cơ chế bệnh sinh và đáp ứng miễn dịch trong hen phế quản

Nhưng các định nghĩa này đều chưa làm sáng tỏ bệnh sinh cơ bản của HPQ.Dựa trên những hiểu biết mới nhất về HPQ, trên cơ sở sự kết hợp của Viện Quốc gia Tim, Phổi và Huyết Học Hoa Kỳ và

CƠ CHẾ BỆNH SINH

VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG HEN PHẾ QUẢN

1 ĐỊNH NGHĨA VÀ DỊCH TẾ HỌC HEN PHẾ QUẢN

1.1 Định nghĩa hen phế quản

Hen phế quản là một trong những bệnh viêm đường hô hấp mạn tính khá phổ biến và ngày càng gia tăng trên thế giới cũng như ở Việt Nam, trở thành vấn đề thu hút sự quan tâm của nhiều chuyên ngành Y học như Nội khoa hô hấp, Dị ứng - Miễn dịch, Nhi khoa

Qua nhiều thời kỳ với nhiều chuyên ngành khác nhau đã có rất nhiều định nghĩa về HPQ Theo Tổ chức Y tế thế giới (1975) HPQ là một bệnh lý được đặc trưng bởi những cơn khó thở gây nên do các yếu tố khác nhau hay

do gắng sức, kèm theo các biểu hiện lâm sàng tắc nghẽn toàn bộ hay một phần, có thể hồi phục được giữa các cơn Tình trạng tắc nghẽn đó là do tăng đột ngột những cản trở hô hấp có liên quan đến cơ chế miễn dịch hay không Trong thực hành lâm sàng, định nghĩa của Hội lồng ngực Hoa Kỳ (1975) thường được áp dụng: hen phế quản là một hội chứng trên lâm sàng được đặc trưng bởi sự tăng tính phản ứng của đường dẫn khí với các tác nhân kích thích khác nhau, biểu hiện thành các triệu chứng điển hình như khó thở kịch phát, thở rít và có thể hồi phục từng phần hay hoàn toàn một cách tự phát hay do điều trị Nhưng các định nghĩa này đều chưa làm sáng tỏ bệnh sinh cơ bản của HPQ.Dựa trên những hiểu biết mới nhất về HPQ, trên cơ sở sự kết hợp của Viện Quốc gia Tim, Phổi và Huyết Học Hoa Kỳ và WHO, chương trình khởi động toàn cầu về hen phế quản đã đưa ra một định nghĩa thống nhất hơn “Hen phế quản là mét bệnh viêm mạn tính đường thở, với sự tham gia của rất nhiều loại tế bào và thành phần tế bào, đặc biệt là vai trò của các mastocyte, bạch cầu ái toan

và lympho T dẫn tới biểu hiện lâm sàng là những đợt tái phát của ho, khó thở và tắc nghẽn lồng ngực thường về đêm hoặc sáng sớm, biểu hiện về rối loạn chức

năng phổi là tắc nghẽn đường thở lan toả, biến đổi theo đợt và thường hồi phục một cách tự phát hoặc sau điều trị” Tình trạng viêm này cũng làm cho đường dẫn khí nhạy cảm với các tác nhân kích thích khác nhau như khói thuốc lá, bụi, hoá chất dẫn đến đường thở có thể bị phù nề, co thắt, tăng tiết nhày và tăng tính phản ứng Khi đáp ứng với điều trị, tình trạng viêm này có thể giảm trong một thời gian dài và các triệu chứng của bệnh có thể được kiểm soát hay phòng ngừa.

1.2 Dịch tễ học bệnh hen

Hen phế quản được xếp hàng thứ ba trong các vấn đề sức khoẻ cộng đồng sau ung thư và tăng huyết áp Năm 1998, nghiên cứu của WHO cho thấy

