Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh tạo xương bất toàn tại Bệnh viện Nhi Trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của y học và chẩn đoán di truyền phân tử, mô hình bệnh tật ở trẻ em Việt Nam đã có nhiều thay đổi. Trong khi các bệnh như nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng, tiêu chảy được khống chế tốt thì các bệnh khó chẩn đoán như các bệnh lý về chuyển hoá, di truyền ngày càng được phát hiện nhiều hơn. Bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis Impefecta: OI) còn gọi là bệnh xương thuỷ tinh hay bệnh giòn xương là bệnh di truyền trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường do thiếu hụt sự tổng hợp collagen týp 1. Bệnh bao gồm nhiều thể lâm sàng và có đặc điểm di truyền khác nhau. Đặc điểm lâm sàng của bệnh là gãy xương tự phát, tái phát gây biến dạng xương, lùn, bất thường về răng, giảm thính lực do bất thường các xương nhỏ, củng mạc mắt màu xanh [48]. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau ở mỗi nước nhưng tính chung là 1/10000 [48]. Trên thế giới, bệnh đã được chẩn đoán từ năm 1883 [15]. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu. Rất nhiều các biện pháp điều trị khác nhau [5] đã được áp dụng như hormon tăng trưởng, cancitonin, tia xạ nhưng hiệu quả lâm sàng rất khác nhau và không bền vững với thời gian. Một số thử nghiệm cho kết quả bước đầu khả quan như ghép tuỷ xương, ghép tế bào mầm tự thân, liệu pháp gen nhưng chưa được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng [58]. Biphosphonate là sản phẩm của Pyrophosphat có thời gian bán huỷ dài khi có mặt ở xương và có nhiều tác dụng, đặc biệt là tác dụng ức chế hoạt động của huỷ cốt bào [23]. Từ năm 1987, biphosphonate đã được áp dụng và điều trị có hiệu quả cho bệnh nhân OI [19]. Từ đó đến nay, nhiều nghiên cứu thử nghiệm đã chứng minh hiệu quả của phương pháp này khi điều trị cho bệnh nhân OI thể vừa và nặng. Ở Việt Nam, từ năm 2000 đến nay, Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương đã theo dõi và điều trị cho 104 bệnh nhân OI. Đây là một trong ba nguyên nhân gây tổn thương hệ thống xương (đứng sau các nguyên nhân khác là Mucopolysaccharide và còi xương kháng vitamin D), và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hoặc tàn phế suốt đời cho trẻ [51]. Nhưng ở Việt Nam hiện nay việc chẩn đoán bệnh còn gặp nhiều khó khăn do chưa áp dụng được các xét nghiệm di truyền phân tử trong bệnh OI. Việc chẩn đoán chủ yếu dựa vào thời gian xuất hiện và lặp lại của triệu chứng gãy xương, gãy xương tự phát hoặc sau va chạm nhẹ và hình ảnh tổn thương trên phim Xquang, các tổn thương khác ngoài xương (như biểu hiện ở tai, mắt, …). Bệnh gây đau đớn, tàn phế suốt đời cho trẻ cả về mặt thể chất lẫn tinh thần thậm chí gây tử vong, đồng thời là nỗi khổ cho gia đình và gánh nặng cho xã hội. Tuy nhiên, cho đến nay ở nước ta nghiên cứu về bệnh tạo xương bất toàn còn ít. Vì vậy, nhằm giúp cho các bác sỹ lâm sàng chẩn đoán sớm, can thiệp kịp thời để giảm tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ tàn tật cho nhóm bệnh này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh tạo xương bất toàn ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Nhận xét kết quả điều trị bằng Biphosphonate cho bệnh nhân bị bệnh tạo xương bất toàn.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CẤN THỊ BÍCH NGỌC

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ §IÒU TRÞ BÖNH T¹O X¦¥NG BÊT TOµN T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi khoa

được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp

và các cơ quan có liên quan

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn chân thành, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Hoàn - Chủ nhiệm khoa Nội tiết

- Chuyển hoá – Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương, là người thầy trực tiếp hướng dẫn, truyền thụ kiến thức, dẫn dắt tôi ngay từ những bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Trường Đại học Y Hà Nội, ban Chủ nhiệm Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội, là nơi tôi đã học tập trong thời gian qua

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Khoa Nội tiết - Chuyển hoá – Di truyền, là nơi tôi công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến Phòng Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt khoá học

Tôi vô cùng biết ơn sự động viên giúp đỡ nhiệt tình của tất cả các anh chị, các bạn đồng nghiệp

Đặc biệt, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố Mẹ, Chồng, anh chị em và tất cả những người thân yêu trong gia đình đã luôn hết lòng thương yêu, giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian qua

Một lần nữa, tôi xin được ghi nhận tất cả những công ơn ấy

Hà Nội, ngày tháng năm 2009

Cấn Thị Bích Ngọc

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận văn

Cấn Thị Bích Ngọc

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa 3

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh 3

1.2.1 Thuật ngữ 3

1.2.2 Tỷ lệ mắc 4

1.3 Sinh bệnh học 4

1.4 Triệu chứng 5

1.4.1 Lâm sàng và phân loại OI 5

1.4.2 Tiền sử gia đình 8

1.4.3 Cận lâm sàng 10

1.4.4 Chẩn đoán 13

1.5 Điều trị 16

1.5.1 Điều trị bằng biphosphonate 16

1.5.2 Tác dụng phụ của Pamidronate 21

1.6 Tiên lượng và phòng bệnh 22

1.7 Một số công trình nghiên cứu 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 25

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 26

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 26

2.2.3 Các chỉ số nghiên cứu 26

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá 28

2.3 Xử lý số liệu 33

2.4 Sai số và cách khống chế sai số 33

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 33

Chương 3 KẾT QUẢ 35

3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 35

3.2.1 Phân loại bệnh nhân theo các týp lâm sàng 36

3.2.2 Triệu chứng lâm sàng theo các týp 37

3.2.3 Sự phát triển chiều cao và cân nặng của bệnh nhân OI 39

3.2.4 Tần suất gãy xương của bệnh nhân OI 40

3.2.5 Yếu tố gia đình: nghiên cứu phả hệ của bệnh nhân OI 42

3.3 Triệu chứng cận lâm sàng 46

3.3.1 Chẩn đoán hình ảnh 46

3.3.2 Xét nghiệm sinh hoá 48

3.4 Kết quả điều trị 49

Chương 4 BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 54

4.1.1 Tuổi chẩn đoán 54

4.1.2 Giới 54

4.2 Triệu chứng lâm sàng 55

4.2.1 Phân loại theo týp lâm sàng 55

4.2.2 Triệu chứng lâm sàng 58

4.2.3 Chiều cao của bệnh nhân OI 59

4.2.4 Tần suất gãy xương 60

4.3 Yếu tố gia đình 61

4.4 Triệu chứng cận lâm sàng 62

4.5 Kết quả điều trị 63

KẾT LUẬN 69

KHUYẾN NGHỊ 71

ADN………Acid DeoxyriboNucleic BMD………Bone Mineral Density IGF1……… Insulin - Like Growth Factor 1 IGFBP3………Insulin - Like Growth Factor Binding Protein 3 BVNTW……… Bệnh viện Nhi Trung ương

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 35

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 35

Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo tuổi và các týp lâm sàng 36

Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân OI theo các týp 37

Bảng 3.5 Chiều cao và cân nặng của trẻ bị OI 39

Bảng 3.6 Chiều cao của bệnh nhân OI theo từng týp lâm sàng 40

Bảng 3.7 Tần suất gãy xương từ sau đẻ đến khi được chẩn đoán 40

Bảng 3.8 Số lần gãy xương theo từng týp lâm sàng 41

Bảng 3.9 Phân bố số bệnh nhân có tiền sử gia đình 42

Bảng 3.10 Số thế hệ mắc bệnh trong gia đình 42

Bảng 3.11 Tổn thương trên Xquang của các týp theo Pattekar 2003 46

Bảng 3.12 Kết quả đo tỷ trọng xương ở cột sống thắt lưng 47

Bảng 3.13 Các xét nghiệm sinh hoá máu và nước tiểu 48

Bảng 3.14 Kết quả điều trị theo thời gian 49

Bảng 3.15 Gãy xương trong quá trình điều trị theo tuổi và týp lâm sàng 51

Bảng 3.16 Tỷ trọng xương trước và sau điều trị 52

Bảng 4.1 So sánh sự phân bố bệnh nhân theo các týp lâm sàng với các tác giả khác 56

