Nghiên cứu hiệu quả giảm bài tiết ruột của Elofan (Racecadotril) trong tiêu chảy cấp do virýt Rota ở trẻ em

đặt vấn đề Tiêu chảy cấp là một bệnh th−ờng gặp, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong cho trẻ em [3] nhất là trẻ nhỏ d−ới 5 tuổi. Nó tiếp tục là vấn đề sức khoẻ đang đ−ợc quan tâm rộng rãi trên toàn cầu [3]. Theo WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 4073,9 triệu đợt TC, trong đó 90% đợt TC ở các n−ớc đang phát triển [71]. Tại đây mỗi trẻ em d−ới 5 tuổi có thể mắc tới 12 l−ợt TC trong một năm, dẫn đến 4,6 triệu tr−ờng hợp tử vong chiếm 25 - 30% tổng số tử vong ở lứa tuổi này [47]. ở Việt Nam theo báo cáo của ch−ơng trình CDD (control of diarrhoeal diseases) quốc gia tỷ lệ TC trung bình là 2,2 đợt/1 năm, tỷ lệ tử vong là 0,07%, xếp thứ 2 trong các nguyên nhân tử vong ở trẻ nhỏ (sau nhiễm trùng đ−ờng hô hấp). Vì tính chất phổ biến và nguy hiểm, tỷ lệ mắc cao và tỷ lệ chết cao nên việc phòng và điều trị bệnh TC là một trong các ch−ơng trình mang tính chiến l−ợc của WHO và của nhiều quốc gia trong đó có Việt Nam. TCC do nhiều nguyên nhân nh− vi rỳt, vi khuẩn, kí sinh trùng. Trong đó, TC do vi rỳt đóng vai trò quan trọng. Trong số các vi rỳt gây TC, vi rỳt Rota là nguyên nhân hàng đầu. Tỷ lệ tử vong do TC gây ra do vi rỳt Rota là 20% tổng số tr−ờng hợp tử vong ở TE d−ới 5 tuổi trên toàn thế giới [47]. Hàng năm trên thế giới có khoảng 12,5 triệu trẻ d−ới 5 tuổi mắc TCC do vi rỳt Rota và khoảng 325.000 - 873.000 tr−ờng hợp tử vong [43]. Tuỳ từng vùng, ở các n−ớc đang phát triển có khoảng 35 - 52% trẻ mắc TCC do vi rỳt Rota [43]. ở Việt Nam TCC do vi rỳt Rota phải nhập viện khoảng 44-62% [1],[9],[10],[11]. Khoảng 3,6 tr−ờng hợp tử vong do TC ở trẻ d−ới 5 tuổi có liên quan đến vi rỳt Rota/1000 trẻ/năm hoặc khoảng 5472 tr−ờng hợp tử vong/ năm [11]. TCC là nguyên nhân hàng đầu gây suy dinh d−ỡng làm ảnh h−ởng đến sự tăng tr−ởng của trẻ, là gánh nặng kinh tế đối với các n−ớc đang phát triển. Nguyên nhân chính gây tử vong trong TCC là do mất n−ớc và điện giải. Ngày nay nhờ tiến bộ trong điều trị TCC tỷ lệ tử vong đã giảm xuống. Việc bù n−ớc điện giải là biện pháp mang lại hiệu quả rất lớn trong điều trị TCC theo khuyến cáo của WHO. Tuy nhiên liệu pháp bù dịch thì ảnh h−ởng rất ít đến cơ chế tăng tiết dịch ruột trong TCC, vì vậy WHO đã khuyến cáo rằng nên phối hợp liệu pháp bù dịch với điều trị thuốc chừng nào mà thuốc còn tỏ ra an toàn và hiệu quả ở trẻ nhỏ [25]. Racecadotril là chất ức chế chọn lọc với Enkephalinase làm giảm rối loạn n−ớc điện giải trong lòng ruột, làm giảm khối l−ợng phân và rút ngắn thời gian TC. Việc điều trị phối hợp Racecadotril và liệu pháp bù dịch bằng đ−ờng uống mang lại nhiều lợi ích hơn liệu pháp uống đơn thuần [46],[60]. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về Racecadotril nh−ng ở Việt Nam vấn đề này ch−a đ−ợc quan tâm nhiều. Để góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ TC kéo dài và suy dinh d−ỡng cũng nh− chi phí y tế của TCC do vi rỳt Rota ở TE chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu hiệu quả giảm bài tiết ruột của ẫlofan (Racecadotril) trong tiêu chảy cấp do vi rỳt Rota ở trẻ em ” Nhằm mục tiêu sau: 1. Đánh giá hiệu quả giảm bài tiết ruột cña Elofan (Racecadotril) trong điều trị tiêu chảy cấp do vi rút Rota ở trẻ em từ 1 tháng đến 3 tuổi. 2. Nhận xét tác dụng không mong muốn của Élofan (Racecadotril) trong điều trị tiêu chảy cấp do vi rút Rota ở trẻ em.

Bộ giáo dục vμ đμo tạo bộ y tế

Trường đại học y hμ nội

Hμ thị lệ mỹ

NGHIấN CỨU HIỆU QUẢ GIẢM BÀI TIẾT RUỘT CỦA ẫLOFAN (RACECADOTRIL) TRONG TIấU CHẢY CẤP DO VI RÚT ROTA Ở TRẺ EM

Hμ nội - 2010

bộ giáo dục vμ đμo tạo bộ y tế

Trường đại học y hμ nội

Hμ thị lệ mỹ

NGHIấN CỨU HIỆU QUẢ GIẢM BÀI TIẾT RUỘT

CỦA ẫLOFAN (RACECADOTRIL) TRONG TIấU

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn:

Giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Gia Khánh nguyên chủ nhiệm bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội, nguyên chủ nhiệm Khoa Tiêu hóa bệnh viện Nhi Trung Ương Người thầy đã dạy dỗ, chỉ bảo tôi, truyền đạt cho tôi những kiến thức nhi khoa trong suốt quá trình học tập Người đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt cho tôi trong thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban giám đốc bệnh viện Nhi Trung Ương

Tập thể các bác sĩ, điều dưỡng khoa Tiêu hóa, khoa xét nghiệm, phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Trung Ương Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban giám hiệu, Phòng sau đại học Trường đại học Y Hà Nội

Các thầy, cô trong bộ môn nhi Trường đại học Y Hà Nội

Đã tổ chức và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Công ty Éloge France Viet Nam đã hỗ trợ giúp đỡ trong quá trình nghiên cứu để hoàn thành đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn các cháu bệnh nhi và gia đình các cháu đã cộng tác giúp đỡ, cung cấp thông tin trong quá trình theo dõi để tôi hoàn thành luận văn này

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn:

Bố mẹ, chồng, các anh chị em và người thân đã tạo điều kiện vật chất

và tinh thần cho tôi, động viên giúp đỡ tôi rất nhiều để tôi học tập và hoàn thành tốt luận văn

Cảm ơn tất cả các bạn thân, các bạn cùng khóa, các bạn đồng nghiệp

đã chia sẻ khó khăn, nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin ghi nhận tất cả những tình cảm và công ơn ấy

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2010

Bác sĩ: Hà Thị Lệ Mỹ

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các kết quả, số liệu thu được trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ một luận văn nào khác

Tác giả

Bác sĩ: Hà Thị Lệ Mỹ

MỤC LỤC

đặt vấn đề 10

Chương 1 12

Tổng quan 12

1.1.Một số khái niệm về tiêu chảy 12

1.2 Dịch tễ học TC do vi rỳt Rota .12

1.3 Bệnh sinh học của tiêu chảy .14

1.3.1 Sinh lý ruột non 14

1.4 Cơ chế của tiêu chảy 17

1.5 Đặc điểm chung của vi rỳt Rota .19

1.6 Cơ chế bệnh sinh của TCC do vi rỳt Rota: 21

1.7 Triệu chứng của TCC do vi rỳt Rota .27

1.8 Các xét nghiệm cận lâm sàng của TCC do vi rỳt Rota 29

1.9 Chẩn đoán TCC do vi rỳt Rota: 29

1.10 Điều trị TCC do vi rỳt Rota .32

1.11 Thuốc kháng tiết đường ruột: ẫlofan ( Racecadotril) .36

1.12 Tình hình nghiên cứu về hiệu quả của Racecadotril trong điều trị TCC: 39

Chương 2 42

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 42

2.1.Đối tượng nghiên cứu: 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu 42

