Ứng dụng hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ trong chẩn đoán ung thư (FULL TEXT)

1.1 Phát biểu vấn đề Khi khoa học kĩ thuật phát triển, cuộc sống của con người không ngừng cải thiện nhờ vào các thành tựu nghiên cứu. Máy móc thiết bị đóng vai trò quan trọng trong việc cơ giới hoá mọi hoạt động của con người, trong đó phải kể đến các thiết bị y tế, y khoa dùng trong việc xét nghiệm và chẩn đoán bệnh. Việc tích hợp những ứng dụng giúp hỗ trợ chẩn đoán trong y khoa bắt đầu hình thành khi độ chính xác trong các bài toán phân lớp dần tăng cao, khởi đầu từ logic mờ, tiếp đến là các loại mạng nơron truyền thống, thuật giải di truyền, các mô hình tích hợp… Ở đây, một hệ thống phân lớp được sử dụng để thực hiện phân lớp hay còn gọi là chẩn đoán ung thư, được nghiên cứu, phân tích và ứng dụng – gọi là hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (FAIRS). Cũng như các hệ thống nhận dạng khác, FAIRS cũng bao gồm 2 giai đoạn: huấn luyện và thử nghiệm. Trong đó, giai đoạn huấn luyện sẽ sử dụng “cơ chế miễn dịch” để đào thải những “tác nhân xấu” (những mẫu không tốt hoặc không cần thiết cho việc nhận dạng), chỉ giữ lại những tế bào có ích cho cơ thể. Giai đoạn thử nghiệm được thực hiện bằng cách so khớp mẫu cần phân lớp và những tế bào có ích, nếu khớp với mẫu nào nhất thì phân lớp của mẫu cũng chính là kết quả chẩn đoán ung thư. Quá trình phân tích ứng dụng chẩn đoán ung thư được mô tả trong Hình 1.1. Thuật toán phân lớp bằng Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo (Artificial Immune Regconition System - AIRS) là một thuật toán quan trọng trong lĩnh vực Hệ thống miễn dịch nhân tạo (Artificial Immune System - AIS) và có khả năng ứng dụng rất hiệu quả và hấp dẫn. AIRS được ứng dụng chủ yếu trong các bài toán phân lớp y khoa như ung thư vú, bệnh tim, đái tháo đường… và cho những kết quả thỏa đáng. Vì vậy, AIRS chứng tỏ được nó là một kỹ thuật trí tuệ nhân tạo trong lĩnh vực y khoa. Bên cạnh đó, cơ chế phân phối tài nguyên trong thuật toán AIRS được thực hiện bằng logic mờ, gọi là Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (Fuzzy Artificial Regconition System - Fuzzy AIRS).

LUẬN VĂN THẠC SĨ (Chuyên ngành Khoa Học Máy Tính)

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS LÊ HOÀI BẮC

Thành phố Hồ Chí Minh - 2009

Võ Thị Thủy Tú | Ứng dụng hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo

mờ trong chẩn đoán ung thư | K15

Lời cảm ơn

Đầu tiên, em xin chân thành cám ơn Ban Giám Hiệu, các Thầy Cô trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên cùng các Thầy Cô Khoa Công Nghệ Thông Tin đã tận tình truyền đạt những kiến thức quí báu cho chúng em trong thời gian vừa qua

Tiếp đến, em xin gởi lời cám ơn chân thành nhất đến PGS.TS Lê Hoài Bắc Thầy đã tận tình chỉ bảo em cũng như giúp đỡ kịp thời khi cần thiết trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Cuối cùng, em xin gởi tất cả tình cảm thân thương nhất đến gia đình, thầy cô và bạn bè; những người luôn ủng hộ em về mọi mặt

Tp HCM, Ngày 01 Tháng 03 Năm 2009

Võ Thị Thủy Tú

Lời nói đầu

Ung thư là một nhóm các bệnh gồm hơn 100 căn bệnh khác nhau, trong đó các bệnh này đều ảnh hưởng đến đơn vị cơ bản nhất của cơ thể sống, đó là tế bào Ung thư xuất hiện khi việc phân chia tế bào trở nên bất thường, không thể kiểm soát được từ

đó sẽ dẫn đến tử vong nhanh chóng Tại hội thảo quốc tế “Ung thư phụ nữ và trẻ em”

tổ chức tại Hà Nội ngày 6 và 7 tháng 11 năm 2003, qua thống kê, mỗi năm Việt Nam có 100.000 đến 150.000 người mắc bệnh ung thư được phát hiện, trong đó số người tử vong lên đến 70.000 người Các nghiên cứu đã chứng minh rằng nhiều loại bệnh ung thư có thể ngăn chặn nếu được phát hiện và điều trị sớm, chẳng hạn như ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư da, ung thư tuyến tiền liệt,… Khi các bệnh này được phát hiện sớm và điều trị thích hợp, 95% bệnh nhân có thể sống thêm ít nhất 5 năm

Theo Bách khoa toàn thư mở Wikipedia tiếng Việt, Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ nhiều nước công nghiệp phát triển Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Thế giới (IARC), vào năm 1998 ung thư

vú đứng đầu chiếm 21% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới [18] Chúng ta có thể phát hiện sớm ung thư vú bằng cách tự khám sau chu kỳ kinh nguyệt hàng tháng; hoặc khám vú do chuyên viên y tế thực hiện (Clinical Breast Examination – CBE); hoặc chụp quang tuyến vú (Mammogram) Nếu những phương pháp truy tầm này khám phá ra những thay đổi bất thường của vú, tùy trường hợp, các bác sĩ sẽ cho bệnh nhân thực hiện các thử nghiệm khác như siêu âm (ultrasound), MRI, hay sinh thiết (thử thịt, biopsy),… để định bệnh [16] Tuy nhiên, kết quả chẩn đoán phụ thuộc rất nhiều đến kinh nghiệm của bác sỹ cũng như suy luận tại thời điểm chẩn đoán, chứ không dựa trên quy tắc tiêu chuẩn nào

Một hệ thống chẩn đoán ung thư, cụ thể là hệ thống phân loại mẫu ung thư, sẽ hỗ trợ cho bác sỹ rất nhiều trong việc đưa ra kết quả chẩn đoán cuối cùng Khi đứng trước một quyết định khó khăn, không dựa trên một luật cố định nào, hệ thống phân loại dựa trên vectơ đặc trưng sẽ có hiệu quả to lớn và khách quan hơn nhiều so với các hệ thống phân loại dựa trên luật Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (Artificial Immune Recognition System – AIRS) có thể đáp ứng tốt nhu cầu chẩn đoán trong y khoa nói chung và trong chẩn đoán ung thư nói riêng Độ chính xác phân lớp đạt trên 96% tùy theo dữ liệu kiểm nghiệm và các tham số của thuật toán Logic mờ được tích hợp vào giai đoạn phân phối tài nguyên của thuật toán AIRS, gọi là Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (Fuzzy Artificial Immune Recognition System – Fuzzy AIRS), nhằm làm tăng độ chính xác phân lớp Dữ liệu kiểm nghiệm được lấy từ trường Đại học California tại Urvine (UCI) [15]

Luận văn này gồm 5 chương, trình bày phương pháp ứng dụng Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ vào chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư vú nói riêng Chương 1 trình bày tổng quan về luận văn này Chương 2 tiếp theo sẽ nói về hệ thống miễn dịch tự nhiên và nhân tạo, làm tiền đề cho thuật toán cơ bản về hệ thống AIRS được nêu ở chương 3 Chương 4 và Chương 5 giới thiệu cách xây dựng hệ thống chẩn đoán cũng như kết quả đạt được Tài liệu tham khảo và Phụ lục sẽ đóng lại cuốn luận văn bằng một số định nghĩa và đề mục tham khảo thêm

Mục lục

Lời cảm ơn 1

Lời nói đầu 2

Mục lục 4

Danh mục thuật ngữ và viết tắt 8

Danh mục các hình vẽ 10

Danh mục các bảng 11

Chương 1 Tổng quan 12

1.1 Phát biểu vấn đề 12

1.2 Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ 13

1.3 Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ và chẩn đoán ung thư 14