Hình 1.2 Sơ đồ quy luật di truyền lặn nhiễm sắc thể thường 9

Hình 1.3 Hình ảnh mô bệnh học của OI 12

Hình 1.4 Sự phân chia bè xương được quan sát dưới ánh sáng phân cực 12

Hình 1.5 Thay đổi mô bệnh học trong thời gian điều trị pamidronate 19

Hình 1.6 Tác dụng làm tăng chiều dày xương trong bệnh OI 20

Hình 1.7 Mô hình tác dụng của pamidronate lên chiều dày của bè xương 20

Hình 3.1 Hình ảnh bệnh nhân bị OI 38

Hình 3.2 Bệnh nhân Vũ Minh H 39

Hình 3.3 Sơ đồ phả hệ của bệnh nhân Nguyễn Hồng H 43

Hình 3.4 Sơ đồ phả hệ của bệnh nhân Hán Việt H 43

Hình 3.5 Sơ đồ phả hệ bệnh nhân Lê Thế T 44

Hình 3.6 Sơ đồ phả hệ và ảnh của bệnh nhân Nguyễn Hữu C 44

Hình 3.7 Sơ đồ phả hệ của bệnh nhân Nguyễn Thị N, 45

Hình 3.8 Hình ảnh phim Xquang của bệnh nhân OI 47

Hình 3.9 Kết quả đo tỷ trọng xương của Nguyễn Hồng H 47

Hình 3.10 Hình ảnh Xquang của bệnh nhân Lê Sỹ T 50

Hình 3.11 Hình ảnh Xquang của bệnh nhân Nguyễn Công D 50

Hình 3.12 Hình ảnh Xquang của bệnh nhân Nguyễn Hồng H 51

Hình 3.13 Kết quả tỷ trọng xương của bệnh nhân Nguyễn Công D 52

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân loại bệnh nhân theo các týp lâm sàng 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của y học và chẩn đoán di truyền phân tử, mô hình bệnh tật ở trẻ em Việt Nam đã có nhiều thay đổi Trong khi các bệnh như nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng, tiêu chảy được khống chế tốt thì các bệnh khó chẩn đoán như các bệnh lý về chuyển hoá, di truyền ngày càng được phát hiện nhiều hơn

Bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis Impefecta: OI) còn gọi là bệnh xương thuỷ tinh hay bệnh giòn xương là bệnh di truyền trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường do thiếu hụt sự tổng hợp collagen týp 1 Bệnh bao gồm nhiều thể lâm sàng và có đặc điểm di truyền khác nhau Đặc điểm lâm sàng của bệnh là gãy xương tự phát, tái phát gây biến dạng xương, lùn, bất thường

về răng, giảm thính lực do bất thường các xương nhỏ, củng mạc mắt màu xanh [48] Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau ở mỗi nước nhưng tính chung là 1/10000 [48]

Trên thế giới, bệnh đã được chẩn đoán từ năm 1883 [15] Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu Rất nhiều các biện pháp điều trị khác nhau [5] đã được áp dụng như hormon tăng trưởng, cancitonin, tia xạ nhưng hiệu quả lâm sàng rất khác nhau và không bền vững với thời gian Một số thử nghiệm cho kết quả bước đầu khả quan như ghép tuỷ xương, ghép tế bào mầm tự thân, liệu pháp gen nhưng chưa được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng [58] Biphosphonate là sản phẩm của Pyrophosphat có thời gian bán huỷ dài khi có mặt ở xương và có nhiều tác dụng, đặc biệt là tác dụng ức chế hoạt động của huỷ cốt bào [23] Từ năm 1987, biphosphonate đã được áp dụng và điều trị có hiệu quả cho bệnh nhân OI [19] Từ đó đến nay, nhiều nghiên cứu thử nghiệm đã chứng minh hiệu quả của phương pháp này khi điều trị cho bệnh nhân OI thể vừa và nặng

Ở Việt Nam, từ năm 2000 đến nay, Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương đã theo dõi và điều trị cho 104 bệnh nhân

OI Đây là một trong ba nguyên nhân gây tổn thương hệ thống xương (đứng sau các nguyên nhân khác là Mucopolysaccharide và còi xương kháng vitamin D), và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hoặc tàn phế suốt đời cho trẻ [51] Nhưng ở Việt Nam hiện nay việc chẩn đoán bệnh còn gặp nhiều khó khăn do chưa áp dụng được các xét nghiệm di truyền phân tử trong bệnh OI Việc chẩn đoán chủ yếu dựa vào thời gian xuất hiện và lặp lại của triệu chứng gãy xương, gãy xương tự phát hoặc sau va chạm nhẹ và hình ảnh tổn thương trên phim Xquang, các tổn thương khác ngoài xương (như biểu hiện ở tai, mắt, …) Bệnh gây đau đớn, tàn phế suốt đời cho trẻ cả về mặt thể chất lẫn tinh thần thậm chí gây tử vong, đồng thời là nỗi khổ cho gia đình và gánh nặng cho xã hội Tuy nhiên, cho đến nay ở nước ta nghiên cứu về bệnh tạo xương bất toàn còn ít Vì vậy, nhằm giúp cho các bác sỹ lâm sàng chẩn đoán sớm, can thiệp kịp thời để giảm tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ tàn tật cho nhóm bệnh này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh tạo xương bất toàn

ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương

2 Nhận xét kết quả điều trị bằng Biphosphonate cho bệnh nhân bị bệnh tạo xương bất toàn

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa

Tạo xương bất toàn còn gọi là bệnh giòn xương hay bệnh xương thuỷ tinh, là một bệnh di truyền trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường Nguyên nhân của bệnh là do đột biến gen tổng hợp collagen týp 1 dẫn đến thiếu hụt hoặc bất thường cấu trúc của phân tử collagen týp 1 gây nên giòn xương, giảm khối lượng xương và bất thường các mô liên kết

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh 1.2.1 Thuật ngữ

Năm 1833, Lobstein [15] mô tả trường hợp bệnh đầu tiên là một bệnh nhân nữ 35 tuổi đến Bệnh viện New Sussex vì biến dạng cột sống từ khi 10 tuổi, được phát hiện củng mạc mắt xanh dần ít nhất là 8 – 10 năm, đau lưng trước đó vài tháng, điếc tai phải, 4 năm sau đó điếc tai trái Bệnh nhân này bị gãy xương cánh tay trái lúc 12 tuổi trong khi bị ngã ở trường, và thời gian ngắn sau đó lại bị gãy xương trụ trái 2 lần liên tiếp do ngã Khi đến khám, bệnh nhân chỉ cao 1,5 m, yếu ớt, điếc, gẫy nhiều răng trên, răng cửa hàm dưới nhỏ và mảnh, men răng xấu, biến dạng cột sống, biến dạng xương dài và hộp

sọ, các ngón tay vận động quá mức Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh

“osteopsathyrosis”, bệnh tạo xương bất toàn hay bệnh Lobstein Sau khi Lobstein mô tả trường hợp bệnh này thì rất nhiều trường hợp có biểu hiện bệnh tương tự được báo cáo

Năm 1849, bệnh được Vrolik mô tả và được gọi là hội chứng Vrolik hay bệnh xương thuỷ tinh

Năm 1963, có 120 trường hợp bệnh được báo cáo trong y văn Tên gọi bệnh tạo xương bất toàn được xác định từ năm 1985 [13] và được sử dụng đến ngày nay

