Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Viện huyết học - Truyền máu trung ương

ðẶT VẤN ðỀ ða u tuỷ xương (Multiple myeloma hay bệnh Kahler) là bệnh máu ác tính do ung thư hoá hệ thống tương bào ở các mức độ biệt hoá khác nhau. Bệnh gây ra u tế bào dòng tương bào, thường ở tuỷ xương cũng có khi ở ngoài tuỷ. Bệnh nằm trong nhóm bệnh lý gama đơn dòng. ðây là một bệnh ác tính, tiên lượng xấu và hiện nay chưa có khả năng chữa khỏi [32]. Tỷ lệ mắc chung của bệnh là 4/100.000 dân. Hàng năm ở Việt Nam có khoảng 100 ca mắc bệnh và 85 trường hợp tử vong do bệnh này [40]. ðặc trưng của bệnh là sự tăng sinh ác tính dòng tương bào chủ yếu trong tuỷ xương, đồng thời xuất hiện globulin miễn dịch đơn dòng IgG, IgA hoặc chuỗi nhẹ trong máu và nước tiểu. Bệnh gây ảnh hưởng tới cơ quan tạo máu, tổn thương xương, tổn thương thận làm giảm dần mức lọc cầu thận gây suy thận mãn, ngoài ra rối loạn đông- cầm máu cũng thường gặp ở bệnh nhân ðUTX [25], [56]. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh lý này trên nhiều khía cạnh khác nhau. Tuy nhiên còn rất ít nghiên cứu đánh giá tình trạng đông- cầm máu mặc dù trên thực tế lâm sàng biểu hiện rối loạn đông- cầm máu không phải hiếm gặp. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu: 1. ðánh giá tình trạng rối loạn đông- cầm máu ở bệnh nhân ðUTX. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa biểu hiện rối loạn đông- cầm máu với một số yếu tố của bệnh..

Trần thị hằng

Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu

ở bệnh nhân đa u tủy xương Tại viện huyết học - truyền máu trung ương

luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y học

Hà nội - 2008

trường đại học y hà nội

Trần thị hằng

Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu

ở bệnh nhân đa u tủy xương Tại viện huyết học - truyền máu trung ương

Chuyên ngành : huyết học - truyền máu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thị Nữ, Trưởng khoa

đông máu Viện Huyết học Ờ Truyền máu Trung ương, người thầy ựã trực tiếp

hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn, luôn bên cạnh ựộng viên chỉ bảo tận tình giúp cho tôi có những kiến thức quý báu ựể nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ

môn Huyết học - Truyền máu Trường đại học Y Hà Nội, Phó viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Trưởng khoa Huyết học Ờ Truyền máu Bệnh viện Bạch mai, người thầy ựã tận tình giảng dạy, luôn ựộng viên giúp ựỡ và tạo ựiều kiện cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện nghiên cứu này

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Anh Trắ, Viện trưởng viện

Huyết học - Truyền máu Trung ương, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường đại học Y Hà nội, người thầy ựã cho tôi những kiến thức quý báu và tạo ựiều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành làm ựề tài tại Viện

Tôi xin bày tỏ sự kắnh trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TSKH đỗ Trung Phấn, người thầy ựã tận tình giảng dạy cho tôi trong quá trình học tập

Tôi xin bày tỏ sự kắnh trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn

cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập và làm luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ths Võ Thị Thanh Bình, BS CKII Nguyễn Thị Minh Hương, Bs Mai Lan, Bs Nguyễn Lan Phương cùng tập thể khoa

lâm sàng các bệnh máu C8, C8A, C7, C7A ựã có ý kiến ựóng góp quý báu và sự giúp ựỡ tận tình trong thời gian tôi làm ựề tài tại Khoa

Tôi xin chân thành cảm ơn các Bác sỹ, Kỹ thuật viên khoa đông máu ựã tạo ựiều kiện thuận lợi cho tôi tiến hành làm ựề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn Ts Hồ Thị Thiên Nga- Trưởng khoa Huyết học, cùng tập thể cán bộ khoa Huyết học Bệnh viện Việt đức, ựã ựộng viên, khắch lệ và giúp ựỡ tôi trong suốt thời gian công tác, học tập cũng như quá trình thực hiện ựề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và người nhà bệnh nhân vì nhờ

có sự hợp tác của họ mà tôi có thể thực hiện công trình nghiên cứu này

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học khoá 15, các bạn nội trú chuyên ngành Huyết học - Truyền máu Trường đại học Y Hà Nội về sự gắn bó chia sẻ với tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu

Tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia ựình, bạn bè, ựồng nghiệp

ựã ựộng viên tinh thần và giúp ựỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận

văn tốt nghiệp

Hà Nội, tháng 11 năm 2008

TRẦN THỊ HẰNG

Tôi xin cam ñoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi Những số liệu trong nghiên cứu là có thật, do tôi thu thập tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung

ðẶT VẤN ðỀ 1

Chương I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . 2

1.1 BỆNH ðA U TỦY XƯƠNG: 2

1.1.1 Sơ lược lịch sử bệnh ðUTX 2

1.1.2 Bệnh nguyên, bệnh sinh 3

1.1.3 Triệu chứng của bệnh ðUTX 8

1.1.4 Chẩn đốn 10

1.1.5 Tình hình nghiên cứu về bệnh ðUTX trong nước và trên thế giới 14

1.2 SINH LÝ ðƠNG- CẦM MÁU .16

1.2.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 17

1.2.2 Giai đoạn đơng máu huyết tương .22

1.2.3 Giai đoạn tiêu fibrin 25

1.3 CƠ CHẾ RỐI LOẠN ðƠNG- CẦM MÁU TRONG BỆNH ðUTX 26

Chương 2: ðỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 ðỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân .30

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu .31

2.2.3 Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá 32

2.2.4 Xử lý số liệu 37

Chương 3: KẾT QUẢ .

3.1 ðẶC ðIỂM CỦA ðỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .38

3.1.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 38

3.1.2 Kết quả xét nghiệm protein, globulin, albumin máu, độ quánh huyết tương của đối tượng nghiên cứu 40

3.2 ðẶC ðIỂM RỐI LOẠN ðƠNG- CẦM MÁU CỦA BỆNH NHÂN ðUTX .42

3.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ðẾN TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN

ðÔNG MÁU Ở BỆNH NHÂN ðUTX 45

3.3.1 Các yếu tố liên quan ñến xuất huyết .45

3.3.2 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và giai ñoạn bệnh 48

3.3.3 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và protein máu 49

3.3.4 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và globulin máu 51

3.3.5 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và ñộ quánh huyết tương 54

Chương 4: BÀN LUẬN 57

4.1 BÀN LUẬN VỀ ðẶC ðIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 57

4.1.1 Tuổi và giới .57

4.1.2 Các thể bệnh của ðUTX .58

4.1.3 Giai ñoạn bệnh .58

4.1.4 Sự biến ñổi nồng ñộ protein, globulin, albumin máu và ñộ quánh huyết tương 59

4.2 TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN ðÔNG-CẦM MÁU Ở BỆNH NHÂN ðUTX 60

4.2.1 Tình trạng xuất huyết 60

4.2.2 Tình trạng tắc mạch 62

4.2.3 Biến ñổi số lượng tiểu cầu 63

4.2.4 Biến ñổi các xét nghiệm ñông máu huyết tương 64

4.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ðẾN RỐI LOẠN ðÔNG MÁU .65

4.3.1 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và giai ñoạn bệnh .65

4.3.2 Liên quan giữa rối loạn ñông máu và protein máu .66

4.3.3 Liên quan giữa rối loạn ñông máu và globulin máu .67

4.3.4 Liên quan giữa rối loạn ñông máu và ñộ quánh huyết tương .68

KẾT LUẬN 71

KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Bảng Tên bảng Trang Bảng 3.1 Sự phân bố về giai ñoạn bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên

cứu theo phân loại của Durie- Salmo .