ở nhiều nước bệnh hen gây phí tổn hơn cả hai căn bệnh hiểm nghèo của thế kỷ

là HIV/AIDS và lao cộng lại và ngày càng tăng do độ lưu hành HPQ tăng nhiều, như ở Mỹ tổng chi phí cho bệnh hen năm 1990 là 6,2 tỷ USD, năm 2000

là 12,7 tỷ USD và đến năm 2003 là 14,5 tỷ USD Bệnh gặp ở tất cả các nước và

ở mọi lứa tuổi Trong những thập kỷ gần đây, HPQ có xu hướng gia tăng Theo thống kê của WHO, năm 1995, trên thế giới có khoảng 150 triệu bệnh nhân hen Hiện nay, con số này đã lên tới 300 triệu và dự kiến đến năm 2025 sẽ

là 400 triệu người bệnh HPQ Tỷ lệ mắc bệnh được ước tính là 6-8% ở người lớn và 10-12% ở trẻ em Tỷ lệ này có sự khác biệt tuỳ từng nước và từng lứa tuổi Theo GINA (2004) trên thế giới, Scotland là nước có tỷ lệ mắc HPQ cao nhất (18,4%) trong khi đó Indonesia có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất (1,1%)

Tại khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, tỷ lệ mắc HPQ trong 10 năm (1984-1995) tăng trung bình 3 lần, trong đó Singapore tăng 4 lần (5% - 20%), Nhật tăng trên 10 lần (0,7% - 8%), Philippin tăng 3 lần (6% - 18%) Việt Nam là một quốc gia trong khu vực Đông Nam Á, có tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh trong những năm gần đây Theo điều tra của khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai và Bộ môn Dị ứng - Đại học y Hà Nội, từ năm

1961 đến năm 1995, tỷ lệ mắc bệnh đã tăng gấp 3 lần (2- 6% ở người lớn và khoảng 10% ở trẻ em < 15 tuổi) Hiện nay, tỷ lệ mắc HPQ ở nước ta là 5-7%

chung cho cả trẻ em và người lớn (khoảng 4 triệu người) Tỷ lệ này thay đổi tuỳ từng vùng và tình trạng ô nhiễm môi trường Tại Hải Phòng, nghiên cứu điều tra về tỷ lệ mắc hen phế quản ở một xã vùng đồng bằng ven biển chiếm 3,01% và ở một phường nội thành chiếm 3,97%.

Tỷ lệ tử vong do HPQ ngày càng gia tăng Trên thế giới trung bình có khoảng 20 vạn người chết /năm do hen, trong 250 ca tử vong do mọi nguyên nhân có 1 ca tử vong vì hen Tỷ lệ tử vong trước đây là 0,5 đến 2% và hiện nay là 2-3% Tại Việt Nam, chưa có con số chính thức về tỷ lệ tử vong do HPQ nhưng qua một số nghiên cứu cho thấy xu hướng gia tăng các trường hợp hen nặng phải cấp cứu tại bệnh viện Điều này được giải thích do sự tăng mức độ nặng của hen, sự đáp ứng với điều trị và hiệu quả công tác quản lý bệnh chưa cao Việc kiểm soát hen tại Việt Nam và các nước trong khu vực còn nhiều hạn chế Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị dự phòng theo khuyến cáo còn rất thấp: 10% ở Malaysia, trên 10% ở Việt Nam, 14% ở Châu Á-Thái Bình Dương, và chỉ có 5% bệnh nhân hen được kiểm soát

Tuy nhiên, theo quan niệm mới hiện nay, HPQ là một bệnh có thể kiểm soát triệt để tại cộng đồng Việc áp dụng tốt chiến lược điều trị dự phòng trong đó người bệnh tự theo dõi điều trị là khâu cơ bản nhất giúp tránh được các hậu quả đáng tiếc do hen gây ra Phần lớn người bệnh HPQ có thể sống bình thường hoặc gần bình thường và các chi phí cho HPQ sẽ giảm nếu người bệnh được phát hiện, điều trị, quản lý và dự phòng đúng hướng Có thể ngăn ngừa được 85% các trường hợp tử vong nếu xã hội và gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn đối với HPQ

2 NGUYÊN NHÂN VÀ YẾU TỐ KHỞI PHÁT HEN PHẾ QUẢN

Hen phế quản là một bệnh do sự tác động kết hợp của nhiều yếu tố và tuỳ theo sự đáp ứng của từng cơ thể mà bệnh nhân cú cỏc biểu hiện lâm sàng khác nhau