1.2.2 Tỷ lệ mắc

Trên thế giới: tỷ lệ mắc bệnh ở Canada, ở Mỹ cũng tương tự như tỷ lệ mắc bệnh ở Australia: Týp I, là thể phổ biến nhất của OI, xuất hiện khoảng 1/28500 trẻ sơ sinh Týp II, thể hiếm gặp dễ gây tử vong của OI xuất hiện 1/62500 trẻ sơ sinh Týp III có tỷ lệ mắc 1/68800 trẻ sơ sinh Không có số liệu chắc chắn về tỷ lệ mắc của týp IV [3]

Trong khu vực châu Á, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau tuỳ từng tác giả [53]: Ở

Ấn Độ năm 1960, tỷ lệ mắc bệnh là 1/25000 trẻ sơ sinh; năm 1961 là 1/21000; năm 1967 là 1/13052 Tại Hàn Quốc, cho đến năm 1970, có 5 trường hợp được báo cáo [41]

Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ mới mắc hoặc tỷ lệ lưu hành bệnh, nhưng theo Vũ Chí Dũng [1], có 31 bệnh nhân được chẩn đoán

bệnh OI từ năm 2000 – 2004 tại Bệnh viện Nhi Trung ương Trong đó, bệnh

nhân ở thể lâm sàng nặng sống qua giai đoạn sơ sinh týp III có tỷ lệ cao nhất 77,5% (24/31)

Mặc dù tỷ lệ mới mắc bệnh khác nhau ở mỗi nước nhưng tỷ lệ ước tính chung là 1/10000 trẻ sơ sinh sống [48]

1.3 Sinh bệnh học

Đặc trưng của bệnh là tổn thương thành phần collagen týp 1 của mô liên kết gây nên các biểu hiện lâm sàng như giòn xương, xương dễ gãy, dẫn đến biến dạng xương Collagen týp 1 là một loại protein chiếm ưu thế trong chất

cơ bản ngoại bào của hầu hết các mô, có cấu trúc hình lò so theo chiều trái, được cấu tạo bởi các chuỗi xoắn của pro-α1 và pro-α2 Ở xương khi bị khiếm khuyết chất cơ bản ngoại bào sẽ dẫn đến loãng xương làm tăng xu hướng gãy xương

Collagen týp 1 là 1 phân tử bao gồm 3 chuỗi polypeptid (2 chuỗi α 1 và 1 chuỗi α 2) có cấu trúc xoắn 3 vòng [37] Khi 3 chuỗi xoắn vào nhau thì có 1

phân tử glycine thừa ra ở 3 vị trí Bất thường trình tự điển hình nhất liên quan đến OI là đột biến điểm gây ảnh hưởng đến phân tử glycine bị thừa trên COL1A1 hoặc trên COL1A2

Cấu trúc collagen týp 1 được tìm thấy ở xương, màng bọc các cơ quan, giác mạc, củng mạc mắt, cân và dây chằng, mạch máu, da, màng não, là thành phần chính của ngà răng và chiếm khoảng 30% trọng lượng cơ thể [36] Vì vậy, khi bị khiếm khuyết chất cơ bản ngoại bào, bệnh không chỉ biểu hiện bất thường ở xương mà còn bất thường ở các tổ chức khác như: củng mạc mắt màu xanh, tạo răng bất toàn, giảm thính lực, …

Một số gen mã hoá cho sự tổng hợp hoặc cấu trúc collagen týp 1 bị đột biến sẽ dẫn đến bệnh OI thường gặp là 1 hoặc 2 gen COL1A1, COL1A2 Gen COL1A1 mã hoá cho chuỗi pro-α1 nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số

17 (17q21-22) và COL1A2 mã hoá cho pro-α2 nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số 7 (7q21-22) Đột biến 2 gen này sẽ tạo ra collagen có cấu trúc bất thường và làm giảm collagen có cấu trúc bình thường gây nên những thể lâm sàng khác nhau của OI Khi đột biến làm giảm collagen có cấu trúc bình thường sẽ gây nên thể nhẹ, nếu tạo ra collagen có cấu trúc bất thường sẽ gây nên thể nặng của bệnh Bên cạnh đó, Collagen týp 1 còn là thành phần chính của ngà răng, củng mạc mắt, dây chằng, mạch máu và da Vì vậy bệnh nhân

OI cũng có thể có bất thường ở những cơ quan này [25]

1.4 Triệu chứng 1.4.1 Lâm sàng và phân loại OI

Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào từng týp của OI, nhưng giòn xương, gãy nhiều xương, biến dạng nhiều xương là triệu chứng phổ biến của tất cả các týp Mức độ nặng nhẹ của OI cũng rất khác nhau, tuỳ thuộc vào từng thể đột biến gen [68]

Dấu hiệu và triệu chứng chính của OI còn bao gồm củng mạc mắt màu xanh, nghe kém, tạo răng bất toàn, các khớp lỏng lẻo, bất thường kết cấu của

da (da nhẵn mịn và mỏng) Những dấu hiệu đặc trưng khác có thể phổ biến ở nhiều týp OI là chảy máu các tạng (dễ gây nên những vết thâm tím) và suy hô hấp

Hiện nay, dựa vào triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X-quang và đặc tính di truyền của bệnh, có rất nhiều cách phân loại bệnh Tuy nhiên cách phân loại được sử dụng rộng rãi nhất là của Sillence và cs (1979) đã chia OI thành 4 týp [63]:

Týp I

Là thể nhẹ nhất của OI, có tiên lượng tốt nhất, di truyền trội NST thường (hoặc đột biến mới ở 33% các trường hợp) gây ra các allen không có chức năng dẫn đến giảm số lượng sợi procollagen týp 1 Bắt đầu xuất hiện gãy xương khi tuổi còn nhỏ nhưng tần suất gãy xương thấp, không có biến dạng hoặc biến dạng xương ít Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là củng mạc mắt có màu xanh ở tất cả các độ tuổi và có biểu hiện giảm thính lực và/hoặc tiền sử gia đình có người điếc ở hầu hết các bệnh nhân Dây chằng lỏng lẻo dẫn đến tăng vận động các khớp hoặc sai khớp nhẹ là phổ biến Khoảng 20% bệnh nhân có gù vẹo cột sống

Tạo răng bất toàn biểu hiện ở một số gia đình Vì vậy OI týp I được chia thành týp IA không có tạo răng bất toàn (phổ biến hơn) và týp IB có kèm theo tạo răng bất toàn (hiếm gặp hơn)

Týp II

Là thể nặng nhất, biểu hiện gãy xương nặng dẫn đến tử vong trong tử cung hoặc tử vong sớm sau đẻ, rất ít trường hợp ngoại lệ Nguyên nhân tử vong chủ yếu do suy hô hấp Bệnh di truyền trội (có thể di truyền lặn nhưng hiếm), có thể do đột biến mới Các đột biến gen COL1A1 và COL1A2 gây

nên sự thay đổi cấu trúc của chuỗi collagen týp 1 Triệu chứng gãy xương xuất hiện ngay trong tử cung và giai đoạn sơ sinh dẫn đến chậm phát triển trong tử cung, xương sườn mỏng, có chuỗi hạt sườn, xương dài có bờ không đều, nham nhở, giảm cốt hoá xương mặt và xương sọ, gãy và biến dạng xương dài nặng, thân ngắn, mũi nhỏ, cằm nhỏ, giảm trương lực cơ do các dây chằng yếu Củng mạc mắt màu xanh đôi khi màu xanh đen hoặc màu đen