1.4 Một số nghiên cứu gần đây 15

1.4.1 Những nghiên cứu AIRS 15

1.4.2 Những nghiên cứu ung thư vú 16

1.5 Phân tích nhu cầu thực tế của ứng dụng 16

1.6 Mục tiêu của đề tài 17

1.7 Nội dung của luận văn 18

Chương 2 Các hệ thống miễn dịch: Tự nhiên và Nhân tạo 19

2.1 Hệ thống miễn dịch tự nhiên 19

2.1.1 Các thành phần miễn dịch 20

2.1.2 Nhớ và học 25

2.1.3 Tính đa dạng và tính phân phối 26

2.1.4 Bản chất của tự nhận biết 27

2.2 Hệ thống miễn dịch nhân tạo 27

2.2.1 Kháng nguyên, kháng thể và tế bào B 27

2.2.2 Quả cầu nhận dạng nhân tạo và sự cạnh tranh tài nguyên 28

2.3 Tế bào nhớ, đột biến và chọn lọc dòng 29

2.4 Mạng miễn dịch và sự tương tác tế bào – tế bào 30

2.5 Sự phân lớp 31

Chương 3 Thuật toán Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo 32

3.1 Các định nghĩa 32

3.2 Thuật toán nhận dạng miễn dịch nhân tạo 35

3.2.1 Khởi tạo 36

3.2.2 Xác định tế bào nhớ và phát sinh ARB 37

3.2.3 Cạnh tranh tài nguyên và phát triển tế bào nhớ ứng viên 39

3.2.4 Giới thiệu tế bào nhớ 43

3.2.5 Phân lớp 44

3.3 Thảo luận về thuật toán AIRS 44

Chương 4 Ứng dụng vào hệ thống chẩn đoán ung thư 47

4.1 Tiến trình chẩn đoán ung thư 47

4.2 Dữ liệu nhập của hệ thống 49

4.2.1 Dữ liệu nhập ung thư vú 49

4.2.2 Dữ liệu nhập ung thư cổ tử cung 50

4.3 Dữ liệu xuất của hệ thống 51

4.3.1 Dữ liệu xuất ung thư vú 51

4.3.2 Dữ liệu xuất ung thư cổ tử cung 52

4.4 Xây dựng hệ thống AIRS 52

4.4.1 Khởi tạo 53

4.4.2 Xác định tế bào nhớ và phát sinh ARB 53

4.4.3 Cạnh tranh tài nguyên và phát triển tế bào nhớ ứng viên 56

4.4.4 Giới thiệu tế bào nhớ 59

4.4.5 Phân lớp 61

4.5 Tích hợp logic mờ vào AIRS – FAIRS 61

4.5.1 Biến mờ 61

4.5.2 Tập luật mờ 62

4.5.3 Hàm thành viên 63

Chương 5 Kết luận 65

5.1 Bộ dữ liệu ung thư vú 65

5.1.1 Mục đích thử nghiệm 65

5.1.2 Kết quả đạt được 65

5.2 Bộ dữ liệu ung thư cổ tử cung 67

5.2.1 Mục đích thử nghiệm 67

5.2.2 Kết quả đạt được 67

5.3 Nhận xét 67

5.3.1 Ưu điểm 67

5.3.2 Khuyết điểm 68

5.4 Hướng phát triển 68

Tài liệu tham khảo 69

Phụ lục 73

Chức năng phần mềm 73

Các độ đo để đánh giá khả năng thực hiện 73 Thuật toán K láng giềng gần nhất 74

Danh mục thuật ngữ và viết tắt

Artificial Immune Recognition

Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo

affinity threshold scalar ATS Ngưỡng tương đồng vô hướng

established memory cell Tế bào nhớ thiết lập

Fuzzy - Artificial Immune

Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ

mutation rate Tỷ lệ đột biến

Natural Immune System NIS Hệ thống miễn dịch tự nhiên

Resource allocation

Specialized Antigen Presenting

Tế bào kháng nguyên chuyên dụng

The University of California at

Danh mục các hình vẽ

Hình 1.1: Tiến trình phân tích ứng dụng chẩn đoán ung thư 13

Hình 1.2: Giai đoạn phát triển thuật toán 15

Hình 2.1: Phản ứng miễn dịch kháng nguyên tổng quát 21

Hình 2.2: Khái niệm không gian hình thái 23

Hình 3.1: Tăng đột biến để phát sinh ARB 38

Hình 3.2: Thủ tục đột biến 39

Hình 3.3: Sự kích hoạt, sự phân phối tài nguyên và sự loại bỏ ARB 42

Hình 3.4: Sự đột biến của ARB sống sót 43

Hình 3.5: Sự giới thiệu tế bào nhớ 44

Hình 4.1: Tiến trình chẩn đoán ung thư 48

Hình 4.2: Quá trình xác định tế bào nhớ, 55

Hình 4.3: Tìm MC match trong tập tế bào nhớ 55

Hình 4.4: Sự phát sinh ARB 56

Hình 4.5: Sự tiếp xúc của ARB với kháng nguyên 58

Hình 4.6: Sự phát triển tế bào nhớ ứng viên 58

Hình 4.7: Sự so sánh giữa MC candidate và MC match 59

Hình 4.8: Sự giới thiệu tế bào nhớ 60

Hình 4.9: Cơ sở luật cho việc phân phối tài nguyên mờ 62

Hình 4.10: (a) Hàm thành viên đầu vào; (b) Hàm thành viên đầu ra 63

Hình 5.1: So sánh kết quả giữa các phương pháp 66

Danh mục các bảng

Bảng 0.1: Một số thuật ngữ và chữ viết tắt 9

Bảng 4.1: Ví dụ về dữ liệu ung thư vú 50

Bảng 4.2: Các tham số được dùng trong hệ thống AIRS mờ 53

Bảng 4.3: Tập tế bào nhớ khởi tạo 53

Bảng 4.4: Bảng tính xác định tế bào nhớ 54

Bảng 4.5: Tập ARB – Tập con đột biến 55

Bảng 4.6: Giá trị kích thích của kháng nguyên lên arb 57

Bảng 4.7: Tập tế bào ARB 59

Bảng 4.8: Bảng tính giá trị kích hoạt của tập tế bào ARB 60

Bảng 4.9: Các biến ngôn ngữ cho hàm thành viên đầu vào và đầu ra 62

Bảng 5.1: Kết quả so sánh AIRS và AIRS mờ trên dữ liệu ung thư vú 65

Bảng 5.2: Độ chính xác và thời gian phân lớp của AIRS và AIRS mờ 66

Bảng 5.3: So sánh ANFIS và AIRS mờ 67

Chương 1

Tổng quan

Nội dung của Chương 1 trình bày tổng quan về Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo (Artificial Immune Regconition System – AIRS), Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (Fuzzy Artificial Immune Regconition System – FAIRS), và ứng dụng chẩn đoán ung thư vú thông qua hai hệ thống này; giới thiệu chung về tình hình nghiên cứu hiện nay trên thế giới cũng như trong nước; đồng thời nêu lên mục đích, nội dung và ý nghĩa của đề tài

1.1 Phát biểu vấn đề

Khi khoa học kĩ thuật phát triển, cuộc sống của con người không ngừng cải thiện nhờ vào các thành tựu nghiên cứu Máy móc thiết bị đóng vai trò quan trọng trong việc cơ giới hoá mọi hoạt động của con người, trong đó phải kể đến các thiết bị y tế,

y khoa dùng trong việc xét nghiệm và chẩn đoán bệnh

Việc tích hợp những ứng dụng giúp hỗ trợ chẩn đoán trong y khoa bắt đầu hình thành khi độ chính xác trong các bài toán phân lớp dần tăng cao, khởi đầu từ logic

mờ, tiếp đến là các loại mạng nơron truyền thống, thuật giải di truyền, các mô hình tích hợp… Ở đây, một hệ thống phân lớp được sử dụng để thực hiện phân lớp hay còn gọi là chẩn đoán ung thư, được nghiên cứu, phân tích và ứng dụng – gọi là hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (FAIRS)

Cũng như các hệ thống nhận dạng khác, FAIRS cũng bao gồm 2 giai đoạn: huấn luyện và thử nghiệm Trong đó, giai đoạn huấn luyện sẽ sử dụng “cơ chế miễn dịch”

để đào thải những “tác nhân xấu” (những mẫu không tốt hoặc không cần thiết cho việc nhận dạng), chỉ giữ lại những tế bào có ích cho cơ thể Giai đoạn thử nghiệm

được thực hiện bằng cách so khớp mẫu cần phân lớp và những tế bào có ích, nếu khớp với mẫu nào nhất thì phân lớp của mẫu cũng chính là kết quả chẩn đoán ung thư

Quá trình phân tích ứng dụng chẩn đoán ung thư được mô tả trong Hình 1.1

Hình 1.1: Tiến trình phân tích ứng dụng chẩn đoán ung thư

1.2 Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ

Thuật toán phân lớp bằng Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo (Artificial Immune Regconition System - AIRS) là một thuật toán quan trọng trong lĩnh vực

Hệ thống miễn dịch nhân tạo (Artificial Immune System - AIS) và có khả năng ứng dụng rất hiệu quả và hấp dẫn AIRS được ứng dụng chủ yếu trong các bài toán phân lớp y khoa như ung thư vú, bệnh tim, đái tháo đường… và cho những kết quả thỏa đáng Vì vậy, AIRS chứng tỏ được nó là một kỹ thuật trí tuệ nhân tạo trong lĩnh vực

y khoa Bên cạnh đó, cơ chế phân phối tài nguyên trong thuật toán AIRS được thực hiện bằng logic mờ, gọi là Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ (Fuzzy Artificial Regconition System - Fuzzy AIRS)