Chương 3 48

KẾT QUẢ NGHIấN CỨU 48

3.1 Tỷ lệ bệnh nhi của 2 nhúm nghiờn cứu 48

3.2 Tỷ lệ bệnh nhi phõn bố theo nhúm tuổi 49

3.3 Đặc điểm bệnh nhõn khi nhập viện: 49

3.4 So sỏnh khối lượng phõn trong 24 giờ(g/kg) sau nhập viện của 2

nhúm .56

3.5 So sỏnh khối lượng phõn(g/kg) trong 48 giờ sau nhập viện của 2 nhúm .57

3.6 Khối lượng phõn trung bỡnh một giờ (g/kg cõn nặng) trong 48 giờ đầu điều trị của 2 nhúm: 57

3.7 So sỏnh tổng khối lượng phõn (g/kg) trong thời gian nghiờn cứu (72 giờ) 58

3.8 Số lần TC trung bỡnh trong 48 và 72 giờ .58

Số lần TC trung bình/72 giờ 58

3.10 So sỏnh l−ợng dịch bự bằng đường uống của 2 nhóm nghiên cứu: 59

3.11 Cõn nặng trung bỡnh (kg) tăng sau mỗi 24 giờ so với thời điểm trước đú của quỏ trỡnh điều trị .60

3.12 Điểm trung bình về mức độ bệnh của nhóm dùng ẫlofan và nhóm đối chứng trong cả đợt bệnh dựa theo cách cho điểm: 0-20( A.Z Kapikian) .61

3.13 Vòng bụng trung bình của 2 nhóm khi bắt đầu nghiên cứu và sau khi điều trị: 61

Chương 4 62

bàn luận 62

4.1 Nhúm bệnh nhi nghiờn cứu .62

4.2 Đặc điểm bệnh nhõn khi nhập viện .62

4.3 Hiệu quả của ẫlofan (Racecadotril) trong điều trị TCC 63

4.4 Tỏc dụng khụng mong muốn của ẫlofan trong điều trị TCC 69

1 Hiệu quả của ẫlofan (Racecadotril) trong điều trị tiờu chảy cấp: 71 2 ẫlofan là thuốc dung nạp tốt và an toàn kốm theo với liệu phỏp bự dịch bằng đường uống đối với trẻ em bị tiờu chảy cấp 72

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

DANH MỤC ch÷ viÕt t¾t trong luËn v¨n

tcc tiªu ch¶y cÊp

who world health organization

đặt vấn đề

Tiêu chảy cấp là một bệnh thường gặp, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong cho trẻ em [3] nhất là trẻ nhỏ dưới 5 tuổi Nó tiếp tục là vấn đề sức khoẻ đang được quan tâm rộng rãi trên toàn cầu [3]

Theo WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 4073,9 triệu đợt TC, trong đó 90% đợt TC ở các nước đang phát triển [71] Tại đây mỗi trẻ em dưới 5 tuổi có thể mắc tới 12 lượt TC trong một năm, dẫn đến 4,6 triệu trường hợp tử vong chiếm 25 - 30% tổng số tử vong ở lứa tuổi này [47]

ở Việt Nam theo báo cáo của chương trình CDD (control of diarrhoeal diseases) quốc gia tỷ lệ TC trung bình là 2,2 đợt/1 năm, tỷ lệ tử vong là 0,07%, xếp thứ 2 trong các nguyên nhân tử vong ở trẻ nhỏ (sau nhiễm trùng

đường hô hấp) Vì tính chất phổ biến và nguy hiểm, tỷ lệ mắc cao và tỷ lệ chết cao nên việc phòng và điều trị bệnh TC là một trong các chương trình mang tính chiến lược của WHO và của nhiều quốc gia trong đó có Việt Nam

TCC do nhiều nguyên nhân như vi rỳt, vi khuẩn, kí sinh trùng Trong đó,

TC do vi rỳt đóng vai trò quan trọng Trong số các vi rỳt gây TC, vi rỳt Rota

là nguyên nhân hàng đầu Tỷ lệ tử vong do TC gây ra do vi rỳt Rota là 20% tổng số trường hợp tử vong ở TE dưới 5 tuổi trên toàn thế giới [47]

Hàng năm trên thế giới có khoảng 12,5 triệu trẻ dưới 5 tuổi mắc TCC do

vi rỳt Rota và khoảng 325.000 - 873.000 trường hợp tử vong [43] Tuỳ từng vùng, ở các nước đang phát triển có khoảng 35 - 52% trẻ mắc TCC do vi rỳt Rota [43]

ở Việt Nam TCC do vi rỳt Rota phải nhập viện khoảng 44-62% [1],[9],[10],[11] Khoảng 3,6 trường hợp tử vong do TC ở trẻ dưới 5 tuổi có liên quan đến vi rỳt Rota/1000 trẻ/năm hoặc khoảng 5472 trường hợp tử vong/ năm [11]

TCC là nguyên nhân hàng đầu gây suy dinh dưỡng làm ảnh hưởng đến sự tăng trưởng của trẻ, là gánh nặng kinh tế đối với các nước đang phát triển Nguyên nhân chính gây tử vong trong TCC là do mất nước và điện giải Ngày nay nhờ tiến bộ trong điều trị TCC tỷ lệ tử vong đã giảm xuống Việc

bù nước điện giải là biện pháp mang lại hiệu quả rất lớn trong điều trị TCC theo khuyến cáo của WHO Tuy nhiên liệu pháp bù dịch thì ảnh hưởng rất ít

đến cơ chế tăng tiết dịch ruột trong TCC, vì vậy WHO đã khuyến cáo rằng nên phối hợp liệu pháp bù dịch với điều trị thuốc chừng nào mà thuốc còn tỏ

ra an toàn và hiệu quả ở trẻ nhỏ [25]

Racecadotril là chất ức chế chọn lọc với Enkephalinase làm giảm rối loạn

nước điện giải trong lòng ruột, làm giảm khối lượng phân và rút ngắn thời

gian TC Việc điều trị phối hợp Racecadotril và liệu pháp bù dịch bằng

đường uống mang lại nhiều lợi ích hơn liệu pháp uống đơn thuần [46],[60]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về Racecadotril

nhưng ở Việt Nam vấn đề này chưa được quan tâm nhiều Để góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ TC kéo dài và suy dinh dưỡng cũng như chi phí y tế của TCC do vi rỳt Rota ở TE chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên

cứu hiệu quả giảm bài tiết ruột của ẫlofan (Racecadotril) trong

tiêu chảy cấp do vi rỳt Rota ở trẻ em” Nhằm mục tiêu sau:

(Racecadotril) trong điều trị tiờu chảy cấp do vi rỳt Rota ở trẻ em

từ 1 thỏng đến 3 tuổi

(Racecadotril) trong điều trị tiờu chảy cấp do vi rỳt Rota ở trẻ

em

Chương 1

Tổng quan

1.1.Một số khái niệm về tiêu chảy.

1.1.1 Định nghĩa TC: Là đi ngoài phân lỏng hoặc toé nước từ 3 lần trở lên

trong 24 giờ [3],[5],[72]

1.1.2 Đợt tiêu chảy: Là thời gian kể từ ngày đầu tiên mắc tiêu chảy tới ngày

mà sau đó 2 ngày phân trẻ bình thường Nếu sau 2 ngày trẻ tiêu chảy lại là trẻ bắt đầu đợt tiêu chảy mới [3]

1.1.3 TCC: Là tiêu chảy khởi đầu cấp tính kéo dài không quá 14 ngày

(thường dưới 7 ngày) [3],[5],[72]

1.1.4 TC kéo dài: Tiêu chảy liên tục kéo dài trên 14 ngày [3]

- Ngoài ra một số loài động vật cũng là ổ chứa vi [13]

- Lõy qua đường hô hấp hoặc tiếp xúc giữa người và bề mặt của vật dụng

có nhiễm vi rỳt Rota như bàn ghế, đồ chơi, giường chiếu v.v…

- Con đường lõy truyền từ động vật sang người chưa được xỏc nhận trong điều kiện tự nhiờn Nhưng những chủng vi rỳt Rota ở người cú những đoạn gen đồng nhất cao với gen vi rỳt Rota ở động vật đó được phỏt hiện [13]

1.2.3 Mùa bệnh

Có sự khác biệt giữa mùa và địa dư [13]

Vùng ôn đới:

+Tiêu chảy do vi khuẩn thường xảy ra cao nhất vào mùa nóng

+Tiêu chảy do vi rỳt thường xảy ra cao nhất vào mùa đông

tỷ lệ dao động từ 62,5-80,55% Các tháng còn lại đều có bệnh nhân mắc tuy nhiên tỷ lệ thấp từ 15-17% Tại các bệnh viện miền Nam tỷ lệ mắc TCC do

vi rỳt Rota không có sự thay đổi nhiều giữa các tháng trong năm [10]

1.2.4.Liên quan về giới

- Trẻ trai mắc thường cao hơn trẻ gái Theo báo cáo chương trình giám

sát bệnh TC do vi rỳt Rota tại các bệnh viện miền Bắc số trẻ trai mắc cao hơn

1,9 lần số trẻ gái [6], còn ở miền Nam thì số trẻ trai mắc cao hơn 1,4 lần [10]