39

Bảng 3.2 Kết quả xét nghiệm protein, globulin, albumin và ñộ quánh

huyết tương

40

Bảng 3.3 Liên quan giữa xét nghiệm protein, globulin, albumin máu,

ñộ quánh huyết tương với thể bệnh

41

Bảng 3.4 Liên quan giữa xét nghiệm protein, globulin, albumin máu,

ñộ quánh huyết tương với giai ñoạn bệnh

huyết tương với xuất huyết .

45

Bảng 3.11 Liên quan giữa số lượng tiểu cầu và xuất huyết 46 Bảng 3.12 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và xuất huyết 47 Bảng 3.13 Liên quan giữa giá trị trung bình (X ± SD) của các xét

nghiệm ñông- cầm máu và xuất huyết .

47

Bảng 3.14 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và giai ñoạn bệnh 48 Bảng 3.15 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và protein máu 49 Bảng 3.16 Liên quan giữa giá trị trung bình (X ± SD) của các xét

nghiệm ñông- cầm máu và protein máu

50

Bảng 3.17 Tương quan giữa các chỉ số ñông- cầm máu và protein máu 50 Bảng 3.18 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và globulin máu 51 Bảng 3.19 Liên quan giữa giá trị trung bình (X ± SD) của các xét 52

Bảng 3.20 Tương quan giữa các chỉ số ñông- cầm máu và globulin máu 52 Bảng 3.21 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và ñộ quánh huyết

tương

54

Bảng 3.22 Liên quan giữa giá trị trung bình (X ± SD) của các xét

nghiệm ñông- cầm máu và ñộ quánh huyết tươn .

số nghiên cứu khác

59

Bảng 4.4 So sánh tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết với một số tác giả khác 61 Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ biến ñổi tiểu cầu với một số tác giả khác 63 Bảng 4.6 So sánh tỷ lệ biến ñổi ñông máu huyết tương

với một số tác giả khác

65

Biểu ñồ Tên biểu ñồ Trang

Biểu ñồ 3.1 ðặc ñiểm phân bố về giới của các bệnh nhân nghiên cứu .

Biểu ñồ 3.2 Phân bố ñộ tuổi của các bệnh nhân nghiên cứu

Biểu ñồ 3.3 ðặc ñiểm phân bố về thể bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .

Biểu ñồ 3.4 Tỷ lệ rối loạn ñông- cầm máu trên lâm sàng

Biểu ñồ 3.7 Kết quả xét nghiệm ñông- cầm máu

Biểu ñồ 3.8 Liên quan giữa số lượng tiểu cầu và xuất huyết

Biểu ñồ 3.9 Liên quan giữa ñông- cầm máu và xuất huyết

Biểu ñồ 3.10 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và protein máu

Biểu ñồ 3.11 Tương quan giữa tỷ lệ prothrombin và protein máu .

Biểu ñồ 3.12 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và globulin máu Biểu ñồ 3.13 Tương quan giữa tỷ lệ prothrombin và globulin máu .

Biểu ñồ 3.14 Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và ñộ quánh huyết tương .

Biểu ñồ 3.15 Tương quan giữa tỷ lệ prothrombin và ñộ quánh huyết tương

APTT : Activated Partial Thromboplastin Time

(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

DIC : Disseminated Intravascular Coagulation

(đông máu nội mạc rải rác)

đUTX : đa u tuỷ xương

(Kininogen phân tử lượng cao)

LDH : Lactic Dehydrogenase (Men thuỷ phân acid lactic) Protein M : Protein ựơn dòng

PT : Prothrombin time (thời gian prothrombin)

PTA : Plasma- thromboplastin antecedent (tiền chất

thromboplastin huyết tương)

TF : Tissue factor (yếu tố tổ chức)

ðẶT VẤN ðỀ

ða u tuỷ xương (Multiple myeloma hay bệnh Kahler) là bệnh máu ác

tính do ung thư hoá hệ thống tương bào ở các mức ñộ biệt hoá khác nhau Bệnh gây ra u tế bào dòng tương bào, thường ở tuỷ xương cũng có khi ở ngoài tuỷ Bệnh nằm trong nhóm bệnh lý gama ñơn dòng ðây là một bệnh

ác tính, tiên lượng xấu và hiện nay chưa có khả năng chữa khỏi [32] Tỷ lệ

mắc chung của bệnh là 4/100.000 dân Hàng năm ở Việt Nam có khoảng 100

ca mắc bệnh và 85 trường hợp tử vong do bệnh này [40]

ðặc trưng của bệnh là sự tăng sinh ác tính dòng tương bào chủ yếu

trong tuỷ xương, ñồng thời xuất hiện globulin miễn dịch ñơn dòng IgG, IgA hoặc chuỗi nhẹ trong máu và nước tiểu Bệnh gây ảnh hưởng tới cơ quan tạo máu, tổn thương xương, tổn thương thận làm giảm dần mức lọc cầu thận gây suy thận mãn, ngoài ra rối loạn ñông- cầm máu cũng thường gặp ở bệnh nhân ðUTX [25], [56]

Trên thế giới cũng như ở Việt Nam ñã có nhiều công trình nghiên cứu

về bệnh lý này trên nhiều khía cạnh khác nhau Tuy nhiên còn rất ít nghiên cứu ñánh giá tình trạng ñông- cầm máu mặc dù trên thực tế lâm sàng biểu hiện rối loạn ñông- cầm máu không phải hiếm gặp Chính vì vậy, chúng tôi

tiến hành nghiên cứu ñề tài này nhằm mục tiêu:

1 ð ánh giá tình trạng rối loạn ñông- cầm máu ở bệnh nhân ðUTX

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa biểu hiện rối loạn ñông- cầm máu với một số yếu tố của bệnh

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH đA U TỦY XƯƠNG:

