Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH điều trị tại Bệnh viện Lão khoa trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 là một bệnh rối loạn chuyển hoá do kháng insulin, giảm tiết insulin hoặc kết hợp cả hai. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hoá các chất carbohydrat, protid, lipid [2]. Kháng insulin là đặc điểm nổi bật của ĐTĐ type 2, là tình trạng suy giảm đáp ứng sinh học đối với insulin, biểu hiện thông thường bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu [26,53]. Tình trạng kháng insulin gây nhiều khó khăn trong điều trị bệnh nhân ĐTĐ type 2. Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng kháng insulin là một trong những yếu tố liên quan tới một loạt các biến chứng, nhất là các biến chứng mạch máu. Kháng insulin còn có mối liên quan với những yếu tố nguy cơ như béo phì thừa cân, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tạo ra một vòng xoắn bệnh lý làm cho tình trạng kháng insulin và sự tiến triển của ĐTĐ type 2 càng phức tạp hơn [60]. Tần suất bệnh ĐTĐ type 2 ngày càng tăng, là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (ung thư, tim mạch và ĐTĐ) [2]. Theo Tổ chức Y tế thế giới, đến năm 2025 sẽ có từ 300 đến 330 triệu người, khoảng 5,4% dân số thế giới mắc bệnh ĐTĐ. Ở Việt Nam, theo điều tra của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2003, tỷ lệ mắc dao động từ 2,7%-3% [2]. Kỹ thuật kẹp bình đường tăng insulin máu là kỹ thuật chuẩn vàng để chẩn đoán xác định kháng insulin, nhưng đây là phương pháp phức tạp, chỉ áp dụng tại các trung tâm nghiên cứu, khó áp dụng rộng rãi trên lâm sàng để chẩn đoán cho số đông bệnh nhân ĐTĐ type 2 hay các bệnh nhân có nguy cơ cao kháng insulin [44]. Rất nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu để tìm ra các chỉ số, phương pháp thay thế đơn giản hơn, dễ áp dụng rộng rãi trên lâm sàng để chẩn đoán kháng insulin: insulin máu lúc đói, tỉ số insulin/glucose máu lúc đói, HOMA (Homeostasis model assessment)[46,47], QUICKI (quantitavie insulin sensitivity check index), chỉ số khối cơ thể, vòng eo… Kết quả cho thấy mỗi chỉ số chỉ có tác dụng đối với mỗi nhóm bệnh nhân khác nhau, ví dụ HOMA, QUICKI có khả năng chẩn đoán kháng insulin tốt đối với bệnh nhân ĐTĐ type 2 béo phì, thừa cân [17], QUICKI có tác dụng đối với bệnh nhân cao tuổi, rối loạn dung nạp glucose [66,72].…Do đó, trong những trường hợp các chỉ số thay thế trên không đủ chẩn đoán xác định tình trạng kháng insulin thì kỹ thuật kẹp bình đường tăng insulin máu là rất có giá trị và thực sự cần thiết [44] . Các nghiên cứu đánh giá vai trò của các chỉ số kháng insulin tại Việt Nam còn chưa nhiều và cũng chưa so sánh độ chính xác của các chỉ số này so với kỹ thuật kẹp bình đường tăng insulin máu. Hơn nữa, các bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ của Việt Nam thường có tỉ lệ béo phì thấp hơn các bệnh nhân ở các nước phát triển. Tuy tỉ lệ béo phì thấp nhưng những bệnh nhân này có sự phân bố mỡ trong cơ thể không tốt, tỉ lệ béo bụng khá cao, chứng tỏ mức độ kháng insulin cao. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài : "Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH điều trị tại Bệnh viện Lão khoa trung ương" với hai mục tiêu: 1. Đánh giá tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH điều trị tại BV Lão khoa trung ương bằng nghiệm pháp kẹp bình đường tăng insulin máu. 2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 có HCCH điều trị tại BV Lão khoa trung ương.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 là một bệnh rối loạn chuyển hố do kháng insulin, giảm tiết insulin hoặc kết hợp cả hai Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hố các chất carbohydrat, protid, lipid [2]

Kháng insulin là đặc điểm nổi bật của ĐTĐ type 2, là tình trạng suy giảm đáp ứng sinh học đối với insulin, biểu hiện thơng thường bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu [26,53] Tình trạng kháng insulin gây nhiều khĩ khăn trong điều trị bệnh nhân ĐTĐ type 2 Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng kháng insulin là một trong những yếu tố liên quan tới một loạt các biến chứng, nhất là các biến chứng mạch máu Kháng insulin cịn cĩ mối liên quan với những yếu tố nguy cơ như béo phì thừa cân, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tạo ra một vịng xoắn bệnh lý làm cho tình trạng kháng insulin và sự tiến triển của ĐTĐ type 2 càng phức tạp hơn [60]

Tần suất bệnh ĐTĐ type 2 ngày càng tăng, là một trong ba bệnh cĩ tốc

độ phát triển nhanh nhất (ung thư, tim mạch và ĐTĐ) [2] Theo Tổ chức Y tế thế giới, đến năm 2025 sẽ cĩ từ 300 đến 330 triệu người, khoảng 5,4% dân số thế giới mắc bệnh ĐTĐ Ở Việt Nam, theo điều tra của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2003, tỷ lệ mắc dao động từ 2,7%-3% [2]

Kỹ thuật kẹp bình đường tăng insulin máu là kỹ thuật chuẩn vàng để chẩn đốn xác định kháng insulin, nhưng đây là phương pháp phức tạp, chỉ áp dụng tại các trung tâm nghiên cứu, khĩ áp dụng rộng rãi trên lâm sàng để chẩn đốn cho số đơng bệnh nhân ĐTĐ type 2 hay các bệnh nhân cĩ nguy cơ cao kháng insulin [44] Rất nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu để tìm ra các chỉ số, phương pháp thay thế đơn giản hơn, dễ áp dụng rộng rãi trên lâm sàng

để chẩn đốn kháng insulin: insulin máu lúc đĩi, tỉ số insulin/glucose máu lúc đĩi, HOMA (Homeostasis model assessment)[46,47], QUICKI (quantitavie insulin sensitivity check index), chỉ số khối cơ thể, vịng eo… Kết quả cho thấy mỗi chỉ số chỉ cĩ tác dụng đối với mỗi nhĩm bệnh nhân khác nhau, ví dụ HOMA, QUICKI cĩ khả năng chẩn đốn kháng insulin tốt đối với bệnh nhân ĐTĐ type 2 béo phì, thừa cân [17], QUICKI cĩ tác dụng đối với bệnh nhân cao tuổi, rối loạn dung nạp glucose [66,72].…Do đĩ, trong những trường hợp các chỉ số thay thế trên khơng đủ chẩn đốn xác định tình trạng kháng insulin thì kỹ thuật kẹp bình đường tăng insulin máu là rất cĩ giá trị và thực sự cần thiết [44]

Các nghiên cứu đánh giá vai trị của các chỉ số kháng insulin tại Việt Nam cịn chưa nhiều và cũng chưa so sánh độ chính xác của các chỉ số này so với kỹ thuật kẹp bình đường tăng insulin máu Hơn nữa, các bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ của Việt Nam thường cĩ tỉ lệ béo phì thấp hơn các bệnh nhân ở các nước phát triển Tuy tỉ lệ béo phì thấp nhưng những bệnh nhân này cĩ sự phân bố mỡ trong cơ thể khơng tốt, tỉ lệ béo bụng khá cao, chứng tỏ mức độ kháng insulin cao

Do vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài : "Nghiên cứu tình trạng

kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 cĩ HCCH điều trị tại Bệnh viện

Lão khoa trung ương" với hai mục tiêu:

1 Đánh giá tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 cĩ HCCH điều trị tại BV Lão khoa trung ương bằng nghiệm pháp kẹp bình đường tăng insulin máu

2 Nhận xét một số yếu tố liên quan đến tình trạng kháng insulin ở người cao tuổi ĐTĐ type 2 cĩ HCCH điều trị tại BV Lão khoa trung ương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về bệnh ñái tháo ñường (ĐTĐ)

1.1.1 Tỷ lệ mắc

1.1.1.1 Tỷ lệ mắc trên thế giới

Vào cuối thế kỷ XX, ñầu thế kỷ XXI, bệnh ĐTĐ ñã trở thành một trong

số 10 bệnh gây tử vong nhiều nhất, bệnh tăng nhanh ở các nước ñang phát triển, ña số là ĐTĐ type 2, thường cứ 10 người mắc thì 9 người là ĐTĐ type

2 Sự bùng nổ ĐTĐ type 2 và những biến chứng của bệnh ñang là thách thức lớn ñối với cộng ñồng [25] Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ĐTĐ type 2 chiếm 85-95% tổng số người mắc bệnh ĐTĐ [95]

Theo một thông báo của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF):

- Năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh ĐTĐ

- Năm 1995 cả thế giới có 135 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 4,0% dân số toàn cầu

- Năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh ĐTĐ

- Dự báo năm 2010 có 221 triệu người mắc bệnh ĐTĐ

Theo WHO, năm 2025 sẽ có từ 300 ñến 330 triệu người mắc, chiếm tỷ

lệ 5,4% dân số toàn cầu: các nước phát triển tăng 42%, các nước ñang phát triển tăng 170% Khu vực Tây Thái Bình Dương vào năm 2005 có 30 triệu người mắc, dự kiến năm 2050 số người mắc sẽ là 56-60 triệu Hiện tại khu vực này có 12 quốc gia có tỷ lệ ĐTĐ trên 8%, ñặc biệt một số quốc ñảo tỷ lệ này còn vượt quá 20% Cũng theo thống kê của WHO trong năm 2000, 10 nước có số bệnh nhân ĐTĐ cao nhất thế giới là Ấn Độ, Trung Quốc, Mỹ, Indonesia, Pakistan, Liên xô, Brazil, Italia, Bangladesh [95]

Ở Mỹ, theo thống kê của Trung tâm kiểm soát bệnh tật CDC (Centers for Diabetes Control and Prevention), bệnh ĐTĐ tăng 14% trong hai năm, từ