1.2.5 Tuổi dễ mắc

- TCC do vi rỳt Rota thường có độ tuổi từ 6-24 tháng tuổi, đa số các

trường hợp hay mắc ở độ tuổi 9-12 tháng, các độ tuổi khác đều mắc nhưng tỷ

lệ ít hơn hẳn Đó cú thụng bỏo về cỏc đợt tiờu chảy cấp do vi rỳt Rota ở nhà

hộ sinh, trẻ sơ sinh thường nhiễm vi rỳt Rota nhưng khụng cú triệu chứng

1.3 Bệnh sinh học của tiêu chảy

1.3.1 Sinh lý ruột non

- Trong điều kiện bình thường, quá trình hấp thụ và bài tiết nước, điện giải xảy ra trong toàn bộ ruột non [3]

- ở ruột non, nước và điện giải đồng thời được hấp thu vào các tế bào hấp thu ở nhung mao ruột và bài tiết ở các tế bào hẽm tuyến tạo nên sự trao đổi 2 chiều giữa lòng ruột và máu

- Bình thường 90% dịch được hấp thu ở ruột non do vậy chỉ còn khoảng 1 lít dịch được đi vào ruột già

- ở đại tràng nước tiếp tục được tái hấp thu qua các tế bào liên bào, chỉ

còn

khoảng 100-200 ml nước được bài tiết bình thường ra ngoài theo phân

- khi quá trình trao đổi nước điện giải ở ruột non bị rối loạn, dẫn tới lượng nước vào đại tràng vượt quá khả năng hấp thu của đại tràng gây nên triệu chứng ỉa chảy – những bất thường này cú thể do vi rỳt, vi khuẩn hoặc

kớ sinh trựng gõy ra [3],[70]

1.3.2 Sự hấp thu các chất điện giải ở ruột non

- Ruột đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều hoà thăng bằng nước

và điện giải giữa huyết tương và các chất dịch trong lòng ruột

- quá trình trao đổi nước qua liên bào ruột được điều hoà chủ yếu bởi sự chênh lệch áp lực thẩm thấu gây nên bởi sự vận chuyển các chất hoà tan đặc biệt là natri từ bên này qua bên kia của ruột [3],[70],

+ Sự hấp thu natri và clo:

- Natri từ lòng ruột vào tế bào bằng cách trao đổi với ion H+ hoặc kết hợp cùng với clo hoặc cùng gắn với glucose, peptid trên các vật tải Khi glucose vào làm tăng sự hấp thu natri từ lòng ruột vào máu gấp 3 lần Cơ chế hấp

thu theo từng cặp của natri và glucose là nguyên lý cơ bản của việc sử dụng glucose trong dung dịch oresol [3],[70]

- ở màng đáy bên của tế bào biểu mô, bơm Na+-K+-ATPase bơm Na+ từ

tế bào ra khoảng kẽ giữa 2 tế bào, làm cho nồng độ Na+ ở trong tế bào giảm rất thấp (khoảng 50 mEq/l) trong khi nồng độ Na+ của nhũ trấp là 142 mEq/l

do đó Na+ sẽ khuếch tán theo bậc thang điện hoá từ lòng ruột qua diềm bàn trải vào các tế bào ruột kéo theo glucose, galactose, các acid amin, Cl- theo cơ chế đồng vận chuyển

- Từ tế bào, Na+ được đưa ra khoảng kẽ, Cl- cũng được khuếch tán từ tế bào ra khoảng kẽ theo Na+ để trung hoà điện tích Nồng độ của Na+ và Cl-

trong dịch kẽ tăng lên tạo ra một bậc thang thẩm thấu để kéo nước từ lòng ruột vào khoảng kẽ Sau đó Na+, Cl- và nước vào máu tuần hoàn của nhung mao [3],[70]

+ Sự hấp thu kali [65]

- Sự hấp thu kali qua ruột non là quá trình thụ động Ở đại tràng thực hiện nhờ bơm H+/K+/ATPase

+ Sự hấp thu bicarbonate [65]

- Ion HCO3- được hấp thu ở tá tràng và hỗng tràng một cách gián tiếp Sự hấp thu bicarbonate ở hỗng tràng là quá trình liên kết với sự trao đổi Na+/H+

1.3.3 Sự bài tiết điện giải

- Quá trình bài tiết xảy ra ngược với quá trình hấp thu, natri cùng với clo

đi vào màng bên của tế bào hấp thu làm nồng độ clo trong tế bào hấp thu ở hẽm tuyến tới mức cao hơn sự cân bằng hoá - điện học Cùng lúc đó, natri đi cựng clo được bơm ra khỏi tế bào với men Na+, K+, ATPase [3],[70]

- Nhiều chất trong tế bào kích thích quá trình bài tiết như các nucleotide vòng (đặc biệt như AMP vòng hoặc GMP vòng) làm tăng tính thấm của màng tế bào hẽm tuyến đối với clo làm clo bài tiết ra ngoài Sự bài tiết clo kèm theo với natri kộo nước từ máu vào lòng ruột [3],[70]

1.3.4 Điều hũa vận chuyển nước và điện giải

- Những yếu tố tham gia điều hòa nước và điện giải bao gồm: Hormone,

các chất dẫn truyền thần kinh, chất trung gian của tổn thương và những yếu

tố trung gian thần kinh

- Những chất trung gian ảnh hưởng tới vận chuyển điện giải theo đường trung gian nội bào như AMP vòng, GMP vòng, can xi và pH Nhìn chung sự điều hòa liên tục của các chất trung gian gây ức chế Na+ và Cl-, theo con đường cặp đôi và bài tiết clo

- Những chất được biết đến làm tăng AMP vòng gồm: Những vi khuẩn sinh độc tố ruột như tả, E.Coli sinh độc tố ruột chịu nhiệt, thương hàn…

- Những chất trung gian thần kinh – nội tiết gồm: Prostaglandin, peptid ruột có hoạt tính co mạch, secretin và hormone cận giáp trạng

- Những chất như acid mật, acid riconoleic và dioctyl sodium sulfosuccinate, tham gia quá trình điều hòa vận chuyển nước và điện giải [46],[70]

1.3.4.1 Điều hòa của chất trung gian thần kinh

- Cholinergic kích thích bài tiết, trái lại adrenergic kích thích hấp thu

- Hệ thần kinh ruột tham gia điều hòa vận chuyển điện giải bằng cách tiết ra những chất dẫn truyền như acetylcholine và peptid ruột co mạch [46],[70]

1.3.4.2 Điều hòa của chất hormone

- Những corticoid điện giải làm tăng hấp thu natri, đặc biệt ở đại tràng

nơi xuất hiện natri theo điện sinh Glucocorticoid tăng hấp thu natri ở ruột non và ở đại tràng

- Catecholamine, stomatotastin và enkephalin cũng kích thích hấp thu điện giải những peptid ruột hoạt tính co mạch gây bài tiết theo đường kích thích adneylate vòng [46]

1.3.4.3 Điều hòa của các chất sinh ra trong quá trình miễn dịch

- Những chất trung gian của tổn thương như cytokine và eicosanoid có ảnh hưởng tới sự vận chuyển điện giải, chúng đáp ứng với bài tiết [46]

1.3.4.4 Thăng bằng toan kiềm

- Thăng bằng toan kiềm ảnh hưởng đến vận chuyển điện giải ở hồi tràng và đại tràng nhưng khụng ở hỗng tràng

- Toan làm tăng hấp thu Na+ và Cl-, ngược lại kiềm làm giảm hấp thu

- Hệ vận chuyển HCO- tương quan với HCO- trong mỏu

- Sự thay đổi trong vận chuyển Na+ và Cl- do pH nội bào bởi vỡ H+ nội bào với sự điều chỉnh trao đổi Na+/H+ và Cl-/HCO- [46],[70]

1.3.4.5 Vận chuyển nước

- Nước đi từ ruột non xuống đại tràng theo hệ thống vận chuyển chất lỏng

- Nước ở đường liờn bào tạo ra mụi trường thẩm thấu cao, nú kộo nước chủ yếu do ỏp lực thẩm thấu cao từ tế bào qua khớp nối Chờnh lệch ỏp lực thủy tĩnh cú thể ảnh hưởng tới sự chuyển động của nước [46]

1.3.5 Sinh bệnh học tiêu chảy

- Nhiều thông tin trong những năm gần đây cho phép hiểu rõ cơ chế gây ỉa chảy bởi các vi khuẩn, vi rỳt, kí sinh trùng [3],[72]

- Yếu tố độc hại: Nhiều chất tiết của các loại vi khuẩn gây bệnh đường ruột đã được tìm thấy, những chất này có liên quan đến khả năng gây ỉa chảy

được gọi là yếu tố độc hại bao gồm:

Những độc tố ruột Yếu tố cư trú Yếu tố bám dính

độc tố tế bào

Độc tố thần kinh Liposaccharide ở thành tế bào [3],[72]

1.4 Cơ chế của tiêu chảy

1.4.1 Tiêu chảy xâm nhập

- Các yếu tố gây bệnh xâm nhập vào trong tế bào liên bào ruột non, ruột già nhân lên trong đó và phá huỷ tế bào, làm bong tế bào và gây phản

ứng viêm Những sản phẩm phá huỷ tế bào, viêm bài tiết vào trong lòng ruột gây nên TC