2.1 Yếu tố cơ địa

Các yếu tố cá thể dễ mắc hen bao gồm: yếu tố di truyền, cơ địa dị ứng, yếu tố chủng tộc và giới tính

Tỷ lệ mắc bệnh tăng cao trong một số gia đình là bằng chứng cho vai trò của yếu tố di truyền 50-60% HPQ có yếu tố di truyền từ mẹ do bất thường trên nhiễm sắc thể 11q13 Các hệ HLA liên quan đến di truyền của HPQ là HLA DRB1, DRB3, DRB5 và DP1 Người ta ước tính rằng, nếu bố hoặc mẹ bị hen thì nguy cơ mắc hen ở con là 25% - 30%, nếu cả bố và mẹ bị hen thì nguy

cơ này tăng lên đến 50% Yếu tố di truyền quyết định đến tính tăng phản ứng của phế quản và cơ địa dị ứng

Cơ địa dị ứng (tạng Atopy) là khả năng cơ thể sản xuất một lượng kháng thể IgE quá mức đáp ứng với dị nguyên của môi trường, được xác định có liên quan đến gen nằm trên nhiễm sắc thể 11 Đây là nhân tố quan trọng nhất liên quan đến cơ chế bệnh sinh của hen, người có cơ địa dị ứng

có nguy cơ mắc hen gấp 10-20% lần so với người bình thường Có thể xác định được tình trạng dị ứng và cơ địa Atopy bằng tét lẩy da hoặc bằng xác định IgE toàn phần, IgE đặc hiệu với các loại dị nguyên Tuy nhiên, người

ta nhận thấy rằng trên thế giới có khoảng 30-50% người có cơ địa dị ứng nhưng không phải ai cũng mắc bệnh dị ứng

Hen phế quản cũng có liên quan đến yếu tố chủng tộc và giới tính Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hen ở trẻ em gặp nhiều ở nam hơn ở nữ do

sự khác biệt về đường kính và trương lực của đường dẫn khí Sự khác biệt này chấm dứt khi trẻ lớn hơn 10 tuổi Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng người da đen có tỉ lệ mắc HPQ cao hơn người da trắng Đồng thời,

tỷ lệ mắc bệnh tăng cao ở một số nhóm người, điều này do có sự khác biệt

về môi trường sống và môi trường kinh tế, xã hội

2.2 Yếu tố môi trường

2.2.1 Yếu tố nguy cơ của hen phế quản:

 Dị nguyên và yếu tố nhạy cảm nghề nghiệp: là yếu tố quan trọng nhất phát triển HPQ Dị nguyên là những chất có bản chất kháng nguyên hoặc

không kháng nguyên nhưng khi vào cơ thể mẫn cảm có khả năng kích thích

cơ thể sinh ra kháng thể dị ứng và xảy ra phản ứng dị ứng Có nhiều loại dị nguyên khác nhau có khả năng gây HPQ:

- Các dị nguyên đường hô hấp trong nhà: bụi nhà (con bọ nhà như Dermatophagoides pteronyssius, D farina, D micoceras…); dị nguyên động vật (lông chó, lụng mốo…); nấm mốc (Penicillium, Aspergillus, Allternaria, Cladosporium ); gián (Blatella Orientalis)

- Các dị nguyên trong không khí (phấn hoa, nấm mốc ); dị nguyên trong môi trường làm việc; dị nguyên thức ăn (tôm, cua, cá, ốc, trứng, sữa, nhộng tằm, các loại hải sản ); dị nguyên thuốc (các kháng sinh, Aspirin, các thuốc chống viêm non steroide ) Các dị nguyên xâm nhập vào cơ thể theo nhiều con đường khác nhau, trong đó qua đường hô hấp là phổ biến nhất

- Tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp: có nhiều nghề mà người công nhân phải tiếp xúc với những chất gây dị ứng và do đó xuất hiện hen do nghề nghiệp, như các ngành dệt may, sơn, hoá chất, thư viện, chăn nuôi gia súc, dược phẩm…Các dị nguyên gây bệnh ở đây rất đa dạng có thể là Protein động vật, thực vật; các hợp chất vô cơ, hữu cơ…