18,2 triệu người mắc bệnh ĐTĐ năm 2003 lên 20,8 triệu năm 2005 ĐTĐ trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ Bên cạnh đĩ khu vực gia tăng mạnh nhất của bệnh hiện nay là Châu Á và Châu Phi Ở Châu Á, năm 1995 cĩ 62,5 triệu người được phát hiện ĐTĐ, trong đĩ ĐTĐ type 2 là 61,5 triệu Dự kiến năm 2010 sẽ cĩ 123,3 triệu người ĐTĐ, trong đĩ ĐTĐ type 2 là 120,1 triệu người [30]

1.1.1.2 Tỷ lệ mắc tại Việt Nam

Ở nước ta theo điều tra năm 1990, nghiên cứu cĩ tính chất khu vực, tại một số vùng lân cận Hà Nội tỷ lệ ĐTĐ type 2 vào khoảng 1,2%, Huế khoảng 0,9% và thành phố Hồ Chí Minh là 2,52% Năm 2001: điều tra dịch tễ ĐTĐ

và các yếu tố nguy cơ tại 4 thành phố lớn (Hà Nội, Hải Phịng, Đà Nẵng, thành phố Hồ Chí Minh) tỷ lệ mắc là 4,0%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 5,1% Điều tra dịch tễ năm 2002 cho thấy, tỷ lệ ĐTĐ type 2 trong cả nước là 2,7%, tỷ lệ ở các thành phố lớn là 4,4% [2]

Những thống kê ở trên cho thấy bệnh ĐTĐ đã và đang gia tăng một cách đáng báo động Nhưng ngay tại các nước phát triển như Mỹ, hơn 50% trường hợp khơng được phát hiện trong nhiều năm ĐTĐ là một bệnh tốn kém nhiều về kinh tế Chi phí cho bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2-5 lần so với bệnh nhân khơng bị bệnh này

1.1.2 Khái niệm về ĐTĐ và tiêu chuẩn chẩn đốn ĐTĐ type 2

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hĩa do hậu quả của

sự giảm tiết insulin; giảm tác dụng của insulin hoặc kết hợp cả hai; biểu hiện bằng tăng glucose máu (WHO) [95]

Tháng 1 năm 2003 các chuyên gia Hiệp hội ĐTĐ của Mỹ (ADA) đưa

ra một định nghĩa mới về ĐTĐ "là một nhĩm các bệnh chuyển hĩa cĩ đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính

thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu" [29,30]

∗∗∗∗ Tiêu chuẩn của WHO – 2002 [95]: Tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh ĐTĐ được

Hiệp hội ĐTĐ của Mỹ (ADA) kiến nghị năm 1997 và được nhĩm các chuyên gia về bệnh ĐTĐ của WHO cơng nhận vào năm 1998, áp dụng vào năm 1999, gồm 3 tiêu chí:

-Cĩ các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời

điểm bất kỳ ≥ 11.1mmol/l (200mg/dl) Làm xét nghiệm 2 lần

-Hoặc mức glucose huyết tương lúc đĩi ≥ 7 mmol/l (≥ 126mg/dl) (xét nghiệm

Thơng thường ở người trưởng thành, tế bào bêta chiếm khoảng 1% khối lượng cơ thể Các nghiên cứu giải phẫu bệnh thấy rằng ở bệnh nhân ĐTĐ type

2, khối lượng đảo tụy chỉ cịn 50% so với người bình thường Tuy nhiên các nghiên cứu cũng thấy cĩ các đảo tụy mới hình thành trong các ống tụy từ những tế bào trưởng thành hoặc từ những tế bào khác là tiền thân của tế bào beta, cĩ lẽ đây cũng là nguyên nhân làm tăng insulin máu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

Kháng insulin đã và cĩ thể đã cĩ sự suy giảm khả năng bài tiết insulin ngay từ những giai đoạn sớm là đặc điểm của ĐTĐ type 2 Ở giai đoạn sớm thường cĩ nồng độ insulin máu tăng hoặc bình thường, giai đoạn sau, khi nồng độ glucose máu lớn hơn 13,8 mmol/l, các rối loạn chức năng bài tiết

insulin của tế bào beta mới rõ rệt, insulin có thể tăng tiết nhưng sự tăng tiết không phù hợp với tình trạng tăng glucose máu và mất pha bài tiết sớm [21]

Như vậy nồng ñộ insulin máu luôn tăng cao Quá trình này kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy giảm và hậu quả tất yếu là sự suy yếu bài tiết insulin của tế bào beta sẽ xảy ra

Trong bệnh ĐTĐ type 2, kháng insulin ñược xem là giai ñoạn sớm trong qúa trình tiến triển của bệnh và thường kết hợp với tăng glucose máu, tăng insulin máu, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, giảm hoạt tính tiêu fibrin, rối loạn chức năng nội mô, tăng xơ vữa ñộng mạch [22]

- Rối loạn bài tiết insulin: Rối loạn sản xuất insulin cả về chất lượng và số lượng

• Mất pha sớm: Rối loạn nhịp tiết

• Bất thường về số lượng insulin: ban ñầu ña tiết
suy kiệt
thiểu tiết

• Bất thường về chất lượng insulin: tăng pro-insulin trong máu

• Giảm hoạt ñộng của enzyme tổng hợp glycogen

• Giảm phosphoryl hóa ñể chuyển glucose thành G6P ở cơ

• Kháng insulin ở gan

 Tăng glucagon dẫn ñến tăng tạo glucose từ glycogen

 Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol – pyruvat – carboxykinase

tăng tạo ñường ở gan

 Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin

1.1.4 Một số yếu tố nguy cơ gây bệnh

- Giảm hoạt ñộng thể lực và chế ñộ ăn giàu năng lượng

- Tuổi > 40

- Người có BMI ≥ 23 kg/m2, vòng eo ≥ 90cm (nam) và ≥ 80cm (nữ)

- Có người thân thuộc thế hệ cận kề (bố, mẹ, con, anh, chị, em ruột) ñã mắc bệnh ĐTĐ

- Phụ nữ có tiền sử sản khoa ñặc biệt: Thai chết lưu, ĐTĐ thai kỳ, sinh con to

≥ 4000 gram hoặc < 2500 gram

- Tăng huyết áp vô căn (Huyết áp ≥ 140/90 mmHg)

- Người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc tăng ñường máu lúc ñói

- Rối loạn lipid máu

- Người có bệnh mạch vành hoặc ñột quỵ

1.2 Đại cương về kháng insulin

1.2.1 Khái niệm

Kháng insulin là thuật ngữ ñầu tiên dùng ñể chỉ những bệnh nhân ĐTĐ

type 1 khi ñiều trị phải dùng hơn 200 ñơn vị insulin/ngày mới kiểm soát ñược glucose máu Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các kháng thể kháng lại insulin Do vậy kháng insulin ñược ñịnh nghĩa là: “Đáp ứng sinh học dưới mức bình thường ñối với nồng ñộ insulin ñã dùng ñiều trị”

Ngày nay thuật ngữ kháng insulin dùng ñể chỉ tình trạng kháng insulin

ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng huyết áp, béo phì, rối loạn lipid máu…và ñặc biệt hay ñược dùng trong HCCH Insulin là hormone do tế bào beta tụy tiết ra, có tác dụng chuyển hóa glucose, nhờ có insulin, glucose ñược vận chuyển vào trong

tế bào Trong tế bào glucose ñược chuyển thành năng lượng ñể sử dụng hoặc ñược tích lũy dưới dạng glycogen ở mô cơ, mô mỡ và ở gan Kháng insulin xuất hiện khi lượng insulin bình thường do tụy tiết ra không ñủ ñáp ứng chức năng của các tế bào trong cơ thể Để duy trì nồng ñộ glucose máu bình

thường, tế bào beta tuyến tụy phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng

ñộ insulin máu [71]

Insulin là một yếu tố kích thích thần kinh giao cảm rất mạnh làm tăng huyết áp Mặt khác, hệ thống thần kinh giao cảm có thể gây kháng insulin thông qua các tác dụng trên mạch máu, co thắt mạch máu ở cơ xương làm tăng insulin Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào, làm giảm glucose máu Kháng insulin làm giảm ñáp ứng của insulin với glucose gây tăng glucose máu và tăng tiết insulin [49]

Khi cơ thể có sự kháng insulin sẽ tăng cường phân hủy triglycerid ở mô

mỡ, tạo nhiều acid béo tự do, càng làm tăng sự kháng insulin, tạo vòng xoắn bệnh lý Kết quả này dẫn ñến thúc ñẩy nhanh sự tạo các LDL-C, tăng các sản phẩm tân tạo glucose ở gan, góp phần làm tăng ñường máu [37,45]

Những người có BMI ≥ 30 ñều có tăng insulin máu sau ăn, giảm sự nhạy cảm với insulin tại mô ñích, giảm các thụ thể gắn insulin ở tế bào (nhất

là tế bào mỡ ở người béo phì) [43]

Kháng insulin có thể xảy ra do bất thường tại vị trí tiền thụ thể - nghĩa

là trước khi insulin tác ñộng lên tế bào, hoặc tại tế bào ñích là nơi insulin liên kết với thụ thể, hoặc bất thường sau thụ thể, hoặc phối hợp [38]

1.3.2 Sinh lý bệnh

Trên lâm sàng, hội chứng kháng insulin có nhiều biểu hiện khác nhau Các ñặc tính lâm sàng có thể ñược giải thích một phần bằng cơ chế thay ñổi sinh hóa Insulin bám và phát huy tác dụng chủ yếu thông qua receptor insulin

và một phần qua receptor của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) Insulin tác ñộng ở mức tế bào thông qua các dẫn truyền tín hiệu hậu receptor tại các tế bào ñích Tiểu ñơn vị b của receptor insulin là một tyrosin kinase, sẽ ñược hoạt hóa khi insulin gắn vào tiểu ñơn vị a, nó tự phosphoryl hóa và kéo

theo một loạt các tác ñộng của insulin trong tế bào[35] Nồng ñộ insulin, tình trạng bệnh lý và nhiều loại thuốc có ảnh hưởng ñiều hòa mật ñộ và tính nhạy cảm của các receptor insulin