- Vi khuẩn xâm nhập gồm: Shigella, Coli xâm nhập, Coli xuất huyết, Campylobacter Jejuni, Salmonella, Yersinia và Entamoeba histolitica

- Mức độ lan tràn của tổn thương tổ chức thay đổi tuỳ theo nguyên nhân và sức đề kháng của vật chủ [3],[70]

1.4.2 Tiêu chảy xuất tiết

- Độc tố ruột gắn vào bộ phận tiếp nhận đặc hiệu của tế bào giải phóng

ra chất hoạt hoá Adenylcyclase làm AMP trở thành AMP vòng Sự tăng AMP vòng trong tế bào ức chế hoặc ngăn cản quá trình hấp thu natri theo cơ chế gắn với clo ở ruột, tăng sự bài tiết clo ở các tế bào hẽm tuyến vào trong lòng ruột do làm tăng tính thấm của màng tế bào phía lòng ruột Vớ dụ: đối với V.Cholerac 01, sau khi dớnh vào liờn bào ruột non, giải phúng độc tố tả (CT) đơn vị B của độc tố dớnh vào bộ phận cảm thụ của tế bào để đơn vị A

đi vào trong tế bào, hoạt húa Adenylate Cyclase làm tăng AMP vũng trong

tế bào, sự gia tăng này làm ức chế hoặc ngăn chặn quỏ trỡnh hấp thụ Na+

bằng cỏch kết hợp với Clo từ lũng ruột nhưng khụng cú tỏc dụng đối với quỏ

trỡnh hấp thụ Na+ bằng cỏch kết hợp với Glucose hoặc cỏc chất mang khỏc – Kớch thớch trực tiếp vào quỏ trỡnh bài tiết Clo ở cỏc tế bào hẽm tuyến vào lũng ruột bằng cỏch tăng tớnh thấm màng tế bào ruột [3]

- Những yếu tố khác như kém hấp thu, suy dinh dưỡng, TC kéo dài: Nghiên cứu tổ chức học thấy teo nhung mao ruột và viêm không đặc hiệu [3],[70]

1.4.3 Tiờu chảy thẩm thấu

- Niờm mạc ruột non được lút bởi lớp liờn bào bị “rũ rỉ”, nước và muối vận chuyển qua lại rất nhanh để duy trỡ sự cõn bằng thẩm thấu giữa lũng ruột và dịch ngoại bào Vỡ vậy tiờu chảy thẩm thấu xảy ra do tăng thẩm thấu, hậu quả của cỏc dung dịch, thức ăn cú độ thẩm thấu cao hoặc cỏc chất

cú độ hấp thu kộm [3],[70]

1.5 Đặc điểm chung của vi rút Rota

- Vi rút Rota là một chi trong họ Reoviridae [13] Vi rút này có 7

nhóm chính xếp từ A đến G Gây bệnh cho người thường là vi rút thuộc nhóm A, ít gây bệnh hơn là nhóm B và C và tất cả mọi nhóm đều có thể gây nhiễm trùng ở động vật có vú [17]

- Đặc điểm chung về hình thái và sinh hoá của vi rút Rota bao gồm

các đặc điểm chung nổi bật của họ Reoviridae [4],[13]:

+ Vi rút có hình khối tròn có cấu trúc đối xứng gồm 20 mặt, 132

capsomer sắp xếp đối xứng xoắn

+ 60 cái gai kéo dài khoảng 120Ao từ bề mặt nhẵn nhụi ở lớp ngoài

Hình1.1 Ảnh minh hoạ của Rotavirus [47 ]

+ Vi rút có đường kính khoảng 75 nm, capsid gồm 3 lớp: lớp ngoài,

lớp trong, lớp lõi A xit nucleic là ARN hai sợi nằm ở trung tâm hạt vi rút

được bao bọc bởi 2 lớp capsid Các capsomer của lớp trong xếp theo hình

nan hoa và kéo nối với các capsomer của lớp ngoài tạo nên hình vòng Do vậy các vi rút này mới có tên là “Rota” tên La tinh có nghĩa là bánh xe Hai lớp capsid mang đặc điểm kháng nguyên riêng biệt: Lớp capsid ngoài mang kháng nguyên đặc hiệu typ, thường mất đi ở tiểu thể vi rút tìm thấy trong phân Lớp capsid trong thô ráp, đường kính khoảng 60 nm, mang kháng nguyên đặc hiệu nhóm Nhân không mang kháng nguyên có đường kính khoảng 35- 40 nm [4],[13],[47]

+ Một hạt vi rút chứa 8 protein cấu trúc (VP) trong đó VP4 xác định

typ huyết thanh P, VP7 xác định typ huyết thanh G và 6 protein không cấu trúc (NSP) [13], [47] NSP4 là độc tố ruột gây TC

Hình1.2 Minh hoạ cấu trúc vi rút Rota [47 ]

+ Hạt vi rút chứa ARN polymerase phụ thuộc ARN và các enzyme có

khả năng tổng hợp bản sao ARN khác, vi rút mang bộ gen ARN sợi kép

chứa 11 đoạn gen Vi rút có khả năng sao chép lại gen, sự nhân lên của vi

rút xảy ra trong bào tương của tế bào bị nhiễm vi rút [13],[47]

- Nuôi cấy vi rút in vitro được thực hiện nhờ enzyme phân giải protein,

enzyme này tăng cường tính gây nhiễm bằng việc phân tách các gai

polypeptid của capsid lớp ngoài [13],[47]

1.6 Cơ chế bệnh sinh của TCC do vi rút Rota:

- Tiêu chảy do vi rút Rota gồm một số cơ chế khác nhau bao gồm kém

hấp thu thứ phát sau tổn thương tế bào ruột, độc tố vi rút, kích thích hệ thần

kinh ruột và thiếu máu cục bộ nhung mao [28]

1.6.1 Sinh lý bệnh

- Các tế bào ruột lót bề mặt ruột non thường được chia thành 2 nhóm: tế

bào nhung mao ruột và tế bào hẽm tuyến Tế bào nhung mao ruột là những

tế bào trưởng thành và không còn khả năng tăng sinh, bao phủ các nhung

mao được biệt hóa để thực hiện chức năng tiêu hóa và hấp thu Các tế bào

ruột hấp thu có khả năng tổng hợp một số lượng các disaccharidase,

peptidase và các enzyme khác [56] Các enzyme này hiện diện trên bề mặt

tế bào để thuận tiện cho việc thực hiện chức năng tiêu hóa Hấp thu qua hàng rào cản tiêu hóa được thực hiện cả bằng khuyếch tán thụ động của các chất hòa tan theo gradient điện hóa hoặc thẩm thấu và bằng vận chuyển tích cực Biểu mô hẽm lót bề mặt các hẽm tuyến là những tế bào tiền thân của tế bào nhung mao ruột Các tế bào hẽm chưa có các vi nhung mao cũng như các chức năng hấp thu của tế bào nhung mao ruột [56] Các tế bào hẽm bài tiết tích cực các ion Cl- vào trong lòng ruột Ở động vật khỏe mạnh, hoạt động phối hợp của tế bào nhung mao ruột và tế bào hẽm tạo nên dòng chảy hai chiều của nước và điện giải đi qua biểu mô ruột Ở nhung mao, cân bằng này nghiêng về hấp thu, ngược lại ở hẽm tuyến cân bằng này nghiêng về xuất tiết [56]

- Hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh của nhiễm vi rút Rota có được chủ yếu là nhờ vào các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật Vi rút Rota nhân lên trong các tế bào nhung mao ruột ở gần đỉnh nhung mao Điều này gợi ý rằng các tế bào trưởng thành này biểu hiện yếu tố cần thiết cho sự nhiễm và nhân lên của vi rút trong tế bào [28] Những tổn thương hầu như chỉ xuất hiện tại ruột non Sự nhân lên của vi rút ở đây có thể gây nên những biến đổi nhẹ từ không có tổn thương nào, hoặc tổn thương nhẹ cho đến những tổn thương nặng nề như làm cùn các nhung mao, tăng sản hẽm tuyến Hiện tượng viêm thường nhẹ nhàng hơn so với các tác nhân gây bệnh khác Hình ảnh bệnh lý này gợi ý rằng không có sự tương quan giữa tổn thương mô học với triệu chứng lâm sàng của bệnh [56]

- Nhiễm vi rút Rota làm thay đổi chức năng của biểu mô ruột non gây nên tiêu chảy Tiêu chảy thường được cho là kém hấp thu thứ phát sau tổn thương tế bào ruột [41] Ngoài tổn thương tế bào ruột, sự hấp thu Na+, nước

và các disaccharidase niêm mạc cũng bị giảm sút [38] trong khi đó AMP vòng của niêm mạc hầu như không ảnh hưởng [29] Kém hấp thu làm cho các mono- và disaccharide, carbohydrate, mỡ và protein không được tiêu hóa đi vào đại tràng Thức ăn không được tiêu hóa hoàn toàn này có áp lực

thẩm thấu tăng và đại tràng không có khả năng hấp thu nước thỏa đáng gây tiêu chảy thẩm thấu Tiêu chảy cũng có thể là hậu quả của tổn thương biểu

mô ruột do thiếu máu cục bộ nhung mao [53] Trong nhiễm vi rút Rota, lượng prostaglandin E2 tại ruột cũng tăng lên gây kích thích xuất tiết [75] Protein không có chức năng cấu trúc của vi rút NSP4 có hoạt tính giống như độc tố ruột gây nên tiêu chảy [16],[31],[74] NSP4 enterotoxin có thể gây tiêu chảy ở những vị trí ruột tổn thương nhẹ hoặc không bị nhiễm vi rút [46],[47] Như vậy tiêu chảy do vi rút do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên: tác động trực tiếp của nhiễm vi rút, tác động gián tiếp của nhiễm trùng cũng như đáp ứng của cơ thể vật chủ [56]

