Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả bước đầu điều trị bệnh lùn tuyến yên

ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay cùng với sự phát triển của xã hội và điều kiện dinh dưỡng được nâng cao, chiều cao trung bình của con người ngày càng được cải thiện. Trước đây khi cuộc sống còn khó khăn, con người ta chỉ quan tâm đến việc kiếm tiền nuôi sống bản thân và gia đình thì ngày nay khi cuộc sống đã sung túc hơn người ta bắt đầu chú ý đến dáng vẻ bề ngoài và tầm vóc của mình, vấn đề chiều cao đã trở thành vấ n đề quan tâm của rất nhiều người trên thế giới, mỗi tuần có khoảng 2000 lượt truy cập vào trang web của Cục Nghiên cứu Kinh tế Quốc gia Hoa Kỳ để đọc và tải thông tin về chủ đề: “vóc người và địa vị: Chiều cao, khả năng thu nhập”[33]. Để có được một vị trí làm việc trong các cơ quan doanh nghiệp, ngoài vấn đề chuyên môn nghiệp vụ, bạn phải có một chiều cao nhất định. Ở Mỹ và Anh, cứ mỗi inch chiều cao tăng thêm so với trung bình thì lương tăng thêm so với trung bình khoảng 789 Đô la mỗi năm [19]. Cawley (2000) cho thấy rằng lương sẽ tăng 4% nếu chiều cao tăng hơn so với trung bình 3 inch [8]. Do vậy, ước muốn của con người luôn mong tới một điều kỳ diệu có được sức khỏe và tầm vóc bình thường. Ngày nay các nguyên nhân gây lùn ngày càng được quan tâm và được nghiên cứu nhiều hơn. Một số nguyên nhân gây lùn có th ể chữa được trong đó có bệnh lùn tuyến yên (GHD). Lùn tuyến yên là bệnh lý không gây chết người nhưng làm cho người bị bệnh thiếu tự tin vì tầm vóc nhỏ bé của mình, vì vậy điều trị tăng chiều cao cho trẻ lùn tuyến yên có tầm vóc tương đối để hòa nhập với xã hội, đi làm có công việc tốt và thu nhập tốt là mong muốn và cũng là nhiệm vụ của nghành y tế nói riêng và của toàn xã hội nói chung. Điều trị bệnh lùn tuyến yên có nhiều biện pháp: dinh dưỡng đầy đủ, phẫu thuật kéo chi và đặc biệt là điều trị bằng hormon GH đã mang lại hi vọng cho người bệnh. Trên thế giới, ban đầu GHD được điều trị bằng hormon tăng trưởng (Grow hormone -GH) từ tử thi nhưng do tỷ lệ tử vong cao nên đến năm 1985 được điều trị bằng GH tái tổ hợp của người, đảm bảo an toàn, và cho kết quả khả quan: chiều cao của trẻ GHD đạt chiều cao cuối gần với trẻ bình thường [36]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về GHD còn ít, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lùn tuyến yên. 2. Nhận xét kết quả bước đầu điề u trị bệnh lùn tuyến yên bằng hormon GH.

Trường đại học y Hμ Nội

Hμ Nội - 2009

Trường đại học y Hμ Nội

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan liên quan

Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:

PGS, TS: Nguyễn Thị Hoàn, là người thầy trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

TS: Nguyễn Phú Đạt, Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội là người thầy đã chỉ bảo cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Các thầy cô trong hội đồng chấm đề cương và luận văn

Ban giám hiệu, Phòng Quản lý sau đại học Trường Đại học Y Hà nội Ban chủ nhiện bộ môn nhi, Các thầy cô giáo đã giúp đỡ tôi và tạo

điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Ban chủ nghiệm cùng toàn thể nhân viên Khoa Nội tiết-Chuyển

hóa-Di truyền

Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp và các khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung ương

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp, lớp Cao học

Nhi 16, đã luôn luôn ở bên tôi trong suốt hai năm học

Tôi vô cùng biết ơn Cha mẹ, chồng, con, cùng những người thân

trong gia đình đã giúp đỡ tôi trong những ngày học tập và hoàn thành

luận văn

Trân trọng cảm ơn!

Hà nội, ngày 4 tháng 11 năm 2009

Lê Tuyết Hạnh

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận văn

Lª TuyÕt H¹nh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Lùn tuyến yên 3

1.2 Lịch sử nghiên cứu GHD 3

1.3 Tác dụng của hormon GH 5

1.4 Cơ chế điều hoà tiết GH 10

1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tăng trưởng 11

1.6 Nguyên nhân gây lùn tuyến yên 15

1.7 Chẩn đoán lùn tuyến yên 16

1.8 Điều trị 21

1.9.Tiên lượng 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 26

2.4 Xử lý số liệu 29

2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài 29

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Đặc điểm BN lúc chẩn đoán 30