 Khói thuốc lá: trong khói thuốc có Polycylic hydrocacbon, Nicotin, Cacbon monoxide, Cacbon dioxide, Nitric oxide các chất này làm tăng phản ứng phế quản, gây viêm nhiễm, tăng xuất tiết phế quản Hút thuốc lá chủ động

và thụ động làm tăng nguy cơ ở người tiếp xúc tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp

 Ô nhiễm môi trường: nhất là ô nhiễm không khí là nguyên nhân gây nên các bệnh đường hô hấp và HPQ Các chất làm ô nhiễm không khí

có ảnh hưởng đến nguy cơ mắc HPQ gồm nhiều loại khác nhau như ozone, oxide, nitrogen, dioxide, SO2, NO2…chúng làm kích thích phế quản, tăng phản ứng phế quản gây nên phản ứng dị ứng Ô nhiễm còn gặp trong nhà với các loại khói than, mùi bếp ga, dầu hoả, khói thuốc lá, khói hương, các loại hoá chất được sử dụng trong trang trí nội thất…

 Nhiễm trùng hô hấp: nhiễm vius hô hấp (Rhinovirus, Coronavirus, Influenza, Parainfluenza, Adenovirus); nhiễm khuẩn hô hấp (Chlamydia pneumoniae, Mycobarterium bovis…); nhiễm ký sinh trùng…

 Các yếu tố khác: tình trạng kinh tế xã hội thấp kém, gia đình đông người, chế độ ăn kiêng, béo phì, gắng sức, stress, thời tiết, yếu tố nội tiết… Nhiều nghiên cứu cho thấy tương quan giữa tỷ lệ mắc bệnh và sự tiếp xúc thường xuyên với dị nguyên, đồng thời ghi nhận sự cải thiện tình trạng bệnh khi ngừng tiếp xúc với dị nguyên

Bảng 1.1: Yếu tố nguy cơ của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và hen phế quản ( Demeo DL 2002)

2.2.2 Các yếu tố gây đợt bùng phát hoặc gây các triệu chứng dai dẳng

Đặc biệt, một số yếu tố nguy hiểm có thể làm bựng phỏt một cơn hen cấp và nặng hay kéo dài sự tồn tại các triệu chứng như: hút thuốc lá (chủ động hay thô động); nhiễm trùng đường hô hấp trên do virus, vi khuẩn; ô nhiễm môi trường Ngoài ra, trẻ suy dinh dưỡng, đẻ thiếu cân hoặc béo phì; chế độ

ăn nhiều cá; các hoạt động thể lực và gắng sức, kinh nguyệt hay thai nghén cũng là những yếu tố có vai trò khởi phát hay tạo thuận lợi cho cơn HPQ xuất hiện

3 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HEN PHẾ QUẢN

Cơ chế bệnh sinh của HPQ rất phức tạp do:

- Nguyên nhân của HPQ rất đa dạng và phức tạp, phối hợp tác động lẫn nhau Nhưng đa số các tác giả cộng nhận 3 cơ chế cơ bản nhất trong bệnh sinh của HPQ là:

+ Viêm đường thở

+ Rối loạn hệ thần kinh tự động

+ Tăng tính phản ứng của đường thở với các tác nhân kích thích

- Nguyên nhân của HPQ: burney P (1995), Barnes P.J và cs (1995), Holgate S.T và cs (1997), Bùi Xuân Tám (1999) chia các căn nguyên của HPQ bao gồm:

+ Di truyền: 60% HPQ có yếu tố di truyền từ người mẹ do bất thường trên nhiễm sắc thể 11q13 Các hệ HLA liên quan đến di truyền của HPQ là HLA DRB1, DRB3, DRB5, và DP1

+ Các yếu tố môi trường: hoá chất, bụi, khói

+ Các dị nguyên: các dị nguyên gây HPQ nh phấn hoa, đặc biệt là mạt bụi nhà trong đó vai trò chính là con bọ nhà Dermatophagoides pteronyssinus hoặc Dermatophagoides farinae

+ Nhiễm virus: chủ yếu là các virus đường hô hấp (virus cóm, virus hợp bào hô hấp)