1.3 Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ và chẩn đoán ung thư

Hiện nay, việc sử dụng các hệ thống phân lớp trong chẩn đoán y khoa đang ngày càng tăng Chúng ta không thể phủ định vai trò quan trọng của việc đánh giá bệnh

án và quyết định của chuyên gia trong chẩn đoán bệnh Tuy nhiên, những hệ chuyên gia cùng những kỹ thuật trí tuệ nhân tạo khác dùng để phân lớp cũng hỗ trợ các chuyên gia rất nhiều Những hệ thống phân lớp có thể xác định được các lỗi hợp

lý mà một chuyên gia khi mệt mỏi hoặc thiếu kinh nghiệm có thể gặp phải, với thời gian ngắn hơn và chi tiết hơn

Những đổi mới trong cách điều trị ung thư đã tạo được tỷ lệ sống cao hơn cho những người bị bệnh này Đặc biệt, bệnh được chẩn đoán càng sớm, tỷ lệ sống càng tăng Theo thống kê của các Tổ chức Y tế Thế giới, Ung thư vú là một loại bệnh phổ biến ở phụ nữ, chỉ đứng sau ung thư cổ tử cung Do đó việc đưa kỹ thuật trí tuệ nhân tạo vào giải quyết bài toán chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư vú nói riêng là rất quan trọng

Khi hệ thống AIS nổi lên vào thập niên 90, khả năng thực hiện của những phương pháp đưa ra không thực sự tốt để giải quyết vấn đề phân lớp Tuy nhiên, hệ thống AIRS đề xuất năm 2001 đã thay đổi được vấn đề này nhờ một số thuộc tính:

AIRS thực hiện tốt trên những vấn đề khác nhau như không gian đặc trưng

có số chiều lớn, có nhiều lớp…

AIRS tự điều chỉnh theo cấu trúc không gian của vấn đề

Bên cạnh đó, sự phân phối tài nguyên của AIRS được thực hiện bởi logic mờ làm tăng khả năng thực hiện phân lớp, giảm được số lượng tài nguyên và thời gian phân lớp một cách đáng kể

Như vậy, cả hai hệ thống AIRS và Fuzzy AIRS sẽ được dùng để phân lớp tập dữ liệu ung thư vú, được thực hiện bởi trường Đại học California tại Urvine (UCI) [15]

Các giai đoạn phát triển từ thuật toán đến ứng dụng được thể hiện trong Hình 1.2

Hình 1.2: Giai đoạn phát triển thuật toán

1.4 Một số nghiên cứu gần đây

1.4.1 Những nghiên cứu AIRS

AIRS là bộ phân lớp dựa trên nguyên lý của hệ miễn dịch nhân tạo giới hạn tài nguyên được đề xuất bởi Watkins năm 2001 [1] AIRS có khả năng thực hiện phân lớp rất tốt

Trong nghiên cứu của Donald E Goodman, AIRS được áp dụng vào vấn đề đa lớp

và được so sánh với Learning Vector Quantisation (LVQ) Kohonen [11] Trong hầu hết những lời giải, AIRS cho kết quả tốt hơn LVQ và LVQ tối ưu Gaurav Marwah

và Lois Boggess cũng cố gắng thực hiện những phép biến đổi trên sự định vị tài nguyên và những hướng tiếp cận cho việc tổ chức tập ARB [23] Họ khai thác một vài thuật toán khác nhằm tăng độ chính xác thuật toán và những phân lớp k láng giềng gần nhất Trong nghiên cứu của Donald E Goodman, AIRS được kiểm tra thực nghiệm bằng cách thay thế một trong hai nguồn năng lượng phân lớp bởi

Hệ miễn dịch tự nhiên

Natural Immune System - NIS

Hệ miễn dịch nhân tạo

Artificial Immune System - AIS

Hệ nhận dạng miễn dịch nhân tạo

Artificial Immune System - AIRS

Hệ nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ

Fuzzy Artificial Immune System - Fuzzy AIRS

Ứng dụng vào hệ thống phân lớp chẩn đoánung thư

những biến đổi khác [12] Họ kết luận những biến đổi này cho kết quả thử nghiệm nhanh đối với người dùng Bên cạnh những nghiên cứu này, Hamaker và Boggess cũng phân tích hiệu quả của việc thêm độ đo khoảng cách phi Euclidean đối với

thuật toán AIRS nguyên thủy [13]

1.4.2 Những nghiên cứu ung thư vú

Cũng như những vấn đề chẩn đoán bệnh án khác, các hệ thống phân lớp cũng được

sử dụng để chẩn đoán ung thư vú Khi những nghiên cứu liên quan đến các ứng dụng phân lớp được kiểm nghiệm, chúng ta có thể thấy một số lượng lớn các phương pháp được sử dụng để đạt được hiệu quả phân lớp cao Phương pháp C4.5 cho độ chính xác phân lớp là 94.74% sử dụng ngưỡng hợp lý 10 (10 CV) [26] Hamilton thu được độ chính xác 96% với phương pháp RIAC (10 CV) [14] Trong khi đó Ster và Dobnikar đạt 96.8% với phương pháp Linear Discriminant Analysis (LDA) (10 CV) [30] Độ chính xác thu được bởi Bennett và Blue là 97.2% khi sử dụng phương pháp SVM [7] Nơron mờ được áp dụng và cho độ chính xác là 95.06% (10 CV) [24] và 97.51% với di truyền mờ (huấn luyện 75%, kiểm nghiệm 25%) [25] Hơn nữa, Setiono đạt 98.1% khi sử dụng nơron mờ [29] Goodman cũng áp dụng ba phương pháp khác nhau phương pháp LVQ tối ưu, phương pháp LVQ lớn và AIRS với độ chính xác tương ứng là 96.7%, 96.8% và 97.2% (10 CV) [11]

1.5 Phân tích nhu cầu thực tế của ứng dụng

Theo những tài liệu chuyên ngành cũng như thông tin đại chúng, trên thế giới, ung thư vú là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ Cứ 5 phụ nữ thì có 1 người

bị tử vong Ở Việt Nam, tỷ lệ phát sinh ung thư hàng năm là 116,8 trên 100.000 dân Trong đó, ung thư vú chiếm 22,8% trên tổng số ung thư Còn ở thành phố Hồ Chí Minh, ung thư vú chiếm 12,1% trên tổng số ung thư phát sinh [17]

Ung thư khởi nguồn từ sự phân bào không kiểm soát được và kết quả là xuất hiện một khối u có thể nhìn thấy Khối u có thể lành tính hay ác tính Khối u ác tính phát triển nhanh chóng và xâm lấn một loạt những mô xung quanh gây nguy hiểm cho chúng Ung thư vú là một mô ác tính bắt đầu phát triển bên trong vú Những bất thường xuất hiện bên trong vú làm thay đổi hình dạng và kích thước vú, màu da, sự đau nhức,… là những triệu chứng của ung thư vú Việc chẩn đoán ung thư được thực hiện dựa trên những tiêu chuẩn phi phân tử như loại mô, những thuộc tính bệnh lý, định vị bệnh án Cũng như các loại ung thư khác, ung thư vú có thể chữa trị tốt hơn khi được phát hiện sớm hơn Do đó rất cần xây dựng một hệ thống hỗ trợ chẩn đoán ung thư vú nói riêng và các loại ung thư nói chung

1.6 Mục tiêu của đề tài

Xây dựng một hệ chẩn đoán ung thư nói riêng và y khoa nói chung là một công việc rất rộng nhưng ý nghĩa Trong phạm vi đề tài này, mục tiêu nghiên cứu tập trung vào một số vấn đề sau:

Tìm hiểu, xây dựng và đánh giá một thuật toán trí tuệ nhân tạo: Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo Đây là một thuật toán mô phỏng hệ thống miễn dịch tự nhiên để giải quyết bài toán phân lớp

Cải tiến thuật toán Hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo bằng cách tích hợp logic mờ vào bước phân phối tài nguyên hệ thống, nhằm nâng cao độ chính xác của quá trình phân lớp Hệ thống cải tiến được gọi là hệ thống nhận dạng miễn dịch nhân tạo mờ - FAIRS

Dùng cơ sở dữ liệu bệnh ung thư vú để đánh giá và so sánh mức độ thực hiện của hai hệ thống thuật toán

Thực hiện chẩn đoán ung thư vú thông qua các đặc trưng bệnh án, gồm 9 thuộc tính được phân tích từ việc lấy sinh thiết tế bào vú

Thực hiện chẩn đoán ung thư cổ tử cung, theo các đặc tính luật chuyên gia và luật theo thuật toán trích chọn đặc trưng

1.7 Nội dung của luận văn

Nội dung của luận văn bao gồm những phần sau:

Chương 1 trình bày tổng quan về hệ thống AIRS, hệ thống AIRS mờ, cũng

như giới thiệu mục đích, ý nghĩa và nội dung đề tài

Chương 2 nêu lên mối quan hệ giữa hệ thống miễn dịch tự nhiên và hệ thống

miễn dịch nhân tạo, nhằm đưa ra luận cứ xây dựng hệ nhận dạng miễn dịch nhân tạo

Chương 3 giới thiệu thuật toán AIRS cơ bản và nhận xét khả năng thực hiện

của thuật toán về mặt lý thuyết

Chương 4 nêu lên cách ứng dụng thuật toán AIRS vào hệ thống chẩn đoán

ung thư vú, đồng thời cải tiến thuật toán bằng cách tích hợp logic mờ vào giai đoạn phân phối tài nguyên hệ thống

Chương 5 phân tích dữ liệu thử nghiệm và đánh giá kết quả thực nghiệm Tài liệu tham khảo chứa thông tin nguồn tài liệu tham khảo cho đề tài Phụ lục giới thiệu chức năng phần mềm, các độ đo sử dụng để đánh giá khả

năng thực hiện của thuật toán và thuật toán k láng giềng gần nhất

Chương 2

Các hệ thống miễn dịch: Tự nhiên

và Nhân tạo

Chương 2 khảo sát nền tảng của việc xây dựng hệ thống học từ ý tưởng miễn dịch

tự nhiên (Natural Immune System - NIS) Ở đây, các thành phần trong hệ thống miễn dịch sinh học được nêu ra, nhằm giải thích khung làm việc chung của hệ thống học miễn dịch này Thông qua NIS, hệ thống miễn dịch nhân tạo được hình thành dựa trên một số cơ chế học và nhớ trong tự nhiên Những khái niệm cơ bản này sẽ giúp cho việc tiếp cận thuật toán được nhanh chóng và dễ dàng hơn

2.1 Hệ thống miễn dịch tự nhiên

Khi nói về hệ thống miễn dịch, ý tưởng cho việc học hay nhận dạng không hề xuất hiện trong suy nghĩ Hệ thống miễn dịch được xem như một người bảo vệ tuyệt vời, tránh đi những sinh vật siêu vi có thể gây tử vong hoặc phá hoại cơ thể, truyền đi sự bảo vệ cơ thể đúng như nhiệm vụ của nó Việc học ứng dụng ở đâu tại đây? Nếu xem xét một cách đầy đủ, chúng ta có thể thấy rằng hệ thống miễn dịch có khả năng học và phát triển qua thời gian Khái niệm tiêm chủng hay vacxin là những ví dụ điển hình nhất Cơ thể luôn tiếp xúc với các mầm bệnh Khi tiêm một lượng nhỏ mầm bệnh vào cơ thể, hệ miễn dịch bảo vệ chúng ta trong những lần tiếp xúc với mầm bệnh tiếp sau đó bằng cách nào? Bằng cách nào hệ miễn dịch có khả năng làm tiêu tan nhanh chóng những mầm bệnh có thể hoặc không thể thấy được? Như vậy, chắc chắn phải tồn tại ít nhất một cơ chế nhớ cho hệ miễn dịch và có những dấu hiệu từ kinh nghiệm hàng ngày để hệ miễn dịch học cách bảo vệ cơ thể Điều gì

trong hệ miễn dịch cho phép học từ những tương tác với môi trường và cung cấp sự phản ứng thích hợp khi đối mặt với những trường hợp tương tự (mầm bệnh)?

2.1.1 Các thành phần miễn dịch

Hệ thống miễn dịch có thể được xem như một hệ thống các lớp: đầu tiên là da, sau

đó là các cơ quan thụ cảm nhận dạng những mẫu bệnh để đưa cho các lớp khác trong hệ thống Khả năng nhận dạng mẫu của những tế bào bẩm sinh này khá ổn định trong suốt đời sống của sinh vật

2.1.1.1 Bạch cầu

Bạch cầu là nơi mà việc học và thích nghi trong hệ miễn dịch xảy ra, là nơi mà sự phản ứng miễn dịch thích hợp xuất hiện Ngoài ra, bạch cầu bao gồm những cấu trúc khá phức tạp, nhưng chúng ta chỉ quan tâm đến các loại bạch cầu – tế bào T và

tế bào B Hai tế bào này có tên từ nơi sản sinh ra nó (thymus, tuyến ức và marrow, tủy xương) Hai tế bào này quan trọng như thế nào đối với khả năng tương

bone-tác và thay đổi phản ứng khi mầm bệnh (còn gọi là kháng nguyên) xâm nhập?

Do các tế bào miễn dịch phải biết cách không tấn công cơ thể mà chỉ tấn công kháng nguyên, nên cần có một vài cơ chế truyền bá tri thức này đến cấp tế bào Đối với tế bào T, điều này được thực hiện thông qua quá trình trưởng thành và lựa chọn

âm tính Các tế bào T chưa trưởng thành trong tuyến ức phải tiếp xúc với chính chúng liên tục, tế bào nào tự phản ứng sẽ bị tiêu hủy Tuy nhiên, sau một khối lượng tiếp xúc nào đó, nếu tế bào T không phản ứng lại chính nó thì nó được phép

đi vào cơ thể như một tế bào T trưởng thành Quá trình này gọi là sự lựa chọn âm tính và thông qua nó, chúng ta có một hệ miễn dịch với các tế bào T có khả năng phản ứng với các kháng nguyên có hại (hoặc ít nhất là không phản ứng với chính nó) Như vậy, các tế bào T phải học cách phản ứng với sự nguy hiểm hay không nguy hiểm, vì trong cơ thể có rất nhiều những tác nhân vô hại như thức ăn trong ruột, dạ con, tử cung… Thông qua quá trình nhận dạng mẫu và học trong hệ miễn dịch, tế bào T (hay cụ thể hơn là tế bào T hỗ trợ) sẽ đưa mẫu kháng nguyên vào tế

bào B, tế bào này cũng phản ứng với kháng nguyên theo cách riêng và tăng nhanh

số lượng để bảo vệ cơ thể chống lại vật lạ

Hình 2.1: Phản ứng miễn dịch kháng nguyên tổng quát

Theo hình 2.1, đầu tiên, kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, chạm trán với những tế bào kháng nguyên chuyên dụng (Specialized Antigen Presenting Cell – APC) và phân chia thành những peptide kháng nguyên (I) Những mẫu peptide này kết hợp với những phân tử mô phức hợp chính (Major Histocompatibility Complex – MHC) tồn tại trong APC (II) Sự kết hợp MHC – peptide trên bề mặt tế bào, bị tế bào T phát hiện và là nguyên nhân gây kích thích (III) Các tế bào T kích thích tiết ra những lymphokines như những tín hiệu báo động cho các đơn vị khác phản ứng với

sự phát hiện này Tế bào B là một trong những đơn vị nhận được tín hiệu và bị kích thích bởi những kháng thể của nó xuất hiện trong cùng thời điểm (IV) Lúc này, tế

bào B bị kích thích sẽ tạo ra những kháng thể trên bề mặt của nó (V) Những kháng thể này kết hợp với kháng nguyên và làm vô hiệu hóa chúng, truyền tín hiệu cho các thành phần khác trong hệ miễn dịch để phá hủy phức hợp kháng nguyên – kháng thể (VI)

Bây giờ chúng ta sẽ khảo sát những tế bào bạch cầu chủ yếu, tế bào B Như đã nói,

tế bào B phát triển từ tủy xương và tương tác với tế bào T để sản xuất ra sự phản ứng miễn dịch Ngoài mặt của mỗi tế bào B là tập hợp những kháng thể đồng nhất

về mặt cấu trúc / hóa học Đó là những kháng thể ràng buộc với những mẫu kháng nguyên và sản sinh một sự phản ứng dựa trên mức độ nhận dạng trong quá trình hưởng ứng với một kháng nguyên Công đoạn nhận dạng được thực hiện và sự phản ứng của tế bào B khi trả lời nhận dạng này sẽ hình thành vấn đề chính trong hệ thống học miễn dịch

Trong lý thuyết thực hiện hệ miễn dịch, có vài đề xuất khác nhau đề cập đến cách

mà tế bào B nào đó tương tác với một kháng nguyên và cách mà tương tác này ảnh hưởng đến sự dừng lại của hệ thống Lý thuyết lựa chọn dòng nói rằng, khi một kháng nguyên xâm nhập vào hệ miễn dịch, các tế bào B tùy ý được chọn dựa trên sự phản ứng của chúng với kháng nguyên này để trải qua sự tạo dòng và mở rộng nhanh chóng Khi một kháng nguyên được đưa vào một tế bào B, những kháng thể của tế bào B phản ứng lại kháng nguyên tùy theo mức độ Sự phản ứng này thường gọi là sự tương đồng của tế bào B đó (hay kháng thể) với kháng nguyên đã cho Những tế bào B có độ tương đồng đủ (dựa trên một vài ngưỡng phản ứng bên trong) được phép sản xuất con liên quan đến mức tương đồng Điều này cho phép sự mở rộng tế bào nhanh chóng để tấn công kháng nguyên xâm nhập