3.2 Đặc điểm BN sau điều trị bằng GH 42

Chương 4: BÀN LUẬN 47

4.1 Lâm sàng 47

4.2 Cận lâm sàng 50

4.3 Điều trị hormon tăng trưởng 52

KẾT LUẬN 60

KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

GHD Grow hormone Defiency

IGF1 Insulike – growth – Factor – 1 ARN acid ribonucleic

ADN Acid deoxyribonucleic

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Tuổi lúc chẩn đoán 30

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 31

Bảng 3.3: Tiền sử khám và điều trị dinh dưỡng 32

Bảng 3.4: Nguyên nhân 33

Bảng 3.5: SDS của chiều cao 34

Bảng 3.6: SDS của cân nặng 35

Bảng 3.7: Hình dáng bên ngoài 36

Bảng 3.8: Tinh thần của bệnh nhân 37

Bảng 3.9: Nồng độ hormon GH trong máu bệnh nhân 38

Bảng 3.10: Kết quả chụp Xquang tuổi xương BN 38

Bảng 3.11: Kết quả chụp Xquang hố yên của bệnh nhân 39

Bảng 3.12: Kết quả chụp CT sọ não hoặc MRI 39

Bảng 3.13: Chức năng tuyến giáp, sinh dục, tuyến thượng thận 40

Bảng 3.14: Các xét nghiệm khác 41

Bảng 3.15: Liều và thời gian điều trị 42

Bảng 3.16: Sự tăng chiều cao (cm) sau các quý điều trị 43

Bảng 3.17: Sự cải thiện chiều cao 44

Bảng 3.18: Tuổi xương/tuổi thực BN sau điều trị 45

Bảng 3.19: Tác dụng phụ 46

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố BN theo nhóm tuổi 31

Biểu đồ 3.2: Phân bố BN theo giới 32

Biểu đồ 3 3: Nguyên nhân gây bệnh 33

Biểu đồ 3.4: Đặc điểm hình dáng bên ngoài 36

Biểu đồ 3.5: Tinh thần của BN 37

Biểu đồ 4.1: Tốc độ phát triển chiều cao của bệnh nhân Nguyễn Cẩm L 59

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay cùng với sự phát triển của xã hội và điều kiện dinh dưỡng được nâng cao, chiều cao trung bình của con người ngày càng được cải thiện Trước đây khi cuộc sống còn khó khăn, con người ta chỉ quan tâm đến việc kiếm tiền nuôi sống bản thân và gia đình thì ngày nay khi cuộc sống đã sung túc hơn người ta bắt đầu chú ý đến dáng vẻ bề ngoài và tầm vóc của mình, vấn đề chiều cao đã trở thành vấn đề quan tâm của rất nhiều người trên thế giới, mỗi tuần có khoảng 2000 lượt truy cập vào trang web của Cục Nghiên cứu Kinh tế Quốc gia Hoa Kỳ để đọc và tải thông tin về chủ đề: “vóc người

và địa vị: Chiều cao, khả năng thu nhập”[33]

Để có được một vị trí làm việc trong các cơ quan doanh nghiệp, ngoài vấn đề chuyên môn nghiệp vụ, bạn phải có một chiều cao nhất định Ở Mỹ và Anh, cứ mỗi inch chiều cao tăng thêm so với trung bình thì lương tăng thêm

so với trung bình khoảng 789 Đô la mỗi năm [19] Cawley (2000) cho thấy rằng lương sẽ tăng 4% nếu chiều cao tăng hơn so với trung bình 3 inch [8]

Do vậy, ước muốn của con người luôn mong tới một điều kỳ diệu có được sức khỏe và tầm vóc bình thường

Ngày nay các nguyên nhân gây lùn ngày càng được quan tâm và được nghiên cứu nhiều hơn Một số nguyên nhân gây lùn có thể chữa được trong đó

có bệnh lùn tuyến yên (GHD)

Lùn tuyến yên là bệnh lý không gây chết người nhưng làm cho người bị bệnh thiếu tự tin vì tầm vóc nhỏ bé của mình, vì vậy điều trị tăng chiều cao cho trẻ lùn tuyến yên có tầm vóc tương đối để hòa nhập với xã hội, đi làm có công việc tốt và thu nhập tốt là mong muốn và cũng là nhiệm vụ của nghành y

tế nói riêng và của toàn xã hội nói chung

Điều trị bệnh lùn tuyến yên có nhiều biện pháp: dinh dưỡng đầy đủ, phẫu thuật kéo chi và đặc biệt là điều trị bằng hormon GH đã mang lại hi vọng cho người bệnh

Trên thế giới, ban đầu GHD được điều trị bằng hormon tăng trưởng (Grow hormone -GH) từ tử thi nhưng do tỷ lệ tử vong cao nên đến năm

1985được điều trị bằng GH tái tổ hợp của người, đảm bảo an toàn, và cho kết quả khả quan: chiều cao của trẻ GHD đạt chiều cao cuối gần với trẻ bình thường [36]

Tại Việt Nam các nghiên cứu về GHD còn ít, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lùn tuyến yên

2 Nhận xét kết quả bước đầu điều trị bệnh lùn tuyến yên bằng hormon GH

1.2 Lịch sử nghiên cứu GHD

1.2.1 Trên thế giới

Trên thế giới GHD được chẩn đoán từ cuối thế kỷ thứ 18, nhưng mãi đến năm 1985 người ta mới bắt đầu chữa trị bằng hormon tăng trưởng[36] Mọi cố gắng dùng GH từ tuyến yên bò để điều trị GHD tương tự như dùng insulin bò để điều trị đái tháo đường typ 1 đều thất bại

Năm 1950 Maurice Raben là người đầu tiên đã ứng dụng GH triết xuất từ tuyến yên tử thi để điều trị cho trẻ GHD Năm 1960, Viện Sức khoẻ Hoa Kỳ đã thành lập cơ quan NPA (National Pituitary Agency) chuyên thu thập, triết xuất

và cấp phát GH từ các trường hợp tử thiết để cung cấp cho các nhà Nội tiết nhi dưới tên gọi là NPA GH

Trong khoảng thời gian từ 1963 – 1985, người ta chủ yếu dùng GH triết xuất từ tử thi người để điều trị cho 7.700 trẻ em được chẩn đoán là GHD tại Hoa Kỳ và 27.000 trẻ GHD trên toàn thế giới[30]