Các cơ chế sinh bệnh của hội chứng kháng insulin bao gồm yếu tố di truyền hoặc thay ñổi ñặc tính nguyên phát của các tế bào ñích, tự kháng thể kháng insulin, tăng phân hủy insulin [5] Béo phì là nguyên nhân chính của kháng insulin, có tình trạng giảm số lượng receptor và giảm hoạt tính của hậu receptor với tyrosinkinase [3] Mặc dù tình trạng béo phì, ngộ ñộc mỡ và kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau nhưng không phải luôn ñồng hành cùng nhau, mỗi rối loạn có những tác ñộng giống và khác nhau, làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch Kháng insulin là cơ chế gây bệnh chính của HCCH bao gồm một hoặc tất cả các bệnh lý sau:

Tăng insulin máu

ĐTĐ type 2 hoặc rối loạn ñường máu

Béo trung tâm

Rối loạn lipid máu bao gồm cả tăng TG máu

Giảm HDL –C và các tiểu phân tử nhỏ, ñặc LDL

Tăng ñông biểu hiện bằng tăng nồng ñộ chất ức chế hoạt tính plasminogen 1(PAI-1)

Omentin, một chất mới phát hiện do tế bào mỡ nội tạng tiết ra chứ không do các tế bào mỡ dưới da tiết, làm tăng tính nhạy cảm của insulin ở mô

mỡ Nồng ñộ omentin-1 trong huyết thanh, dạng lưu hành chính trong máu, liên quan tỉ lệ nghịch với BMI, vòng bụng, nồng ñộ leptin và hội chứng kháng

insulin, và liên quan tỉ lệ thuận với nồng ñộ adiponectin và HDL Sự nhạy cảm và mức ñộ tiết insulin tác ñộng qua lại mật thiết với với nhau dẫn tới tình trạng tăng tiết insulin ñể duy trì cân bằng nội môi về glucose và lipid máu [51] Liên quan toán học giữa ñộ nhạy insulin và mức ñộ tiết insulin là một ñường cong hoặc hyperbol Một số các chất có vai trò ñiều biến tác ñộng của

tế bào beta tuyến tụy với tình trạng kháng insulin, bao gồm: glucose, các acid béo tự do, thần kinh tự ñộng, các hormon từ tế bào mỡ (như adiponectin) và hormon peptid 1 giống glucagon của ruột (GLP-1) GLP-1 là một hormon tại chỗ, có tác dụng kích thích tiết insulin, tăng phân bào nguyên nhiễm tế bào beta, trong khi ñó ức chế việc chết theo chương trình, ức chế tiết glucagon, và làm chậm thời gian rỗng dạ dày do ñó có tác dụng giảm ĐTĐ Sự rối loạn các tín hiệu hoặc chức năng của tế bào beta với mức ñộ nhạy insulin sẽ dẫn tới hậu quả thay ñổi nồng ñộ insulin máu, tăng ñường máu lúc ñói, rối loạn dung nạp glucose hoặc ĐTĐ type 2[23,33]

Chuyển hóa glucose và lipid phụ thuộc phần lớn vào các ty lạp thể ñể sinh ra năng lượng hoạt ñộng cho tế bào Rối loạn chức năng ty lạp thể cũng

là một trong các nguyên nhân quan trọng dẫn tới hội chứng kháng insulin và các biến chứng liên quan Kháng insulin, tăng insulin máu bù trừ, và các thành phần khác có liên quan ñến việc tăng nguy cơ mắc các các bệnh tim mạch Rối loạn chức năng nội mạc là một ñặc tính nổi bật trong hội chứng kháng insulin ĐTĐ type 2 ñiển hình là tăng tạo glucose ở gan, tăng kháng insulin ở ngoại vi (do giảm tác ñộng tại receptor hoặc hậu receptor) và rối loạn tiết insulin Ở mô cơ xương, rất nhiều biến ñổi xảy ra bao gồm cả rối loạn vận chuyển glucose dẫn tới kháng insulin, Glut4 là chất vận chuyển glucose chính phụ thuộc insulin Insulin và các yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGFs) là những chất ñiều biến quan trọng chức năng của buồng trứng Kháng insulin và tăng insulin máu là nguyên nhân chính gây tăng hoạt tính

androgen, thay ñổi chính trong hội chứng buồng trứng ña nang Các biểu hiện khác nhau của hội chứng kháng insulin hoặc các tình trạng liên quan biểu hiện

ở nhiều tạng khác nhau bao gồm cả da Hai thể chính của sự bất thường receptor insulin có liên quan với chứng dày sừng gai ñen ñã ñược mô tả: type

A cổ ñiển của hội chứng kháng insulin là do mất hoặc thay ñổi chức năng receptor, và type B của hội chứng kháng insulin là do có các tự kháng thể kháng insulin Cả 2 thể ñều có tăng insulin máu [28] Hạ ñường máu vẫn có thể xảy ra ở những người có hội chứng kháng insulin do tác ñộng hiệp ñồng của tự kháng thể kháng insulin tại các receptor của insulin Ở một số bệnh nhân có kháng thể kháng ñiểm bám dính của insulin, hạ ñường huyết có thể xảy ra khi insulin tách khỏi phức hợp với kháng thể vài giờ sau bữa ăn [40]

Gan là cơ quan sản xuất glucose ñể ñáp ứng nhu cầu hoạt ñộng của cơ thể, ñặc biệt là não ở giữa các bữa ăn Sau khi ăn nồng ñộ glucose máu tăng, insulin ñược tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan Nếu không có cơ chế này, sau khi ăn nồng ñộ glucose máu sẽ tăng rất cao vì một phần do hấp thu glucose từ thức ăn vào, một phần gan vẫn tiếp tục thủy phân glucose từ nguồn glycogen dự trữ [67] Do gan tăng sản xuất glucose, ñặc biệt cao vào ban ñêm nên khi ngủ nồng ñộ insulin ở mức thấp nhất Vì vậy ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 nặng, khi không còn ñáp ứng với các loại thuốc hạ glucose máu bằng ñường uống và ñiều chỉnh bằng tiết chế chế ñộ ăn, người ta có thể tiêm insulin trước khi ñi ngủ ñể ức chế sự sản xuất glucose từ gan và ngăn không cho tăng glucose vào buổi sáng [68]

Kháng insuline ở gan

-Tăng glucagon dẫn ñến tăng tạo glucose từ glycogen

-Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol – pyruvat – carboxykinase
tăng tạo ñường ở gan

-Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin

Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy rằng chỉ có khoảng 7% glucose ñược thu nạp ở các cơ quan nội tạng [83] Sự thu nạp glucose ở các cơ quan, ñộ nhạy của các cơ quan này với insulin và với các acid béo tự do có liên quan mật thiết với nhau Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy rằng, nồng ñộ sinh lý bình thường của các acid béo tự do cũng

ức chế rất mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan Tăng chỉ số vòng bụng với sự gia tăng huy ñộng acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có ñặc ñiểm làm giảm thu nạp insulin ở gan và sau ñó gây tăng nồng ñộ insulin máu Vì tăng acid béo tự

do cũng kích thích quá trình tân sinh glucose tại gan, quá trình này cũng liên quan chặt chẽ với sự tăng glucose máu và kháng insulin [82,92]

Ở người khoẻ mạnh bình thường, mô cơ sử dụng khoảng 70-80% nguồn glucose ñược cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 1% Trong kỹ thuật “kẹp” glucose, người ta ñã chứng minh rằng giảm sử dụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu là do mô cơ Vì vậy sự kháng insulin ở mô ngoại vi chủ yếu là mô cơ là yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh ĐTĐ type 2 [84] Sau khi ăn, glucose máu tăng và tăng tiết insulin, vị trí kháng insulin ở giai ñoạn này chủ yếu nằm ở mô cơ Khi bệnh nhân ĐTĐ type

2 có nồng ñộ glucose máu lúc ñói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan cũng góp phần làm tăng nồng ñộ glucose máu ở thời ñiểm sau hấp thu Kháng insulin ở cơ, không tổng hợp ñược glycogen ở cơ, chuyển hóa glucose ở cơ kém, rối loạn quá trình ôxy hóa glucose trong tế bào cơ Giảm chuyển Glut4

từ trong bào tương ra màng tế bào ñể vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin Giảm hoạt ñộng của enzyme tổng hợp glycogen Giảm phosphoryl hóa ñể chuyển glucose thành G6P ở cơ Các chất vận chuyển này khác nhau tùy thuộc loại tế bào, có 5 loại Glut:

-Glut1 có trong mạch máu não, hồng cầu, tất cả các mô, có ái lực cao với glucose nên làm trung gian cho sự thu nạp glucose trong tình trạng cơ bản, khi nồng ñộ glucose trong máu tương ñối thấp Glut1 là thành phần quan

trọng của hàng rào máu não giúp chuyên chở glucose vào hệ thần kinh trung ương

-Glut2 có trong gan, tế bào beta tụy, bề mặt thanh mạc của ruột và thận, có ái lực thấp với glucose, thường có tác dụng sau ăn, khi nồng ñộ glucose máu tăng cao Đây là chất chuyên chở chính của glucose ở tế bào beta tụy và gan,

do ñó glucose chỉ ñi vào các tế bào này khi nồng ñộ tăng cao trong máu Điều này sẽ tránh cho gan không thu nạp glucose và tế bào beta tụy không tiết insulin khi ñói hoặc khi nồng ñộ glucose ở mức cơ bản

-Glut3 có ở neuron não, các mô có ái lực cao với glucose, có nhiệm vụ chuyên chở glucose từ dịch não tủy vào neuron

-Glut4 có ở tế bào cơ, mỡ, có ái lực trung bình với glucose, cho phép glucose ñược thu nạp vào các tế bào cơ và mỡ sau ăn