1.1.1 Sơ lược lịch sử bệnh đUTX:

- Vào giữa thế kỷ XIX: Jon Dalrymple, Henry Bence Jorus và William Mae Intyre ựã mô tả triệu chứng ở một bệnh nhân 46 tuổi bị ựa u tuỷ xương kéo dài và chết tháng 1 năm 1846 ở Luân đôn bởi chứng ỘTeo do albumin niệuỢ Khám nghiệm tử thi thấy xương sườn, xương ức, xương sống mềm nhũn Tổ chức tuỷ xương bị thay thế bởi các khối u màu ựỏ sền sện gồm toàn những tế bào hình tròn, hình trái xoan với số lượng lớn, kắch thước gấp ựôi hồng cầu, có một vài tế bào có nhiều nhân [42]

- 1873, Rustizky ựề xuất ra thuật ngữ multiple myelome ựể nhấn mạnh

ựặc ựiểm có nhiều khối u xương của bệnh này

- Năm 1889- 1990 Kahler mô tả triệu chứng lâm sàng và ảnh hưởng tổn thương trên Xquang của bệnh [54]

- Năm 1900 Wright thông báo mối liên hệ mật thiết giữa các tế bào u tuỷ xương với tương bào [42]

- Năm 1930, kỹ thuật chọc hút tuỷ xương ra ựời thì bệnh đUTX mới

ựược làm sáng tỏ Ellinger và Perlzweig chú ý tới sự tăng lên của nồng

ựộ protein huyết thanh làm ựộ quánh của máu tăng lên và là nguyên

nhân gây hiện tượng hồng cầu chuỗi tiền Cùng với sự phát triển của kỹ thuật siêu ly tâm và ựiện di protein ở Thuỵ điển vào những năm 1930, các nghiên cứu sinh hoá về protein bất thường trong huyết thanh và nước tiểu ựã ựược mở ra [11]

- Năm 1958, Blokhin đã thơng báo hiệu quả điều trị bệnh ðUTX bằng DL- phenylamine Mustard (Melphalan) trong số 6 bệnh nhân điều trị thì

cĩ 3 bệnh nhân tiến triển tốt lên rõ rệt và 1 bệnh nhân hồi phục được tổn thương tiêu xương trên xương sọ [11]

- Trong danh pháp của Tổ chức Y tế Thế giới 1972 Mathes và Rappaporrt

định nghĩa ðUTX như sau: “ðUTX là hiện tượng ung thư hố hệ thống

Plasmoxit mức độ biệt hố khác nhau gây ra u cĩ tính chất khu trú hoặc cĩ thâm ngấm lan toả vào vùng tuỷ xương cĩ thể cả gan, lách và hạch [11]

- Trong những năm gần đây tỷ lệ bệnh tăng lên do sự phát triển và cải tiến các phương tiện chẩn đốn Ngồi ra sự sáng tỏ về cơ chế bệnh sinh

là cơ sở xác lập ra những tiêu chuẩn mới trong chẩn đốn và điều trị làm hạn chế những biến chứng của bệnh

1.1.2 Bệnh nguyên, bệnh sinh:

1.1.2.1 Bệnh nguyên:

Những hiểu biết về bệnh nguyên của bệnh ðUTX cho đến nay cịn chưa hồn tồn sáng tỏ Người ta nĩi đến nhiều yếu tố nhưng chưa cĩ bằng chứng xác đáng Nghiên cứu trên chuột chủng BALB/C tiêm nhiều lần một loại dầu

vơ cơ vào phúc mạc sau một thời gian thấy xuất hiện các u hạt tương bào và gây nhiễm thêm cho chuột một loại virut hay vi khuẩn thì gây được u tương bào thực sự [5], [32]

Về yếu tố cơ địa hay di truyền cũng chưa rõ ràng, nhiều nghiên cứu thấy người da đen bị bệnh nhiều hơn người da trắng [42], [57]

Một số nghiên cứu thấy tỷ lệ mắc bệnh ðUTX gia tăng sau 15 – 20 năm ở những nạn nhân sống sĩt sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật Bản nên tia xạ được coi là một yếu tố gây bệnh [32]

1.1.2.2 Bệnh sinh:

Nguồn gốc, sự phát triển và chức năng của tương bào:

- Tương bào là tế bào trưởng thành nhất của dòng lympho B Tế bào gốc lympho bắt nguồn từ tế bào gốc vạn năng trải qua các giai ñoạn biệt hoá như giai ñoạn tế bào lympho B sớm, lympho B chín, lympho B trưởng thành cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng tổng hợp và chế tiết các globumin miễn dịch và một số tế bào lympho nhỏ, quá trình này

ñược kích thích bởi kháng nguyên Sau vài tuần ñến vài tháng các tế bào

chết theo chương trình, hiện tượng này xẩy ra ở tuỷ xương [7], [44]

- Tế bào ung thư trong ðUTX là tế bào không ñược biệt hoá hoàn chỉnh, những tế bào này có chứa nhiều thụ thể (receptors) với IL- 6, khi kết hợp với IL- 6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài

ñời sống của tế bào ung thư Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ

xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu và những rối loạn do tăng globulin miễn dịch [59], [39]

Rối loạn tiết globulin:

- Sự tăng sinh ác tính tương bào sẽ làm tăng tổng hợp globulin miễn dịch

và do ñó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là cao hơn 80 g/l và có thể vượt quá 100 g/l [32] Tuy nhiên, khi lượng protein bình thường cũng không loại trừ ðUTX, ñặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ Protein ñó là những protein ñơn dòng bệnh lý ñược phát hiện nhờ phương pháp ñiện di miễn dịch huyết thanh hoặc nước tiểu [7]

- ðUTX ñầy ñủ có nghĩa là có cả chuỗi nặng, chuỗi nhẹ Có những trường

hợp ðUTX trong ñó chuỗi nhẹ ñược tổng hợp quá nhiều và do trọng

lượng phân tử thấp (25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận và ñi vào trong nước tiểu Loại protein này ñược gọi là protein nhiệt tan (Bence Jones Protein) Có hai loại protein nhiệt tan: là chuỗi λ và κ [32] Trong số các trường hợp ðUTX ñủ, có khoảng 30- 35% vừa có globulin miễn dịch ñủ lại tổng hợp dư ra một lượng chuỗi nhẹ do ñó có thể thấy trong nước tiểu [28].

- ðUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25% và loại

chuỗi nhẹ ñơn thuần chiếm 20% ðUTX typ IgD rất hiếm, cho ñến nay trong y văn chỉ có chừng 60 trường hợp (ñến 1971), IgE chỉ có 3 trường hợp Ngoài ra, có thể gặp rối loạn gamma globulin hai clon hoặc nhiều hơn hai clon (γG- γA; γG- γM; γA- γM) [32]

Hậu quả tăng globulin miễn dịch bệnh lý: Nồng ñộ globulin miễn dịch

bệnh lý tăng cao làm thay ñổi nhiều ñặc tính của huyết thanh, lưu huyết

ñộng, thẩm thấu hoặc ñông máu Thông thường tăng globulin miễn dịch

này cũng ñưa ñến ứ ñọng ở các cơ quan, ñặc biệt ở thận

Hậu quả lý, hóa: ñộ nhớt huyết tương tăng làm cho hồng cầu lắng

nhanh hơn bình thường Nhưng triệu chứng này không phải là hằng ñịnh, nhất là trong trường hợp chuỗi nhẹ [32]

Rối loạn ñông máu: Chủ yếu là do potein ñơn dòng bệnh lý Giảm tiểu

cầu có thể do tủy bị lấn át do ñiều trị hóa chất nhưng còn do chất lượng tiểu cầu

bị ảnh hưởng bởi các globulin miễn dịch gắn trên bề mặt của chúng Sự bất thường của quá trình polymer hóa cũng ñã ñược nhiều tác giả nghiên cứu Dưới kính hiển vi ñiện tử, Praga và cộng sự (1976), thấy rằng protein ñơn dòng nằm xen kẽ giữa các monome sợi huyết ñang chuẩn bị polyme hóa, vì vậy mà cục sợi huyết hình thành mất ñi các ñặc tính lý- hóa, trở nên mềm, dễ vỡ và khó co lại Có nhiều yếu tố ñông máu cũng bị rối loạn (yếu tố X, V, III…) [11]

Ứ đọng của protein đơn dịng: Protein dư ra cơ thể là nguồn gốc của sự

ứ đọng Cơ chế này hiện nay cịn chưa rõ ràng, nếu hiện tượng này xẩy ra ở ống thận thì đĩ là yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng bệnh thơng qua chức

năng thận Ngồi ra, chúng cịn cĩ thể lắng đọng trong các vỏ bọc thần kinh hoặc dưới dạng những đám tinh bột hĩa ở một số cơ quan [11]

Các rối loạn thận: là những rối loạn cần được quan tâm Suy thận là

biến chứng gặp trong 50% trường hợp ðUTX mà tác nhân của nĩ là do protein chuỗi nhẹ Protein này cĩ trọng lượng phân tử thấp nên xuyên qua màng lọc cầu thận một cách dễ dàng Sự thay đổi đặc tính lý- hĩa của nước tiểu sơ cấp ở các ống thận cĩ thể làm cho các protein chuỗi nhẹ tủa lại dưới dạng các trụ ưa acid cĩ cấu trúc lá mỏng Khi tiếp xúc với các trụ này, biểu

mơ ống thận sẽ trở nên teo và thối hĩa [32]

Thối hĩa dạng tinh bột: xẩy ra ở khoảng 10- 15% trường hợp

ðUTX Cơ chế chưa rõ ràng, cĩ thể do chuỗi nặng polyme hĩa và tủa dưới

dạng một chất tinh thể [32] Sự thối hĩa tinh bột cĩ thể là nguyên nhân của những biến chứng ở tim hoặc đường tiêu hĩa do ngấm lan tỏa Cần phải sinh thiết trực tràng và xương một cách hệ thống khi đã chẩn đốn chính xác bệnh ðUTX

Hậu quả miễn dịch: trong ðUTX, cơ thể tạo ra một lượng globulin

miễn dịch cao trong máu, nhưng đĩ là các globulin miễn dịch khơng bình thường Những globulin miễn dịch này khơng cĩ hoạt tính kháng thể để phục

vụ cho sự bảo vệ cơ thể Ngược lại chúng cịn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể cĩ ích, vì tế bào sinh kháng thể bình thường bị lấn át và chúng tiêu thụ gần hết các nguyên liệu để tổng hợp kháng thể, hậu quả là giảm nghiêm trọng các globulin miễn dịch cĩ chức năng, gây nhiễm trùng

Tăng canxi máu

Loãng xương, tiêu xương

Gãy xương bệnh lý

Biến chứng thần kinh xương

Thiếu máu Suy tuỷ

Rối loạn sinh tuỷ

(Vai trò của Alkylants)

ða u tuỷ xương

Globulin miễn dịch ñơn dòng

Giảm γγγγ globlin máu

Nhiễm khuẩn

Huyết thanh: hội chứng tăng ñộ nhớt

(IgA, IgG3)

Cryoglobulines

Rối loạn ñông- cầm máu

Nước tiểu: suy thận

Tổ chức: nhiễm bột

Sơ ñồ: cơ chế bệnh sinh của ðUTX

(Theo Wiernik PH) [13]

1.1.3 Triệu chứng của bệnh ðUTX:

1.1.3.1 Tổn thương xương:

ðau xương là triệu chứng lâm sàng ñến sớm và thường gặp chiếm

khoảng 70%- 90%, tương bào tăng sinh ác tính tiết ra OAF (osteoblast activating factor: yếu tố hoạt hóa hủy cốt bào) kích thích hoạt ñộng của huỷ cốt bào gây loãng xương, tiêu xương làm tăng canxi máu, tăng canxi niệu [11],

IL- 1β, IL- 6 Biểu hiện lâm sàng: ñau xương tăng dần, gãy xương bệnh lý, u xương Cận lâm sàng hình ảnh tiêu xương, loãng xương, khuyết xương [11]

Sơ ñồ tóm tắt cơ chế tổn thương xương

Tăng sinh tương bào ác tính

Sản xuất OAF

Tổn thương xương

Cơ quan tạo máu

- Tăng canxi máu

- Tăng canxi niệu

- Tăng phosphotase kiềm

IL1, IL6

1.1.3.2 Tổn thương Thận:

Trong ðUTX, suy thận gặp khoảng 25% trường hợp, hậu quả của tăng canxi máu, tăng acid uric máu, lắng ñọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùng tiết niệu tái diễn…, trong ñó tăng canxi máu và lắng ñọng chuỗi nhẹ ở cầu thận là nguyên nhân chủ yếu Như ñã biết, ðUTX tăng tổng hợp chuỗi nhẹ vượt qua ngưỡng ñào thải của thận, gây tổn thương tế bào ống thận Mặt khác protein Bence- Jones lắng ñọng do thay ñổi ñặc tính nước tiểu sơ cấp tạo thành trụ có cấu trúc lá mỏng, khi tiếp xúc với trụ này biểu mô ống thận

sẽ bị teo, hoại tử, ñồng thời trụ còn tắc ống thận gây suy thận [9], [32]

1.1.3.3 Triệu chứng cơ quan tạo máu:

Tuỷ ñồ thường thấy tăng tỷ lệ tương bào ≥ 10% có tác giả thấy tăng tương bào ≥ 30% chiếm tỷ lệ cao [66] Nhiều trường hợp thấy rối loạn hình thái tương bào như: dạng non, chưa biệt hoá hoặc trung gian [40]

Tăng ñộ quánh máu có trong 10% ñặc biệt ở bệnh nhân typ IgA và IgG3

Tốc ñộ máu lắng cao trong hầu hết các trường hợp

1.1.3.4 Các rối loạn khác của ðUTX:

Biểu hiện tâm thần - thần kinh gặp khoảng 20- 40% bệnh nhân Tổn

thương cột sống gây chèn ép thần kinh, biểu hiện hội chứng rễ gặp ở

khoảng 10% bệnh nhân, cĩ thể gây biến chứng liệt 2 chi dưới [40], [57].