- Quá trình gây nên tiêu chảy khởi đầu khi vi rút gắn vào và gây nhiễm

tế bào ruột Quá trình gắn này được điều hòa bởi sự tương tác với các phân

tử thụ thể chứa sialic acid và không sialyl hóa Vi rút đi vào nội bào theo một cơ chế chưa biết rõ và mất đi capsid bên ngoài làm hoạt hóa transcriptase cũng như men synthetase các đại phân tử của vi rút Quá trình nhân lên của vi rút làm tăng giải phóng Ca2+ từ mạng lưới nội bào tương, kích hoạt một số quá trình của tế bào bao gồm đứt gẫy hệ thống nâng đỡ tế bào, giảm biểu hiện các men disaccharidases cũng như một số men khác trên bề mặt tế bào, ức chế hệ thống đồng vận chuyển Na+ và cuối cùng là hoại tử tế bào [56]

Hình1.3 Sơ đồ cơ chế tiêu chảy do vi rút Rota [56]

A: Biểu mô nhung mao ruột bị nhiễm trùng

B: Kiến trúc ruột non

C: Phản xạ của hệ thần kinh ruột khi tiếp nhận những tín hiệu từ nhung mao ở biểu mô và hoạt động của tế bào hẽm ở biểu mô

- Sự giải phóng NSP4 từ các tế bào nhiễm vi rút có hiệu ứng cận tiết lên các tế bào không nhiễm vi rút lân cận NSP4 cũng làm tăng giải phóng Ca2+ từ hệ thống lưới nội mô ở các tế bào này với hậu quả như mô tả

ở trên Nếu NSP4 tác động lên tế bào ruột, nó sẽ phá vỡ các khớp nối giữa các tế bào gây nên tình trạng tăng thấm ngoài tế bào Nếu NSP4 tác động lên

tế bào hẽm, hậu quả là Ca2+ nội bào tăng tiết ở tế bào này thông qua sự hoạt hóa phân tử vận chuyển Cl- NSP4 tiết cũng như các phân tử khác từ tế bào

bị nhiễm vi rút có thể kích thích các tế bào thần kinh ruột góp phần vào bệnh sinh của tiêu chảy [56]

1.6.2 Kém hấp thu

- Nguyên nhân kém hấp thu trong tiêu chảy do vi rút Rota có thể là

do nhiễm trùng tiên phát của vi rút này Nhiễm trùng các tế bào nhung mao ruột kích hoạt các phản ứng liên quan đến Ca2+ Cơ chế mất hằng định nội môi này của Ca2+ là do các protein vi rút [50] Tăng nồng độ Ca2+ bào tương kích hoạt một loạt các sự kiện cuối cùng đưa đến ly giải tế bào Giảm số lượng tế bào có chức năng sẽ gây nên giảm hấp thu [56]

- Vi rút Rota cũng có những tác động khác lên tế bào ruột góp phần vào cơ chế kém hấp thu Nhiễm vi rút Rota cũng làm tăng nồng độ Na+ và giảm nồng độ K+ nội bào Hậu quả của thay đổi này là làm giảm hấp thu NaCl trung tính về mặt điện tích cũng như giảm hấp thu các chất dinh dưỡng

có gắn Na+ gây nên hiện tượng mất dịch Rối loạn điều hòa nồng độ Na+ nội bào có thể liên quan đến sự ức chế các hệ thống đồng vận chuyển Na+ hòa tan [39] Nhiễm trùng cũng có thể làm giảm biểu hiện các enzym trên bề mặt các tế bào ruột như alkaline phosphatase, lactase, sucrase và maltase [29]

- Vi rút Rota cũng cảm ứng tế bào biểu mô ruột bài tiết chemokine Điều này gợi ý rằng các chemokine tế bào ruột đóng vai trò khởi động đáp ứng miễn dịch đối với nhiễm trùng [56]

1.6.3 Tăng tiết

- Yếu tố tăng tiết của tiêu chảy do vi rút Rota dường như là thứ phát sau những thay đổi chức năng của biểu mô nhung mao gây nên do vi rút Đóng vai trò trung tâm trong hiện tượng tăng tiết này là NSP4 và hệ thần kinh ruột Vai trò cũng như đích tác động chính xác của NSP4 chưa được biết cụ thể NSP4 có thể chỉ đơn thuần khuyếch đại các tác động của nhiễm trùng trên biểu mô ruột Tuy nhiên nó cũng có thể tác động lên tế bào hẽm tuyến Tại đây nó làm tăng nồng độ Ca+ nội bào, hoạt hóa bài tiết Cl- và làm tăng luồng nước đi vào lòng ruột Sự bài tiết Cl- này được biết là không liên quan đến kênh Cl- phụ thuộc AMP vòng của tế bào hẽm tuyến [15],[52] Một đích tác động khác của NSP4 tiết là hệ thần kinh ruột Hệ thần kinh này

cũng là đích tác động trong tiêu chảy do tả Hệ thần kinh ruột rất phong phú ngay bên dưới biểu mô nhung mao ruột và do đó nó nhận những kích thích

từ biểu mô bị phá hủy do vi rút Rota Việc sử dụng một số tác nhân dược lý

để ức chế quá trình kích thích hệ thần kinh ruột (lidocaine, tetrodotoxin và mecamylamide) làm giảm một cách đáng kể hiệu điện thế xuyên màng trong

tổ chức ruột bị nhiễm vi rút Rota và làm giảm xuất tiết và tăng hấp thu Ở

động vật bị nhiễm vi rút Rota, sử dụng lidocain liều lập lại làm giảm đáng

kể hiện tượng mất dịch Như vậy rõ ràng là hệ thần kinh ruột được hoạt hóa trong quá trình nhiễm vi rút Rota Điều này giải thích vì sao một số tế bào ở đỉnh nhung mao bị nhiễm vi rút lại có thể kích thích tế bào hẽm tuyến tăng tiết nước và điện giải Tương tự, sự giải phóng các chemokine và prostaglandin bởi các tế bào ruột có thể kích thích hệ thần kinh ruột Theo hiểu biết hiện nay thì hệ thần kinh ruột và NSP4 dường như đóng vai trò chính trong đáp ứng tăng tiết đối với nhiễm trùng do vi rút Rota [56]

1.6.4 Thiếu máu cục bộ nhung mao ruột

- Mặc dù tổn thương biểu mô ruột ở chuột nhiễm vi rút Rota là rất nhẹ

nhàng nhưng cũng có một số nghiên cứu cho thấy có hiện tượng thiếu máu cục bộ nhung mao [53],[65] Giả thuyết đưa ra là có thể tiêu chảy được gây nên bởi một chất hoạt mạch nào đó được giải phóng do biểu mô ruột bị nhiễm vi rút, gây nên thiếu máu cục bộ nhung mao ruột và tổn thương chức năng tế bào ruột [54] Tuy nhiên thiếu máu cục bộ không thấy trên các mô hình thực nghiệm khác do vậy cơ chế này vẫn chưa được khẳng định chắc chắn

1.6.5 Tăng nhu động ruột

- Trong một số nhiễm trùng do vi rút Rota có biểu hiện tiêu chảy, nhu động ruột tăng lên đáng kể Thời gian thức ăn lưu thông trong lòng ruột giảm rõ trong nhiễm vi rút Rota chứng tỏ có tăng nhu động ruột Thông thường, hệ thần kinh ruột kiểm soát nhu động nhưng chất kích thích ở mức

phõn tử cũn chưa được rừ Cỏc chất này cú thể là một hoặc nhiều chất kớch thớch hệ thần kinh ruột như đó núi ở trờn [56].