Đặc biệt hơn, khi một tế bào B nhận dạng một kháng nguyên, nó đòi hỏi sự kích thích từ tế bào T hỗ trợ để phản ứng Sự cùng kích thích này sẽ chuyển tế bào T vào

tế bào huyết thanh, nơi tập trung những kháng thể tự do để làm việc với tế bào T hủy diệt, nhằm làm vô hiệu hóa sự đe dọa của kháng nguyên Khi nguy cơ sụt giảm, các tế bào B bị kích thích cao bởi kháng nguyên sẽ được chọn để trở thành tế bào

nhớ, cho phép phản ứng lần hai nhanh chóng nếu có một kháng nguyên tương tự xâm nhập trong tương lai

2.1.1.2 Không gian hình thái

Một cách đơn giản, phạm vi kháng nguyên và sự phản ứng kháng thể có thể được xem như một không gian trừu trượng Các thuộc tính của kháng nguyên và kháng thể, chẳng hạn như sự hiện diện hay vắng mặt của một dây chuyền hóa học, chuỗi DNA… có thể xác định tọa độ trong không gian Không gian này được xem như không gian hình thái của hệ miễn dịch

Khi thảo luận về không gian hình thái và phạm vi nhận dạng kháng thể của một kháng nguyên, có một hình cầu phạm vi ảnh hưởng hay nhận dạng, bắt nguồn từ mỗi kháng thể / tế bào B Một kháng nguyên định vị dựa trên tọa độ trong không gian hình thái, trong khối cầu nhận dạng của kháng thể đã cho / tế bào B, được nhận dạng bởi kháng thể đã cho / tế bào B này Một cách hình thức thì có một ngưỡng nào đó cho mỗi kháng thể / tế bào B để định nghĩa khối cầu nhận dạng của nó

Hình 2.2: Khái niệm không gian hình thái

Hình 2.2 biểu diễn ba tế bào và vùng nhận dạng của chúng, được mô tả bởi các kháng nguyên rơi vào trong hay ngoài vùng ảnh hưởng của tế bào Điều này cho

phép một kháng thể / tế bào B so khớp từng phần với một kháng nguyên và vẫn phản ứng sự nguy hiểm này một cách hiệu quả Hơn nữa, nó cho phép chúng ta thảo luận ý tưởng về một kho miễn dịch bao phủ toàn bộ không gian hình thái Nghĩa là không cần một so khớp “một kháng thể - một kháng nguyên” trong hệ miễn dịch để

có câu trả lời thích hợp cho một kháng nguyên Trên thực tế, ý tưởng này khá vô lý

Số lượng kháng nguyên có thể là rất lớn, ngược lại hệ miễn dịch có số lượng tế bào miễn dịch hạn chế tại mọi thời điểm Lúc này, số tế bào hạn chế này vẫn có khả năng nhận dạng và phá hủy những kháng nguyên nguy hiểm Như vậy, hệ miễn dịch phải tổng quát hóa các mẫu tương tự và thể hiện ý tưởng bao phủ không gian hình thái và khối cầu nhận dạng để thực hiện nhiệm vụ của nó

2.1.1.3 Sự phản ứng kháng thể - kháng nguyên

Như đã thảo luận về không gian hình thái và độ bao phủ, một kháng nguyên đã cho nằm trong khối cầu nhận dạng của tế bào B không có nghĩa nó cùng phản ứng với kháng nguyên thứ hai rơi vào trong khối cầu này Khái niệm về mức tương đồng với kháng nguyên, thậm chí trong phạm vi khối cầu, đưa ra những cường độ phản ứng khác nhau, chẳng hạn như một kháng nguyên rơi gần một kháng thể trong không gian hình thái sẽ tạo ra một phản ứng mạnh hơn kháng nguyên ở xa trung tâm kháng thể thực sự của khối cầu Đây chính là khái niệm về sự trưởng thành ái lực và siêu trưởng thành xôma Tế bào B được chọn dựa trên mức tương đồng với kháng nguyên để sản xuất một số lượng dòng Mục đích của quá trình này làm tăng gấp đôi khả năng nhận diện và tiêu diệt kháng nguyên Ban đầu, các dòng được sản xuất để tấn công hoặc vô hiệu hóa kháng nguyên xâm hại Những tế bào có mức tương đồng cao hơn được phép sản sinh nhiều dòng hơn vì chúng sẽ đối phó với kháng nguyên thích hợp hơn Mục đích thứ hai của việc sản sinh dòng là phát triển

hệ miễn dịch thành thạo trong việc nhận dạng và phản ứng với kháng nguyên thông qua quá trình trưởng thành ái lực (trưởng thành tương đồng) bằng đột biến Tỷ lệ đột biến trong hệ miễn dịch khá cao đối với một số tế bào và có biến đổi rõ rệt Tế bào con B chịu đột biến tỷ lệ nghịch với giá trị tương đồng của nó Những tế bào có giá trị tương đồng cao hơn (do đó nhận dạng kháng nguyên tốt hơn) đột biến ít hơn

những tế bào có giá trị thấp hơn Trong suốt quá trình này, sự tương đồng của những tế bào B phát sinh sau sẽ tốt hơn (trưởng thành hơn) trong việc phản ứng kháng nguyên, và sự đa dạng hơn sẽ thêm vào hệ thống bằng sự khai thác tỷ lệ đột biến cao của những tế bào có độ tương đồng thấp hơn

Bằng cách mô tả sự mở rộng dòng tế bào B và sự phản ứng kháng nguyên, hệ miễn dịch sẽ phát triển không điều khiển được với một số lượng lớn dòng đột biến Tuy nhiên, chỉ khi có tỷ lệ đột biến và tỷ lệ dòng đưa vào trong tế bào B cao, thì sẽ xuất hiện một mức độ đào thải tế bào cao Bản chất của đột biến là tác động lên số lượng lớn tế bào không còn hữu ích trong việc kết buộc với kháng nguyên Trên thực tế, nhiều đột biến có thể gây hại cho chính nó Tuy nhiên, hệ miễn dịch sẽ tự điều chỉnh Số lượng tế bào miễn dịch trong hệ thống tại bất cứ thời điểm nào luôn dao động quanh một hằng số Những tế bào B có độ tương đồng thấp bị thanh lọc thường xuyên thông qua quá trình đào thải tế bào Cơ chế đào thải tế bào được xem như một tỷ lệ thay thế cao giữa các tế bào có độ tương đồng thấp trong hệ miễn dịch

2.1.2 Nhớ và học

Khi hai kháng nguyên tương tự cùng xâm nhập, hệ miễn dịch phản ứng nhanh và hiệu quả bằng cách nào? Chắc chắn hệ miễn dịch phải sở hữu một vài cơ chế học, chẳng hạn như sử dụng vacxin với liều lượng mầm bệnh nhỏ, cơ thể có khả năng phòng ngừa những mầm bệnh này khi có cơ hội tái tiếp xúc Ở đây, bộ nhớ được duy trì ra sao? Tại sao khả năng phản ứng với mầm bệnh không mất đi sau quá trình chết tế bào do tiếp xúc với kháng nguyên?

Thứ nhất, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, tế bào nhớ trưởng thành được bảo quản trong hệ thống Ở lần tiếp xúc tiếp theo, tế bào nhớ này được phép sản xuất dòng nhanh hơn nhiều so với tế bào B để phản ứng với kháng nguyên hay những kháng nguyên có cấu trúc tương tự

Thứ hai, một trong những mục đích (ngoại trừ việc vô hiệu hóa thực sự quá trình xâm hại của kháng nguyên) của việc lựa chọn dòng, trưởng thành ái lực và siêu

trưởng thành xôma nhằm mục đích phát triển tế bào nhớ cho phép đáp ứng nhanh chóng nhiệm vụ trong tương lai

Do đó, nhớ được duy trì thông qua sự tổng hợp các tế bào nhớ Tập tế bào nhớ cũng tiến triển theo thời gian khi phản ứng với môi trường nhưng biến dạng chậm hơn so với tế bào miễn dịch đặc thù Điều này giúp cho quá trình đào thải tế bào xảy ra ít hơn

Một vấn đề nữa không thể bỏ qua đó là sự tương tác giữa các tế bào miễn dịch với chính nó Mỗi tế bào B sẽ kết nối với tế bào B láng giềng Những kết nối này cung cấp sự kích thích và sự ngăn chặn cho các tế bào láng giềng Ở đây, tồn tại một mức cân bằng tốt giữa các tế bào không nhận đủ kích thích và cuối cùng bị đào thải Khi một kháng nguyên xâm nhập vào mạng miễn dịch, một tín hiệu kích thích / ngăn chặn giữa mạng lưới tế bào xuất hiện, với tế bào láng giềng có mức tương đồng cao hơn thì kháng nguyên nhận kích thích nhiều hơn, và mức tương đồng thấp hơn thì nhận ngăn chặn nhiều hơn