+ Khói thuốc lá: hút thuốc lá (chủ động và thụ động) gây tăng tính phản ứng phế quản và gây HPQ

- Các yếu tố nguy cơ (risk factors) phát triển HPQ:

+ Thể tạng atopy

+ Tiếp xúc thường xuyên với các dị nguyên đặc biệt trong những năm đầu của cuộc sống

+ Người mẹ mang thai hút thuốc lá

+ Bệnh hô hấp tái diễn nhiều lần ở trẻ em dưới 2 tuổi

+ Chế độ ăn nhiều muối, Ýt magie và selenium

3.1 Cơ chế của viêm đường thở trong HPQ

Viêm đường thở là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất trong bệnh sinh của HPQ và được nhiều tác giả công nhận Viêm đường thở là biểu hiện chung cho tất cảc các loại HPQ

* Các tế bào viêm:

Có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm đường thở trong HPQ:

- Tế bào mast (mastocyte): có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớm của HPQ Các TGHH viêm của tế bào mast gồm: histamin, tryptase, chymase, acid gluconidase, β- glucoronidase, β- galactosidase, leucotriene C4, prostaglandin D2, interleukin 4,5,6, yếu tố hoại tử u α (tumor necrosis factors

α)

- Bạch cầu ái toan (eosinophils- E): đây là tế bào chìa khoá (key cell) có vai trò chủ yếu trong quá trình viêm đường thở ở pha đáp ứng muộn và trong giai đoạn viêm mạn tính đường thở Các TGHH viêm của E gồm: protein cơ bản chủ yếu (major basic protein), eosinophil cationic protein, eosinophil peroxidase, neurotoxin, elastase, metalloprotease

- Bạch cầu ưu kiềm (basophils): có vai trò giúp tế bào mast trình diện chức năng chính xác và tham gia vào cả hai pha đáp ứng viêm của HPQ Các TGHH viêm chủ yếu của B là: histamin, prostaglandin D2, trypsin, leucotriene C4, D4

- Bạch cầu đa nhân trung tính (neutroophils- N): có vai trò trong pha đáp ứng sớm và muộn của HPQ Các TGHH của tế bào N là prostaglandin, thromboxan, leucotriene B4, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (platelet activating factor)

- Tiểu cầu (platelets- P): tham gia vào điều hoà tính phản ứng phế quản và có vai trò trong đáp ứng viêm muộn Khi hoạt hoá tiểu cầu tiết ra yếu tố tiểu cầu

4, β-thromboglobulin, thromboxan, các peptide đặc biệt, yếu tố hoá ứng động bạch cầu, yếu tố tăng trưởng (growth factor)

- Tế bào lympho (lymphocyte - L): đây là các tế bào có vai trò chủ đạo trong quá trình viêm của đường thở Trong HPQ tế bào T (chủ yếu là tế bào TCD4

và TCD8) đóng vai trò chủ đạo trong phản ứng viêm đường thở Tế bào TCD4 gồm có 2 loại: tế bào Th1 và Th2 Tế bào Th1 chủ yếu sản xuất interleukin 2, interferon γ, β làm hoạt hoá đại thực bào, lympho T và ức chế tổng hợp IgE Tế bào Th2sản xuất interleukin 4,5,6,10 yếu tố hoại tử u α, kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào (granulocyte macrophase colony stimulating factor) làm tăng trưởng, kéo dài thời gian sống của tế bào E, điều hoà tổng hợp IgE và duy trì viêm đường thở kéo dài Tế bào TCD8 tăng ở đường thở trong pha đáp ứng sớm của HPQ và có vai trò ức chế các dị nguyên đặc hiệu, ức chế tổng hợp IgE

* Ngoài ra còn có các tế bào khác tham gia như:

- Đại thực bào (macrophage): tham gia điều biến miễn dịch, ức chế đáp ứng của tế bào T với dị nguyên Khi hoạt hoá đại thực bào sản xuất thromboxan A2, prostaglandin F2, leucotriene B4, D4, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, yếu tố hoại tử u γ, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào, interleukin 1,6, yếu tăng trưởng chuyển đổi (transforming growth factor β), O2 , β-glucuronidase, yếu tố giải phóng histamin

