường chiếu vú

Giới hạn ngoài: 1/3 trong của xương cánh tay (che chì bảo vệ đầu xương cánh tay)

Giới hạn trong: Đường giữa xương ức

Sử dụng trường chiếu trực tiếp Đối với hạch nách có thể thực hiện tăng liều bằng trường chiếu phía sau nách

Trường chiếu hạch vú trong: Hạch vú trong ở phía ngoài đường giữa 4

khoang gian sườn và vùng sau đòn Khi xuống phía dưới, các hạch toả ra phía ngoài rồi biến mất ở các mức khác nhau Hạch vú trong ở nông 2,5-3

cm sau tấm ức sườn Vị trí chính xác và chiều sâu của hạch vú trong có thể khác nhau tuỳ theo từng trường hợp Giới hạn trường chiếu được xác định tuỳ trường hợp và thường sử dụng trường chiếu trực tiếp

ƒ Bộ câu hỏi đưa cho bệnh nhân

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị

Hiệu quả của nghiên cứu được đánh giá thông qua ước lượng thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm

và 4 năm

- Thời gian sống thêm: Là khoảng thời gian giữa thời điểm phẫu thuật Patey và thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu Thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu: Có thể là một trong các trường hợp sau:

+ Thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước là thời điểm sống thêm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng và 48 tháng tương ứng với các tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm và 4 năm

+ Ngày chết hoặc ngày xuất hiện tái phát, di căn do ung thư vú trước thời

điểm kết thúc nghiên cứu quy ước

+ Ngày mất theo dõi: Ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, không có biểu hiện tái phát di căn, sau đó không còn thông tin nào khác (sự kiện mất theo dõi này xảy ra trước thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước)

- Tình trạng người bệnh: Sống hay chết; sống khoẻ mạnh hay tái phát - di căn

- Sự kiện nghiên cứu là sự kiện chết đối với các tính toán sống thêm toàn

bộ và sự kiện tái phát - di căn đối với các tính toán sống thêm không bệnh

- Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ ngày phẫu thuật tới lúc tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng

- Thời gian sống thêm không bệnh được tính từ ngày phẫu thuật tới thời

điểm bệnh tái phát hoặc chết trước khi tái phát hoặc đến khi có thông tin cuối nếu chưa tái phát

- Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm, dựa trên các dữ kiện cơ bản như: Thời gian sống thêm; tình trạng người bệnh (sống hay chết, sống không bệnh hay tái phát - di căn) Xác suất sống thêm tích lũy được tính toán dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phần mỗi khi xuất hiện sự kiện nghiên cứu Công thức tính xác xuất sống thêm theo phương pháp Kaplan - Meier như sau: Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiện nghiên cứu (chết, tái phát, di căn):

Pi = (Ni - Di)/ Ni

Trong đó:

Pi : Xác suất sống (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i

Ni: Số bệnh nhân còn sống (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i

Di : Số bệnh nhân chết hoặc tái phát - di căn tại thời điểm i

- Xác suất sống thêm tích luỹ (toàn bộ, không bệnh) theo Kaplan - Meier:

Sti = P1 x P2 x … Pi - 1 x Pi

2.3.4 Đánh giá các tác dụng không mong muốn

Theo các nghiên cứu trên thế giới, một số tác dụng không mong muốn của Arimidex đã được tổng kết Chúng tôi lưu ý ghi nhận và tính tỷ lệ các tác dụng phụ như: cơn bốc hoả, nôn hay buồn nôn, chảy dịch âm đạo, chảy máu

âm đạo, tắc mạch huyết khối, ung thư nội mạc tử cung, đau khớp, gãy xương, thiếu máu cơ tim

2.3.5 Xử lý số liệu

Nhập số liệu, làm sạch, mã hoá số liệu: dùng phần mềm SPSS 13.0

Sử dụng các phương pháp thống kê y học thông thường

Sử dụng phương pháp Kaplan – Mayer để ước tính thời gian sống thêm

2.4 Khía cạnh đạo đức của đề tμi

Trước khi đưa vào nghiên cứu này, bệnh nhân được chúng tôi giải thích

đầy đủ về mục đích, yêu cầu và nội dung của nghiên cứu, ưu nhược điểm của từng phương pháp điều trị, sau đó những bệnh nhân nào tự nguyện hợp tác tham gia và có cam kết chúng tôi sẽ đưa vào nghiên cứu Các thông tin về tình trạng bệnh và thông tin cá nhân khác của bệnh nhân được chúng tôi giữ bí mật

Arimidex đã được chứng minh ở nhiều nghiên cứu trên thế giới là có tác dụng ít nhất là tương đương hoặc ưu việt hơn so với tamoxifen trên bệnh nhân

Các trường hợp tái phát, di căn xa nếu thể trạng còn tốt được ưu tiên dùng hoá chất có taxane hoặc gemcitabin Các trường hợp di căn xương được dùng

bổ sung các thuốc chống tiêu xương và tăng tái tạo xương như aredia, zomesta Ngoài việc sử dụng các phương pháp điều trị ung thư, các biện pháp điều trị giảm nhẹ bệnh cũng được áp dụng như dùng các thuốc giảm

đau, tia xạ chống chèn ép cũng được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp cụ thể

Qua phân tích trên có thể khẳng định việc tiến hành nghiên cứu đề tài này

là chấp nhận được về mặt y đức

Thể MBH khác, cả ER,PR (-),

Đánh giá tổng thể: Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang vú đối bên, xếp GĐ

GĐ II-III

GĐ khác

Loại khỏi NC

Arimidex, uống (liên tục 5 năm)

Loại khỏi NC

Đánh giá kết quả

Tia xạ tại chỗ, tại vùng nếu có chỉ định Hóa chất bổ trợ phác đồ có Anthracycline x 6 đợt