Năm 1985, bốn ca bệnh creutzfeldt-jakob (CJD:creutzfeldt-jakob disease) được ghi nhận ở những trẻ em GHD được điều trị bằng NPA GH trong thập niên 1960 Cho đến hết năm 2003, có tất cả 26 ca CJD ( trong tổng

số 7.700 ca GHD được điều trị bằng NPA GH) được báo cáo riêng ở Hoa Kỳ,

khi phân tích những bệnh nhân được điều trị thuốc này Mill và cs đã báo cáo các trường hợp này tử vong do phù não Ở các quốc gia khác, CJD cũng được báo cáo với số lượng tương tự[30]

Trước tình hình đó, Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)

đã chính thức cấm sử dụng GH chiết xuất từ các mẫu tuyến yên tử thiết dưới mọi hình thức và nhanh chóng chấp thuận Methionyl GH, một sản phẩm được nghiên cứu và phát triển bởi nhà sản xuất Genentech từ năm 1981 bằng công nghệ tái tổ hợp AND[36] Từ đó đến nay GH tái tổ hợp được sử dụng chính thức để điều trị GHD Ước tính hiện nay trên thế giới có khoảng 60.000 trường hợp lùn tuyến yên đã và đang được điều trị bằng GH có nguồn gốc từ người [24]

1.2.2.Tại Việt Nam

Do điều kiện kinh tế còn thấp, mức độ ô nhiễm môi trường còn nhiều nên tỷ lệ tử vong do các bệnh nhiễm trùng còn cao, do đó các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào giải quyết các nguyên nhân bệnh lý nhiễm trùng còn các bệnh mạn tính và bẩm sinh như bệnh lùn tuyến yên còn ít được quan tâm

Ở thành phố Hồ Chí Minh, vấn đề chậm tăng trưởng chiều cao chỉ mới được quan tâm trong khoảng một thập niên trở lại đây:

Một báo cáo trên 16 trường hợp chậm tăng trưởng chiều cao được thực hiện năm 1995 đã ghi nhận bốn trường hợp nghi ngờ GHD nhưng chỉ mới dừng lại ở mức độ chẩn đoán lâm sàng với một số xét nghiệm cận lâm sàng hạn chế [1]

Đến năm 2007 một báo cáo của bác sỹ Trần Quang Khánh nghiên cứu trên 57 trường hợp đến khám và tư vấn tại phòng khám Nội tiết Bệnh viện Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh vì chậm tăng trưởng chiều cao, cho

thấy cú 14 trẻ được chẩn đoỏn xỏc định là GHD, trong số này 9 trường hợp

cú thời gian điều trị rhGH là 24 thỏng [2]

Bệnh viện Nhi Trung ương đó bước đầu nghiờn cứu điều trị một số trường

hợp bệnh nhi lựn tuyến yờn bằng rhGH từ năm 2006 đến nay

1.3 Tỏc dụng của hormon GH

GH được Evans và Long tỡm ra năm 1921 Do thuỳ trước tuyến yờn bài tiết

Nú là một phõn tử protein chứa 191 acid amin trong một chuỗi đơn và cú trọng lượng phõn tử là 22.005

1.3.1 Đồng hoỏ protid

GH cú tỏc dụng làm phỏt triển hầu hết cỏc mụ cú khả năng tăng trưởng trong

cơ thể Nú vừa làm tăng kớch thước tế bào vừa làm tăng quỏ trỡnh phõn chia tế bào

do đú làm tăng trọng lượng cơ thể, và tăng kớch thước cỏc phủ tạng

* Kớch thớch mụ sụn và xương phỏt triển (phỏt triển chiều cao)

- Tăng lắng đọng protein ở cỏc tế bào sụn và tế bào xương

- Tăng tốc độ sinh sản của cỏc tế bào sụn và tế bào tạo xương

- Tăng chuyển cỏc tế bào sụn thành cỏc tế bào tạo xương

Quan sỏt lõm sàng và thực nghiệm, người ta đó biết được một phần về cơ chế tỏc dụng của GH trờn sụn đầu xương, cũng như ở nhiều cơ quan tổ chức

mà GH tỏc động GH khụng tỏc động trực tiếp mà phải cú một chất trung gian, chất đú là somatomedin C hay insulinlike – growth – Factor – 1 (IGF 1) Sau khi GH được giải phóng vào tuần hoàn, nó được đưa tới gan và các mô khác ở những lớp sụn đang phát triển, GH kích thích nhân bản tế bào sụn và quá trình sản sinh IGF-1 và có thể cả IGF-2 Những phân tử tiền insulin tương

đồng đó có những hiệu ứng sinh vật học tương tự như insulin Cả IGF-1và

IGF-2 đều chịu sự kiểm soát của GH ngay sau khi sinh Độ tập trung của huyết thanh IGF-1 được phát hiện rõ nét nhất trong 3 ngày đầu sau sinh, từ từ tăng lên trong thời gian thơ ấu và đạt đến đỉnh điểm là thời kỳ thanh niên IGF-2 thì ngược lại tăng nhẹ trong tuần đầu sau sinh, ổn định ở thời kỳ thơ

ấu, thời kỳ thanh niên và đầu giai đoạn trưởng thành Trong tế bào sụn tỏc động của somatomedin là làm tăng tổng hợp cỏc acid ribonucleic (ARN), kớch thớch tổng hợp AND Cụ thể là:

- Gắn thymidin vào AND

- Gắn uridin vào ARN

- Gắn prolin vào hydroxyprolin của tổ chức tạo keo (colagen)

- Gắn sunfat vào chondroitin sulfat

GH làm xương phỏt triển nhờ hai cơ chế chớnh:

* Cơ chế làm dài xương:

GH làm phỏt triển sụn ở đầu xương dài, nơi mà đầu xương tỏch khỏi thõn xương Sự phỏt triển này bắt đầu bằng tăng phỏt triển mụ sụn, sau đú mụ sụn

sẽ được chuyển thành mụ xương mới do đú thõn xương dài ra và tự nú cũng dần dần được cốt hoỏ sao cho đến tuổi vị thành niờn thỡ mụ sụn ở đầu xương cũng khụng cũn nữa, lỳc này đầu xương và thõn xương sẽ hợp nhất lại với nhau và xương khụng dài ra nữa Như vậy, GH kớch thớch cả sự phỏt triển mụ sụn đầu xương lẫn chiều dài xương nhưng khi mà đầu xương hợp nhất với thõn xương thỡ GH khụng cú khả năng làm dài xương nữa

* Cơ chế làm dày xương:

GH kớch thớch mạnh tế bào tạo xương là tế bào thường nằm trờn bề mặt xương, do vậy xương tiếp tục dày ra dưới ảnh hưởng của GH, đặc biệt là màng xương Tỏc dụng này được thể hiện ngay cả khi cơ thể đó trưởng thành

đặc biệt đối với các xương dẹt như xương hàm, xương sọ và những xương nhỏ như xương bàn tay và xương bàn chân

- Khi thiếu GH thì cơ thể không phát triển, người lùn Ở những bệnh nhân thiếu GH lại thiếu cả kích tố sinh dục, cơ thể ở trong tình trạng nhi tính

do tuyến yên

- Ngược lại tiết quá nhiều GH (do cường sản tế bào thuỳ trước tuyến yên, u của tế bào ái toan) sẽ gây ra bệnh khổng lồ kèm theo các triệu chứng tăng chuyển hoá cơ bản, tăng đường huyết, giảm dung nạp đối với đường Tăng GH ở tuổi đã trưởng thành thì xương hàm dày lên làm cho đầu và mặt

to ra, xương bàn tay hay bàn chân cũng dày lên làm bàn tay, bàn chân to ra (bệnh to đầu chi)

1.3.2 Tác dụng của GH trên chuyển hoá protid

GH giữ lại azốt trong cơ thể và làm cho cân bằng azốt dương tính Các azốt được giữ lại phần lớn được tổng hợp thành các protein tổ chức

Mặt khác, GH kìm hãm quá trình huỷ các acid amin, nhờ vậy sẽ tăng quá trình tổng hợp protid trong cơ thể

Trong gan, GH kích thích tăng tổng hợp acid ribonucleic (ARN) Khi cắt mất tuyến yên thì tổng hợp ARN trong gan sẽ giảm xuống làm giảm tổng số ribosom và tổng số ARN thông tin Khi đưa GH vào cho con vật đã bị cắt mất tuyến yên, những rối loạn trên được hồi phục lại bình thường Hiện tượng kích thích trực tiếp của GH trên tổng hợp protein có lẽ là do tăng tổng hợp ARN thông tin

1.3.3 Tác dụng của GH trên chuyển hoá lipid

- GH có tác dụng tăng quá trình điều động acid béo tự do từ những nơi

dự trữ ở ngoại vi, đồng thời làm tăng quá trình giáng hoá lipid Vì vậy nồng

độ acid béo tự do tăng trong máu và tăng tốc độ oxy hoá các acid đó tại gan nên sẽ tạo ra trong cơ thể một số lượng lớn thể ceton

- Chính vì tác dụng này mà người ta coi tác dụng huy động lipid của GH

là một trong những tác dụng quan trọng nhất nhằm tiết kiệm protein để dùng

nó cho sự phát triển cơ thể

Tuy vậy, GH nội sinh không có ý nghĩa chủ yếu trong điều chỉnh quá trình phân huỷ lipid ở người

1.3.4 Tác dụng của GH trên chuyển hoá glucid

Mối quan hệ của GH và insulin: hai hormon này có liên quan rất mật thiết với nhau

Tác dụng của GH lên chuyển hoá glucid:

- Giảm sử dụng glucose cho mục đích sinh năng lượng

- Tăng dự trữ glycogen ở tế bào

- Giảm vận chuyển glucose vào tế bào và tăng nồng độ glucose trong máu

- Tăng bài tiết insulin: nồng độ glucose trong máu tăng dưới tác dụng của GH đã kích thích tuyến tụy nội tiết bài tiết insulin, đồng thời chính GH cũng có tác dụng kích thích trực tiếp lên tế bào bêta của tuyến tụy Thiếu GH

sẽ gây hạ đường huyết, giảm glucogen trong gan và cơ

Ngược lại, khi tiêm GH vào cho con vật thí nghiệm sẽ gây tăng đường huyết, gây xuất hiện bệnh đái tháo đường, tình trạng đái tháo đường sẽ nặng lên nếu đã có sẵn bệnh đái tháo đường và thường có tình trạng kháng insulin Trong lâm sàng cũng thường gặp những bệnh nhân to đầu chi có kèm theo đái tháo đường Điều này chứng tỏ GH là một hormon có tác dụng gây đái tháo đường

1.3.5 Đối với một số nội tiết tố khác

- GH cùng ACTH tác động lên tuyến thượng thận Khi tiêm cùng một lúc hai hormon này cho con vật thí nghiệm thì trọng lượng của tuyến thượng thận nặng hơn nhiều so với khi tiêm một trong hai hormon này

- Các hormon sinh dục ức chế tác dụng của GH Đặc biệt, hormon tiết tố sinh dục nữ có tác dụng ức chế mạnh và sớm nên thường thấy phụ nữ ngừng phát triển sớm hơn nam