1.7 Triệu chứng của TCC do vi rỳt Rota

- TCC do vi rỳt Rota ở trẻ em có hình ảnh lâm sàng đa dạng và phong

phú ở trẻ sơ sinh mắc TCC do vi rỳt rota thường không có triệu chứng lâm sàng Bệnh cũng đặc biệt trầm trọng ở trẻ SDD và những trẻ suy giảm miễn dịch TCC do vi rỳt Rota thường diễn biến qua 3 thời kỳ [65]

1.7.1 Thời kỳ ủ bệnh

- Thời kỳ ủ bệnh kéo dài từ 15 giờ đến 7 ngày, nhưng thường 1 - 2 ngày

là phổ biến, ít trường hợp kéo dài tới 7 ngày Thường không có triệu chứng lâm sàng hoặc chỉ có viêm long đường hô hấp trên [65]

1.7.2 Thời kỳ toàn phát

- Bệnh thường xảy ra ở trẻ em, khởi phát đột ngột cấp tính Những triệu chứng đầu tiên phổ biến là nôn, TC, sốt và đau bụng Các triệu chứng có thể xuất hiện phối hợp cùng với nhau hoặc xuất hiện 3,2 và thậm chí chỉ có một triệu chứng đơn thuần [3],[65]

- Nôn: Là khá phổ biến, gần như xuất hiện hầu hết trẻ mắc TCC do vi rỳt Rota Lúc đầu trẻ buồn nôn, nôn khan sau đó nôn ra thức ăn có thể là thức ăn chậm tiêu Nôn có thể ngay sau khi ăn uống hoặc sau một thời gian Nôn thường xuất hiện phổ biến trong vòng 24 - 48 giờ Nôn có thể kéo dài 2

- 3 ngày Nôn thường có trước TC và sốt, cũng có nhiều trường hợp xuất hiện cùng nhau Số lần nôn khoảng vài lần tới vài chục lần trong 24 giờ

Trong TCC do vi rỳt Rota nôn thường tự ổn định chỉ cần bồi phụ nước

điện giải, không cần dùng các thuốc chống nôn

- TC: Thường sau nôn 1 - 2 ngày hoặc bắt đầu bằng TC Lúc đầu TC phân lỏng dạng như cháo đặc, màu vàng sau đó số lần TC tăng dần Tính chất phân điển hình của TCC do vi rỳt Rota là phân lỏng toàn nước có màu trắng đục, sau đó phân vàng nhạt Phân có mùi tanh đặc trưng Số lần TC thường 5 - 7 lần/ngày, có nhiều trường hợp > 10 lần/ngày, cá biệt có trường

hợp > 20 lần/ngày Cao điểm vào ngày thứ 3 - 5 của đợt TC, hầu hết tự khỏi sau 5 - 7 ngày mắc bệnh mà không cần dùng bất cứ loại thuốc nào khác ngoài điều trị bằng bồi phụ nước và điện giải phù hợp cùng chế độ dinh dưỡng thích hợp

- Sốt: Là triệu chứng thường gặp, thường là triệu chứng khởi đầu của đợt bệnh có hoặc không kèm theo nôn hoặc TC Sốt thường nhẹ và vừa là chủ yếu, cũng có trường hợp sốt > 40o gây co giật, thường kéo dài 1 - 3 ngày Các triệu chứng nôn, TC, sốt là triệu chứng thường gặp Chúng có thể phối hợp với nhau hoặc cũng có thể xuất hiện đơn lẻ

- Đau bụng: là triệu chứng hay gặp, đau thường nhẹ, từng cơn kiểu co thắt, thường xuất hiện sớm cùng nôn và TC Trong những ngày đầu đau bụng nhiều hơn (1 - 3 ngày đầu) và mức độ đau không tăng lên Vị trí thường ở vùng thượng vị hoặc quanh rốn ít khi lan toả ra khắp ổ bụng Đau bụng ở trẻ nhỏ rất khó chẩn đoán, có khi trẻ quấy khóc hay khóc thành cơn Sau cơn

đau trẻ thường xuất hiện nôn hoặc TC Kèm theo trẻ có sôi bụng và hoặc chướng bụng

- Biếng ăn: Có thể xuất hiện sớm hoặc khi trẻ bị tiêu chảy nhiều ngày,

trẻ thường từ chối thức ăn thông thường, chỉ thích uống nước

- Triệu chứng mất nước: TC, nôn, sốt và biếng ăn gây tình trạng mất nước:

+ Toàn trạng: Trẻ mắc TC có biểu hiện toàn trạng ở các mức độ khác nhau như toàn trạng tốt, tỉnh táo hoặc kích thích vật vã hoặc li bì, hôn mê + Khát: Là triệu chứng quan trọng và thường gặp Cho trẻ uống nước bằng cốc hoặc thìa và quan sát xem trẻ uống bình thường, uống háo hức hay khát mà uống kém hoặc không uống được

+ Mắt: Có thể bình thường, trũng hoặc rất trũng và khô (cần chú ý hỏi mắt trẻ lúc bình thường)

+ Nước mắt: Quan sát khi trẻ khóc to có nước mắt không?

+ Miệng và lưỡi: Sờ ngón tay khô và sạch trực tiếp vào miệng và lưỡi trẻ xem có ướt nước bọt hay khô?

+ Nếp véo da bụng: bình thường nếp véo da mất nhanh, khi nếp véo da mất chậm (hoặc mất rất chậm > 2 giây) là biểu hiện của mất nước [3],[5],[65]

1.7.3 Thời kỳ hồi phục:

- Các triệu chứng thuyờn giảm dần, chức năng ruột hồi phục lại bình thường Trẻ còn mệt, cân nặng chưa trở về bình thường, ăn uống kém trong một thời gian [65]

1.8 Các xét nghiệm cận lâm sàng của TCC do vi rỳt Rota

- Điện giải đồ: xác định tình trạng rối loạn điện giải do TC và nôn Mất

nước đẳng trương chiếm chủ yếu trong TCC do vi rỳt Rota, nồng độ Na+ và

K+ trong giới hạn bình thường Cá biệt cũng có trường hợp mất nước ưu trương hoặc nhược trương [3],[65]

- Công thức máu: Đa số không có sự thay đổi về thành phần tế bào máu ngoại vi

- Soi phân: Có thể phát hiện khoảng 12 - 16% mắc TCC do virut Rota có bạch cầu trong phân do ruột bị tổn thương hoặc có nhiễm trùng phối hợp với

vi khuẩn

- Nuôi cấy tìm vi rỳt Rota: khó nuôi cấy trên tế bào do vậy thường áp dụng các phương pháp khác để chẩn đoán

- Các kỹ thuật phát hiện vi rỳt Rota [5],[13]:

+ Kỹ thuật kính hiển vi điện tử: ít được sử dụng

+ Kỹ thuật ngưng kết hạt Latex

+ Kỹ thuật miễn dịch gắn enzyme ( ELISA)

+ Kỹ thuật sinh học phân tử RT-PCA

- Các kỹ thuật phát hiện kháng thể kháng vi rỳt Rota

1.9 Chẩn đoán TCC do vi rỳt Rota:

- Việc chẩn đoán TCC không có gì là khó khăn, vì theo định nghĩa về

TC thì đi ngoài phân lỏng từ 3 lần trở lên trong 24 giờ và kéo dài không quá

14 ngày thì được chẩn đoán là TCC [3],[72] Kèm theo xét nghiệm phát hiện

vi rỳt Rota, test ELISA (+), được chẩn đoán TCC do vi rỳt Rota Tuy nhiên

đứng trước một bệnh nhi TC việc đánh giá tình trạng mất nước qua các triệu chứng lâm sàng là bước đầu tiên quan trọng để quyết định việc tiến hành

điều trị theo phác đồ nào?

Bảng 1.1 Đánh giá tình trạng mất nước của bệnh nhân TCC

(theo Tổ chức y tế thế giới) [3],[72]

Dấu * là những dấu hiệu quan trọng

- Dựa vào các mức độ mất nước như trên để lựa chọn phác đồ điều trị

[3],[72]

+ Mất nước mức độ A: khi trẻ chưa có dấu hiệu mất nước trên lâm sàng Khi cơ thể mất một lượng nước dưới 5% trọng lượng cơ thể (tương đương < 50ml/kg)

Những trẻ này cần được đề phòng các dấu hiệu mất nước xuất hiện, bằng cách điều trị tại nhà theo phác đồ A

Dấu hiệu Mất nước mức

Khát, uống háo hức* Uống kém hoặc

Nếp véo da mất chậm dưới 2 giây*

Nếp véo da mất rất chậm trên 2 giây* Chẩn

Nếu có 2 dấu hiệu trở lên, trong đó có ít nhất một dấu hiệu *

là mất nước nặng

+ Mất nước mức độ B: là mất nước nhẹ và trung bình, khi cơ thể mất 5 - 10% trọng lượng cơ thể (tương đương 50 - 100ml/kg) Những trẻ này cần

được bằng uống ORS theo phác đồ B

+ Mất nước mức độ C hay mất nước nặng khi lượng dịch bị mất tương

đương trên 10% trọng lượng cơ thể (tương đương > 100ml/kg) Cần được

điều trị cấp cứu tại cơ sở y tế theo phác đồ C

* Đánh giá mức độ của TCC do vi rỳt Rota theo hệ thống bảng điểm

(có 3 cách cho điểm theo 3 tác giả khác nhau)

Bảng 1.2 Đánh giá mức độ của TCC do vi rỳt Rota theo hệ thống bảng

điểm (có 3 cách cho điểm theo 3 tác giả khác nhau)[67]

Triệu chứng hoặc dấu

hiệu

9 điểm (Hjelt et al.)

14 điểm ( Flores et al.)