- Tế bào mono (monocyte): hoạt hoá trong suốt quá trình viêm của đường thở

Tế bào mono sản xuất yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, leucotriene B4, làm tăng quy tập tế bào E và N vào đường thở

- Tế bào đuôi gai (dendritic cell): có vai trò xử lý dị nguyên thành mảnh peptide nhỏ và trình diện chọn lọc trên bề mặt tế bào (còn gọi là tế bào trình diện kháng nguyên – antigen presenting cell) và tương tác với tế bào T gây tăng sinh tế bào Th2

- Tế bào biểu mô phế quản (BMPQ): BMPQ là đích tấn công của quá trình viêm trong HPQ và tổn thương BMPQ là yếu tố quan trọng làm khuyếch đại quá trình viêm của đường thở Hiện nay rất nhiều tác giả tế bào BMPQ như là

1 tế bào viêm trong quá trình viêm đường thở trong HPQ Khi bi tổn thương các tế bào BMPQ là nguồn giải phóng các TGHH viêm đa dạng, phong phú : các cytokine, các chất hoá ứng động (chemokine), các yếu tố tăng trưởng

BMPQ còn là nơi trình diện các thủ thể trên bề mặt tế bào: các thụ thể tự động (thụ thể β-adrenergic và protein hoạt mạch tổ chức kẽ ) và các thụ thể cho các phân tử kết dính

* Các trung gian hoá học viêm: có rất nhiều chất trung gian hoá học (TGHH) viêm và sự tương tác phức tạp giữa chúng trong đường thở:

- Histamin: giải phóng từ các tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm, tác động gây

co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết nhày và cảm ứng sản xuất các TGHH viêm khác

- Các TGHH lipid (prostanoids): có nguồn gốc từ các tế bào N, mono, L, E, mast, tiểu cầu và BMPQ Các TGHH lipid gồm có: leucotriene, prostglandin, thromboxan, tác dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tính phản ứng phế quản và chiêu mộ các tế bào viêm vào đường thở

- Các cytokine: được giải phóng từ các tế bào viêm và có tác động lẫn nhau Cytokine hoạt động như các TGHH viêm, đặc biệt là điều hoà quá trình viêm mạn tính đường thở trong HPQ Trong HPQ các cytokine có vai trò chủ yếu là các interleukin 1,2,3,4,5,6 Sự hoạt động của các cytokine tạo nên mạng cytokine (cytokine network) trong phản ứng viêm của HPQ:

+ Nhóm cytokine thứ nhất: interleukin 1, yếu tố hoại tử u α được giải phóng từ đại thực bào và các tế bào khác sẽ huy động dòng tế bào thứ nhất vào đường thở

+ Nhóm cytokine thứ hai: các tế bào viêm ban đầu (dòng tế bào thứ nhất) giải phóng yếu tố khích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào, interleukin 8 v.v sẽ khuyếch đại đáp ứng viêm làm tăng dòng tế bào thứ 2 vào đường thở

- Bradykinin: có nguồn gốc từ huyết tương và tổ chức, có tác dụng co thắt phế quản, tăng tiết nhày và hoạt hoá phospholipase A2

- Các chất hoá ứng động (chemokine hoặc intercrine): có nguồn gốc từ các tế bào viêm, bao gồm 2 họ: họ α -chemokine (interleukine 8, yếu tố tiểu cầu 4,

β-thromboglobulin ) và họ β-chemokine (monocyte chemotactic protein 1,2,3; macrophage inhibitory protein β, 1γ ).

- Yếu tố hoại tử u α (tumor necrosis factor α): sản xuất bởi đại thực bào, tế bào mast, E và BMPQ, cú vai trũ quan trọng trong viờm mạn tớnh đường thở

- Interferon γ (INF γ): được sản xuất bởi tế bào Th1, cú vai trũ chế hoạt động của tế bào Th2, đối khỏng với interleukin 4 và kớch thớch cỏc tế bào khỏc giải phúng cỏc cytokine