Týp III

Týp III là thể nặng đứng sau týp II Bệnh nhân có thể sống qua thời kỳ chu sinh Bệnh di truyền trội hoặc lặn, Đột biến điểm của gen COL1A1 và COL1A2 gây bất thường cấu trúc của chuỗi collagen týp 1 Nhiều xương bị gãy và biến dạng tiến triển như xương dài, xương sọ, xương cột sống Bệnh thường biểu hiện trong giai đoạn sơ sinh hoặc ngay trong tử cung Gãy xương tái phát gây hậu quả là chi ngắn và biến dạng tăng dần, mặt hình tam giác và

có bướu trán Chậm phát triển sau đẻ nặng Biến dạng cột sống là phổ biến Củng mạc mắt bình thường, cũng có thể củng mạc mắt bình thường ở giai đoạn sơ sinh, xanh nhẹ ở trẻ nhỏ và bình thường ở trẻ lớn Tạo răng bất toàn

và giảm thính lực thường xuất hiện ở tuổi thiếu niên

Týp IV

Thường di truyền trội NST thường kết hợp với đột biến điểm hoặc mất đoạn nhỏ của gen COL1A1, đôi khi của gen COL1A2, gây nên thay đổi về mặt cấu trúc của collagen týp 1 Gãy xương xuất hiện ở tuổi nhỏ, xương gãy nhiều và biến đổi, các xương dài ngắn và gấp khúc mức độ nhẹ, củng mạc mắt

có thể bình thường đến xám, có thể có hoặc không có tạo răng bất toàn, thường giảm thính lực ở tuổi trưởng thành và tiền sử gia đình có người điếc hoặc tạo xương bất toàn Biến dạng nhiều xương từ nhẹ đến nặng: xương dài, xương cột sống Tần số gãy xương rất thay đổi

Bệnh nhân OI Týp IVA không có tạo răng bất toàn và có tạo răng bất toàn

ở Týp IVB So với týp I bệnh nhân OI týp IV ít gặp giảm thính lực hơn nhưng tạo răng bất toàn thì gặp phổ biến hơn

+ Khi bố hoặc mẹ bị bệnh thì nguy cơ con bị bệnh là 50 % và không

bị bệnh là 50%

+ Bố truyền bệnh cho con trai

Hình 1.1 Sơ đồ quy luật di truyền trội nhiễm sắc thể thường

 Di truyền lặn trong bệnh OI:

+ Nguy cơ mắc bệnh cao ở những anh chị em ruột của người bị bệnh + Nam và nữ có nguy cơ mắc bệnh như nhau

+ Nếu cả bố và mẹ mang gen lặn bị bệnh thì mỗi lần mang thai có 25% khả năng sinh con có cả hai gen bình thường, 50% nguy cơ con mang gen bị bệnh (trở thành người lành mang gen bệnh), và 25% nguy cơ con bị bệnh

+ Kết hôn cùng huyết thống làm tăng tỷ lệ biểu hiện bệnh

Hình 1.2 Sơ đồ quy luật di truyền lặn nhiễm sắc thể thường

- Hầu hết bệnh nhân có tiền sử gãy xương sau một va chạm nhẹ

- Trong những trường hợp nặng, siêu âm thai trong 3 tháng giữa của thai kỳ

có thể thấy xương dài cong, gãy xương, xương đùi ngắn, giảm độ đậm âm của xương sọ

1.4.3 Cận lâm sàng

Các xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán OI là chụp Xquang đơn thuần Hầu hết các đặc trưng về chẩn đoán hình ảnh của OI được biểu hiện trên phim Xquang

Trong trường hợp nghi ngờ OI thì nên chụp Xquang xương dài, sọ, lồng ngực, khung chậu và cột sống ngực, thắt lưng Biểu hiện Xquang phụ thuộc vào thể lâm sàng của OI và mức độ nặng của bệnh Tuy nhiên một số biểu hiện có thể thấy ở tất cả các typ

1.4.3.1 Biểu hiện Xquang thông thường của OI

 Thể nhẹ:

- Xương dài có biểu hiện xương mỏng, vỏ xương mảnh và có nhiều gãy xương Xương dài ngắn ngay cả khi tần số gãy xương ít

- Xương sọ có thể phát triển bình thường

 Thể nặng hơn của OI như týp II, III có nhiều biểu hiện đặc trưng như:

- Xương dài bị ngắn với nhiều điểm gãy xương, những thể này thường

có biến chứng là tăng sản sẹo hay gặp ở quanh xương đùi và thường lớn như một khối có mật độ không đều xuất hiện từ vỏ xương Những vết chai sẹo này thường phải phân biệt với sarcome xương, cốt hoá cơ viêm, viêm tuỷ xương mạn tính, và u xương sụn

- Xương sọ có biểu hiện giảm chất khoáng ở các thóp, đường khớp và xương

 Biểu hiện chung ở cả hai thể:

- Lồng ngực nhỏ Nhiều xương sườn bị gãy, những vị trí gãy này có thể làm cho xương sườn rộng và biến dạng

- Cột sống bị bất thường ở tất cả các týp bao gồm dẹt đốt sống, cong vẹo cột sống

 Phân loại tổn thương Xquang theo các týp [39]

- Týp I: Xương sọ Tam O’Shanter: sọ phẳng ở trục thẳng đứng và rộng theo chiều ngang Vỏ xương mỏng; xương dài gẫy và biến dạng,

giảm độ đặc của xương; đốt sống dẹt, mất chất vôi

- Týp II: Xương sườn hình chuỗi hạt, xương bè ngang, gẫy và biến

dạng xương, giảm độ đặc của xương Dẹt đốt sống

- Týp III: Nang hành xương, xương bình thường hoặc bè ở giai đoạn sớm, mỏng ở giai đoạn muộn, gẫy và biến dạng xương Giảm độ đặc của xương

- Týp IV: Vỏ xương mỏng, gẫy và biến dạng xương Dẹt đốt sống

1.4.3.2 Tỷ trọng xương/mật độ xương

- Vị trí đo là cột sống thắt lưng hoặc chỏm xương đùi

- Mật độ xương thấp ở trẻ em và cả người lớn, tuy nhiên có thể bình thường ở trẻ nhỏ ngay cả khi bị OI thể nặng

- Tuy nhiên cho đến nay chưa có bản tham chiếu nào cho mật độ xương ở trẻ em nên độ tin cậy còn chưa cao

1.4.3.3 Sinh thiết xương

Làm xét nghiệm mô bệnh học từ mẫu bệnh phẩm sinh thiết xương (thường là xương chậu) có giá trị chẩn đoán và theo dõi điều trị Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam chưa tiến hành làm xét nghiệm này

- Xương của bệnh nhân OI có kích cỡ nhỏ hơn bình thường, giảm số lượng bè xương và các bè xương mỏng hơn bình thường (hình 1.3)

Hình 1.3 Hình ảnh mô bệnh học của OI [56]

- Tuỳ theo từng týp mà có biểu hiện mô bệnh học khác nhau (hình 1.4):

Hình 1.4 Sự phân chia bè xương được quan sát dưới ánh sáng phân cực [25]

A bình thường khoẻ mạnh; B OI týp I: bè xương mỏng hơn bình thường nhưng còn mềm mại; C OI týp III: bè xương mỏng không đều; D OI týp IV: tương tự týp III

1.4.3.4 Xét nghiệm di truyền phân tử [58]

- Phân tích ADN: phát hiện đột biến missense, thêm hoặc mất nucleotide, đột biến trên exon của COL1A1 và COL1A2

- Phân tích trình tự gen trên ADN phát hiện đột biến nonsense, đột biến missense, đột biến Splice – site của COL1A1 và COL1A2

- Nuôi cấy nguyên bào sợi từ da bệnh nhân để phân tích xác định cấu trúc và chất lượng của collagen týp 1 (độ nhạy 87% đối với thể trung bình và nhẹ, 98% đối với thể nặng)

1.4.3.5 Xét nghiệm khác

- Các xét nghiệm máu thông thường: công thức máu, canxi toàn phần, canxi ion, phospho, phosphatase kiềm, chức năng thận, đều trong giới hạn bình thường

- Xét nghiệm nước tiểu: canxi, phospho trong giới hạn bình thường

- Điều này có thể cho phép loại trừ các bệnh về xương khác như còi xương kháng vitamin D, đái tháo phosphate, …

1.4.4 Chẩn đoán

Chẩn đoán OI không phức tạp ở những cá nhân có tiền sử gia đình hoặc biểu hiện bệnh nặng, nhưng có thể khó khăn ở những người không có tiền sử gia đình và khi giòn xương không kết hợp với các bất thường ngoài xương Trong tình huống này, phân tích collagen týp 1 bằng cách xét nghiệm số lượng và cấu trúc phân tử Collagen týp 1 qua nuôi cấy nguyên bào sợi từ da bệnh nhân sẽ giúp chẩn đoán xác định [51] Phương pháp này có thể phát hiện được 90% đột biến collagen týp 1 [25] Trong trường hợp có đột biến Collagen týp 1 có thể khẳng định chẩn đoán OI Tuy nhiên, trong trường hợp không phát hiện được đột biến của gen mã hoá collagen týp 1 thì tồn tại khả năng có đột biến collagen týp 1 nhưng không phát hiện được Vì vậy không

có đột biến collagen týp 1 cũng không loại trừ bệnh OI [42]