2.1.3 Tính đa dạng và tính phân phối

Sự tương tác giữa tế bào B và tế bào T, giữa tế bào T và tế bào miễn dịch khác trên thực tế là rất phức tạp Rất nhiều tương tác xảy ra giữa các thành phần miễn dịch, chẳng hạn như các phân bào, kháng nguyên, tế bào T, tế bào B Tính đa dạng này đóng vai trò chính trong việc học và thích nghi của hệ miễn dịch

Thêm nữa, hệ miễn dịch vốn có tính phân phối Các tế bào hệ thống miễn dịch có thể tìm thấy ở nhiều nơi khác nhau trong cơ thể: từ gan cho đến hạch bạch huyết Sự phân phối hệ miễn dịch cố hữu chứng tỏ rằng không có điều khiển trung tâm cho nó Mỗi thành phần tự phát triển để hoạt động chứ không có giám sát trực tiếp, tuy nhiên, điều này không có nghĩa là nó không hợp tác với nhau trong hệ thống mà vẫn tồn tại những tương tác nhất định

2.1.4 Bản chất của tự nhận biết

Hệ miễn dịch có khả năng bảo vệ chúng ta khỏi những thành phần thuộc cơ thể hay không? Những vật chất cấu thành cơ thể như protein, axit amin… cũng có cùng vật chất cấu thành sinh vật thâm nhập Vì vậy, hệ miễn dịch phải có cách nhận biết để không tấn công chính cơ thể mà phải tấn công những kẻ thâm nhập không thuộc cơ thể Hệ miễn dịch có thực sự có khả năng tự nhận biết chính nó dựa trên tri thức trước đó hay không? Theo lý thuyết, nó chỉ có khả năng nhận biết nguy cơ hay không nguy cơ, chứ không có tri thức để xây dựng hệ miễn dịch cho phép định nghĩa việc tự nhận biết chính nó Hơn nữa, khái niệm tự nhận biết xuất hiện trong những tương tác của tế bào bạch cầu với nhau cũng như tương tác giữa những tế bào này với kháng nguyên Các kháng nguyên bị đào thải chỉ bởi vì nó không phù hợp với mô hình tự nhận biết của hệ miễn dịch Tuy nhiên, hệ miễn dịch có thể phát triển những khu vực cho phép kháng nguyên không gây hại tồn tại trong hệ thống

mà không tấn công nó

2.2 Hệ thống miễn dịch nhân tạo

Các yếu tố căn bản cần thiết để phát triển thuật toán AIRS sẽ được trình bày ở phần này Chúng ta đã xem xét một số nguyên lý cơ bản của hệ miễn dịch tự nhiên và khám phá khả năng ứng dụng trong các hệ miễn dịch nhân tạo Do đó, cấu trúc hệ miễn dịch nhân tạo cũng có những yếu tố cấu thành hệ thống nhận dạng tương tự như thế

2.2.1 Kháng nguyên, kháng thể và tế bào B

Nguyên lý miễn dịch căn bản nhất trong thuật toán AIRS là sự hiện diện của tế bào

B Hệ miễn dịch tự nhiên chứa một số lượng lớn tế bào B nhằm tạo những cơ chế phản ứng miễn dịch thích hợp Nó được hình thành thông qua một quá trình bao gồm nhận dạng, kích thích và tăng sinh (lựa chọn dòng) Tế bào B có thể chống lại

sự xâm lấn của các tế bào lạ phụ thuộc vào khả năng kết buộc giữa các điểm gắn kết của kháng thể với những quyết định kháng nguyên của tế bào xâm lấn Sau đó sự

tương tác giữa kháng nguyên và kháng thể này đưa ra khả năng nhận dạng của tế bào B Như vậy, tế bào B đóng một vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên Dựa trên sự kết buộc giữa kháng nguyên và kháng thể, tế bào B bị kích thích Sau khi bị kích thích, tế bào B trải qua một quá trình dòng hóa và chuyển hóa để nhanh chóng sản xuất các con của chúng Con của chúng sau đó sẽ tấn công

và tiêu diệt các vật thể lạ Vì vậy, có một mối quan hệ gần gũi giữa sự nhận dạng và

cơ chế đáp ứng trong hệ miễn dịch

Trong các hệ miễn dịch nhân tạo dùng cho nhận dạng mẫu, tế bào B là thành phần căn bản của máy học Cụ thể hơn, cơ chế nhận dạng nguyên thủy xây dựng trên sự kết buộc kháng thể - kháng nguyên Có rất nhiều phương pháp tính độ kết buộc này, trong đó, khoảng cách Euclidean giữa vectơ đặc trưng của tế bào B bị kích thích và vectơ đặc trưng của bộ dữ liệu huấn luyện thường dùng để xác định khả năng gắn kết giữa kháng thể của tế bào và kháng nguyên của sinh vật xâm lấn Ngoài ra, khoảng cách Hamming cũng được dùng để tính khoảng cách cho độ tương đồng này

Tất cả các cách tiếp cận đều cố gắng để cung cấp một cơ chế có thể tính toán được nhằm kích thích sự tương tác giữa cách biểu diễn dữ liệu đang tồn tại trong hệ thống (xem như kháng thể) và những bộ dữ liệu huấn luyện (xem như kháng nguyên) Tất

cả các hệ thống miễn dịch nhân tạo dùng nguyên lý kích thích tế bào B để tạo thêm các cơ chế học thích nghi

2.2.2 Quả cầu nhận dạng nhân tạo và sự cạnh tranh tài nguyên

Một tế bào B có thể hiểu đơn giản là một kháng thể đơn Kháng thể này được xem như một chuỗi kí tự trong không gian tìm kiếm đặc trưng của vấn đề mà mỗi thành phần trong chuỗi là một đặc trưng khác nhau Vì thế một tế bào B cùng với kháng thể của nó đại diện cho một điểm cụ thể trong toàn bộ không gian đặc trưng Như vậy, sự quan sát các hệ miễn dịch tự nhiên tạo nên khái niệm quả cầu nhận dạng nhân tạo (Artificial Regconition Ball - ARB) cho hệ thống AIRS

Về cơ bản, một ARB đại diện cho một số lượng đông đảo tế bào B có kháng thể giống nhau và được xem là tài nguyên của hệ thống Một hệ thống miễn dịch nhân tạo bao gồm rất nhiều ARB, cung cấp cơ chế nhớ cho hệ thống Số lượng các tài nguyên có sẵn bị giới hạn bởi một con số xác định Việc học diễn ra thông qua sự cạnh tranh tài nguyên Các ARB bị kích thích bằng việc phản ứng với một kháng nguyên xâm nhập Sau sự xuất hiện của kháng nguyên (hay quần thể kháng nguyên), mỗi ARB cố gắng dùng hết các tài nguyên dựa trên mức độ kích thích Tuy nhiên,

do số lượng các tài nguyên có hạn, nên chỉ những ARB bị kích thích nhất mới thật

sự sử dụng hết các tài nguyên Các ARB còn lại (không có tài nguyên) sẽ bị loại bỏ khỏi hệ thống Sự cạnh tranh tài nguyên gây ra áp lực đáng kể nhằm đảm bảo rằng chỉ các ARB khỏe nhất (các ARB giỏi nhất trong việc nhận dạng kháng nguyên) mới tồn tại trong hệ thống

2.3 Tế bào nhớ, đột biến và chọn lọc dòng

Khi quần thể tế bào B đụng độ với một kháng nguyên nào đó, các tế bào bị kích thích ở mức cao sẽ phản ứng bằng cách tạo các dòng và các con đột biến của nó để chống lại những vật xâm lấn Đây chính là sự phản ứng chủ yếu của hệ miễn dịch, thông qua đó, các tế bào giỏi chống lại các kháng nguyên, được phép tồn tại trong

hệ thống, để trong tương lai có thể chống lại các kháng nguyên này hay các kháng nguyên tương tự Các tế bào tồn tại lâu dài này trong tương lai được xem như các tế bào nhớ, cung cấp nền tảng cho sự phản ứng miễn dịch ở những lần tiếp theo Khi

hệ miễn dịch chống lại các kháng nguyên đã thấy trước đây hay các kháng nguyên tương tự với các kháng nguyên trước đây, các tế bào nhớ sẽ nhanh chóng bị kích thích và sản xuất ra các dòng và các con đột biến với một tỉ lệ lớn hơn nhiều Do đó, các tế bào nhớ này là những trung tâm tạo khả năng miễn dịch để nhận dạng và đáp ứng một cách thích hợp với các nguy cơ đã biết Hơn nữa, các tế bào nhớ không chỉ bộc lộ khả năng nhận dạng kháng nguyên mà còn phản ứng với các kháng nguyên