Bệnh lý thần kinh ngoại biên do thâm nhiễm chất thối hố dạng tinh bột

võng mạc do tăng độ quánh máu hay bệnh não do tăng canxi huyết [42]

Xuất huyết: gặp ở 15% bệnh nhân ðUTX nĩi chung và 30% bệnh nhân

ðUTX typ IgA biểu hiện lâm sàng: vết bầm tím, ban xuất huyết trên da,

chảy máu cam, chảy máu võng mạc… do số lượng tiểu cầu giảm nhưng chính yếu là do chất lượng tiểu cầu bị rối loạn [40] Globulin miễn dịch ứ

đọng trên bề mặt, xen kẽ giữa các monomer sợi huyết đang chuẩn bị

polymer hố vì vậy cục sợi huyết hình thành mất đi đặc tính lý hố, trở lên mềm, dễ vỡ, khĩ co lại [31]

Tắc mạch: Thường gặp tắc mạch sâu, tắc mạch não Tỷ lệ 10- 30% những

bệnh nhân mới chưa điều trị, nguyên nhân là do thiếu hụt protein C, tăng yếu tố VIIIc, yếu tố von- Willebrand [53]

Các biểu hiện khác: hơn 75% bệnh nhân cĩ biểu hiện nhiễm trùng, trong

đĩ 25% bệnh nhân cĩ nhiễm trùng tái phát, đĩ là một trong những nguyên

nhân gây tử vong ở bệnh nhân ðUTX Thơng thường là viêm phổi do streptococus pneumoniea, staphylococus aureus, sau đĩ là nhiễm trùng tiết niệu escheriachia coli [23] Nguyên nhân đưa đến nhiễm trùng do giảm globulin miễn dịch bình thường, hậu quả của giảm sản và tăng phá huỷ [8]

1.1.4 Chẩn đốn:

Nhiều tiêu chuẩn được đưa ra để chẩn đốn bệnh ðUTX theo các tác giả khác nhau Chủ yếu dựa vào 3 đặc trưng: tế bào, sinh hố, XQ Sau đây là một số tiêu chuẩn để chẩn đốn của một số tác giả:

+ Tăng tỷ lệ tương bào 10 – 30% trong tuỷ

+ Protein đơn dịng dưới mức trên

+ Tổn thương xương đặc hiệu trên XQ

+ Giảm các dịng globulin miễn dịch bình thường trong máu:

Tiêu chuẩn của A Kyle 1996 [54]

Tương bào trên 10% trong tuỷ, kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau đây:

- Protein đơn dịng > 3g/dl trong máu

- Cĩ mặt Protein đơn dịng trong nước tiểu

- Cĩ tổn thương xương đặc hiệu

1.1.4.2 Chẩn đốn giai đoạn:

Chẩn đốn giai đoạn cĩ ý nghĩa thực tiễn, quan trọng và cho phép

ñánh giá, so sánh kết quả ñiều trị ở các cơ sở khác nhau Hệ thống phân chia

theo Durie- Salmon ñã ñược sử dụng hơn 20 năm nay và hiện vẫn còn ñược

áp dụng Tuy nhiên hiện nay có thêm mọt số yếu tố khác như: β2 microglobulin, chỉ số ñánh giá tương bào IL- 6 có vai trò trong tăng sinh tương bào, thiếu máu… [40]

Phân giai ñoạn theo Durie- Salmon 1995 [58]

I Tất cả các tiêu chuẩn:

1 Hemoglobin > 100g/

2 Canxi máu < 3 mmol/l

3 XQ xương bình thường hoặc tổn thương ñơn ñộc:

4 Protein ñơn dòng thấp:

a) IgG < 50 g/l b) IgA < 30 g/l c) Chuỗi nhẹ < 4g/24h

< 0,6 1012 tế bào/ m2

III Có một hoặc hơn các tiêu chuẩn sau:

1 Hemoglobin < 85g/

2 Canxi máu < 3 mmol/l

3 Tổn thương xương tiến triển

4 Protein ñơn dòng cao:

a) IgG > 70 g/l b) IgA > 50 g/l c) Chuỗi nhẹ < 12g/24h

> 1,2 1012 tế bào/ m2

1.1.4.3 Chẩn đốn phân biệt những thể khác nhau của bệnh

ð UTX thể âm ỉ: chẩn đốn thể này khi nồng độ protein đơn dịng trong

huyết thanh > 3g/dl và tỷ lệ tương bào ác tính trong tuỷ > 10%; nhưng khơng cĩ thiếu máu, tổn thương thận và tổn thương xương Ở một số bệnh nhân khơng tiến triển thành ðUTX sau nhiều năm [23]

U tuỷ đơn độc: được chẩn đốn dựa trên tổ chức học khối u cĩ các tương

bào Ngồi ra, khơng cĩ tổn thương xương, chọc hút tuỷ khơng thấy cĩ tương bào, điện di protein huyết thanh và nước tiểu khơng thấy protein

đơn dịng Tiến triển thành ðUTX trong vịng 3 năm, xẩy ra ở 2/3 bệnh

nhân u tuỷ đơn độc [23]

Lơxêmi cấp dịng tương bào: tiêu chuẩn chẩn đốn là tỷ lệ tương bào ở

máu ngoại vi > 20% hay số lượng tuyệt đối > 2 G/l Lơxêmi cấp dịng tương bào cĩ thể là tiên phát khi được chẩn đốn ngay từ giai đoạn Lơxêmi hay là thứ pháp là do chuyển từ ðUTX [23]

ð a u tuỷ xương khơng tiết: Chiếm tỷ lệ khoảng 1% ở bệnh nhân ðUTX

ðể chẩn đốn chắc chắn phải phát hiện protein đơn dịng trong bào tương

của tương bào bằng phương pháp miễn dịch men peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [23]

U tương bào ngồi tuỷ: cĩ sự tăng sinh tương bào ngồi tuỷ xương;

thường ở đường hơ hấp trên Chẩn đốn dựa trên sự phát hiện u tương bào ngồi tuỷ khơng cĩ bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong tuỷ xương U tương bào ngồi tuỷ ít tiến triển thành ðUTX, điều này ngược với u tuỷ đơn độc [23]

ð a u tuỷ xương cĩ xơ cứng xương: triệu chứng chính là nhiều dây thần

kinh bị mất myelin do viên mạn tính ða số bệnh nhân cĩ chuỗi nhẹ lamda (γ) Chẩn đốn dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng

ð a u tuỷ xương typ IgD: hơn 10% bệnh nhân khơng phát hiện được đỉnh

protein đơn dịng khi điện di huyết thanh, thậm chí khi cĩ protein đơn dịng, kích thước của đỉnh cũng nhỏ hơn so với typ IgA và IgG Protein chuỗi nhẹ cĩ trên 90% trường hợp, trong đĩ chuỗi nhẹ λ gặp ở 90% trường hợp [4]