-Glut5 có ở hỗng tràng, gan, tinh trùng có ái lực trung bình với glucose, tác dụng sinh học chủ yếu là chuyên chở fructose

Sự tổng hợp Glut4 và ái lực của Glut4 với glucose phụ thuộc vào insulin Trong trường hợp kháng insulin, Glut4 kém ñáp ứng với insulin, làm cho màng tế bào ít thẩm thấu với glucose và glucose ñược vận chuyển vào tế bào kém ñi, làm tăng lượng glucose trong máu [79]

Cơ chế tác dụng chính của insulin là gắn vào các thụ thể ñặc hiệu của insulin trên màng tế bào Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể anpha ở ngoài màng

tế bào, các chất vận chuyển glucose (Glut) ñược hoạt hoá và glucose sẽ ñược chuyển hoá qua trung gian một chuỗi enzyme ñược kiểm soát bởi insulin Enzym ñóng vai trò chính trong chuỗi ñó là enzyme glycogen synthenase (ñó

là enzyme chính trong quá trình tổng hợp glycogen) và pyruvate dehydrogenase (enzyme chính trong quá trình ôxy hoá glucose)[75]

Trong các nghiên cứu người ta thấy rằng ở những bệnh nhân tăng glucose máu và kháng insulin có hiện tượng giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các tế bào mỡ Những bệnh nhân ĐTĐ type 2 số lượng thụ thể

tại tế bào mỡ có thể giảm ñi 20-30% Tuy nhiên, ñây không phải là cơ chế chính gây ra sự ñề kháng insulin

Cấu tạo của thụ thể insulin gồm 2 tiểu ñơn vị α và β Tiểu ñơn vị α nằm

ở ngoài tế bào là phần gắn với insulin Tiểu ñơn vị β nằm trong tế bào là phần chứa enzyme tyrosinkinase và ñược coi là vùng sau thụ thể Khi insulin gắn vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase, kích thích sự chuyên chở glucose từ ngoài vào trong tế bào Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong ñề kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu [75]

Ngoài ra, các chất vận chuyển glucose (Glut) cũng liên quan ñến cơ chế kháng insulin Các chất vận chuyển glucose là các glucoprotein, số lượng do gen quyết ñịnh, hoạt tính của các chất này giảm ở bệnh nhân tăng glucose máu Sự chuyển hoá glucose cần ñến một số enzyme, khả năng hoạt hoá của enzyme glycogen synthenase và pyruvate dehydrogenase của insulin giảm tại

tế bào mỡ và tế bào cơ trên bệnh nhân tăng glucose máu

Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể gây nên kháng insulin trên bệnh nhân tăng glucose máu Giảm gắn insulin là vấn ñề chính trên người có rối loạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ Khi nồng ñộ glucose máu vượt quá 7,8mmol/L thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [75]

1.2.3 Các nguyên nhân

Kháng insulin là hậu quả của các nguyên nhân bẩm sinh và mắc phải Các nguyên nhân di truyền bao gồm ñột biến các receptor insulin, chất vận chuyển glucose và các protein tín hiệu, mặc dù các dạng thông thường nhất chưa ñược xác ñịnh chính xác Các nguyên nhân mắc phải bao gồm giảm vận ñộng thể lực, chế ñộ ăn uống, thuốc, tăng ñường máu (ngộ ñộc glucose), tăng acid béo tự do và quá trình già hóa [63]

- Tiền receptor

+ Bất thường insulin (ñột biến)

+ Giảm, mất tín hiệu dẫn truyền

+ Đột biến Glut4 (ñột biến này có thể dẫn tới tình trạng kháng insulin, nhưng các kiểu hình khác nhau trên gen Glut4 rất hiếm gặp)

- Phối hợp các rối loạn: thường gặp nguyên nhân này Béo phì cộng với bất thường hậu receptor và thường kèm theo giảm số lượng receptor insulin Béo phì là nguyên nhân chủ yếu của kháng insulin

- Tuổi: lớn tuổi dẫn tới kháng insulin do giảm sản xuất Glut4

- Tăng các sản phẩm ức chế insulin: một loạt các bệnh dẫn tới tăng sản xuất các chất ức chế tác dụng của insulin như hội chứng Cushing, to viễn cực, các tình trạng stress như chấn thương, phẫu thuật, ñái tháo ñường, nhiễm toan ceton, nhiễm khuẩn nặng, tăng ure máu và xơ gan

- Các thuốc liên quan ñến hội chứng kháng insulin: glucocorticoid (hội chứng Cushing), cyclosporine, niacin và các ức chế proteas

- Virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV): ức chế proteas, liên quan tới rối loạn mỡ, ức chế hoạt tính nhân tế bào gây ra tình trạng kháng insulin

- Điều trị bằng insulin

1.2.4 Các yếu tố nguy cơ liên quan

1.2.4.1 Rối loạn lipid máu

Các lipid chính trong máu gồm acid béo tự do, triglycerid, cholesterol toàn phần trong ñó có cholesterol tự do và cholesterol ester, các phosphor

lipid Vì không tan trong nước, lipid ñược vận chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với các protein ñặc hiệu Các acid béo tự do ñược vận chuyển chủ yếu bởi albumin, các lipid khác ñược lưu hành trong máu dưới dạng các phức hợp lipoprotein

Có 4 loại lipoprotein (LP) chính theo tỷ trọng tăng dần là chylomycron,

LP có tỷ trọng rất thấp, LP có tỷ trọng thấp và LP có tỷ trọng cao (HDL) Rối loạn lipid máu là tình trạng rối loạn hoặc tăng nồng ñộ các thành phần lipid trong máu gây hậu quả là tạo các mảng xơ vữa dễ dẫn ñến gây tắc mạch, gia tăng nguy cơ biến chứng tim mạch và ñột qụy [8,9,18 ], có rối loạn lipid máu ngay từ khi có tỷ lệ các thành phần của lipid thay ñổi dù nồng ñộ lipid máu vẫn bình thường [28] Chuyển hóa các lipoprotein ở gan chủ yếu ñược kiểm soát bởi insulin Insulin là yếu tố ñiều hòa quan trọng hoạt tính của enzyme trong chuyển hóa lipid:

- Lipase là enzym bị ức chế bởi insulin Khi insulin giảm, hoạt ñộ lipase tăng, làm tăng thủy phân lipid ở tổ chức mỡ, dẫn tới làm tăng acid béo

tự do trong máu Các acid béo tự do này sẽ tổng hợp thành triglycerid và ñược vận chuyển dưới dạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp

- Khi có kháng insulin acid béo tự do sẽ tăng cường ñến gan làm tăng tổng hợp triglycerid Đồng thời cũng tăng tạo mỡ, giảm nồng ñộ lipoproteinlipase ở mô ngoại biên

Kết hợp với sự có mặt của kháng insulin, tăng TG là một yếu tố nguy

cơ ñặc biệt quan trọng ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2, là một chùm nguy cơ bùng nổ cho tử vong tim mạch

Sự tích lũy cholesterol trong máu là biểu hiện sự cân bằng giữa hai quá trình thu nhận và loại bỏ cholesterol, trong ñó có vai trò quan trọng của các HDL-C Gắn HDL-C vào các vị trí gắn bề mặt của tế bào làm khởi phát sự chuyển vị của cholesterol từ kho nội bào ra bề mặt tế bào, mà từ ñó nó có thể bị loại bỏ bởi các receptor, nhiều khi là chính các HDL-C Các vị trí gắn HDL-C

trên bề mặt tế bào tăng lên nhằm đáp ứng với sự tích tụ của cholesterol, tạo ra một cơ chế thuận lợi cho tế bào loại bỏ cholesterol dư thừa từ các tế bào của thành động mạch Đây cịn được xem là cơ chế bảo vệ thành mạch của HDL-C [20] Khi giảm HDL-C làm mất cân bằng quá trình thu nhận và loại bỏ cholesterol gây tích lũy cholesterol máu và là yếu tố nguy cơ độc lập với bệnh

lý mạch vành, ngay cả khi LDL-C thấp Sự giảm HDL-C là do sự giảm của nhân lipoproteincholesteryleste làm thay đổi chuyển hĩa và tổng hợp HDL-C Tình trạng kháng insulin làm thay đổi hoạt tính của men Lipase nội bào và men Lipoprotein Lipase do đĩ cĩ phần nào liên quan đến sự tăng triglycerid

và giảm HDL-cholesterol trên bệnh nhân ĐTĐ type 2

Robert Ferrado và cộng sự (1989) trong một nghiên cứu về rối loạn bài tiết insulin và tình trạng kháng insulin ở người trên 40 tuổi cho thấy: Rối loạn bài tiết insulin của tế bào beta tụy và kháng insulin cĩ liên quan chặt chẽ với tình trạng béo và rối loạn lipid máu

1.2.4.2.Thừa cân, béo phì và béo bụng

Hiện nay tỷ lệ béo phì ngày càng gia tăng trên tồn thế giới, đi đơi với béo phì là vịng bụng tăng lên và điều đĩ được coi là nhân tố quan trọng trong chẩn đốn ĐTĐ type 2 [2,59]

Các mơ mỡ dư thừa là nguồn phĩng thích vào tuần hồn các acid béo khơng este hĩa, các cytokine, và adiponectin Các yếu tố này làm tăng sự đề kháng insulin, tăng tạo khả năng gây viêm của nội mơ mạch máu, tạo thuận lợi cho mảng xơ vữa hình thành và phát triển [59] Kháng insulin là biểu hiện sớm của ĐTĐ Béo phì và kháng insulin cĩ liên quan chặt chẽ với nhau Người cĩ BMI càng lớn khả năng kháng insulin càng tăng Béo phì là hậu quả của sự mất thăng bằng năng lượng, cung vượt cầu và hậu quả là rối loạn chuyển hĩa lipid máu do sự dư thừa mỡ trong cơ thể ảnh hưởng đến chức năng của một số chất Đây cũng là yếu tố gĩp phần vào quá trình tăng đề

kháng insulin, làm ĐTĐ type 2 phát triển Ở những người thừa cân béo phì có tình trạng tăng mỡ máu kéo dài ñã gây tổn thương ở cơ quan ñích của cơ thể như: mạch máu, các tế bào beta của tụy, gan [41]

Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy, trong ñiều kiện bình thường, lượng mỡ hấp thu qua ñường ăn uống sẽ ñược tích lũy ở các mô mỡ Tuy nhiên, khi lượng mỡ hấp thu quá nhiều sẽ dẫn ñến dư thừa mỡ vượt qua khả năng tự cân bằng nội môi ngăn chặn sự nhiễm mỡ của các tế bào không phải

tế bào mỡ Các tế bào không phải tế bào mỡ không có khả năng tự bảo vệ loại

bỏ sự thâm nhập của acid béo tự do và triglycerid Các tế bào này este hóa các acid béo dư thừa thành các triacylglycerol và tích lũy trong bào tương tế bào Khi quá trình tích lũy mỡ kéo dài sẽ dẫn ñến sự nhiễm ñộc mỡ gây rối loạn chức năng của các tế bào không phải tế bào mỡ và có thể gây chết tế bào [54]

Khi tế bào beta của tụy bị tổn thương 50-70% thì bệnh ĐTĐ biểu hiện lâm sàng Điều này giải thích sự tiến triển âm thầm trong thời gian dài của bệnh ĐTĐ type 2 Mặt khác sự tăng acid béo tự do còn gây ra ñề kháng insulin, rối loạn chuyển hóa lipid Quá trình rối loạn chuyển hóa lipid làm tăng sự tổn thương tế bào nội mô thành mạch, khởi phát quá trình xơ vữa mạch máu, góp phần tạo nên các biến chứng mạch máu sau này Chính vì vậy thừa cân béo phì là yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra bệnh ĐTĐ type 2, ñồng thời cũng là yếu tố ảnh hưởng ñến kết quả ñiều trị ĐTĐ type 2 [19]

1.2.4.3 Tăng huyết áp

Insulin gây tăng cường hệ adrenergic: làm gia tăng hoạt ñộng của hệ thần kinh giao cảm nên làm tăng huyết áp, insulin ức chế hiệu quả kích thích của những chất ñồng vận adrenergic sản xuất prostacyclin của mô mỡ do ñó

có thể gây nên sự gia tăng sức cản mạch máu ngoại biên và tăng huyết áp Insulin làm biến ñổi sự ñiều hòa các cation nội bào bằng cách giảm hoạt ñộng của enzyme Na+/K+-ATPase và gia tăng bơm Na+/H+ của tế bào cơ trơn mạch

máu làm chúng nhạy cảm hơn với catecholamine và angiotensin II và sau cùng làm tăng sức cản ngoại biên gây tăng huyết áp [14]

Ngồi ra kháng insulin tác động một phần tới tỷ lệ tăng huyết áp trong ĐTĐ type 2 do ảnh hưởng gia tăng tới sự tái hấp thụ muối của thận [14,48]

1.2.5 Triệu chứng

Biểu hiện của kháng insulin phụ thuộc vào type và giai đoạn [2] Hầu hết các bệnh nhân đều cĩ một hoặc nhiều biểu hiện, trong đĩ cĩ nhiều người khơng tiến triển thành ĐTĐ mặc dù họ bị kháng insulin rất nặng, cĩ những bệnh nhân cĩ tăng đường máu nhiều địi hỏi phải dùng một lượng lớn insulin (>200 đơn vị), cĩ bệnh nhân cĩ biểu hiện lâm sàng kinh điển của ĐTĐ như tiểu nhiều, khát nhiều, ăn nhiều, gày nhiều Hội chứng kháng insulin thực sự

đã tạo ra một thể lâm sàng rộng lớn bao gồm béo phì, rối loạn dung nạp glucose, ĐTĐ, HCCH và tình trạng kháng insulin Những rối loạn này cĩ liên quan chặt với các bệnh lý nội tiết, chuyển hĩa và gen Hội chứng này cĩ thể liên quan tới các bệnh miễn dịch và thể hiện bằng các kiểu hình đặc biệt Bệnh nhân cũng cĩ thể cĩ các biểu hiện sau:

- Hạ đường huyết: vã mồ hơi, run tay chân, hồi hộp, lo lắng, rối loạn tinh thần

- Hạ đường huyết do tương tác giữa kháng thể kháng insulin và các receptor insulin Một số bệnh nhân cĩ kháng thể tác động vào điểm bám insulin, trực tiếp tác động lên insulin Hạ đường huyết xảy ra vài giờ sau ăn do mất tác động giữa kháng thể và điểm bám insulin

- Hội chứng chuyển hĩa (hội chứng X)

- Béo phì (nguyên nhân chính của kháng insulin) hoặc tiền sử cĩ thừa cân, béo phì

- ĐTĐ type 2 (cĩ các biểu hiện cấp hoặc mạn tính)

- Được chẩn đốn là tăng đường máu lúc đĩi hoặc giảm dung nạp glucose

- Có rối loạn sinh hóa như RLLPM (phát hiện khi sàng lọc hoặc tìm yếu tố nguy cơ tim mạch)

- Hội chứng buồng trứng ña nang (PCOS): bệnh nhân có biểu hiện vô sinh

do không rụng trứng, kinh nguyệt không ñều, thường kéo dài, và các triệu chứng tăng androgen như hói trán, khàn tiếng

- Hội chứng kháng insulin type B: các triệu chứng liên quan ñến bệnh lý miễn dịch như ñau khớp, sưng tuyến nước bọt, rụng tóc có thể xuất hiện Thăm khám thực thể

- Tăng huyết áp

- Các ñặc ñiểm nhân trắc: Vòng bụng, chỉ số eo-hông, chiều cao, cân nặng

và chỉ số khối cơ thể (BMI) có thể chỉ ñiểm hội chứng kháng insulin Nhận ñịnh này ñược khẳng ñịnh trong một nghiên cứu 625 trẻ, trong ñó có 91 cháu thừa cân và 96 cháu khác béo phì Nghiên cứu mối liên quan giữa kháng insulin và các thông số: vòng bụng, BMI, vòng bụng/chiều cao, cân nặng/chiều cao ngồi và vòng bụng/chiều cao ngồi Kết quả cho thấy vòng bụng và BMI là những chỉ số liên quan chặt chẽ với tình trạng kháng insulin Béo trung tâm, chứ không phải phân bố mỡ ở ngoại vi, là một chỉ ñiểm tin cậy của hội chứng kháng insulin

- Hệ tim mạch:

+ Các dấu hiệu của bệnh tim

+ Bệnh mạch ngoại vi: các bất thường về mạch và thành ñộng mạch + Các vết mỡ, u mỡ, u vàng trên da: biểu hiện có RLLPM

+ Vòng vàng quang mống mắt: ngưng tập của cholesterol và phospholipid

+ Bệnh nhân có thể có một cơ thể gày hoặc cơ bắp

+ To ñầu chi, một thể của bệnh giả to viễn cực (hiếm gặp)

- Chứng dày lớp gai ñen

+ Thường gặp ở các bệnh nhân hội chứng type A, gây ra các vết mỏng, màu nâu, thường gặp ở các nếp gấp, ñặc biệt là nách và cổ.Tổn thương hình thành do tác ñộng của nồng ñộ cao insulin trong máu tại các receptor của IGF trên da

+ Chứng dày lớp gai ñen gặp nhiều các biểu hiện lâm sàng khác có liên quan ñến hội chứng kháng insulin

+ Biểu hiện này có thể gặp 1/10 phụ nữ bị PCOS

+ Biểu hiện này còn có thể là biểu hiện của một khối u ác tính

- Hội chứng buồng trứng ña nang:

+ Bệnh nhân có các biểu hiện nam tính như giọng khàn, da dày, nhiều trứng cá, hói trán, ngực kém phát triển, dương vật giả và béo phì Các mức ñộ nam hóa khác nhau phụ thuộc vào nồng ñộ androgen

- Hội chứng kháng insulin type B: có tự kháng thể kháng receptor insulin, bệnh nhân thường có các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ, biến chứng toan ceton

ít gặp Đôi khi có biểu hiện của hạ ñường máu, tăng hoạt tính (gây hạ ñường

máu) hoặc tác ñộng ức chế (kháng insulin) có thể xuất hiện, phụ thuộc vào ñiểm bám trên receptor của insulin

1.2.6 Các phương pháp xác ñịnh

Hiện nay người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số ñể ñánh giá kháng insulin, sau ñây là một số phương pháp và chỉ số hay ñược sử dụng

1.2.6.1 Các phương pháp nội sinh

Đây là những phương pháp ñánh giá mức ñộ hoạt ñộng của insulin nội sinh có kết hợp với truyền glucose vào cơ thể hoặc không

• Đị nh lượng insulin máu cơ bản lúc ñói:

Là phương pháp ñơn giản và ñược áp dụng rộng rãi nhất ñể xác ñịnh tình trạng kháng insulin, chỉ cần ñịnh lượng nồng ñộ insulin lúc ñói (I0)

Có thể ñịnh lượng insulin theo các phương pháp sau:

- Phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio Immuno Assay)

- Đo lượng phóng xạ miễn dịch học

- Kỹ thuật miễn dịch ñiện hóa phát quang (ECLIA-Electro Chemi nessance Immuno Assay)

Lumi Kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể ñơn dòng kháng insulin

• Đị nh lượng Insulin máu qua nghiệm pháp dung nạp glucose ñường uống

Nghiệm pháp ñược thực hiện như sau: Định lượng nồng ñộ glucose và insulin lúc ñói (G0, I0), sau ñó cho uống 75g glucose Sau 30 phút và 120 phút, lấy lại máu ñể ñịnh lượng nồng ñộ glucose và insulin (G30, I30, G120, I120) Các chỉ số glucose, insulin máu, tỷ số của chúng và diện tích dưới ñường biểu diễn ở các thời ñiểm của nghiệm pháp ñược sử dụng ñể ñánh giá tình trạng kháng insulin