- GH còn có tác dụng kích thích tiết sữa

- Đối với thận: GH làm tăng chức năng thận, tăng khả năng lọc insulin

và các muối amin –hippuric, tăng bài tiết trong các ống thận

- Đối với máu: GH làm xuất hiện hồng cầu lưới ở máu ngoại vi, làm tăng

số lượng hồng cầu nhân trong tuỷ xương

Đối với các enzym: GH làm tăng hoạt tính nhiều enzym có trong huyết tương và trong tổ chức như dehydrogenase, chuyển acid pyruvic thành acid lactic trong gan và chuyển acid isocitric thành acid α cetoghitaric trong gan

và thận

1.4 Cơ chế điều hoà tiết GH [12,13,21]

GHRF (growth hormone releasing factor) tiết ra từ hypothalamus (vùng giữa hypothalamus) kích thích thuỳ trước tuyến yên tiết GH

Cho động vật thực nghiệm hay người uống acid amin cũng kích thích tiết

GH Arginin là một trong những acid amin có tác dụng trực tiếp kích thích tiết

GH đồng thời kích thích tiết cả insulin Vì vậy, khi tăng tiết insulin, đường máu hạ, GH lại càng được tiết nhiều

Tình trạng hạ đường huyết kích thích tăng tiết GH, ngược lại tăng đường huyết ức chế tiết GH

Các chất ức chế β tiết catecholamin làm tăng tiết GH, ngược lại chất ức chế α, chlopromazin làm giảm tiết GH

Các hormon corticoid làm giảm tiết và ức chế tác dụng của GH trên sụn Các oestrogen làm giảm nồng độ GH trong huyết tương

Guilemin (1972) và cộng sự đã tìm thấy một loại peptid tiết ra từ hypothalamus và ở tế bào D của tuyến tụy có tác dụng ức chế hoạt tính của

GH và làm giảm GH lưu hành trong máu được gọi là somatostatin (somatotropin releasing inhibiting hormone SRIH)

1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tăng trưởng [4,5]

Sự phát triển là kết quả của sự tác động qua lại giữa các yếu tố di truyền căn bản, những nhân tố dinh dưỡng, hormon, sự trao đổi chất và những ảnh hưởng của não bộ (về mặt tâm lý)

1.5.1 Di truyền

* Giới, chủng tộc:

Người Châu Âu có chiều cao trung bình cao hơn so với người Châu Á Chiều cao trung bình của nam lớn hơn chiều cao trung bình của nữ

* Điều kiện kinh tế xã hội, dinh dưỡng:

Có vai trò quan trọng góp phần phát triển chiều cao tối đa của khuôn mẫu di truyền

Sự phát triển trong tử cung được kiểm soát mạnh mẽ bởi việc cung cấp chất dinh dưỡng và sự trao đổi chất với môi trường Không đủ các yếu tố này

có thể dẫn tới việc thiếu dinh dưỡng và việc giảm lượng oxy có thể hạn chế sự phát triển của bào thai một cách đầy đủ Sự phát triển trong tử cung là kết quả của rất nhiều tế bào phân chia, không cung cấp đầy đủ chất dinh dưỡng sẽ gây suy giảm sự nhân bản của tế bào trong tử cung và như vậy rất ít khi trẻ đạt được chiều cao mong muốn Lượng thức ăn và chất dinh dưỡng cũng rất quan trọng đối với sự phát triển trong giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ

* Khí hậu, mùa:

- Trẻ em thường phát triển trong mùa hè nhiều hơn trong mùa đông

- Môi trường trao đổi chất cũng phải được cân bằng, nếu môi trường bị ô nhiễm sẽ làm chậm phát triển thể chất

* Yếu tố tinh thần, xã hội:

Tinh thần cũng đóng vai trò nổi bật trong quá trình phát triển Điều này

đã được minh chứng bởi một số bệnh nhân có hình dáng thấp khi có vấn đề liên quan đến tinh thần: trẻ bị gia đình ruồng bỏ, thiếu tình cảm, tình thương

Khi trẻ có tinh thần không bình thường, tách trẻ khỏi gia đình và ăn uống tốt thấy tốc độ lớn tăng rõ

1.5.3 Nội tiết

* Suy giáp trạng:

- Trẻ lùn không cân đối, chậm phát triển tinh thần vận động, da và tóc khô, táo bón, mạch chậm

- Xét nghiệm máu: T3, T4 giảm, TSH tăng

* Suy tuyến yên:

Do thiếu hormon tăng trưởng và các hormon khác của thuỳ trước tuyến yên

* Bệnh Curshing:

- Trẻ thấp, béo ở mặt, mặt tròn, béo ở thân, có u trâu sau gáy, rậm lông ở mặt, thân, lông mu, trứng cá, có các vết rạn đỏ ở đùi, bụng Âm vật có thể to, tăng huyết áp

-Xét nghiệm: đo nồng độ cortisol máu vào 8 giờ sáng và 8 giờ tối, nếu bị bệnh lượng ban đêm sẽ không giảm và có thể tăng cao hơn ban ngày

+Nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu tăng cao, 17-hydroxysteroid nước tiểu tăng cao

* Đái tháo đường:

- Trẻ uống nhiều, đái nhiều và ăn nhiều, người gầy nhanh, chậm lớn dần

- Xét nghiệm: Glucose máu tăng, đường niệu nhiều

* Dậy thì sớm:

Trẻ xuất hiện sớm các dấu hiệu sinh dục phụ Trẻ trai trước 10 tuổi, trẻ gái trước 8 tuổi

- Trẻ gái: Vú to, bộ phận sinh dục ngoài phát triển, lông mu, lông nách, kinh nguyệt

- Trẻ trai: Dương vật và tinh hoàn phát triển, lông mu, xuất tinh Thường

- Đầu dài trước sau, tai thấp, hàm nhỏ, thoát vị bẹn, ẩn tinh hoàn

* Thiếu NST X (Hội chứng Turner):