có cấu trúc tương tự

Tâm điểm của thuật toán AIRS là phát triển các đối tượng được mô hình hóa theo hoạt động của các tế bào nhớ Ở đây, chúng ta quan tâm đến vai trò của nguyên lý chọn lọc dòng và sự trưởng thành tương đồng trong sự phát triển tế bào nhớ cho hệ miễn dịch nhân tạo Về cơ bản, những khái niệm này là trung tâm cho bất kỳ thuật toán tiến hóa nào Trong các thuật ngữ của hệ miễn dịch nhân tạo, chọn lọc dòng là các tế bào, được kích thích nhiều nhất hay bộc lộ ái lực mạnh nhất đối với một kháng nguyên, được lựa chọn để sản xuất con Việc sản sinh con trên thực tế chính

là việc sản xuất các con đột biến Theo thuật toán AIRS, đột biến là một hình thức của đột biến đặc trưng ngẫu nhiên Nghĩa là nếu một đặc trưng cụ thể của kháng thể trong ARB được lựa chọn để đột biến, nó sẽ đột biến một cách ngẫu nhiên thành bất

cứ giá trị nào trong một phạm vi đã cho Sự trưởng thành tương đồng, trong ngữ cảnh của AIRS, là ứng dụng của áp lực di truyền lên các tế bào còn sống sót để sản sinh con bị kích thích bởi kháng nguyên Áp lực di truyền này dựa trên nền tảng sự cạnh tranh của các tài nguyên của hệ thống Chỉ những ARB thành công trong việc giành tài nguyên mới được phép tạo dòng Cuối cùng, thông qua quá trình chọn lọc dòng, đột biến đặc trưng và trưởng thành tương đồng, một ARB đơn bị kích thích nhiều nhất bởi một kháng nguyên nào đó, sẽ còn lại trong hệ thống như một tế bào nhớ Mỗi lần sự hiện diện quần thể kháng nguyên hoàn tất, quần thể tế bào nhớ tiến hóa hình thành nền tảng phân loại các kháng nguyên mới

2.4 Mạng miễn dịch và sự tương tác tế bào – tế bào

Nguyên lí miễn dịch cuối cùng đóng một vai trò cấu thành thuật toán AIRS là lý thuyết mạng miễn dịch Sự đáp ứng miễn dịch không chỉ dựa vào sự tương tác của

tế bào B và mầm bệnh mà còn dựa vào sự tương tác của tế bào B với các tế bào B khác Các tế bào B cung cấp cả sự kích thích và sự ức chế tác động lên tế bào khác,

và qua tương tác này, việc nhớ được giữ lại trong hệ miễn dịch Mạng các ARB được hình thành dựa trên độ tương tự hay độ tương đồng giữa các ARB Nếu hai ARB cho thấy có đủ ái lực cho ARB khác, ngay sau đó hai ARB này sẽ được liên kết với nhau Sự liên kết này cung cấp một cơ chế tăng cường cho các ARB đã kết

nối khi chúng phản ứng với các kháng nguyên xâm nhập Một cụm các ARB liên quan gần nhau hình thành và tiêu biểu cho các cụm trong tập dữ liệu

Một trong các nguyên lý đặc trưng cho thuật toán AIRS là khả năng rút gọn dữ liệu Phân lớp AIRS được huấn luyện có ít tế bào nhớ hơn bộ dữ liệu gốc Điều này thu được qua việc thay thế tế bào nhớ trưởng thành, và tiêu chuẩn chính cho việc thay thế tế bào nhớ dựa trên ái lực gian tế bào giữa một tế bào nhớ mới phát triển và một

tế bào nhớ đã được hình thành

2.5 Sự phân lớp

Các nguyên lý của hệ thống miễn dịch được phân tích để phát triển hệ thống học có giám sát Tuy nhiên, AIRS lại xây dựng dựa trên những phương pháp học không giám sát Việc thêm phản hồi cho hệ miễn dịch tiến hóa dựa trên sự phân loại kháng nguyên đã biết, chứng tỏ nó khó khăn hơn so với suy nghĩ ban đầu Tuy nhiên, AIRS đã kết hợp tri thức này theo một số hướng Đầu tiên, sự kích thích một ARB không chỉ dựa trên tính tương đồng với một kháng nguyên mà còn dựa trên lớp của

nó khi so sánh với lớp của kháng nguyên Những ARB có độ tương đồng cao của cùng một lớp, chẳng hạn như các kháng nguyên bị phản ứng, là các ARB có ái lực thấp của một cùng lớp khác với kháng nguyên Thứ hai, sự phân phối tài nguyên cho các ARB cũng đưa vào thông tin phân loại các ARB khi so sánh lớp của kháng nguyên Cuối cùng, siêu đột biến tế bào nhớ và sự thay thế chủ yếu dựa trên sự phân lớp và là thứ yếu cho tính tương đồng

Chương 2

Các hệ thống miễn dịch: Tự nhiên

và Nhân tạo

Chương 2 khảo sát nền tảng của việc xây dựng hệ thống học từ ý tưởng miễn dịch

tự nhiên (Natural Immune System - NIS) Ở đây, các thành phần trong hệ thống miễn dịch sinh học được nêu ra, nhằm giải thích khung làm việc chung của hệ thống học miễn dịch này Thông qua NIS, hệ thống miễn dịch nhân tạo được hình thành dựa trên một số cơ chế học và nhớ trong tự nhiên Những khái niệm cơ bản này sẽ giúp cho việc tiếp cận thuật toán được nhanh chóng và dễ dàng hơn

2.1 Hệ thống miễn dịch tự nhiên

Khi nói về hệ thống miễn dịch, ý tưởng cho việc học hay nhận dạng không hề xuất hiện trong suy nghĩ Hệ thống miễn dịch được xem như một người bảo vệ tuyệt vời, tránh đi những sinh vật siêu vi có thể gây tử vong hoặc phá hoại cơ thể, truyền đi sự bảo vệ cơ thể đúng như nhiệm vụ của nó Việc học ứng dụng ở đâu tại đây? Nếu xem xét một cách đầy đủ, chúng ta có thể thấy rằng hệ thống miễn dịch có khả năng học và phát triển qua thời gian Khái niệm tiêm chủng hay vacxin là những ví dụ điển hình nhất Cơ thể luôn tiếp xúc với các mầm bệnh Khi tiêm một lượng nhỏ mầm bệnh vào cơ thể, hệ miễn dịch bảo vệ chúng ta trong những lần tiếp xúc với mầm bệnh tiếp sau đó bằng cách nào? Bằng cách nào hệ miễn dịch có khả năng làm tiêu tan nhanh chóng những mầm bệnh có thể hoặc không thể thấy được? Như vậy, chắc chắn phải tồn tại ít nhất một cơ chế nhớ cho hệ miễn dịch và có những dấu hiệu từ kinh nghiệm hàng ngày để hệ miễn dịch học cách bảo vệ cơ thể Điều gì

trong hệ miễn dịch cho phép học từ những tương tác với môi trường và cung cấp sự phản ứng thích hợp khi đối mặt với những trường hợp tương tự (mầm bệnh)?

2.1.1 Các thành phần miễn dịch

Hệ thống miễn dịch có thể được xem như một hệ thống các lớp: đầu tiên là da, sau

đó là các cơ quan thụ cảm nhận dạng những mẫu bệnh để đưa cho các lớp khác trong hệ thống Khả năng nhận dạng mẫu của những tế bào bẩm sinh này khá ổn định trong suốt đời sống của sinh vật

2.1.1.1 Bạch cầu

Bạch cầu là nơi mà việc học và thích nghi trong hệ miễn dịch xảy ra, là nơi mà sự phản ứng miễn dịch thích hợp xuất hiện Ngoài ra, bạch cầu bao gồm những cấu trúc khá phức tạp, nhưng chúng ta chỉ quan tâm đến các loại bạch cầu – tế bào T và

tế bào B Hai tế bào này có tên từ nơi sản sinh ra nó (thymus, tuyến ức và marrow, tủy xương) Hai tế bào này quan trọng như thế nào đối với khả năng tương

bone-tác và thay đổi phản ứng khi mầm bệnh (còn gọi là kháng nguyên) xâm nhập?