1.2.6.2 Các phương pháp ngoại sinh

Đây là phương pháp ñánh giá ñáp ứng glucose máu ñối với một lượng insulin nhất ñịnh ñược ñưa từ ngoài vào cơ thể Sau ñây là một số phương pháp hay sử dụng

*Kỹ thuật kẹp bình ñường tăng insulin máu (BĐTIM)

Phương pháp này ñược coi là chính xác nhất, là “tiêu chuẩn vàng” Nồng ñộ glucose ñược kẹp chặt hay cố ñịnh ở một mức nhất ñịnh trong khi ñánh giá sự tiết của insulin hoặc cố ñịnh nồng ñộ insulin trong khi ño hoạt tính của nó Kỹ thuật “kẹp glucose” ñược thực hiện như sau:

Tiêm insulin vào tĩnh mạch ñể nâng cao nồng ñộ insulin lúc ñói, sau ñó truyền tĩnh mạch liên tục ñể duy trì nồng ñộ insulin vào khoảng 100 µU/ml Trong khi ñó bệnh nhân ñồng thời ñược truyền glucose tĩnh mạch ñể ngăn không cho giảm glucose máu và “kẹp” hay duy trì nồng ñộ glucose 90mg/dl (5,0 mmol/L) Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô ngoại vi và qua ñó tính ñược sự chuyển hoá glucose qua trung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại

mô

Nếu khi làm nghiệm pháp bệnh nhân cần một lượng lớn glucose ñể duy trì nồng ñộ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp ñó không kháng insulin hoặc có kháng nhẹ với insulin Ngược lại nếu chúng ta chỉ cần một lượng nhỏ glucose ñể duy trì nồng ñộ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp ñó kháng mạnh với insulin

Đây là kỹ thuật xâm nhập và khá phức tạp, ñòi hỏi yêu cầu kỹ thuật và thời gian do vậy khó thực hiện trên cộng ñồng

*Nghiệm pháp dung nạp insulin (insulin tolerance test)

Tiêm tĩnh mạch insulin sau ñó ñịnh lượng glucose máu Phương pháp này ñơn giản nhưng có nguy cơ gây hạ glucose máu nên hiện nay ít ñược áp dụng

*Nghiệm pháp dung nạp insulin ñường tĩnh mạch (intravenous insulin tolerance test, minimal model)

Bonora ñã ñưa ra phương pháp này với một vài cải tiến ñể khắc phục nhược ñiểm của phương pháp trên [38] Thời gian tiến hành phương pháp chỉ kéo dài 15 phút và glucose máu ñược ño mỗi phút nên tránh ñược tai biến hạ

22,5 HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance-Chỉ số kháng insulin theo phương pháp ñánh giá ổn ñịnh nội môi

I0: nồng ñộ insulin lúc ñói tính bằng µU/ml

G0: nồng ñộ glucose lúc ñói tính bằng mmol/L

Phương pháp này phản ánh sự nhạy cảm isulin ở tình trạng cơ bản thật

sự trong khi các phương pháp khác phải tiêm hay truyền glucose (hoặc insulin) Được coi là kháng insulin khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị

trên của nhóm chứng như Tổ chức Y tế thế giới ñã quy ước năm 1998 [39,72]

Chỉ số HOMA ñánh giá chức năng tế bào bêta (%B), ñộ nhạy insulin (%S) và kháng insulin (IR) ở trạng thái ổn ñịnh bằng cách so sánh với phân vị nhóm chứng Các chỉ số này tuơng ñương, tuy không hoàn toàn bằng các chỉ

số ước tính chức năng tế bào beta và ñộ nhạy insulin trạng thái không ổn ñịnh

bằng phương pháp ngoại sinh (có kích thích) như phương pháp “kẹp glucose”, dung nạp glucose ñường tĩnh mạch hay ñường uống

Năm 1976, R.Turner và R.Holman phát triển khái niệm mức ñộ glucose

và insulin huyết tương lúc ñói ñược quyết ñịnh một phần bởi “vòng phản ứng” của tế bào beta Họ xác ñịnh nồng ñộ glucose lúc ñói phản ánh một cơ chế bù ñắp ñể duy trì nồng ñộ insulin lúc ñói khi có sự suy giảm bài tiết insulin và nồng ñộ insulin lúc ñói ñược tăng lên tỷ lệ thuận với sự suy giảm

ñộ nhạy insulin Dựa trên giả ñịnh ñó, một mô hình toán học ñã ñược xây dựng ñể ñánh giá chức năng tế bào beta và ñộ nhạy insulin, dựa trên nồng ñộ glucose và insulin lúc ñói ño ñược

Năm 1985, David Matthews và các cộng sự giới thiệu một mô hình hoàn chỉnh hơn - mô hình Homeostasis Assessment Model (HOMA, tạm dịch là “mô hình ñánh giá ổn ñịnh nội môi”) Mô hình ñược viết bằng ngôn ngữ Fortan, có

ñể ý hơn ñến yếu tố thu nạp glucose ngoại biên, có thể dùng số liệu nồng ñộ lúc ñói của insulin ñặc trưng, C-peptide, thay cho chỉ số insulin RIA Bên cạnh mô hình chạy trên ngôn ngữ Fortan, có một bộ các phương trình hồi qui tuyến tính cho phép ước tính giá trị gần ñúng của chỉ số %B và chỉ số kháng insulin (IR) – thay cho chỉ số ñộ nhạy insulin, thực chất là nghịch ñảo chỉ số này (100/%S) Các phương trình này ñã ñược sử dụng rộng rãi ñể ñánh giá chức năng tế bào beta và kháng insulin trong các nghiên cứu qui mô lớn

Năm 1998, J.Levy và cs công bố một mô hình HOMA cập nhật (HOMA2), tính ñến sự biến ñộng về kháng glucose trong gan và ngoại biên, tăng tiết insulin trong trường hợp nồng ñộ glucose huyết tương trên 10 mmol/L (180 mg/dL), sự ñóng góp của tiền insulin trong cơ thể Mô hình cũng ñược hiệu chỉnh ñể tính giá trị %B (chức năng tế bào beta) và %S trên thang 100% của những người trưởng thành trẻ tuổi, sử dụng những nghiên cứu lâm sàng về insulin, insulin ñặc trưng hoặc C-peptide [77] Năm 2004, phần mềm tính chỉ số HOMA ñược G.Hines, I.Kennedy and R.Holman công

bố và liên tục cập nhật Phần mềm ñược cung cấp miễn phí cho phép các nhà nghiên cứu tính các chỉ số %B, % S, IR theo mô hình HOMA một cách dễ dàng [52] Hiện nay, HOMA IR là chỉ số ñược sử dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu và ñiều trị lâm sàng, nhờ khả năng ñánh giá chính xác ñộ nhạy insulin ở trạng thái cơ bản, xét nghiệm và tính toán ñơn giản hơn nhiều so với phương pháp kẹp glucose hay các phương pháp thay thế khác

* Chỉ số QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

1 QUICKI =

log(I0) + log(G0)

I0: nồng ñộ insulin máu lúc ñói tính bằng µU/ml

G0: nồng ñộ glucose máu lúc ñói tính bằng mg/dL

WHO quy ñịnh có kháng insulin khi chỉ số QUICKI nhỏ hơn tứ phân vị thấp nhất trong nhóm chứng [95] Năm 2000, A.Katz và các cộng sự ñã thử nghiệm và giới thiệu một công thức mới ñơn giản và hiệu quả hơn ñể ñánh giá

ñộ nhạy insulin, ñặt tên là chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index, tạm dịch là Chỉ số ñánh giá nhanh ñộ nhạy insulin), ñược tính từ nồng ñộ insulin và glucose máu lúc ñói, với công thức QUICKI= 1/[log(I0) +log(G0)] Bằng cách lấy logarit nồng ñộ insulin máu lúc ñói, có phân phối lệch, chỉ số này có phân phối chuẩn hơn, liên hệ tốt hơn với chỉ số kháng insulin tính bằng phương pháp kẹp glucose Bằng phép lấy nghịch ñảo, QUICKI có liên hệ cùng chiều với phương pháp kẹp glucose [74] QUICKI không phải là một mô hình hoàn toàn mới, mà có thể xem nó là logarit hóa và ñảo ngược của HOMA-IR Katz và các cộng sự, và sau ñó nhiều người khác

ñã nghiên cứu ứng dụng chỉ số QUICKI với nhiều nhóm ñối tượng khác nhau,

từ bệnh nhân ĐTĐ, THA, người tăng cân… tới chuột và chuột bạch Nhiều nghiên cứu cho thấy chỉ số QUICKI có tương quan tốt hơn với phương pháp kẹp glucose so với HOMA IR [42,46]

*Chỉ số ISI0-120 (chỉ số ñộ nhạy của insulin)

(m/MPG) ISI0-120 =

log(MSI) ISI: Insulin Sensitivity Index

* Ngoài ra, người ta còn sử dụng một số chỉ số khác như:

-Chỉ số I0/G0 (tỷ lệ insulin và glucose lúc ñói), chỉ số AUC (Area Under the Curve - tỷ số diện tích dưới ñường biểu diễn)

-Chỉ số MMAMG (Minimal Model Approximation of the Metabolism of Glucose)

-Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng ñộ triglycerid và insulin máu lúc ñói) do McAuley ñề xuất, công thức tính:

F(x)= exp[2.63 − 0,28 lnI0(µU/ml) – 0,31 lnTG (mmol/L)]

* Chức năng tế bào beta

20 x FI Chức năng tế bào beta =

G – 3,5 FI: Nồng ñộ insulin máu lúc ñói, ñơn vị ño là µU/ml

G: Glucose lúc ñói, ñơn vị tính bằng mmol/L

1.2.8 Các nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

1.2.8.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Năm 1939, Himsworth và Kerr nghiên cứu mức ñộ kháng insulin trong hai nhóm: một nhóm có tăng glucose máu, một nhóm không tăng glucose máu,ñánh giá sự nhạy cảm insulin sau thử nghiệm phối hợp glucose và insulin, kết quả cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có sự suy giảm bài tiết insulin so với người không bị ĐTĐ