Tuy nhiên ở nhiều nước cũng như trong điều kiện Việt Nam hiện nay chưa phân tích được đột biến gen collagen týp 1

Chẩn đoán xác định: dựa vào các biểu hiện lâm sàng, triệu chứng Xquang,

và tiền sử gãy xương, tiền sử gia đình

Chẩn đoán phân biệt

Các xét nghiệm phân tích gen đột biến có giá trị chẩn đoán phân biệt OI với các rối loạn tương tự Tuy nhiên trong điều kiện Việt Nam hiện nay, chưa làm được xét nghiệm phân tích gen thì các biểu hiện lâm sàng có giá trị giúp chẩn đoán phân biệt OI với các rối loạn khác là gãy xương tự phát và tái phát,

bộ mặt hình tam giác, củng mạc mắt màu xanh, tăng vận động quá mức, tạo răng bất toàn và ở người lớn là điếc

 Trong tử cung

Hình ảnh trên siêu âm thai sản có thể nhầm biểu hiện của OI týp II với các nguyên nhân khác như: hypophosphatasia, loạn sản thanatophoric, loạn sản campomelic và achondrogenesis Nếu có kinh nghiệm siêu âm thai sản thì thường không khó để phân biệt các rối loạn này Trong nhiều trường hợp, phải xét nghiệm phân tích gen mới phân biệt được

 Ở trẻ nhỏ cần phân biệt với các rối loạn sau [58 ]

 Hội chứng Bruck [44], [65]: là tình trạng rối loạn di truyền lặn nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi giòn xương, co cứng khớp bẩm sinh, vẹo bàn chân nhưng củng mạc mắt, xương và thóp sọ bình thường Tình trạng này thường là do bất thường lysyl hydroxylase [10]

 Hội chứng u thần kinh đệm giả loãng xương: giòn xương và gãy xương, bất thường khác của xương, u thần kinh đệm giả với biểu hiện mù ở trẻ nhỏ và các bất thường khác Bệnh do đột biến gen mã hoá protein 5 liên quan đến receptor lipoprotein [31], [32]

 Hội chứng Cole-Carpenter: đặc trưng bởi biến dạng xương, gãy xương nhiều, hốc mắt nông, dính liền khớp sọ hốc mắt, thóp phồng và não úng thuỷ [16]

 Hội chứng Hadju-Cheney: đặc trưng bởi tình trạng lùn, chậm phát triển, điếc, bộ mặt bất thường, rụng răng sớm, giảm cốt hoá các đường khớp và xương thóp sọ, tật lồng đáy sọ, bất thường đốt sống, cong vẹo cột sống, cổ không vững, khớp lỏng lẻo, trật khớp đầu xương quay, xương mác hình cung, ngón tay ngắn giả hình chùy, tiêu xương đầu chi, rậm lông

 Bệnh loạn sản xương nhăn da: đặc trưng bởi lùn, tổ chức da lỏng lẻo, gãy xương, đốt sống dẹt, bộ mặt bất thường

 Loãng xương tự phátthanh thiếu niên: biểu hiện đặc trưng ở tuổi vị thành niên với gãy xương và loãng xương, tính mẫn cảm của gãy xương và loãng xương thường tự hồi phục ở tuổi dậy thì, thường gãy ở hành xương Nguyên nhân gây bệnh chưa được biết rõ

 Tạo răng bất toàn: có thể xuất hiện không liên quan đến OI như một tình trạng có tính chất gia đình đơn độc Nguyên nhân là do đột biến ở gen DSPP trên nhiễm sắc thể số 4 [57]

 Chấn thương có chủ ý (ngược đãi trẻ em): thường gặp hơn OI, hiếm gặp trường hợp OI bị ngược đãi Tiền sử bệnh nhân, tiền sử gia đình, thăm khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh sẽ giúp chẩn đoán phân biệt OI với trẻ

bị ngược đãi

 Khớp giả bẩm sinh: bệnh nhân gãy xương ngay sau đẻ hoặc sau đẻ có cong xương rồi gãy xương cũng ở thân xương như OI Tuy nhiên xương không bị thưa loãng, trên Xquang hai đầu gãy đậm đặc, mất thông ống tuỷ vào ổ gãy, bề dày của vỏ xương không thay đổi như trong bệnh OI

1.5 Điều trị [58]

 Cho đến nay, vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu đối với bệnh OI Hầu hết các biện pháp đều tập trung vào điều trị hỗ trợ nhằm mục đích giảm đau, giảm gãy xương tái phát, từ đó giảm đến mức tối đa tỷ lệ tàn tật

và sự suy giảm các chức năng khác, giúp cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân

 Các biện pháp vật lý trị liệu: hướng dẫn cho bố mẹ và người chăm sóc trẻ các kỹ năng chăm sóc an toàn, tăng cường sức mạnh tay chân bằng các dụng cụ hỗ trợ, dùng dụng cụ chỉnh hình để cố định khớp bị lỏng lẻo, khuyến khích các hoạt động phù hợp để tăng sự ổn định của xương, cải thiện vận động, ngăn ngừa sự co cứng, biến dạng cột sống, sử dụng dụng

cụ di chuyển như xe đẩy và ghế cho trẻ em, xe ô tô đặc biệt cho người lớn

 Điều trị chỉnh hình: phẫu thuật chỉnh hình được chỉ định khi gãy xương nhằm duy trì tư thế giải phẫu của chi

 Điều trị răng nhằm duy trì cả răng sữa và răng vĩnh viễn, duy trì chức năng cắn và khớp cắn cho bệnh nhân

 Điều trị điếc: điếc xuất hiện sớm ở bệnh nhân OI thường do gãy xương ở tai giữa hoặc do co cứng và sẹo ở xương đe Phẫu thuật sửa chữa xương

và tạo xương đe giả ở giai đoạn này có thể cải thiện chức năng nghe Điếc xuất hiện muộn thường ảnh hưởng đến thần kinh cảm nhận, do đó không đáp ứng với phẫu thuật tai giữa Cấy ốc tai được áp dụng cho một số bệnh nhân nhưng hiệu quả còn hạn chế

1.5.1 Điều trị bằng Biphosphonate

Điều trị OI rất khó khăn Cách đây 2 thập kỷ, Albright và cs [4] đã đánh giá 96 báo cáo của 20 phương pháp điều trị khác nhau bao gồm hormon (calcitonin, cortisone, oestrogens, androgens và thyroxine) chất khoáng (aluminium, calcium, fluoride, magnesium, phosphate, và strontium) và một

số phương pháp ngoại lai khác (arsenic, tia xạ, acid hydrochloric pha loãng, chiết xương mác) Hiện nay, trên thế giới đã có rất nhiều các thử nghiệm điều trị và bước đầu đã có kết quả khả quan như liệu pháp gen, ghép tuỷ xương, ghép tế bào mầm tự thân [34], [35] nhưng chưa được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng Hầu hết các nghiên cứu xác nhận hiệu quả lâm sàng của các biện pháp can thiệp nhưng không bền vững theo thời gian Năm 1987, Devogelaer

và cs [19] đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân 12 tuổi bị OI được điều trị bằng Pamidronate uống 1 năm đã có kết quả khả quan, các triệu chứng lâm sàng và Xquang đã được cải thiện Pamidronate là một thuốc thuộc họ biphosphonate, có thời gian bán huỷ dài khi có mặt ở xương và có nhiều tác dụng, đặc biệt có tác dụng ức chế hoạt động của huỷ cốt bào [23] Thuốc có tác dụng can thiệp vào con đường mevalonate trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol của huỷ cốt bào [24], để ngăn chặn chức năng của các tế bào này [33] Những khuyến cáo của Devogelaer và cs cùng với những phát hiện từ những nghiên cứu sau này đã thúc dục các nhà nghiên cứu điều trị biphosphnate cho số lượng bệnh nhân lớn hơn Nhiều nghiên cứu thử nghiệm