- Cỏc yếu tố tăng trưởng (growth factor): được sản suất từ đại thực bào, tế bào

E, BMPQ, nội mụ và nguyờn bào sợi Tỏc dụng chủ yếu của yếu tố tăng trưởng là tham gia vào tỏi tạo lại cấu trỳc (remodelling) đường thở Một số yếu tố tăng trưởng trong đường thở của HPQ: yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyờn bào sợi, yếu tố tăng trưởng chuyển đổi β

- Cỏc TGHH khỏc: cỏc gốc tự do (O2-, OH-), adenosin, endothelin, nitric oxide (NO), cỏc protein cơ bản

Yếu tố nguy cơ (làm phỏt sinh bệnh hen)

Cỏc yếu tố kớch phỏt

Triệu chứng hen

Sơ đồ 1.1: Cỏc quỏ trỡnh bệnh lý trong bệnh hen (GINA 2004)

* Cỏc giai đoạn của viờm đường thở trong HPQ:

Viêm

Tăng đáp ứng đư

ờng thở

Co thắt phế quản

Quá trình viêm đường thở trong HPQ xảy ra 3 giai đoạn:

+ Viêm cấp tính: gồm 2 pha đáp ứng trong HPQ

Pha đáp ứng sớm (early phsse reaction): xảy ra sau 5-15 phót sau kích thích của dị nguyên Tham gia vào pha này chủ yếu là các tế bào mast, tế bào trình diện kháng nguyên và đại thực bào Các TGHH viêm chủ yếu là histamin, IgE, tryptase, lecotriene B4, C4, D4, F4, prostaglandin D2, interleukin 1,2,3,4,5,6 và kinin

Pha đáp ứng muộn (late phase reaction): xảy ra sau 6-12 giê sau kích thích của dị nguyên, kéo dài 60 phút đến 12 giờ với sự tham gia của các tế bào E, Th2, N và đại thực bào, trong đó hoạt hoá tế bào E là quan trọng nhất Các TGHH chủ yếu là protein cơ bản, neurokinin, lecotriene C4, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, interleukin 5,8 và interferon γ

Hậu quả của viêm cấp tính : gây phù niêm mạc, co thắt cơ trơn phế quản, tăng giải phóng các TGHH viêm thứ phát và tăng tính phản ứng phế quản

+ Viêm mạn tính: là hậu quả của quá trình viêm cấp tính kéo dài và tái diễn Quá trình viêm mạn tính liên quan tới tất cả các tế bào viêm trong đường thở, nhưng chủ yếu là vai trong của các tế bào Th2, E và BMPQ Các TGHH viêm chủ yếu là protein cơ bản chủ yếu, các protease, interleukin 2,4,5, interferon γ, yếu tố hoạt hoá tiểu cẩu, leucotriene C4, các yếu tố tăng trưởng, các phân tử kết dính và các gốc tự do

Hậu quả của viêm mạn tính: gây rối loạn quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào, tái tạo lại cấu trúc (remodelling) đường thở

Tăng yếu tố làm thay đổi trỡnh diện hoặc chức năng của phõn tử điều hoà apoptosis: Bcl-XL, protein Bax, Mcl-1, Bcl-XL, caspase 3.

Tăng trỡnh diện cỏc phõn tử kết dớnh trờn bề mặt cỏc tế bào

Hậu quả của rối loạn quỏ trỡnh apoptosis: làm cho quỏ trỡnh viờm đường thở thờm dai dẳng, mạn tớnh

+ Quỏ trỡnh tỏi tạo lại đường thở trong HPQ: ở giai đoạn viờm cấp tớnh thỡ tổn thương được sửa chưa và hồi phục hoàn toàn, nhưng ở giai đoạn viờm mạn tớnh cú sự tỏi tạo lại đường thở làm thay đổi lại cấu trỳ đường thở

Đặc điểu của tỏi tạo lại đường thở trong HPQ: phỡ đại, tăng sản cơ trơn, bong trúc BMPQ, tăng tạo mạch, phự màng nhày, tăng tiết nhày, phỡ đại tuyến nhày, thõm nhiễm cỏc tế bào viờm và xơ hoỏ dưới biểu mụ làm hẹp lũng phế quản

Cơ chế của tỏi tạo lại đường thở trong HPQ: quỏ trỡnh tỏi tạo lại đường thở do tỏc động cỏc yếu tố:

+ Thõm nhiễm và tồn tại lõu dài cỏc tế bào viờm mà chủ yếu là tế bào E

Viờm trong hen cú những điểm khỏc với viờm trong BPTNMT:

HPQ BPTNMT

Chất gõy viờm Chất gõy độc

Viêm đờng thởCD4 + T- Lymphocytes

Eosinophils

Viêm đờng thởCD8 + T- LymphocytesMacrophagesNeutrophils

3.2 Cơ chế thần kinh

Chi phối hoạt động của đường thở là hệ thần kinh tự động, có 3 hệ thần kinh tự động trong đường thở:

- Hệ adrenergic (hệ thần kinh giao cảm)

- Hệ Cholinergic (hệ thần kinh phó giao cảm)

- Hệ thần kinh không phải adrenergic và cholinergic (non adrenergic, non cholinergic - NANC)

* Bất thường các hệ thần kinh tự động trong HPQ:

- Bất thường hệ adrenergic:

+ Thụ thể β- adrenergic bị phong bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền hoặc nhiễm trùng, viêm đường thở và dùng nhiều các thuốc chủ vận β-adrenergic

+ Tăng cường hoạt động của thụ thể α- adrenergic do dùng thuốc chủ vận adrenergic toàn thân, kéo dài và không chọn lọc

+ Giảm nồng độ catecholamin (chủ yếu là adrenalin) trong máu và rối loạn phân bố catecholamin ở đường thở

- Bất thường hệ cholinergic:

Trong HPQ hệ cholinergic tăng cường hoạt động do:

+ Tăng trương lực dây X

+ Tăng giải phóng axetylcholin do các TGHH viêm (thromboxan, prostaglandin D2)

Phôc håi hoµn toµn Kh«ng phôc

håi hoµn toµn

T¾c nghÏn ®­êng thë

+ Bất thường thụ thể M-cholinergic: tăng đậm độ và ái lực các thụ thể M1, M3 và suy giảm chức năng thụ thể M2 (thụ thể tự động hoá) do nhiễm trùng, viêm đường thở và dùng thuốc chẹn thu thể β- adrenergic, hậu quả là tăng giải phóng axetylcholin.

- Bất thường hệ NANC:

+ Giảm chức năng của hệ NANC ức chế trong HPQ do các chất dẫn truyền thần kinh bị thoái biến trong quá trình viêm đường thở: có 2 chất dẫn truyền thần kinh quan trọng của hệ NANC ức chế polypeptide hoạt mạch tổ chức kẽ (vasoactive interstial plyopeptide) bị thoái biến bởi α-chymotrypsin, trypsin từ tế bào mast và NO (nitric oxide) bị thoái biến bởi O2- từ các tế bào viêm

+ Tăng hệ NANC kích thích: do quá trình viêm của đường thở làm tăng giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh của hệ NANC kích thích gồm chất P (P substance), neurokinin A và các neuropeptide theo cơ chế phản xạ axon Các chất này gây co thắt phế quản, dãn mạch, tăng tiết nhày

3.3 Cơ chế tăng tính phản ứng phế quản

Tăng tính phản ứng đường thở với nhiều kích thích khác nhau là một đặc trưng của HPQ Tăng tính phản ứng đường thở tương quan với mức độ lâm sàng, chức năng hô hấp nhưng không đặc hiệu trong HPQ McFadden E.R (1998) cho rằng cơ chế của tính tăng phản ứng phế quản rất phức tạp và chưa rõ ràng Có rất nhiều yếu tố tham gia vào cơ chế tăng tính phản ứng phế quản: di truyền, môi trường, viêm đường thở, vai trò của tế bào BMPQ, cơ trơn phế quản, nội mô của mạch máu Trong đó viêm đường thở đóng vai trò chủ yếu trong cơ chế của tăng tính phản ứng phế quản do:

- Tổn thương biểu mô làm mất chức năng bảo vệ của đường thở gây tăng nhận cảm dị nguyên, tăng phản xạ co thắt cơ trơn

- Phì đại cơ trơn làm thay đổi cấu trúc hình học của đường thở gây tăng sức cản đường thở và tăng co thắt cơ trơn