- Chậm tăng trưởng, tai thấp, vòm miệng sâu, tóc mọc thấp, cổ ngắn, mang cổ, ngực rộng, khoảng cách hai vú rộng, chân tay cong, phù bạch mạch bàn tay, bàn chân, xương đốt bàn tay thứ 4 ngắn

1.6 Nguyên nhân gây lùn tuyến yên[16,32,33,36]

Do thiếu hormon GH đơn thuần

Bệnh xảy ra có thể là do bẩm sinh, hoặc do mắc phải - như do bệnh u tuyến yên, chấn thương, nhiễm khuẩn (viêm não, màng não), nhiễm xạ trong não

1.6.1 Nguyên nhân tại tuyến yên

- Do u: tại chỗ hoặc di căn từ nơi khác tới chèn ép vào thuỳ trước tuyến yên gây suy chức năng tuyến yên

- Do thâm nhiễm: tuyến yên bị thâm nhiễm các tế bào hiscytocyt (bệnh Hand Schuller Christian), thâm nhiễm các đại thực bào (macrophage) chứa đầy hemosiderin, hay thâm nhiễm sarcoid granuloma

- Do viêm: giang mai, lao, nấm, nhiễm trùng mủ nặng gây viêm não, màng não

- Nghẽn mạch trong xoang hang, viêm động mạch thái dương, phồng động mạch cảnh, chấn thương sọ não gây chảy máu não

- Cũng có thể gặp nhồi máu trong tuyến yên ở những bệnh nhân đái tháo đường có thoái hoá mạch máu lan tràn

- Không rõ nguyên nhân

1.6.2 Nguyên nhân tại vùng dưới đồi

- Những khối u tuyến yên

- Chấn thương sọ não vùng dưới đồi

Các nguyên nhân này làm tổn thương các tế bào tuyến yên dẫn đến suy giảm chức năng tuyến yên, thường dẫn đến suy yên toàn bộ

1.7 Chẩn đoán lùn tuyến yên

1.7.1 Định nghĩa chậm tăng trưởng

Chậm tăng trưởng khi chiều cao < -2SD (so với quần thể tham khảo cùng lứa tuổi)[4,16]

1.7.2 Lâm sàng

Lùn tuyến yên điển hình có những đặc điểm lâm sàng sau

- Cân nặng, chiều cao lúc đẻ trong giới hạn bình thường hoặc thấp

- Thường xuất hiện chậm lớn cả chiều cao và cân nặng sau 1 tuổi, sau 3 tuổi thường chiều cao tăng không quá 4cm/năm

- Nếu có những khuyết tật bẩm sinh thiểu năng tuyến yên hoặc hạ khâu não, thường có những biến chứng cấp cứu ngay thời kỳ sơ sinh như ngừng thở, tím tái, hay hạ đường huyết nặng

- Dấu hiệu đầu bé (microcephaly) thường gặp ở trẻ trai là một dấu hiệu quan trọng để nghĩ đến lùn tuyến yên

- Bộ mặt có hình dáng đặc biệt như: đầu tròn, mặt ngắn, rộng chiều ngang, trán dô, mũi bé, hàm dưới và cằm kém phát triển, răng mọc chậm và thường mọc chen nhau, cổ ngắn, giọng thanh cho đến cả sau tuổi dậy thì

- Tỷ lệ toàn thân đặc biệt cân đối, giữa thân và tứ chi bé nhỏ

- Bộ phận sinh dục nhi tính, kém phát triển kể cả khi ở tuổi trưởng thành Phát triển sinh dục rất chậm hoặc không bao giờ dậy thì

- Không mọc râu, không có lông ở người và bộ phận sinh dục, tóc thưa mỏng

- Hay xuất hiện triệu chứng hạ đường huyết đặc biệt khi đói

- Trí tuệ phát triển hoàn toàn bình thường, thường bẽn lẽn, nhút nhát, lớn lên thường sống ẩn dật, xa lánh mọi người

- Nếu có u tuyến yên sẽ xuất hiện: đau đầu, nôn, rối loạn thị lực, đái nhiều, tổn thương thần kinh sọ não, co giật

Chẩn đoán GHD thật sự là một khó khăn đòi hỏi phải khai thác kỹ lưỡng tiền sử cá nhân, tiền sử gia đình và bệnh sử của trẻ:

Các biến cố xảy ra lúc sinh như: ngôi ngược, mổ đẻ, các sang chấn vào vùng đầu, ngạt, vàng da sơ sinh, hạ đường huyết sơ sinh cũng phải được ghi nhận như là một yếu tố góp phần cho chẩn đoán nguyên nhân của GHD Các bệnh lý toàn thân của trẻ cũng nên tầm soát một cách thường quy

để loại trừ trước khi đưa ra chẩn đoán chậm tăng trưởng do nguyên nhân nội tiết Các dị tật, các rối loạn mang tính di truyền cũng là nhóm nguyên nhân cần khảo sát ở tất cả các trẻ em có tình trạng chậm tăng trưởng chiều cao nói chung

Cuối cùng, việc khám lâm sàng nội tiết rất quan trọng để loại trừ các nguyên nhân chậm tăng trưởng như suy giáp, bệnh Curshing, đái tháo đường typ 1 không kiểm soát tốt, giả suy tuyến cận giáp và suy tuyến yên toàn bộ [7,10,32]

Dựa trên các thông tin thu thập được từ các dữ kiện về bệnh sử, tiền sử,

và thăm khám, các xét nghiệm sau đó sẽ được đề nghị theo hướng dẫn của lâm sàng nhằm chẩn đoán xác định và tìm nguyên nhân của GHD