20 điểm ( A.Z Kapikian) Thời gian tiêu chảy(

ngày)

1 1-4 2-4

1.10 Điều trị TCC do vi rỳt Rota

1.10.1 Mục tiêu

- Ngăn chặn đề phòng mất nước, khi chưa có dấu hiệu mất nước

- Điều trị mất nước khi xảy ra

- Ngăn chặn thiếu dinh dưỡng, bằng cách tiếp tục cho ăn bổ sung dinh dưỡng trong thời gian TC và sau khi bị TC

- Giảm thời gian và nguy hiểm của TC và giảm sự xuất hiện của đợt TC mới bằng cách bổ sung kẽm

Mục tiêu này có thể đạt được bằng lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp tuỳ

- Mẹ của trẻ nên được chỉ dẫn làm thế nào để đề phòng mất nước tại nhà bằng cách cho trẻ uống nhiều hơn bình thường Phòng SDD bằng cách tiếp tục cho trẻ ăn Mẹ trẻ cũng cần được biết những dấu hiệu chỉ ra rằng trẻ nên

được đi khám bệnh

- Những loại dịch có thể cho trẻ uống: nước cháo muối, nước gạo rang, nước rau có muối hoặc dung dịch ORS với:

+ Trẻ dưới 2 tuổi uống từ 50-100 ml sau mỗi lần đi ỉa

+ Trẻ từ 2-10 tuổi uống từ 100-200 ml sau mỗi lần đi ỉa

+ Trẻ lớn (> 10tuổi) uống theo nhu cầu [3],[72]

1.10.3 Điều trị phác đồ B: liệu pháp bù nước bằng đường uống cho trẻ với

mất nước trung bình

- Cần bù nước điện giải bằng đường uống trong vòng 4 giờ bằng ORS, số lượng cho uống dựa theo cân nặng hoặc theo tuổi nếu không cân được [3] dựa theo bảng dưới đây:

Bảng 1.3 Bù nước và điện giải bằng đường uống ORS

dựa theo cân nặng và tuổi [3],[72]

Tuổi < 4

tháng

4-11 tháng

12-23 tháng 2-4 tuổi 5-14 tuổi

15 tuổi hoặc hơn

- Cho trẻ uống từng thìa hoặc từng ngụm bằng cốc Nếu trẻ nôn đợi 10 phút rồi tiếp tục cho uống chậm hơn ORS có nồng độ thẩm thấu thấp 245mmol/l với nồng độ glucose 65mmol/l tương đương13,5g/l và nồng độ

Na+ 75mmol/l tương đương NaCl là 2,6g/l là sự lựa chọn để bù dịch bằng

đường uống có hiệu quả an toàn cho các TCC [3].[72]

- Dùng dung dịch Ringerlactate 100ml/kg được chia ra theo bảng sau:

Bảng1 4 Nguyên tắc của điều trị bằng đường tĩnh mạch đối với

mất nước nặng ở TE [72]

30ml/kg trong:

Sau đó truyền 70ml/kg trong:

- Kẽm được bổ sung càng sớm càng tốt ngay khi bắt đầu TC

- Liều dùng: 10-20 mg/ngày trong 10-14 ngày

- Kẽm có tác dụng làm giảm nguy hiểm của mất nước trong đợt TC và phòng cho trẻ mắc đợt mới trong thời gian 2 - 3 tháng sau điều trị [72]

1.10.6 Chế độ dinh dưỡng:

- Không bắt trẻ nhịn ăn, kiêng khem, phải bảo đảm cung cấp chất dinh

dưỡng Khi trẻ không có dấu hiệu mất nước tiếp tục cho bú mẹ, ăn như bình thường, nếu trẻ chán ăn có thể cho ăn nhiều bữa hơn [3],[72]

- Nếu trẻ có dấu hiệu mất nước, mất nước nặng, khi các dấu hiệu mất nước

đã bớt, tiếp tục cho trẻ bú mẹ, cho ăn dần các thức ăn khác và dần dần trở lại chế độ ăn bình thường càng sớm càng tốt [3],[72]

- Khi trẻ khỏi bệnh cho trẻ ăn thêm 1 bữa một ngày để trẻ lấy lại cân nhanh chóng [3],[72]

1.10.7 Sử dụng thuốc trong TCC do vi rỳt Rota

- Đõy là một vấn đề lớn cú liờn quan đến chất lượng điều trị Sử dụng

thuốc trong điều trị tiờu chảy cấp trẻ em, nhiều vấn đề nảy sinh liờn quan đến việc dựng sai cỏc loại thuốc Những loại thuốc cú hại thường là phổ biến

và việc lạm dụng thuốc khỏng sinh dẫn đến hiện tượng khỏng thuốc lan tràn Việc dựng thuốc khụng cần thiết cũn gõy ra gỏnh nặng về kinh tế, đặc biệt là cỏc nước nghốo Quan trọng hơn là việc sử dụng thuốc một cỏch khụng hợp

lý cũn làm kộo dài bệnh tiờu chảy hoặc làm sao nhóng việc bự dịch một cỏch thớch hợp [70]

- Kháng sinh là không có chỉ định trong điều trị TCC do vi rỳt nói chung kể cả vi rỳt Rota Trừ những trường hợp có nhiễm trùng với vi khuẩn gây TCC hoặc có bội nhiễm vi khuẩn gây bệnh khác [3],[72]

- Cỏc thuốc như Loperamide là dược phẩm chứa hoạt chất gắn kết với thụ thể opiad tại thành ruột làm giảm kớch ứng niờm mạc và kớch thớch gõy

co thắt ống tiờu húa dẫn đến làm giảm nhu động ruột, kộo dài thời gian lưu thụng trong lũng ruột Loperamide làm tăng trương lực cơ thắt hậu mụn và làm giảm sự gấp gỏp trong phản xạ đại tiện khụng kỡm chế vỡ vậy khụng được sử dụng cho trẻ em một cỏch thường quy vỡ chỳng có nhiều tai biến khi sử dụng như liệt ruột, chướng bụng, nhiễm độc thần kinh trung ương [64]

- Chlopromazine, Bismuth subsalicylate, Berberin thường được dựng như thuốc giảm tiết dịch, tuy vậy cho đến nay cỏc nghiờn cứu trờn lõm sàng

đó cho thấy chưa cú loại thuốc nào đạt tiờu chuẩn để sử dụng cho trẻ một cỏch thường quy khi trẻ bị tiờu chảy [72]

- Kaolin, than hoạt, Attapulgit, smectit… được giới thiệu sử dụng trong điều trị tiờu chảy do khả năng hấp thu nước và bất hoạt cỏc độc tố Mặc dự thuốc cú thể làm phõn đặc hơn, nhưng chưa cú bằng chứng nào khẳng định rằng những thuốc đú cú thể tỏc động tới lượng nước trong phõn hay là phũng chống được sự mất nước và điện giải Hơn nữa chỳng cũn làm giảm hấp thu cỏc chất dinh dưỡng ở ruột và bất hoạt những thuốc khỏc như khỏng sinh cần dựng điều trị cho bệnh nhõn, gõy nờn ảnh hưởng xấu [72]

- Thuốc chống nôn cũng cần phải tránh Nôn thường tự khỏi và tác dụng phụ của thuốc có thể gây rối loạn trương lực cơ [3],[72]

1.11 Thuốc kháng tiết đường ruột: ẫlofan ( Racecadotril)

1.11.1 Cơ sở:

- Biện pháp bù dịch bằng đường uống được xem là liệu pháp bù dịch hiệu quả nhất ở TE tiêu chảy cấp và được WHO khuyến cáo trong phòng ngừa và điều trị mất nước Mặc dù việc sử dụng biện pháp bù dịch bằng

đường uống làm giảm một cách ngoạn mục bệnh suất và tử suất do TC, tuy vậy nó ít tác dụng lên khối lượng phân và tần số đi ngoài Vì vậy WHO đã khuyến cáo rằng điều trị thuốc nên phối hợp với liệu pháp bù dịch chừng nào

mà thuốc điều trị còn tỏ ra an toàn và hiệu quả ở trẻ nhỏ [25]

- Việc nghiên cứu chất ức chế trực tiếp vào cơ chế kháng tiết đường ruột làm giảm khối lượng phân trên bệnh nhân TCC mức độ cao vẫn được tiếp tục hơn 20 năm qua [51] Một loạt các tiềm năng của chất kháng tiết đã được khám phá (tác động vào kênh Clo, calcium-calmodulin và tế bào thần kinh ruột) Mặc dù khả năng ức chế calcium - calmodulin cho đến nay vẫn chưa

được sáng tỏ, các bước mở đầu thành công của nghiên cứu là chẹn kênh Clo, dựa trên phát triển đó tìm ra hướng kiểm soát trong TC bài tiết Nghiên cứu

mới đây đã làm nổi bật cơ chế thần kinh thể dịch trong sinh bệnh học của TCC Khả năng ảnh hưởng đến hoạt động của ENK nội sinh bởi sự ức chế enkephalinase [51] Là cơ sở để sản phẩm thuốc kháng tiết đường ruột ẫlofan (Racecadotril) được ra đời [51],[61] một tiếp cận mới trong điều trị TCC