ở những bệnh nhân OI thể vừa và nặng đã đem lại những bằng chứng có giá trị cho phương pháp điều trị này ở trẻ em [11], [39], [52] Tuy không có nghiên cứu nào là nghiên cứu đối chứng nhưng có một số nghiên cứu dùng đối chứng lịch sử [52], [54-56], [67] Hầu hết bệnh nhân trong các nghiên cứu này được điều trị Pamidronate tĩnh mạch theo chu kỳ

Phác đồ điều trị: Theo phác đồ của Rauch 2003 [56]

 Trẻ dưới 2 tuổi:

- 0,25 mg/kg/ngày cho ngày 1 của đợt điều trị đầu tiên

- 0,5 mg/kg/ngày cho ngày thứ 2 và 3 của đợt điều trị đầu tiên

- 0,5 mg/kg/ngày x 3 ngày liên tục của các đợt điều trị tiếp theo Các đợt điều trị cách nhau 8 tuần

 Trẻ từ 2-3 tuổi:

- 0,38 mg/kg/ngày cho ngày 1 của đợt điều trị đầu tiên

- 0,75 mg/kg/ngày cho ngày thứ 2 và 3 của đợt điều trị đầu tiên

- 0,75 mg/kg/ngày x 3 ngày liên tục của các đợt điều trị tiếp theo Các đợt điều trị cách nhau 3 tháng

 Trẻ trên 3 tuổi

- 0,5 mg/kg/ngày cho ngày 1 của đợt điều trị đầu tiên

- 1 mg/kg/ngày cho ngày thứ 2 và 3 của đợt điều trị đầu tiên

- 1 mg/kg/ngày x 3 ngày liên tục của các đợt điều trị tiếp theo Tối đa là 60mg/ngày

Các đợt điều trị cách nhau 4 tháng Thuốc được pha loãng với natriclorua 0,9 %, và được truyền tĩnh mạch trong

3 – 4 giờ Nồng độ tối đa của pamidronate trong dịch truyền là 0,1 mg/ml Hiện nay, có rất ít hiểu biết về hiệu quả của điều trị biphosphonate đường uống mặc dù chế độ ăn uống được khảo sát bằng thử nghiệm có đối chứng Giảm đau xương rõ rệt có thể thấy sau vài tuần điều trị biphosphonate [11], [52], [66]

Trong suốt thời gian điều trị biphosphonate, khối lượng chất khoáng ở xương cột sống ở bệnh nhân được điều trị tăng nhanh hơn ở bệnh nhân không được điều trị [12], [28], [29], [66] Khối lượng đốt sống tăng cao không chỉ

do tăng mật độ chất khoáng của xương mà còn tăng kích thước đốt sống [55] Nhiều khảo sát đã có báo cáo ấn tượng về những đốt sống bị đè ép đã trở lại hình dạng bình thường trong suốt thời gian điều trị biphosphonate [5], [28], [66]

Về chiều dài xương, tăng bề dày của vỏ xương đã được thấy ở các xương đốt bàn tay [28] Trên phân tích phim chụp cắt lớp cơ bản ở 2 bệnh nhân bị

OI, các nhà nghiên cứu thấy rằng biphosphonate có thể làm tăng khối lượng

của thân xương dài nhưng không làm biến đổi sự ổn định hình học của xương [59]

Hình 1.5 Thay đổi mô bệnh học trong thời gian điều trị pamidronate [54]

A Mẫu sinh thiết xương chậu ở bệnh nhân 3,3 tuổi bị OI týp IV trước điều trị

B Sau 2 năm điều trị pamidronate, chiều dày của vỏ xương tăng đáng kể

Những phát hiện khi nghiên cứu mô bệnh học từ mẫu bệnh phẩm được sinh thiết từ xương chậu đã cho thấy tác dụng chính của điều trị pamidronate

là tăng chiều dày của vỏ xương (hình 1.5 và hình 1.6) Trong suốt thời kỳ tăng trưởng, tạo cốt bào và huỷ cốt bào hoạt động đối nghịch nhau trên vỏ xương Khi điều trị, pamidronate có tác dụng kìm hãm huỷ cốt bào “ăn xương”, do đó quá trình tạo xương được tiếp tục và chiều rộng của vỏ xương tăng lên (hình 1.6) Ngược lại, thuốc không có hiệu quả trên chiều dày của bè xương Chiềudày của bè xương được quyết định bởi quá trình tái tạo trong đó tạo cốt bào trực tiếp kết hợp với huỷ cốt bào tạo thành đơn vị tái tạo Pamidronate kìm hãm hoạt động của huỷ cốt bào làm giảm số lượng đơn vị tái tạo nhưng không làm thay đổi chiều dày của bè xương Hơn nữa số lượng của bè xương tăng lên một chút trong thời gian điều trị vì số lượng của các dải xơ tăng lên Hầu hết các bệnh nhân được mô tả trong các nghiên cứu ở trên đều bắt đầu điều trị khi trên 2 tuổi Trong bệnh bẩm sinh như OI bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt nếu có thể là một điều hợp lý Hơn nữa kết quả có hứa hẹn được báo cáo ở

một số trẻ được điều trị thuốc trong suốt 2 năm Tuy nhiên hiệu quả lâm sàng của việc truyền thuốc tác dụng đặc biệt trên triệu chứng đau xương tồn tại trong thời gian ngắn Vì vậy chu kỳ điều trị pamidronate ở trẻ nhỏ được nhắc lại thường xuyên hơn ở trẻ lớn

Hình 1.6 Tác dụng làm tăng chiều dày xương trong bệnh OI [54]

Hình 1.7 Mô hình tác dụng của pamidronate lên chiều dày của bè xương [54]

Người lớn bị OI cũng được điều trị có hiệu quả bằng truyền pamidronate hoặc thuốc cùng nhóm gần giống pamidronate như neridronate [6], [60] Trong một nghiên cứu đối chứng Adami và cs [6] đã cho thấy rằng truyền tĩnh mạch neridronate có tác dụng làm tăng mật độ chất khoáng của xương ở cột sống và xương chậu Quan trọng là tỷ lệ gãy xương giảm có ý nghĩa trong suốt thời gian điều trị so với trước điều trị Mục đích cuối cùng của điều trị cho trẻ em bị OI vừa và nặng là làm giảm tần số gãy xương, phòng biến dạng xương dài, cong vẹo cột sống và cải thiện chức năng vận động Những tài liệu công bố về vấn đề này rất hiếm Tuy nhiên trong hai nghiên cứu lớn, sự cải thiện vận động đã được thấy ở hơn một nửa số bệnh nhân [5], [28] Trong các nghiên cứu này, tỷ lệ gãy xương dài trong suốt thời gian điều trị thấp hơn 65% so với trước điều trị [28] Tuy nhiên sự giảm này có thể chỉ một phần là

do điều trị bằng pamidronate Tỷ lệ gãy xương trong OI thay đổi rất rộng tuỳ theo độ tuổi và còn có thể phụ thuộc vào mức độ vận động, sử dụng đúng mục đích vận động và sự thành công của can thiệp phẫu thuật Hiện nay, chúng ta chưa biết được liệu điều trị bằng thuốc này có ngăn chặn được biến dạng xương dài hoặc làm chậm được quá trình biến dạng cột sống hay không