Trần Thị X 1996 Trần Lê Thuỳ L 2004

1.7.3 Cận lâm sàng

* Nếu việc thăm khám gợi ý GHD, trẻ sẽ được tiến hành các nghiệm

pháp động kích thích tăng tiết GH bên cạnh các xét nghiệm thường quy khác

Nghiệm pháp kích thích GH sau gắng sức là nghiệm pháp đơn giản nhất

tuy nhiên cho kết quả âm tính giả 20-30% Kể từ khi nghiệm pháp hạ đường

huyết bằng insuline được đề nghị lần đầu tiên vào năm 1962 cho đến nay,

nhiều nghiệm pháp kích thích tiết GH dược lý khác cũng đã được đề nghị:

Nghiệm pháp Ornithine, nghiệm pháp Clonidine, nghiệm pháp GHRH,

nghiệm pháp Arginine-insuline, nghiệm pháp Glucagon-Propranolol, nghiệm

pháp Glucagon-Betaxolol, nghiệm pháp Clonidine- Betaxolol, nghiệm pháp

L-Dopa- Propranolol, nghiệm pháp L-Dopa- Betaxolol [6,15,26,29,34]

Tiêu chí chẩn đoán GHD sẽ dựa trên tiêu chí: ít nhất có hai nghiệm pháp

động kích thích tiết GH cho những kết quả GH dưới ngưỡng và một trong hai

nghiệm pháp đó phải là nghiệm pháp kép [25]

- GH < 5 ng/ml: Thiếu GH hoàn toàn

- 5 ng/ml < GH <10 ng/ml: Thiếu GH bán phần

- GH > 10 ng/ml: không thiếu GH

- Các xét nghiệm khác: làm test FT4, TSH để kiểm tra chức năng

tuyến giáp Test TRH về hạ khâu não, corticosteroid máu về tuyến thượng

thận, LH, FSH, về chức năng sinh dục, GRF thăm dò liên quan giữa hạ

khâu não và tuyến yên

- X quang tuổi xương: tuổi xương chậm hơn so với tuổi thực

- Xquang hố yên: có thể thấy hố yên kích thước bé

- CT sọ não có thể thấy hình ảnh khối u tuyến yên

1.8 Điều trị

1.8.1 Nội khoa

1.8.1.1 Điều trị đặc hiệu (Điều trị thay thế bằng GH)

* Mục tiêu của việc điều trị GHD nhằm cải thiện chiều cao cuối cùng của trẻ Nguyên tắc đầu tiên của việc điều trị thay thế bằng GH là làm cho trẻ đạt chiều cao bình thường bằng với trẻ cùng nhóm tuổi và giới tính, đồng thời duy trì tốc độ tăng trưởng chiều cao cho đến tuổi trưởng thành [16,23]

Khi trẻ đã trưởng thành DNA-rhGH vẫn nên tiếp tục duy trì với liều thấp nhằm cải thiện tốt các rối loạn chuyển hóa lipid, tăng cường khối lượng cơ vân

và bảo đảm cho trẻ GHD đạt được mật độ xương tối đa so với người lớn trưởng thành cùng độ tuổi và giới Trẻ càng được chẩn đoán và điều trị sớm thì chiều cao càng có nhiều khả năng bắt kịp trẻ bình thường cùng tuổi [9]

* Liều lượng và cách dùng

Liều đầu tiên được khuyến cáo là từ 0,18-0,3 mg/kg/tuần tiêm dưới da hay tiêm bắp vào buổi tối trước khi đi ngủ [16,28] Thời điểm tiêm vào buổi tối nhằm mục đích bắt chước nhịp điệu sinh học của GH trong cơ thể, thường nồng độ gia tăng vào buổi tối và trong giấc ngủ của trẻ Nên tiêm đều đặn 6 ngày/tuần để đạt hiệu quả tối ưu so với cách tiêm 3 lần/tuần Các dụng cụ

tiêm không đau sẽ giúp trẻ dễ dàng chấp nhận và thích nghi với việc phải sử dụng đường tiêm hàng ngày

Vào giai đoạn dậy thì cần phải tăng liều DNA-rhGH để phù hợp với đỉnh tăng tiết GH sinh lý cần thiết cho sự phát triển của trẻ Liều GH có thể đạt tới mức tối đa là 0,7 mg/kg/tuần vào thời điểm dậy thì Ngoài ra liều GH cũng nên xem xét lại khi thấy sự tăng trưởng về chiều cao của trẻ chậm lại cũng như khi cân nặng của trẻ tăng lên sau mỗi 6 tháng [17,24]

* Theo dõi trong quá trình điều trị

Những trẻ được điều trị bằng DNA-rhGH nên được tái khám định kỳ trung bình 3 - 6 tháng một lần

Chiều cao, cân nặng, tình trạng dậy thì, các tác dụng phụ của thuốc cần được xem xét và ghi nhận bên cạnh việc khám lâm sàng hoàn chỉnh

* Tác dụng phụ

Theo các nghiên cứu trên thế giới các tác dụng phụ có thể là [9]:

- Trượt chỏm xương đùi

Giá thành cao và không được bảo hiểm y tế thanh toán nên còn ít BN được điều trị

1.8.1.2 Điều trị hỗ trợ

- Nếu có thiểu năng giáp cho thêm thyroxin như trong suy giáp

- Nếu có thiểu năng thượng thận cho thêm hydrocortison từ 10 – 15 mg/m2/ngày

- Có thể cho testosteron 25mg/mỗi tháng tiêm bắp một lần từ 1 – 3 tháng

để phát triển dương vật của trẻ

1.8.2 Ngoại khoa

Đối với những trường hợp lùn yên do khối u:

- Chỉ định điều trị ngoại khoa tuỳ thuộc vào vị trí, kích thước và tính chất khối u