Bệnh lý gamma đơn dịng chưa cĩ triệu chứng quan trọng: tăng protein

đơn dịng trong đĩ: IgA < 2g/dl, IgG < 3 g/dl, protein chuỗi nhẹ trong

nước tiểu < 1g/dl Tỷ lệ tương bào trong tuỷ < 10% Khơng cĩ tổn thương xương và triệu chứng khác [4]

1.1.4.4 Chẩn đốn phân biệt với các bệnh khác:

Lao xương: đây là trường hợp dễ nhầm nhất, bệnh nhân cĩ thiếu máu,

sốt, giảm cân, cĩ thể thấy tăng tương bào, nhưng khơng tăng protein đơn dịng, các globulin miễn dịch trong giới hạn bình thường hoặc tăng

Ung thư di căn tuỷ: trường hợp này sinh thiết tuỷ cho kết quả tế bào di

căn, khơng phải tương bào

Hội chứng tăng sinh tuỷ: Lơxêmi kinh dịng hạt, đa hồng cầu, tăng tiểu

cầu nguyên phát đều khơng cĩ tăng tương bào và protein đơn dịng

Suy tuỷ- rối loạn sinh tuỷ: khơng cĩ tăng tương bào, khơng cĩ khuyết

xương, tuỷ mỡ hố (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dịng (MDS)

1.1.5 Tình hình nghiên cứu bệnh ðUTX trong nước và trên thế giới:

1.1.5.1 Tình hình nghiên cứu bệnh ðUTX tại Việt Nam:

- Tại Trung tâm Huyết học- Truyền máu Thành phố Hồ Chí Minh (1990- 1992) Trần Văn Bé nghiên cứu thấy tỷ lệ bệnh nhân ðUTX là 0,38% trong tổng số các bệnh máu

- Cũng tại Trung tâm này, Trần Quốc Tuấn thống kê từ 1/1994- 6/1996,

ðUTX chiếm tỷ lệ 0,8% trong tổng số các bệnh về máu

- Theo Trần Thị Minh Hương năm 2000, tỷ lệ bệnh ðUTX chiếm 1,9% trong các bệnh về máu trong 3 năm (1997- 1999)

- Tác giả Nguyễn đình Khoa nghiên cứu trên 44 bệnh nhân đUTX tại bệnh viện Bạch Mai (1991- 1996) thấy: ựau xương 86,4%; thiếu máu 70,5%; suy thân 27,3%; tăng protein toàn phần 60,7%; tăng globulin miễn dịch 78,1%; tăng canxi máu 32,2%; 61,3% có tăng bào tương trên 30%; 93,2% tăng tỷ lệ tương bào trên 10% Về ựiện di miễn dịch, phân

bố typ ở 12 bệnh nhân có 7 IgG, 2 IgA, 3 bệnh nhân không thấy protein

ựơn dòng

- Năm 1980- 1992 tại bệnh viện Hữu Nghị, Lê Quế và Nguyễn Anh Trắ nghiên cứu trên 15 bệnh nhân đUTX thấy: 91% số bệnh nhân có triệu chứng ựau xương; 100% thiếu máu Xét nghiệm: 93,4% bệnh nhân tăng tỷ

lệ tương bào tuỷ; 67% tăng protein toàn phần; 87% tăng globulin; 93% có tăng tốc ựộ máu lắng; 27% bệnh nhân có protein Benec-Jones niệu

- Theo Nguyễn Thị Nữ: nghiên cứu trên 42 bệnh nhân thấy: Số lượng tiểu cầu giảm: 11,1%, Tỷ lệ prothrombin giảm: 33,3%, APTT kéo dài: 38%,

TT kéo dài: 36%, Fibrinogen giảm: 24% Theo tác giả protit máu càng tăng cao thì TT và APTT càng kéo dài, tỷ lệ prothrombin càng giảm

1.1.5.2 Tình hình nghiên cứu trên thế giới:

- Theo Longo Dan L, năm 1996 có 14.400 trường hợp đUTX ựược chẩn

ựoán và có 10.400 người bị chết vì bệnh này Tuổi mắc bệnh trung bình

là 68, số bệnh nhân đUTX dưới 40 tuổi chiếm tỷ lệ dưới 1%, nam giới gặp nhiều hơn nữ giới Trong các bệnh ác tắnh đUTX chiếm 1% ở người da trắng, 2% ở người da ựen Biểu hiện thận theo tác giả gặp ở hơn 50% của bệnh và tỷ lệ suy thận là 25% [57]

- Cotran Ramzi S và cộng sự (1989) trong nghiên cứu của mình thấy tổn thương thận gặp ở 50% bệnh nhân đUTX với các yếu tố gây tổn thương thận như: chuỗi nhẹ, canxi, acid uric máu và sự thâm nhiễm tương bào ở thận [46]

- Martinez- Maldonado và cộng sự thấy đUTX gặp nhiều hơn ở Châu Phi, Châu Mỹ [6].

- Theo Robert B (2003): nghiên cứu trên 42 bệnh nhân nhận thấy: TT kéo dài gặp 64%, ngưng tập tiểu cầu với Collagen, ristocetin, adenosine diphosphat giảm gặp ở 55%, máu chảy kéo dài gặp 22% Theo tác giả các rối loạn trên tỷ lệ nghịch với ựộ quánh máu Khi ựộ quánh máu tăng thì rối loạn càng rõ ràng [62]

- Theo Grenberg B (2001) nghiên cứu ở những bệnh nhân đUTX có nồng

ựộ IgG Kappa > 50g/l, thì nhìn chung có các biểu hiện RLđM sau: TT

và PT kéo dài, nồng ựộ các yếu tố ựông máu giảm, ựộ ngưng tập tiểu cầu giảm, thời gian reptilase giảm, khi làm mixtesst thì PT trở về bình thường còn thời gian reptilase không trở về bình thường Sau ựó ựiều trị hóa trị liệu ựến khi IgG Kappa < 15g/l thì các chỉ số ựông máu trở về bình thường [47]

- Rostkowsk nghiên cứu ở 85 bệnh nhân, 50 bệnh nhân TT kéo dài và 9 bệnh nhân có thời gian máu ựông kéo dài Trong ựó: 59,8% gặp ở thể IgG lamda, 20,3% gặp ở thể IgA kappa, 13,3% gặp ở thể IgG kappa, 6,6% gặp ở thể IgA lamda [63]

- Kết quả nghiên cứu của Bart- Barlogie (2000) cho thấy: Triệu chứng xuất huyết gặp ở 15% bệnh nhân đUTX nói chung và 30% bệnh nhân

đUTX typ IgA biểu hiện trên lâm sàng: vết bầm tắm, ban xuất huyết

trên da, chảy máu cam, chảy máu võng mạc Theo tác giả nguyên nhân chủ yếu do: giảm số lượng và chất lượng tiểu cầu [40]

1.2 SINH LÝ đÔNG- CẦM MÁU:

đông - cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự ựan xen và tiếp

nối của hàng loạt các phản ứng men Cầm máu và ựông máu liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này cùng nằm trong

một quá trình và mục ựắch cuối cùng là tạo ra cục máu ựông bịt kắn chỗ mạch tổn thương ựể làm ngừng chảy máu [28].