1.5.2 Tác dụng phụ của Pamidronate

Mặc dù có kết quả đáng khích lệ, tính an toàn vẫn được quan tâm khi điều trị bằng pamidronate cho trẻ em và vị thành niên Tác dụng tức thì của pamidronate là làm giảm nồng độ canxi trong huyết thanh mà ở những bệnh nhân có đầy đủ canxi và vitamin D sẽ được điều hoà nhanh chóng theo con đường điều hoà ngược của hormon tuyến cận giáp và 1,25 vitamin D [56] Nhiều trẻ có phản ứng giống cúm sau khi truyền thuốc parmidronate lần đầu tiên, có thể là sốt, phát ban và nôn [5], [28], [66] Những triệu chứng này xuất hiện 12 – 36 giờ sau khi truyền thuốc và thường được điều trị bằng thuốc hạ nhiệt, không xuất hiện ở những đợi điều trị sau Tuy nhiên những triệu chứng

này cần được quan tâm ở những trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ đang trong tình trạng khó thở Về tính an toàn lâu dài ở trẻ em và vị thành niên, tác dụng bất lợi của biphosphonate lên sự phát triển của xương dài cần phải được quan tâm [64] Dừng phát triển xương dài ở chuột được sử dụng như là 1 marker cho hoạt động sinh hoá của hợp chất biphosphonate [61]; Hơn nữa, alendronate liều cao hạn chế sự phát triển xương dài ở chuột [20] Biểu hiện sớm về mặt lâm sàng khi điều trị bằng pamidronate với liều hiện tại là không có tác dụng bất lợi đối với những bệnh nhân OI thể trung bình và nặng [5], [28], [49], [66] Phân tích chi tiết 41 trường hợp bệnh nhân như vậy cho thấy rằng sau 4 năm điều trị với thuốc này đã có biểu hiện tăng chiều cao có ý nghĩa so với nhóm đối chứng lịch sử [67]

1.6 Tiên lượng và phòng bệnh [58]

Tiên lượng

Tuổi thọ của bệnh nhân OI thường ngắn hơn so với bình thường, tuy nhiên tuổi thọ của bệnh nhân OI týp IA có thể tương tự như tuổi thọ trung bình của người bình thường [36]

 Thể nhẹ: Bệnh nhân thường có biến dạng xương nhẹ hoặc không biến dạng xương, chiều cao có thể bình thường Tuy nhiên 50% bệnh nhân

OI týp I có biểu hiện điếc ở độ tuổi 40 [36]

 Thể nặng: thường tử vong sớm trong giai đoạn chu sinh hoặc sơ sinh do các biến chứng như thiểu sản phổi, viêm phổi, biến dạng lồng ngực, gãy xương sườn dẫn đến suy hô hấp, bội nhiễm phổi do biến dạng lồng ngực

và do gãy nhiều xương sườn

Phòng bệnh : Đối với những bà mẹ đã có một con bị bệnh và/hoặc tiền sử trong gia đình có người bị bệnh, cần phải sàng lọc và chẩn đoán trước sinh cho những lần có thai tiếp theo bao gồm:

 Xét nghiệm phân tích gen để xác định allele gây bệnh từ ADN được chiết tách từ tế bào thai nhi trong dịch chọc dò nước ối vào tuần 15 đến tuần 18 hoặc từ tế bào gai rau vào tuần 12 của tuổi thai

 Xét nghiệm collagen từ tế bào thai nhi qua chọc hút tế bào gai rau từ tuần thứ 10 đến 12 của tuổi thai Xét nghiệm collagen từ tế bào nước ối không có giá trị vì tế bào nước ối không sản xuất collagen týp 1

 Siêu âm thai sản có giá trị chẩn đoán trước sinh bệnh OI týp II và týp III

ở tuần 20 của tuổi thai, các thể nhẹ hơn có thể được phát hiện muộn hơn khi có gãy xương và biến dạng xương Với OI týp II có thể phát hiện được gãy xương qua siêu âm thai vào tuần 13-14 của thai kỳ Vào tuần

16, có thể phát hiện chiều dài xương đùi ngắn hơn so với tuổi thai, giảm canxi hoá vòm sọ và quan sát thấy xương sườn gãy Với OI týp III, chậm phát triển xương chi thường bắt đầu phát hiện được vào tuần thứ

17 – 18 của tuổi thai

Tuy nhiên trong điều kiện Việt Nam hiện nay, chỉ có sử dụng siêu âm để chẩn đoán trước sinh mới giúp đưa ra các hướng giải quyết phù hợp đối với những bào thai bị bệnh

1.7 Một số công trình nghiên cứu

- Năm 2006, Pei-Ching Chang và cs nghiên cứu về đặc trưng sọ mặt của bệnh nhân OI

- Năm 2005 Anish Kirpalani và năm 2008 Horacio Plotkin mô tả đặc trưng của bệnh tạo xương bất toàn

- Năm 1995, Colin R Paterson và cs nghiên cứu về triển vọng sống của bệnh nhân tạo xương bất toàn

- Năm 1996, Susan J McAllion và Colin R Paterson nghiên cứu về Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân OI

- Năm 1999, Allan M Lund, Jørn Müller và Flemming Skovby nghiên cứu về Nhân trắc học của bệnh nhân OI

- Năm 1981, Albright nghiên cứu về điều trị hệ thống bệnh OI

- Năm 1997, Glorieux và cs nghiên cứu về điều trị bằng pamidronate theo chu kỳ ở bệnh nhân OI thể nặng

- Năm 2001, Lee YS và cs nghiên cứu về điều trị bằng pamidronate tĩnh mạch theo chu kỳ cải thiện chất khoáng của xương và giảm tần số gãy xương ở bệnh nhân OI

- Năm 2003, Marini J Falk và cs nghiên cứu về vấn đề điều trị bằng biphosphonate đường tĩnh mạch ở trẻ bị bệnh OI

- Năm 2003, Leonid Zeitlin, MD và cs nghiên cứu về sự phát triển chiều cao cân nặng trong 4 năm điều trị bằng pamidronate truyền tĩnh mạch theo chu kỳ ở trẻ em và vị thành niên bị OI týp I, týp II và týp IV

 Ở Việt Nam:

- Năm 2004 Vũ Chí Dũng và cs đã tiến hành nghiên cứu về bệnh tạo xương bất toàn do đột biến COL1A1, COL1A2: nhận xét các trường hợp được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

104 bệnh nhân được chẩn đoán tạo xương bất toàn điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1/2000 đến 10/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

 Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng: được Neish AS, Winalski cs (1995)[48] đưa ra với có 4 tiêu chuẩn:

Loãng xương, gãy xương tự phát và/hoặc tái phát Củng mạc mắt màu xanh

Tạo răng bất toàn Giảm thính lực Chẩn đoán OI khi có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn trên

 Tiêu chuẩn chẩn đoán Xquang: theo Pattekar MA và cs (2003)[51]: tất cả các bệnh nhân đều có biểu hiện gẫy xương, biến dạng xương trên phim Xquang, các biểu hiện khác tuỳ thuộc vào từng typ

- Týp I: Xương sọ Tam O’Shanter: sọ phẳng ở trục thẳng đứng và rộng theo chiều ngang Vỏ xương mỏng, giảm độ đặc của xương; đốt sống

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Các bệnh nhân bị loãng xương, biến dạng xương do các nguyên nhân khác như còi xương kháng vitamin D, mucopolysarcharidose …

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc, vừa hồi cứu, vừa tiến cứu

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

OI là một bệnh hiếm nên mẫu được chọn theo phương pháp chọn mẫu tiện ích, chọn tất cả các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, từ 1/2000 - 10/2009 có 104 trường hợp được chẩn đoán OI

2.2.3 Các chỉ số nghiên cứu 2.2.3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu

 Tuổi chẩn đoán bệnh

 Phân bố theo giới

2.2.3.2 Triệu chứng lâm sàng

 Sự phát triển thể chất: chiều cao, cân nặng

 Gãy xương tự phát và tái phát: số lần gãy xương từ sau đẻ đến khi được chẩn đoán

- Gia đình có người bị bệnh

- Gãy xương trong tử cung

- Xương sọ mềm, biến dạng xương dài sau đẻ

 Số lần gãy xương trước điều trị

 Tiền sử đau xương trước điều trị

 Triệu chứng Xquang trước điều trị

 Tỷ trọng xương trước điều trị

 Thời gian điều trị

 Số đợt điều trị

 Số lần gãy xương trong quá trình điều trị

 Giảm đau xương sau điều trị

 Cải thiện vận động sau điều trị

 Cải thiện Xquang sau điều trị

 Tỷ trọng xương sau điều trị

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá

Mỗi bệnh nhân có một hồ sơ nghiên cứu theo mẫu bệnh án thống nhất Các thông tin được thu thập từ bệnh án, qua phỏng vấn trực tiếp, thăm khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng tại Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền hoặc phòng khám chuyên khoa Nội tiết