Năm 1950 các công trình nghiên cứu của J.Vague ñã chứng minh nguy

cơ của béo phì với sự xuất hiện của ĐTĐ và vữa xơ mạch máu

Năm 1960 Yalow và Berson nghiên cứu kháng insulin ở người ĐTĐ và người béo không ĐTĐ có tăng huyết áp bằng phương pháp ñịnh lượng insulin máu, dùng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ Cuối những năm 70 kháng insulin ñã ñược các tác giả nghiên cứu và phát hiện bằng sử dụng kỹ thuật kẹp glucose

ñể ñánh giá sự nhạy cảm của insulin

Năm 1975 Reaven và cộng sự sử dụng test ức chế insulin cũng thấy khả năng “kích thích” tiếp nhận glucose của mô ñích giảm xuống [82]

Năm 1981 Pyorala khảo sát trong 5 năm những bệnh nhân không bị ĐTĐ bằng phương pháp ñịnh lượng insulin trước và sau nghiệm pháp dung nạp glucose ñã cho thấy tương quan tuyến tính giữa bệnh mạch vành và kháng insulin

Năm 1985 Modan nghiên cứu trên 2475 người, thấy tăng nồng ñộ insulin khi ñói và hai giờ sau nghiệm pháp tăng ñường huyết, có liên quan với tình trạng béo phì, rối loạn dung nạp glucose, tuổi, tình trạng tăng huyết áp Lucas và cộng sự cũng ghi nhận sự liên hệ giữa insulin khi ñói với trị số huyết

áp ở bệnh nhân béo phì [78]

Năm 1989 J.Levy và D.Matthew đưa ra phương pháp đánh giá tình trạng kháng insulin bằng chỉ số HOMA dựa vào nồng độ insulin (hoặc C- peptid) kết hợp với nồng độ glucose máu [77]

Năm 1991 nghiên cứu của Haffner đã chứng minh các yếu tố liên quan đến sự kháng insulin như béo phì, ĐTĐ type 2, rối loạn dung nạp glucose, tăng huyết áp, tăng triglyceride, tăng cholesterol với sự giảm thấp HDL-C [57]

Charles và cộng sự (1991) nghiên cứu kháng insulin qua kĩ thuật kẹp glucose cho thấy kháng insulin ở người trên 40 tuổi rất cĩ giá trị trong chẩn đốn sớm ĐTĐ

Năm 1996 Defronzo và cộng sự khi dùng kĩ thuật “kẹp bình đường tăng insulin máu” đã đưa ra kết luận quan trọng là tình trạng kháng insulin cũng là đặc điểm thường thấy, khơng chỉ ở người ĐTĐ type 2 thừa cân, béo phì, mà cịn cĩ cả ở bệnh nhân ĐTĐ thể gầy [44]

1.2.8.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

Nguyễn Kim Lương (2000) đã nghiên cứu RLLPM ở BN ĐTĐ type 2

cĩ và khơng THA nhận thấy nồng độ insulin, chỉ số kháng insulin ở 3 nhĩm tăng cao hơn nhĩm chứng và nhĩm ĐTĐ cĩ tăng insulin cĩ tỷ lệ béo phì, THA và RLLPM cao hơn nhĩm ĐTĐ khơng tăng insulin máu [13]

Nguyễn Bá Việt, Hồng Trung Vinh (2004) khi nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 đã nhận thấy chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cao hơn người bình thường [24]

Nguyễn Hải Thủy, Nguyễn Đức Quang (2004) nghiên cứu chức năng tế bào bêta tụy và kháng insulin trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 phát hiện sau 40 tuổi nhận thấy tình trạng tăng insulin máu và chỉ số kháng insulin ở nhĩm ĐTĐ cao hơn nhĩm chứng [23]

Nguyễn Cửu Lợi (2003) nghiên cứu kháng insulin ở BN nam có bệnh mạch vành nhận thấy kháng insulin là yếu tố ñộc lập của bệnh mạch vành [12]

Lê Thanh Hải (2006) nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân

có tai biến mạch máu não Tác giả sử dụng chỉ số HOMA-IR và QUICKI ñể xác ñịnh kháng insulin và nhận thấy tỉ lệ kháng insulin ở bệnh nhân nhồi máu não thay ñổi từ 29,55% ñến 50% tùy thuộc vào các chỉ số dùng ñể ñánh giá và ñiểm cắt giới hạn tương ứng [6]

Nguyễn Đức Ngọ (2008) nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có rối loạn chuyển hóa lipid Tác giả sử dụng chỉ số HOMA-IR và QUICKI ñể xác ñịnh tình trạng kháng insulin của ñối tượng nghiên cứu và nhận thấy nhóm ĐTĐ type 2 béo phì, RLLPM có tỷ lệ kháng insulin cao hơn nhóm ĐTĐ type 2 không có béo phì, RLLPM [16]

Ngô Thị Tuyết Nga(2009) nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 phát hiện lần ñầu ở Bệnh viện Bạch Mai ñể xác ñịnh tình trạng kháng insulin thông qua HOMA và QUICKI và nhận thấy có mối liên quan giữa các chỉ số kháng insulin với huyết áp tâm thu, BMI, RLLPM, HbA1c [15]

1.3 Hội chứng chuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa – một tình trạng kháng insulin, còn ñược gọi là hội chứng X hay hội chứng rối loạn chuyển hóa, ñược quan tâm ñặc biệt vì ảnh hưởng của nó ñến sức khỏe cộng ñồng [1,76]

Người kháng insulin có thể biểu hiện nhiều hội chứng trên lâm sàng bao gồm tăng huyết áp, hội chứng buồng trứng ña nang (PCOS), các rối loạn chuyển hóa như rối loạn dung nạp glucose, rối loạn lipid máu và tình trạng tăng ñông Hơn nữa, kháng insulin còn là yếu tố nguy cơ phát triển ĐTĐ và vữa xơ ñộng mạch [10] Hội nghị quốc tế ñầu tiên về hội chứng kháng insulin (IRS) ñược tổ chức vào ngày 21-22/11/2003 tại Los Angeles, California, Hoa

Kỳ Hội chứng này được cơng nhận và cĩ mã số bệnh trong phân loại bệnh quốc tế (ICD-9) là 277.7 với tên gọi hội chứng rối loạn chuyển hĩa Gerald

M Reaven, MD, Stanford University School of Medicine, Stanford, California cho rằng mơ mỡ và mức độ hoạt động thể lực đĩng gĩp 25% nguyên nhân gây HCCH (mỗi loại), 50% cịn lại do gen gây ra Hội chứng X

do giáo sư Reaven đưa ra, bao gồm kháng insulin, tăng insulin máu, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, ĐTĐ Ơng cho rằng chỉ số TG > 130 mg/dL và TG/HDL > 3 và insulin > 15 mIU/mL là điểm cắt phát hiện kháng insulin tốt hơn tiêu chuẩn chẩn đốn HCCH của Adult Treatment Panel (ATP) III [83] Như vậy mỗi quốc gia, chủng tộc nên cĩ một giá trị tham khảo của riêng mình H.Fenster và S.Kim, cộng tác cùng Reaven, cho rằng chỉ số khối cơ thể (BMI)>25, 60% cĩ kháng insulin, nếu vịng bụng

> 88 cm ở nữ hoặc > 102 cm ở nam, 68% cĩ kháng insulin Để nhận biết được các bệnh nhân cĩ HCCH cĩ kháng insulin trên lâm sàng hay khơng, rất nhiều các tổ chức đã nghiên cứu và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đốn Tiêu chí chính được sử dụng rộng rãi tại Mỹ là tiêu chuẩn của Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol/Phiên bản 3 điều trị cho người trưởng thành National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) [89]

- Tiêu chuẩn của NCEP/ATP III để chẩn đốn HCCH gồm các tiêu chí sau

(chẩn đốn khi cĩ ≥ 3/5 tiêu chí)[89]:

• Vịng eo ≥ 102 cm ở nam, hoặc ≥ 88 cm ở nữ

• Nồng độ TG máu lúc đĩi ≥ 150mg/dL

• Huyết áp ≥ 130/85 mmHg

• Nồng độ HDL –C < 40mg/dL ở nam, hoặc < 50mg/dL ở nữ

• Nồng độ glucose máu lúc đĩi ≥ 100 mg/dL

Theo thống nhất chung của ATP III sửa đổi 2005, tất cả các tiêu chuẩn trên được giữ nguyên, riêng vịng eo chỉnh sửa cho phù hợp với từng quốc gia, đối với người Châu Á là ≥ 90 cm ở nam, ≥ 80 cm ở nữ

- Tiêu chuẩn chẩn đốn HCCH của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)[95]:

• ĐTĐ type 2

• Tăng đường máu lúc đĩi ở ngưỡng 101 – 125 mg/dL

• Rối loạn dung nạp glucose (IGT), nồng độ glucose 2 h sau khi uống 75g glucose là 140-199mg/dL

• Ngưỡng thu nạp glucose nhỏ hơn tứ phân vị nhỏ nhất của quần thể bình thường khi làm nghiệm pháp kẹp bình đường tăng insulin máu (nếu nồng độ glucose máu lúc đĩi bình thường)

• Các tiêu chí phụ khác phải bao gồm ít nhất 2 trong các tiêu chí sau:

+ Đang sử dụng thuốc hạ huyết áp, hoặc huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg, hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg, hoặc cả hai

+ Nồng độ TG máu lúc đĩi ≥ 1,7 mmol/L

+ Nồng độ HDL –C < 0,9 mmol/L ở nam, hoặc < 1,0 mmol/L ở nữ

+ BMI ≥ 30 kg/m2 và/hoặc WHR ≥ 0.9 ở nam, hoặc ≥ 0.85 ở nữ

+ Albumin niệu ≥ 20 mcg/phút hoặc albumin/creatinin niệu ≥ 30 mg/g

- Hội các nhà nội tiết học lâm sàng của Mỹ (AACE) đưa ra tiêu chuẩn chẩn

đốn HCCH như sau [30]:

+ Các yếu tố nguy cơ kèm theo:

o Tiền sử gia đình cĩ người mắc ĐTĐ type 2

o Chủng tộc cĩ nguy cơ cao

ATP III sử dụng nồng độ glucose máu lúc đĩi để đánh giá mức độ dung nạp glucose, trong khi WHO và AACE sử dụng các tiêu chí phải tiến hành nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống giúp phát hiện các cá thể cĩ nguy cơ bị tổn thương nội mạc vì

tăng đường huyết (vì rối loạn dung nạp glucose được coi là một yếu tố nguy

cơ độc lập đối với rối loạn chức năng tế bào nội mạc) và do đĩ cĩ nguy cơ mắc bệnh tim mạch

Để thống nhất các ý kiến trên tồn cầu, Hiệp hội ĐTĐ thế giới đưa ra định nghĩa HCCH nhằm giúp phát hiện sớm và kiểm sốt chặt chẽ hội chứng này, làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và đái tháo đường

Theo định nghĩa của IDF, tiêu chuẩn chẩn đốn HCCH bao gồm béo bụng (Vịng bụng ≥ 90 cm ở nam, hoặc ≥ 80 cm ở nữ cho người châu Á ) cộng với 2 trong các tiêu chí sau:

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

Bệnh nhân được chẩn đốn ĐTĐ type 2 dựa vào các tiêu chuẩn của Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) 2009[30], thỏa mãn một trong các tiêu chuẩn sau:

• Đường máu tĩnh mạch lúc đĩi ≥ 126mg/dl (7 mmol/l) (làm xét nghiệm 2 lần), hoặc

• Đường máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) ( Làm xét nghiệm 2 lần), hoặc

• Đường máu tĩnh mạch 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

• Hoặc cĩ triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ hay đang dùng các thuốc điều trị ĐTĐ

Bệnh nhân được chẩn đốn cĩ HCCH dựa vào tiêu chuẩn củaNCEP/ATP III đã chỉnh sửa năm 2005 áp dụng cho người Châu Á bao gồm các tiêu chí sau (chẩn đốn khi cĩ ≥ 3/5 tiêu chí)[89]:

• Vịng eo ≥ 90 cm ở nam, hoặc ≥ 80 cm ở nữ

• Nồng độ triglycerid máu lúc đĩi ≥ 150mg/dL

• Huyết áp ≥ 130/85 mmHg

• Nồng độ HDL –C < 40mg/dL ở nam, hoặc < 50mg/dL ở nữ

• Nồng ñộ glucose máu lúc ñói ≥ 100 mg/dL

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân không ñồng ý

Bệnh nhân mắc các bệnh :

+ Nội tiết: hội chứng Cushing, cường giáp,suy giáp

+ Đang bị nhiễm khuẩn hoặc bị ung thư

+ Bệnh mãn tính: suy gan, suy thận

Bệnh nhân bị ĐTĐ thứ phát sau sử dụng một số thuốc như steroid

Bệnh nhân bỏ cuộc trong quá trình nghiên cứu

2.2 Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 1/2009 ñến tháng 6 năm 2010

2.3 Phương pháp tiến hành

2.3.1 Hỏi tiền sử và thông tin cá nhân: Thông qua những câu hỏi ghi trên

phiếu ñiều tra, bao gồm:

• Tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, ñịa chỉ, ñiện thoại, chế ñộ ăn uống…

• Hỏi tiền sử gia ñình: bố, mẹ, anh chị em ruột có ai bị bệnh ĐTĐ hay không

• Tiền sử bản thân: khai thác bệnh nhân về tiền sử có mắc các bệnh như ĐTĐ, tăng huyết áp Nếu là phụ nữ hỏi xem có tiền sử sản khoa ñặc biệt ( ĐTĐ thai kỳ, sinh con to ≥ 4kg ) Thuốc ñang sử dụng

2.3.2 Khám lâm sàng

Hỏi bệnh và tập hợp các triệu chứng:

Các triệu chứng của bệnh ĐTĐ, các triệu chứng về biến chứng của bệnh nhân ĐTĐ Bệnh nhân ñược ño chiều cao, cân nặng, vòng bụng, vòng hông (tất cả các thủ tục cân, ño ñược tiến hành vào buổi sáng lúc ñói

2.3.2.1 Đo chỉ số khối cơ thể (BMI)

-Đo trọng lượng cơ thể (P): Dùng cân bàn, kết quả tính bằng kg, sai số không quá 100g

-Đo chiều cao (H): Dùng thước ño có gắn với cân, kết quả tính bằng m và sai số không quá 0,5 cm

-Tính chỉ số khối lượng cơ thể (BMI – Body Mass Index)

BMI (kg/m) = cân nặng (kg) / [chiều cao (m)]2

Phân loại BMI dựa theo tiêu chuẩn của Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á

Bảng 2.1 Phân loại BMI theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á năm 2001

-Đo vòng bụng: Bằng thước dây không chun giãn Người bệnh ñứng thẳng, hai

chân rộng bằng chiều ngang hai vai Vị trí ño sát bờ trên của xương mào chậu ngang qua rốn Thước dây có chia ñơn vị ñến 0,1 cm

-Đánh giá kết quả theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á:

- Bình thường: Nam <90 cm, nữ < 80cm

- Béo bụng: Nam ≥ 90 cm, nữ ≥ 80 cm

-Đo vòng hông: Bằng thước dây không chun giãn Người bệnh ở tư thế ñứng thẳng,

hai chân rộng bằng chiều ngang hai vai Đo vòng hông ở hai vị trí ngang qua 2 mấu chuyển của xương ñùi Số ño lấy tròn ñến 0,1 cm

2.3.2.3 Đo huyết áp

Tất cả các bệnh nhân ñều ñược ño bằng huyết áp kế thủy ngân ñược sản xuất tại Nhật Bản.Đo huyết áp ñược tiến hành vào buổi sáng Tăng huyết áp

ñược xác ñịnh khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và /hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg Phân loại THA theo JNC VII (Joint National Committee

of United Stated)

Bảng 2.2 Phân loại huyết áp theo JNC – VII 2003

Phân loại huyết áp HATTh (mmHg) HATTr (mmHg)

Ghi chú: HATTh: huyết áp tâm thu, HATTr: huyết áp tâm trương

2.3.3 Các xét nghiệm sinh hóa (làm tại Khoa Sinh hóa - BV Lão khoa T.W.) Lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng sau 8h ÷ 10h nhịn ñói

2.3.3.1 Định lượng glucose máu:

∗ Phương pháp ñịnh lượng: Enzym so màu trên máy phân tích tự ñộng Architect Ci4100

∗ Nguyên lý: Glucose trong huyết thanh bị oxy hóa dưới tác dụng của glucose oxydase (GOD) tạo thành gluconic acid và H2O2;

H2O2 kết hợp với phenol và antipyrin dưới tác dụng của peroxidase tạo phức chất màu ñỏ, ñậm ñộ màu tỷ lệ thuận với nồng ñộ glucose

GOD

Glucose + O2 → Glucosenic acid + H2O2

GOD

H2O2 + 4 amino antipyrin + phenol → Quinoneimin + 4 H2O

Đo mật ñộ quang của phức hợp ở bước sóng 546nm

Mật ñộ quang ño ñược tỉ lệ với nồng ñộ glucose trong bệnh phẩm

2.3.3.2 Định lượng insulin máu:

∗ Phương pháp ñịnh lượng: Insulin máu ñược ñịnh lượng theo phương pháp miễn dịch hóa phát quang linh hoạt CMIA (Chemiluminescent Magnetic Immunoassay) trên máy xét nghiệm Architect Ci4100 Insulin trong huyết thanh hoặc huyết tương ñược gắn với kháng thể kháng insulin ñơn dòng có gắn

vi hạt từ tính Kháng thể kháng insulin ñược ñánh dấu bằng Acridinium Quá trình ñịnh lượng miễn dịch 1 bước với công nghệ Chemiflex Sau khi rửa, dung dịch Trigger và Pre-trigger ñược thêm vào hỗn hợp phản ứng Nồng ñộ insulin trong máu thử ñược tính toán dựa theo ñơn vị ánh sáng phát ra (RLU) RLU ñược phát hiện bởi hệ thống quang học trong máy Đơn vị ño pmol/l Chuyển ñổi ñơn vị µU/ml = pmol/l x 0,138

2.3.3.3 Định lượng HbA1c

∗ Định lượng hemoglobin glycosyl (HbA1c) bằng phương pháp miễn dịch ñộ ñục Định lượng hemoglobin (Hb) bằng kỹ thuật ño quang ở bước sóng 570nm Tính tỷ lệ theo công thức:

+2.76

∗ giá trị bình thường < 6.5%

2.3.3.4 Định lượng các thành phần lipid máu:

-Cholesterol toàn phần: Phương pháp ñịnh lượng dựa theo phương pháp enzyme so màu.Bình thường: < 5,2 mmol/L; Tăng: ≥ 5,2 mmol/L

-Triglycerid: Phương pháp ñịnh lượng dựa theo phương pháp enzyme so màu Bình thường: < 1,7 mmol/L ; Tăng: ≥ 1,7 mmol/L

-HDL-C (High density lipoprotein cholesterol): Phương pháp ñịnh lượng:

Enzym so màu Bình thường: > 1,0 mmol/L; Giảm: ≤ 1,0 mmol/L

HbA1c (g/dl) × 100

% HbA1c = 0,82 ×

Hemoglobin (g/dl)

-LDL-C (low density lipoprotein cholesterol): ñịnh lượng trực tiếp theo

phương pháp enzyme, bình thường: < 3,1 mmol/L ; Tăng: ≥ 3,1 mmol/L

Bảng 2.3 Phân loại rối loạn Lipid máu theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam (2006)

Các thông số Bình thường Có rối loạn

5,22