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả trẻ em đến khám tại phòng khám Nội tiết Bệnh viện Nhi Trung ương được chẩn đoán lùn tuyến yên do suy tuyến yên đơn thuần trong thời gian từ năm 1999 đến năm 2009

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN

* Chúng tôi áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán [25]:

Lâm sàng:

• Lùn ≤ -2SD so với chiều cao trung bình của trẻ cùng tuổi, cùng giới

• Lùn có đặc điểm là lùn cân đối

• Bộ mặt đặc biệt: nhi tính, bầu bĩnh, cằm nhỏ, mắt sáng

• Trí tuệ phát triển bình thường

• Nếu trẻ đến muộn có biểu hiện chậm phát triển sinh dục

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh nhân lùn không cân đối hoặc có bất thường về hình thái hoặc tinh thần kém phát triển

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang và thư mời qua bộ câu hỏi phỏng vấn và theo dõi bệnh nhân đến 7/2009

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu tiện ích từ năm 1999 đến năm 2009

2.2.3 Các chỉ số nghiên cứu chủ yếu

2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Mỗi bệnh nhân có 1 hồ sơ nghiên cứu theo mẫu bệnh án nhất định

- Mẫu bệnh án nghiên cứu được các bác sỹ khoa Nội tiết − chuyển hoá −

di truyền thu thập các biểu hiện lâm sàng qua phỏng vấn và khám lâm sàng

2.3.1.Thu thập số liệu lâm sàng

- Cân nặng: dùng cân Trung Quốc có đồng hồ và vạch chia chính xác đến 0,1 kg loại 10kg và 100kg Cân trẻ lúc đói và mặc một bộ quần áo mỏng

- Các kết quả phát triển thể chất được đối chiếu với quần thể tham khảo của Lê Nam Trà (2007) và NCHS Tính SDS (Standard Deviation Score) của chiều cao, cân nặng của từng bệnh nhân theo công thức:

SD

M X

=

Trong đó:

X: chiều cao hoặc cân nặng của mỗi bệnh nhi

M: chiều cao hoặc cân nặng trung bình của các trẻ bình thường tương ứng về tuổi và giới (Quần thể trẻ bình thường của Lê Nam Trà)

SD: độ lệch chuẩn của chiều cao, cân nặng quần thể trẻ bình thường tương ứng theo tuổi và giới

Đánh giá kết quả giá trị SDS như sau:

- Đối với trẻ < 6 tuổi dùng test Denver ( DQ)

- Đối với trẻ> 6 tuổi dùng test Raven đánh giá chỉ số thông minh (IQ ) Các test này đánh giá 4 khả năng hoạt động của trẻ gồm: vận động thô sơ, ngôn ngữ, vận động tinh tế và thích ứng với các tác nhân xã hội Các test được thực hiện bởi cán bộ tâm lí khoa tâm bệnh bệnh viện Nhi Trung ương + Bình thường khi DQ≥ 80%, IQ≥ 100 hoặc đánh giá bằng tuổi đến trường, học lực

2.3.2 Xét nghiệm

- Định lượng GH:

Được làm tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương, thực hiện hai nghiệm pháp động kích thích tiết GH và một trong hai nghiệm pháp phải là nghiệm pháp kép với tiêu chuẩn:

+ GH<10 ng/ml: chẩn đoán GHD

- Xquang tuổi xương:

Tiến hành tại khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Nhi Trung ương Chụp

X quang bàn tay trái ở trẻ > 3 tháng hay X quang khớp gối ở trẻ < 3 tháng, đánh giá tuổi xương theo theo Atlas tham chiếu tuổi xương của trung tâm nghiên cứu tăng trưởng Bolton - Brush

- Xquang hố yên, CT, MRI:

Được chụp tại khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Nhi Trung ương Kết quả chụp X quang được các bác sỹ khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Nhi Trung ương đánh giá

2.3.3 Theo dõi bệnh nhân

- Hẹn bệnh nhân đến khám lại sau 3 tháng đo chiều cao, cân nặng để chỉnh liều và theo dõi các tác dụng không mong muốn của rhGH như: tăng áp

lực nội sọ lành tính, phù, vú to ở trẻ trai trước tuổi dậy thì, đau nhức khớp, trượt chỏm xương đùi, tăng đường huyết và tăng bạch cầu [9]

- Ngừng điều trị rhGH khi:

+ Gia đình không đồng ý điều trị tiếp

+ Phát hiện có tác dụng không mong muốn

+ Tuổi xương tương ứng với 13 tuổi ở nữ và 14 tuổi ở nam

+ Điều trị không có hiệu quả: Chiều cao không tăng trong 3 tháng điều trị

- Đối với bệnh nhân không đến khám lại thì gọi điện hoặc gửi thư để theo dõi chiều cao hiện tại của bệnh nhân, các dấu hiệu dậy thì, phát triển tinh thần

2.4 Xử lý số liệu

- Sau khi thu thập thông tin, các số liệu sẽ được nhập và xử lý trên phần mềm chương trình Epi 6.0

2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài

- Giải thích mục đích nghiên cứu và cách tiến hành nghiên cứu cho từng đối tượng đạt tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu

- Chỉ chọn vào nghiên cứu điều trị hormon tăng trưởng cho những bệnh nhân đồng ý và tự nguyện điều trị với mong muốn cải thiện chiều cao

- Đảm bảo giữ bí mật kết quả nghiên cứu

- Kết quả nghiên cứu sẽ được phản hồi cho bệnh nhân và gia đình dưới

sự giám sát của cô hướng dẫn

Nhận xét: Lứa tuổi được chẩn đoán nhiều nhất là 6 - 10 tuổi (chiếm 40%) và

11 - 15 tuổi (chiếm 47,3%), không có bệnh nhân nào được chẩn đoán trước 1t