Do các tế bào miễn dịch phải biết cách không tấn công cơ thể mà chỉ tấn công kháng nguyên, nên cần có một vài cơ chế truyền bá tri thức này đến cấp tế bào Đối với tế bào T, điều này được thực hiện thông qua quá trình trưởng thành và lựa chọn

âm tính Các tế bào T chưa trưởng thành trong tuyến ức phải tiếp xúc với chính chúng liên tục, tế bào nào tự phản ứng sẽ bị tiêu hủy Tuy nhiên, sau một khối lượng tiếp xúc nào đó, nếu tế bào T không phản ứng lại chính nó thì nó được phép

đi vào cơ thể như một tế bào T trưởng thành Quá trình này gọi là sự lựa chọn âm tính và thông qua nó, chúng ta có một hệ miễn dịch với các tế bào T có khả năng phản ứng với các kháng nguyên có hại (hoặc ít nhất là không phản ứng với chính nó) Như vậy, các tế bào T phải học cách phản ứng với sự nguy hiểm hay không nguy hiểm, vì trong cơ thể có rất nhiều những tác nhân vô hại như thức ăn trong ruột, dạ con, tử cung… Thông qua quá trình nhận dạng mẫu và học trong hệ miễn dịch, tế bào T (hay cụ thể hơn là tế bào T hỗ trợ) sẽ đưa mẫu kháng nguyên vào tế

bào B, tế bào này cũng phản ứng với kháng nguyên theo cách riêng và tăng nhanh

số lượng để bảo vệ cơ thể chống lại vật lạ

Hình 2.1: Phản ứng miễn dịch kháng nguyên tổng quát

Theo hình 2.1, đầu tiên, kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, chạm trán với những tế bào kháng nguyên chuyên dụng (Specialized Antigen Presenting Cell – APC) và phân chia thành những peptide kháng nguyên (I) Những mẫu peptide này kết hợp với những phân tử mô phức hợp chính (Major Histocompatibility Complex – MHC) tồn tại trong APC (II) Sự kết hợp MHC – peptide trên bề mặt tế bào, bị tế bào T phát hiện và là nguyên nhân gây kích thích (III) Các tế bào T kích thích tiết ra những lymphokines như những tín hiệu báo động cho các đơn vị khác phản ứng với

sự phát hiện này Tế bào B là một trong những đơn vị nhận được tín hiệu và bị kích thích bởi những kháng thể của nó xuất hiện trong cùng thời điểm (IV) Lúc này, tế

bào B bị kích thích sẽ tạo ra những kháng thể trên bề mặt của nó (V) Những kháng thể này kết hợp với kháng nguyên và làm vô hiệu hóa chúng, truyền tín hiệu cho các thành phần khác trong hệ miễn dịch để phá hủy phức hợp kháng nguyên – kháng thể (VI)

Bây giờ chúng ta sẽ khảo sát những tế bào bạch cầu chủ yếu, tế bào B Như đã nói,

tế bào B phát triển từ tủy xương và tương tác với tế bào T để sản xuất ra sự phản ứng miễn dịch Ngoài mặt của mỗi tế bào B là tập hợp những kháng thể đồng nhất

về mặt cấu trúc / hóa học Đó là những kháng thể ràng buộc với những mẫu kháng nguyên và sản sinh một sự phản ứng dựa trên mức độ nhận dạng trong quá trình hưởng ứng với một kháng nguyên Công đoạn nhận dạng được thực hiện và sự phản ứng của tế bào B khi trả lời nhận dạng này sẽ hình thành vấn đề chính trong hệ thống học miễn dịch

Trong lý thuyết thực hiện hệ miễn dịch, có vài đề xuất khác nhau đề cập đến cách

mà tế bào B nào đó tương tác với một kháng nguyên và cách mà tương tác này ảnh hưởng đến sự dừng lại của hệ thống Lý thuyết lựa chọn dòng nói rằng, khi một kháng nguyên xâm nhập vào hệ miễn dịch, các tế bào B tùy ý được chọn dựa trên sự phản ứng của chúng với kháng nguyên này để trải qua sự tạo dòng và mở rộng nhanh chóng Khi một kháng nguyên được đưa vào một tế bào B, những kháng thể của tế bào B phản ứng lại kháng nguyên tùy theo mức độ Sự phản ứng này thường gọi là sự tương đồng của tế bào B đó (hay kháng thể) với kháng nguyên đã cho Những tế bào B có độ tương đồng đủ (dựa trên một vài ngưỡng phản ứng bên trong) được phép sản xuất con liên quan đến mức tương đồng Điều này cho phép sự mở rộng tế bào nhanh chóng để tấn công kháng nguyên xâm nhập

Đặc biệt hơn, khi một tế bào B nhận dạng một kháng nguyên, nó đòi hỏi sự kích thích từ tế bào T hỗ trợ để phản ứng Sự cùng kích thích này sẽ chuyển tế bào T vào

tế bào huyết thanh, nơi tập trung những kháng thể tự do để làm việc với tế bào T hủy diệt, nhằm làm vô hiệu hóa sự đe dọa của kháng nguyên Khi nguy cơ sụt giảm, các tế bào B bị kích thích cao bởi kháng nguyên sẽ được chọn để trở thành tế bào

nhớ, cho phép phản ứng lần hai nhanh chóng nếu có một kháng nguyên tương tự xâm nhập trong tương lai

2.1.1.2 Không gian hình thái

Một cách đơn giản, phạm vi kháng nguyên và sự phản ứng kháng thể có thể được xem như một không gian trừu trượng Các thuộc tính của kháng nguyên và kháng thể, chẳng hạn như sự hiện diện hay vắng mặt của một dây chuyền hóa học, chuỗi DNA… có thể xác định tọa độ trong không gian Không gian này được xem như không gian hình thái của hệ miễn dịch

Khi thảo luận về không gian hình thái và phạm vi nhận dạng kháng thể của một kháng nguyên, có một hình cầu phạm vi ảnh hưởng hay nhận dạng, bắt nguồn từ mỗi kháng thể / tế bào B Một kháng nguyên định vị dựa trên tọa độ trong không gian hình thái, trong khối cầu nhận dạng của kháng thể đã cho / tế bào B, được nhận dạng bởi kháng thể đã cho / tế bào B này Một cách hình thức thì có một ngưỡng nào đó cho mỗi kháng thể / tế bào B để định nghĩa khối cầu nhận dạng của nó

Hình 2.2: Khái niệm không gian hình thái

Hình 2.2 biểu diễn ba tế bào và vùng nhận dạng của chúng, được mô tả bởi các kháng nguyên rơi vào trong hay ngoài vùng ảnh hưởng của tế bào Điều này cho

phép một kháng thể / tế bào B so khớp từng phần với một kháng nguyên và vẫn phản ứng sự nguy hiểm này một cách hiệu quả Hơn nữa, nó cho phép chúng ta thảo luận ý tưởng về một kho miễn dịch bao phủ toàn bộ không gian hình thái Nghĩa là không cần một so khớp “một kháng thể - một kháng nguyên” trong hệ miễn dịch để

có câu trả lời thích hợp cho một kháng nguyên Trên thực tế, ý tưởng này khá vô lý

Số lượng kháng nguyên có thể là rất lớn, ngược lại hệ miễn dịch có số lượng tế bào miễn dịch hạn chế tại mọi thời điểm Lúc này, số tế bào hạn chế này vẫn có khả năng nhận dạng và phá hủy những kháng nguyên nguy hiểm Như vậy, hệ miễn dịch phải tổng quát hóa các mẫu tương tự và thể hiện ý tưởng bao phủ không gian hình thái và khối cầu nhận dạng để thực hiện nhiệm vụ của nó

2.1.1.3 Sự phản ứng kháng thể - kháng nguyên

Như đã thảo luận về không gian hình thái và độ bao phủ, một kháng nguyên đã cho nằm trong khối cầu nhận dạng của tế bào B không có nghĩa nó cùng phản ứng với kháng nguyên thứ hai rơi vào trong khối cầu này Khái niệm về mức tương đồng với kháng nguyên, thậm chí trong phạm vi khối cầu, đưa ra những cường độ phản ứng khác nhau, chẳng hạn như một kháng nguyên rơi gần một kháng thể trong không gian hình thái sẽ tạo ra một phản ứng mạnh hơn kháng nguyên ở xa trung tâm kháng thể thực sự của khối cầu Đây chính là khái niệm về sự trưởng thành ái lực và siêu trưởng thành xôma Tế bào B được chọn dựa trên mức tương đồng với kháng nguyên để sản xuất một số lượng dòng Mục đích của quá trình này làm tăng gấp đôi khả năng nhận diện và tiêu diệt kháng nguyên Ban đầu, các dòng được sản xuất để tấn công hoặc vô hiệu hóa kháng nguyên xâm hại Những tế bào có mức tương đồng cao hơn được phép sản sinh nhiều dòng hơn vì chúng sẽ đối phó với kháng nguyên thích hợp hơn Mục đích thứ hai của việc sản sinh dòng là phát triển

hệ miễn dịch thành thạo trong việc nhận dạng và phản ứng với kháng nguyên thông qua quá trình trưởng thành ái lực (trưởng thành tương đồng) bằng đột biến Tỷ lệ đột biến trong hệ miễn dịch khá cao đối với một số tế bào và có biến đổi rõ rệt Tế bào con B chịu đột biến tỷ lệ nghịch với giá trị tương đồng của nó Những tế bào có giá trị tương đồng cao hơn (do đó nhận dạng kháng nguyên tốt hơn) đột biến ít hơn