Từ thế kỷ XVII ựã có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình ựông- cầm máu, trong ựó ựáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster (1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) ựề xuất học thuyết enzym về quá trình ựông máu Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng, tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch và yếu tố nội mạch [28]

- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô kế

cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thương làm hoạt hóa các quá trình diễn

ra trong mạch

- Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dắnh tiểu cầu và tiết các

chất từ tiểu cầu (quá trình cầm máu ban ựầu)

- Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có liên

quan với quá trình ựông máu

Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa ựầu của thế kỷ XX các tác giả khác

ựã phát triển và ựưa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế ựông máu với 3 giai ựoạn (giai ựoạn tạo prothrombinase, giai ựoạn tạo thrombin và giai ựoạn tạo

1.2.1 Giai ựoạn cầm máu ban ựầu

Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban ựầu đó là một quá trình rất phức tạp (sơ ựồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau:

- Yếu tố thành mạch:

+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyx, mà trong

ñó có chứa Heparrin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống

sinh huyết khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là một chất ức chế rất mạnh các enzyme ñông máu + Dưới lớp glucocalyx còn có một màng lipid kép chứa ADPase- ñây là một enzyme thúc ñẩy cho sự thoái giáng ADP (chống ñược dính và ngưng tập tiểu cầu)

+ Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất hoạt các peptid hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình ñiều hòa vận mạch + Tế bào nội mạc còn chứa enzym prostacyclin synthetase, chuyển acid arachidonic thành prostacyclin (PGI2)- có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzym adenylate- cyclase ñể tạo ra một lượng lớn AMP vòng [3], [28]

+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp ñược yếu tố von- Willebrand, cần thiết cho quá trình dính của tiểu cầu với collagen ở lớp dưới nội mạc

- Yếu tố tiểu cầu: màng tiểu cầu có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện tiếp

xúc Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố

V, VIII, XIII Trong bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, ATP, ADP, thromboxan A2 và các phospholipit ñặc biệt tham gia vào cơ chế ñông máu Hiện nay, người ta ñã biết một số yếu tố tiểu cầu sau [6], [28]

+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC- globulin ñể hoạt hóa prothrombin thành thrombin

+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian ñông của fibinogen dưới tác dụng của thrombin

+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein ñược tổng hợp bởi tiểu cầu Yếu

tố này rất cần thiết ñể hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tương tác với các yếu tố chống hemophilia và ñể xúc tác cho quá trình

chuyển prothrombin thành thrombin

+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của antiheparin

+ Yếu tố 5: có khả năng làm ñông máu, có lẽ tác dụng tương tự fibrinogen + Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết

+ Yếu tố 7: là ñồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng ñộ thấp thromboplastin

tổ chức, ion canxi hay yếu tố 5

+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tiểu cầu, trong ñó có hoạt tính chống ñông có liên quan với phosphatidincerin

+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo ñiều kiện cho sự co cục máu ñược tốt hơn

+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu hấp thu ñược từ ñường tiêu hóa

+ Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu

+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương- yếu tố ổn ñịnh sợi huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó

+ Yếu tố 13: là ADP

Giai ñoạn cầm máu ban ñầu bao gồm các hiện tượng sau: [3],[28]

Các hoạt ñộng xảy ra ở thời kỳ ñầu tiên của quá trình cầm máu:

 Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những kích thích ñau từ nơi tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm lượng máu thoát ra ngoài Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch:

tế bào nội mạc giải phóng ra chất angiotensin II, tiểu cầu ñược hoạt hóa

và giải phóng ra serotonin, thromboxan A2… là những chất gây co mạch [3], [28]

Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu ñược thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu ñược giảm xuống, giảm bớt lượng máu

chảy ra khỏi lòng mạch ðồng thời tạo ñiều kiện ñể hình thành nút tiểu cầu và cục máu ñông [28].

 Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc:

Khi thành mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun… là ñiều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tập xảy ra, trong ñó tiểu cầu có ñiện tích âm dính vào collagen có ñiện tích dương là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [28] + Do lực hút tĩnh ñiện: tiểu cầu có ñiện tích âm vì có nhiều acid Sialic ở màng ñã dính vào nhóm amin của collagen có ñiện tích dương

+ Do yếu tố von- Willbrand ñóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các

vị trí dính Khi lớp tiểu cầu ñầu tiên dính vào collagen (tiểu cầu ñược hoạt hóa) chúng giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiểu cầu ñó là những chất có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu, các tiểu cầu kết tụ tại nơi tổn thương thành mạch

Hoàn chỉnh nút cầm máu ban ñầu

Nút cầm máu ñã ñược tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau

do hiện tượng ngưng tập tiểu cầu càng tăng lên nên nút tiểu cầu to lên, ñồng thời nhờ có hiện tượng co cục máu nên nút tiểu cầu mới trở nên chắc và ổn

ñịnh hơn

Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là tiểu cầu (phải lành mạnh và còn nguyên vẹn các thành phần) và huyết tương (cung cấp nhiều thành phần tham gia vào sự co cục máu)

Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút tiểu cầu hay "nút cầm máu trắng" ðối với vết thương nhỏ, nhờ nút tiểu cầu máu có thể ngừng chảy ðối với các vết thương lớn hơn, nút tiểu cầu tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu ñược thực hiện nhờ quá trình tiếp theo- quá trình ñông

Chú thích: v- WF: von- Willebrand factor: yếu tố von- Willebrand

Sơ ñồ 1.1: Cơ chế cầm máu [28]

Dính, ngưng tập TC

(khởi ñầu)

Hoạt hóa XII

ðINH CẦM MÁU Fibrin; XIIIa

1.2.2 Giai ñoạn ñông máu huyết tương

1.2.2.1 Các yếu tố ñông máu

Trước ñây, người ta cho rằng có 12 protein trong huyết tương tham gia vào quá trình ñông máu và ñược Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) ñặt tên bằng các chữ số La mã Nhưng về sau ñã có sự thay ñổi, một số yếu tố ñã bị

bỏ ñi (như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt nào, nhưng lại có một số yếu tố khác ñược phát hiện thêm (như prekallikrein, HMWK) Dưới ñây là bảng các yếu tố ñông máu với các ñặc

ðiện di Chức năng Bán

huỷ

Nơi sản xuất

Phụ thuộc

K Yếu tố I

tố

12-36 giờ

Gan

Không Yếu tố VII

Yếu tố VIII

(Antihemophilic A factor) <0,01 β globulin ðồng yếu

Yếu tố IX

(Antihemophilic B factor) 0,01

α 1

* PTA: plasma- Thromboplastin antecedent- tiền chất thromboplastin huyết tương

** HMWK: hight molecular weigh kininogen- kininogen phân tử lượng cao

1.2.2.2 Những giai ñoạn qua các con ñường ñông máu

Con ñường ñông máu nội sinh:

+ Giai ñoạn tiếp xúc: ñây là bước khởi ñầu của con ñường ñông máu

nội sinh Thác ñông máu thực sự ñược hoạt hóa khi có sự cố ñịnh của các yếu tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích ñiện âm

Phản ứng ñầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp ñó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein ñể chuyển prekallikrein thành kallicrein nhờ vai trò trung gian của HMWK Kallikrein tạo ra lại xúc tác ñể chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [28] (sơ ñồ 1.2)

ðồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa Dưới tác dụng

của XIa và sự có mặt của ion canxi, yếu tố IX sẽ ñược chuyển thành IXa Yếu tố IXa lại cùng với ñồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion canxi và phospholipids (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa ðến giai ñoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con ñường

ñông máu ngoại sinh nữa

+ Giai ñoạn hoạt hóa prothrombin:

Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) ñược thực hiện nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion canxi và phospholipids) Thrombin có tác dụng thúc ñẩy hoạt ñộng diễn tiến mở rộng của quá trình ñông máu: tác ñộng lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va Thrombin ñóng vai trò chuyển fibrinogen thành fibrin

Con ñường ñông máu ngoại sinh: hoạt ñộng khi máu tiếp xúc với yếu tố

tổ chức (TF: Tissue factor)

+ Phức hợp yếu tố tổ chức - yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu

tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion canxi thì TF

và VII kết hợp với nhau, nhờ ñó mà yếu tố VII ñược hoạt hóa thành VIIa

+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF- VIIa có thể xúc tác ñể hoạt

hóa ñược cả yếu tố X và yếu tố IX

Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu)

- TF: yếu tố tổ chức

- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao

Sơ ñồ 1.2 Cơ chế ñông máu (theo M A Laffan và A E Bradshaw;

Practical haematology, 8 th edition, 1994).[28]

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid (PL) và ion canxi sẽ tạo hợp với VIIIa ñể tạo nên một phức hợp ñẳng phân Phức hợp này sẽ hoạt hóa

X thành Xa ðến ñây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của ion canxi và PL sẽ hoạt hóa II thành IIa (thrombin) [28]

Sự tạo thành fibrin:

+ Thrombin ñược tạo ra (qua con ñường ngoại sinh và nội sinh) là một enzym ñể chuyển fibrinogen thành fibrin

+ Cũng dưới sự tác ñộng của thrombin, yếu tố XIII ñược hoạt hóa ñể tạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này ñược tăng cường khi có ion canxi

Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer trở thành không tan qua việc tạo các liên kết ñồng hóa trị giữa các fibrin monomer ñứng kề nhau và còn tạo ra mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin, …) nhờ

ñó mà cục máu ñông vững chắc hơn ðến ñây cục máu ñông hình thành, bít

chỗ thành mạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trình cầm máu (sơ ñồ 1.3)

Sơ ñồ 1.3 Sự tạo thành fibrin [28]

1.2.3 Giai ñoạn tiêu fibrin

1.2.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành plasmin

Khi fibrin của cục ñông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt plasminogen Tất cả các chất t- PA, urokinase, streptokinase… ñều thực hiện việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua mối liên kết với arginin và valin Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t- PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt của fibrin

1.2.3.2 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin

Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai ñoạn: giai

ñoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y; giai ñoạn muộn tạo ra các sản phẩm D

và E [28], [33]

Sơ ñồ 1.4 Quá trình tiêu fibrin [28]

1.3 CƠ CHẾ RỐI LOẠN ðÔNG- CẦM MÁU TRONG BỆNH ðUTX:

Giảm tiểu cầu:

 Giảm về số lượng : có thể do tuỷ bị lấn át bởi các tế bào dòng tương bào hoặc do ñiều trị hoá chất Ở những bệnh nhân suy thận gây giảm

chức năng thận cũng làm giảm số lượng tiểu cầu [15].

 Giảm về chất lượng: Chất lượng tiểu cầu bị ảnh hưởng bởi các IgG gắn trên bề mặt của chúng, từ ñó có thể gây nên tình trạng xuất huyết trên lâm sàng (gặp ở 15% bệnh nhân ðUTX) [64]

Giảm các yếu tố ñông máu :

 Do sự tương tác của protein ñơn dòng với các yếu tố ñông máu I, II,

V, VII, VIII và làm giảm hoạt tính của các yếu tố này [15]

 Các globulin miễn dịch của tế bào u tủy xương có thể có hoạt tính kháng thể như chất kháng ñông lưu hành trong máu ñã ức chế tác dụng

và phá hủy các yếu tố ñông máu [15], [48]

 Rối loạn ñông máu do protein ñơn dòng bệnh lý: Dưới kính hiển vi

ñiện tử, Praga và cộng sự (1976), thấy rằng protein ñơn dòng nằm xen

kẽ giữa các monome sợi huyết ñang chuẩn bị polyme hóa, vì vậy mà cục sợi huyết hình thành mất ñi các ñặc tính lý- hóa, trở nên mềm, dễ

vỡ và khó co lại Có nhiều yếu tố ñông máu cũng bị rối loạn về cấu trúc, mất hoạt tính yếu tố II, V, X [11]

Tắc mạch: cơ chế tắc mạch trong trường hợp này do tăng protein máu, tăng các globulin miễn dịch làm tăng ñộ quánh của máu gây nên tình trạng ứ trệ tuần hoàn, vận tốc dòng chảy thấp làm giảm khả năng pha loãng các chất hoạt hoá ñông máu bởi dòng chảy, ñóng vai trò quan trọng trong hình thành huyết khối ở hệ thống tĩnh mạch [60] Mặc khác tăng các paraprotein M có thể gây lắng ñọng ở các vi mạch gây huyết khối

một nguyên nhân gây huyết khối [53]

Giảm ñông: tình trạng giảm ñông máu ở bệnh nhân ðUTX do nhiều nguyên nhân: do giảm số lượng tiểu cầu - một biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân ðUTX; Mặt khác tình trạng bất thường các xét nghiệm ñánh

giá ñông máu huyết tương theo hướng giảm ñông cũng thường gặp và theo nhiều tác giả [60] thì tình trạng giảm ñông trên xét nghiệm ñông máu thường chỉ là một tình trạng giảm ñông giả tạo bởi kết quả ñông máu bị sai lệch do huyết tương bệnh nhân tăng cao ñộ quánh Cũng theo kết quả nghiên cứu của các tác giả này, tình trạng rối loạn ñông máu của bệnh nhân ðUTX có mối liên quan rõ rệt với nồng ñộ proteine máu, nồng ñộ globulin [52].

Xuất huyết: theo Bart- Barlogie (1998): Triệu chứng xuất huyết gặp ở 15% bệnh nhân ðUTX nói chung và 30% bệnh nhân ðUTX týp IgA biểu hiện trên lâm sàng: vết bầm tím, ban xuất huyết trên da, chảy máu cam, chảy máu võng mạc Theo tác giả nguyên nhân chủ yếu do: giảm số lượng và chất lượng tiểu cầu [41]