2.2.4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu

 Tuổi chẩn đoán: phân thành 4 nhóm theo Sillence [63]

 Phỏng vấn bố mẹ và gia đình bệnh nhân để phát hiện tiền sử gãy xương trong tử cung, xương sọ mềm sau đẻ

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, bệnh nhân được phân loại thành các thể lâm sàng theo Silience và cs năm 1979 [63]:

 Týp I: Tuổi xuất hiện: tuổi tiền học đường Củng mạc mắt màu xanh

Giảm thính lực hoặc tiền sử gia đình có người điếc

Có thể có tạo răng bất toàn hoặc không có tạo răng bất toàn Biến dạng xương nhẹ hoặc bình thường 20% có gù vẹo cột sống Chiều cao phát triển bình thường

 Týp II: Tuổi xuất hiện triệu chứng: trong tử cung Củng mạc mắt màu xanh đôi khi màu xanh đen hoặc đen Chậm phát triển trong tử cung

Chân tay ngắn, cong và gập góc Giảm trương lực cơ do các dây chằng yếu Xương sườn mỏng, có chuỗi hạt sườn Xương dài có bờ không đều, nham nhở

Tử vong trong tử cung hoặc sau đẻ

 Týp III: Tuổi xuất hiện triệu chứng: trong tử cung, tuổi sơ sinh

Gãy xương nặng Biến dạng xương tiến triển Chậm phát triển nặng Củng mạc mắt bình thường ở trẻ sơ sinh và trẻ lớn, xanh nhẹ ở trẻ nhỏ Tạo răng bất toàn

Mặt hình tam giác

Có thể có tăng áp lực động mạch phổi

 Týp IV: Gãy xương bắt đầu ở tuổi nhỏ Gãy xương nhiều và biến đổi Biến dạng xương từ nhẹ đến nặng

Có tạo răng bất toàn (týp IVA), không tạo răng bất toàn (týp IVB) Giảm thính lực

 Vẽ phả hệ ít nhất đến thế hệ thứ III Từ phả hệ xác định bệnh nhân có tiền

sử gia đình khi có từ 2 thế hệ trở lên bị bệnh hoặc trong gia đình có từ 2 con trở lên bị bệnh Bệnh nhân không có tiền sử gia đình khi trong gia đình ngoài bệnh nhân không có ai khác bị bệnh

 Sự phát triển thể chất: Cân nặng, chiều cao

 Cách thu thập số liệu:

+ Chiều cao: dùng thước đo chiều cao có độ chia đều mm, chiều cao đứng là chiều cao đo từ mặt đất đến đỉnh đầu Trẻ ở tư thế đứng tự nhiên, đi chân không, đầu thẳng sao cho đuôi mắt và lỗ tai ngoài tạo thành đường thẳng song song với mặt đất Bốn điểm chạm thước là chẩm, lưng, mông, gót chân Thước nâng áp sát đỉnh đầu và vuông góc với thước đo, chiều cao đứng tính từ mặt đất đến điểm cao nhất của đỉnh đầu Đối với trẻ chưa hoặc không đứng được, chiều dài nằm được đo bằng thước nằm ngang, trẻ nằm ngửa sao cho đỉnh đầu trẻ áp sát vào phần gỗ chỉ số 0, một người giữ đầu gối thẳng, đưa phần gỗ thứ 2 áp sát vào gót chân, bàn chân thẳng đứng Đọc kết quả bằng cm với một chữ số lẻ

+ Cân nặng: dùng cân Trung Quốc có đồng hồ và vạch chia đến 0,1 kg Trẻ mặc một bộ quần áo mỏng Đọc kết quả lấy 1 chữ số lẻ

Trong đó :

X : chiều cao hoặc cân nặng của mỗi bệnh nhân

M : chiều cao hoặc cân nặng trung bình của các trẻ bình thường tương ứng về tuổi và giới

SD : độ lệch chuẩn của chiều cao, cân nặng quần thể trẻ bình thường tương ứng về tuổi và giới

Đánh giá kết quả SDS như sau :

SDS từ 0 đến ± 2 : Bình thường SDS < -2 : chậm phát triển

SDS > 2 : cao

Các triệu chứng cận lâm sàng

 Xquang: Chụp Xquang xương dài, xương sọ (thẳng, nghiêng), lồng ngực, cột sống (thẳng, nghiêng) tại khoa chẩn đoán hình ảnh, BVNTW Kết quả được các bác sỹ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh, BVNTW đánh giá (có

sự phối hợp của bác sỹ lâm sàng khoa NT - CH - DT, BVNTW)

 Các xét nghiệm sinh hoá: ure, creatinine, canxi (toàn phần, ion), phospho, phosphatase kiềm trong máu và canxi, phospho trong nước tiểu 24 giờ, được thực hiện tại khoa sinh hoá, Bệnh viện Nhi Trung ương

- Trị số bình thường lấy theo tiêu chuẩn của khoa Sinh hoá, BVNTW

 Xét nghiệm tỷ trọng xương hoặc mật độ xương được thực hiện tại khoa phóng xạ hạt nhân, Bệnh viện 108, hoặc Bệnh viện Phụ sản Trung ương

 Đo thính lực tại BVNTW, hoặc bệnh viện Tai - Mũi - Họng Trung ương

2.2.4.3 Phục vụ mục tiêu 2

30 bệnh nhân được điều trị bằng biphosphonate (tên thương mại là Aredia của hãng Novatis) theo phác đồ của Rauch năm 2003 [56]

Tuổi Liều Chu kỳ

< 2 tuổi 0,5 mg/kg/ngày x 3 ngày 2 tháng 2-3 tuổi 0,75 mg/kg/ngày x 3 ngày 3 tháng

> 3 tuổi 1 mg/kg/ngày 4 tháng Ngày đầu tiên của đợt đầu tiên chỉ điều trị một nửa liều Thuốc được pha loãng trong dung dịch natriclorua 0,9% và được truyền tĩnh mạch trong 3- 4 giờ Nồng độ thuốc trong dịch truyền tối đa là 0,1 mg/ml

Chỉ định: Chủ yếu điều trị cho bệnh nhân OI týp II và týp III Kết quả điều trị được đánh giá qua các chỉ số:

 Triệu chứng đau xương: đánh giá thông qua phỏng vấn trực tiếp đối với trẻ lớn, khai thác các bà mẹ hoặc người chăm sóc trẻ thông qua biểu hiện quấy khóc, khó ngủ thường xuyên đối với trẻ nhỏ kết hợp với thăm khám trên lâm sàng và đánh giá qua thang điểm đau Trẻ được đánh giá là giảm đau xương nếu sau điều trị trẻ đỡ hoặc không còn quấy khóc, ngủ tốt hơn, chơi ngoan hơn và cải thiện vận động

 Cải thiện vận động: đánh giá thông qua phỏng vấn các bà mẹ hoặc người chăm sóc trẻ, kết hợp thăm khám định kỳ cho trẻ Trẻ có cải thiện vận động khi thực hiện tốt các động tác: lẫy, ngồi, bò, đứng, đi đặc biệt là đang từ không thể thực hiện được trước điều trị chuyển thành có thể thực hiện được sau điều trị

 Tần số gãy xương: xác định thông qua phỏng vấn các bà mẹ, thu thập từ

hồ sơ bệnh án, trước điều trị, trong quá trình điều trị và sau điều trị

 Cải thiện Xquang: được đánh giá bởi các bác sỹ chẩn đoán hình ảnh phối hợp với các bác sỹ lâm sàng Phim Xquang được đánh giá trước điều trị

và sau điều trị về đậm độ cản quang trên phim, kích thước đốt sống, chiều dày vỏ xương, mức độ biến dạng xương