1.11.2 Tính chất dược lý:

- ẫlofan (Racecadotril) là tiền chất của thiorphan, nó biến đổi nhanh chóng trong cơ thể thành thiorphan, có khả năng ức chế enkephalinase [34],[33]

- ENK là một peptides nội sinh, chất dẫn truyền thần kinh có mặt trong

tế bào niêm mạc ruột, có khả năng bị bất hoạt bởi enkephalinase [32],[33],[34]

- ENK gắn vào thụ thể delta trên màng đáy bên tế bào niêm mạc ruột làm giảm AMP vòng trong tế bào hấp thu ruột dẫn đến ức chế của Cl- làm giảm tác dụng tăng tiết của ruột non vì vậy làm giảm lượng nước và điện giải

bị mất trong TCC [33],[34],[36],[51]

- Hiệu quả của ẫlofan (Racecadotril) trong điều trị tiêu chảy cấp là do khả năng ức chế enkephalinase Khi ức chế men này Racecadotril ngăn chặn tình trạng bất hoạt của enkephalins nội sinh và kéo dài tác dụng sinh lý của chúng [20],[44] Kết quả là giảm tiết nước và điện giải mà không ảnh hưởng

đến nhu động ruột [20],[30],[49] Racecadotril có tác dụng kháng tiết chỉ khi

có hiện tượng tăng tiết, chứ không có tác dụng ở tình trạng căn bản

- Các thuốc opiate được khuyến cáo điều trị tiêu chảy hiện nay như

Loperamide dường như tác động chủ yếu bằng cách hoạt hoá các μ-

Receptor opiate, dẫn đến việc tăng thời gian đi qua ruột do phá vỡ nhu động bình thường [40],[64] Tác dụng phụ do việc sử dụng các chất này bao gồm: Táo bón, tăng trưởng vi khuẩn quá mức và phình đại tràng nhiễm độc [22],[30],[57]

1.11.3 Tác dụng hoá học:

- ẫlofan (racecadotril) được đưa vào cơ thể bằng đường uống, chúng được

hấp thu tốt qua đường tiêu hoá và được biến đổi nhanh chóng thành thiorphan, được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu và phân

- Tỏc dụng ức chế men enkephalinase trong huyết tương xuất hiện sau

30 phỳt Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 giờ 30 phỳt Thời gian tỏc dụng ức chế men enkephalinase trong huyết tương kộo dài 8 giờ và thời gian bán huỷ của thuốc là 3 giờ

- Những dữ liệu về sự an toàn đối với phụ nữ có thai, cho con bú và suy giảm chức năng gan thận thì không đầy đủ, đòi hỏi cần thận trọng khi sử dụng [63]

- Dạng trình bày: thuốc bột để trong một đơn vị gói

- Hàm lượng: 10mg và 30mg

1.11.5 Liều sử dụng

- Liều dùng hàng ngày xác định theo thể trọng dựa vào cơ sở 1,5mg/kg

mỗi liều Trờn thực tế số lượng gúi thuốc theo liều tựy thuộc thể trọng của trẻ như sau: Từ 1 thỏng đến 9 thỏng tuổi (dưới 9 kg) 1 gúi 10mg/lần, từ 9 thỏng đến 30 thỏng tuổi (khoảng 9 – 13 kg) 2 gúi 10mg/lần, từ 30 thỏng trở lờn 1 gúi 30mg/lần[27],[36]

- Ngày đầu tiên: một liều khởi đầu sau đó 3 liều chia đều cho cả ngày

- Những ngày sau: 3 liều chia đều cho cả ngày

- Thời gian điều trị được tiếp tục cho đến khi trẻ đi ngoài phân bình

thường, không điều trị kéo dài quá 7 ngày[27],[36]

enkephalinase (thuốc khỏng tiết, Racecadotril) và một chất đồng vận μ-

Receptor (Loperamide), lờn sự phỏt triển ở ruột của chủng vi khuẩn khụng gõy bệnh (Escherichia coli E 404) và lờn hệ thần kinh trung ương ở lợn con mới sinh khụng nhiễm khuẩn Thu được kết quả như sau: Mật độ E.coli ở đoạn gần hồi tràng (đoạn S1) và tỉ lệ E.coli của dạ dày: Đoạn S1 tương tự nhau trong nhúm Racecadotril (20 mg/kg hai lần mỗi ngày, n =5) và nhúm chứng Ngược lại, trong nhúm Loperamide (1 mg/kg hai lần mỗi ngày, n = 4), mật độ E.coli ở đoạn S1 và tỉ lệ E.coli ở dạ dày: đoạn S1 đều cao hơn cú ý nghĩa thống kờ so với nhúm Racecadotril hay nhúm chứng ( P lần lượt là 0,04 và 0,05 đối với mật độ E.coli; P lần lượt là 0,05 và 0,03 đối với tỷ lệ E.coli dạ dày: S1) Khụng cú dấu chứng lõm sàng về ngộ độc thần kinh và khụng cú tử vong ở nhúm uống Racecadotril liều cao 130 mg/kg hai lần mỗi ngày (n = 5) cao gấp 60 lần liều cho trẻ em Ngược lại, với Loperamide liều cao tương tự (5 mg/kg, hai lần mỗi ngày) dẫn đến tử vong 3 trong số 4 lợn con Nghiờn cứu này đó đưa ra kết luận: Khỏc với Loperamide, Racecadotril khụng gõy ra sự tăng trưởng quỏ mức vi khuẩn và khụng gõy độc lờn hệ thần kinh trung ương

- Năm 2000 EDUARDO SALAZAR- LINDO và cộng sự [60] đã tiến hành điều trị 135 trẻ nam từ 3-35 tháng tuổi bị TC trong thời gian 5 ngày trở

xuống với Racecadotril (1,5 mg/kg thể trọng uống mỗi 8 giờ) hoặc giả dược, cùng với liệu pháp bù dịch bằng đường uống thu được kết quả như sau: Trung bình ( ± độ lệch chuẩn) khối lượng phân 48 giờ là 92 ± 12g/kg ở nhóm racecadotril và 170 ± 15 g/kg ở nhóm giả dược (P < 0,001), giảm 46% ở nhóm Racecadotril Kết quả tương tự ở 73 trẻ nam nhiễm Rotavirus Tổng khối lượng phân là 157 ± 27g/kg ở nhóm racecadotril và 311 ± 39 g/kg ở nhóm giả dược (P < 0,001) Thời gian TC trung bình giảm có ý nghĩa thống kê (P < 0,001) ở nhóm Racecadotril (28 giờ bất kể tình trạng nhiễm Rotavirus) so với nhóm giả dược (72 giờ và 52 giờ lần lượt ở nhóm Rotavirus dương tính và âm tính) Lượng dịch bù bằng đường uống thấp hơn

có ý nghĩa thống kê ở nhóm racecadotril so với giả dược (P < 0,001) Racecadotril được dung nạp tốt chỉ có 7 trẻ (10%) ở nhóm Racecadotril có tác dụng phụ, không trường hợp nào bị nặng Có 4 trẻ ở nhóm Racecadotril,

có tác dụng phụ được nhà nghiên cứu cho là có thể liên quan đến điều trị

Có 2 trẻ bị hạ kali lúc đầu thì tiếp tục bị hạ kali; một trẻ bị tắc ruột (trẻ này lúc đầu đi ngoài 29 lần, nhiều hơn mọi trẻ khác) và một trẻ bị sốt nhẹ

- Năm 2001 JEAN PIERR CE’ ZARD, JEAN FRANCOIS DUHAMEL

và cộng sự [25] tiến hành nghiên cứu trên 172 trẻ từ 3 tháng đến 4 tuổi bị TCC Bệnh nhân được ngẫu nhiên vào nhóm Racecadotril (1,5 mg/kg; n=89) hoặc giả dược (n=83) được dùng thuốc 3 lần/ngày thu được kết quả sau: trong 48 giờ điều trị đầu tiên, bệnh nhân dùng racecadotril giảm lượng phân (g/giờ) có ý nghĩa thống kê so với nhóm giả dược Khoảng tin cậy là 95%; 43% - 88% cho số liệu chung (n=166; P = 0,009) và 33% - 75% cho dân số theo thiết kế (n = 116; P = 0,001) Trung bình (± SEM) khối lượng phân trong 48 giờ điều trị đầu tiên ở nhóm bệnh nhân có Rotavirus (+) và (-) (phân tích theo dân số thiết kế nghiên cứu) hiệu quả điều trị P = 0,001 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm điều trị cũng được ghi nhận sau

24 giờ điều trị: Số liệu chung (n =167; P = 0,026) và dân số theo thiết kế (n

= 121; P = 0,015) Dung nạp tốt ở cả 2 nhóm bệnh nhân, tỷ suất tác dụng phụ tương tự nhau ở cả 2 nhóm bệnh nhân Có 9 bệnh nhân ở mỗi nhóm có