tài liệu đợt cấp SUY GAN MẠN TÍNH

Yếu tố thúc đẩy ĐCSGM• Nhiễm / không nhiễm trùng/ chất gây độc gan Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease.edition 8.. 5, D • Bệnh gan ứ mật Cholestatic

ĐỢT CẤP SUY GAN MẠN TÍNH

(Acute-on chronic liver failure)

ĐỒNG THUẬN APASL 2014

TS.Lê Thành Lý

TK Khoa Nội tiêu hóa – BV Chợ Rẫy

• Suy gan cấp có thể xảy ra trên bệnh nhân:

- không mắc bệnh gan trước đó

- trên nền suy gan mạn của bệnh gan mạn tính đã biết / không biết, hoặc mất bù dần của bệnh lý gan giai đoạn cuối

• Đợt cấp của suy gan mạn (ĐCSGM) có

nhiều nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng đa dạng và tỷ lệ tử vong cao.

• Cụm từ này được sử dụng lần đầu tiên

năm 1995

Ohnishi H, Sugihara J, Moriwaki H, Muto Y

Acute-onchronic liver failure Ryoikibetsu Shokogun Shirizu

1995;7:217–219

• ĐCSGM thường xảy ra trên bệnh nhân xơ

gan với bệnh cảnh lâm sàng khác biệt từ sinh lý bệnh, đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân và nhiễm khuẩn đóng vai trò quan

trọng.

• Đặc điểm lâm sàng của ĐCSGM : diễn

tiến nhanh, suy đa tạng và tần suất tử

vong ngắn hạn và trung hạn từ 50-90%.

Jalan R, Williams R 2002.

• APASL đã thành lập nhóm nghiên cứu ,

đánh giá và đưa ra đồng thuận năm

2004,2009 và 2014.

Sarin S.K et al Hepatol Int.2009 3:269–282

Bệnh gan mạn tính ?

- Gan nhiễm mỡ

- NASH

- Viêm gan mạn

- Xơ gan còn bù

- Xơ gan mất bù

Yếu tố thúc đẩy ?

- Virut

- Nhiễm vi khuẩn

- Rượu/ các độc tố

- Xuất huyết do vỡ TMTQ

- đợt bùng phát của HBV

Yếu tố chẩn đoán “suy gan” của ĐCSGM?

- vàng da

- nồng độ bilirubine máu

- triệu chứng mất bù

- thời gian khởi phát: 2,4,6 tuần?

- bệnh não gan, HC gan thận

- Xuất huyết do vỡ TMTQ

• Định nghĩa suy gan cấp của AASLD

- INR >1.5,

- rối loạn tri giác

- diễn tiến <26 tuần.

Sarin S.K etal Hepatol Int.2009 3:269–282

ĐCSGM theo EASL-AASLD

• “Bệnh cảnh lâm sàng nặng cấp tính của bệnh gan mạn, thường liên quan đến các yếu tố thúc đẩy và làm tăng tỷ lệ tử vong trong vòng 3 tháng do suy đa tạng.”

Olson JC,Garcia-Tsao G, et al.

Hepatology 2011.

• Rajiv Jalan Journal of Hepatology 2012 vol 57

Khuyến cáo của APASL

• Định nghĩa ĐCSGM:

Vàng da, rối loạn đông máu, có biến

chứng cổ trướng/ bệnh não gan trong

vòng 4 tuần trên bệnh nhân đã được chẩn đoán/ không được chẩn đoán bệnh gan

mạn (2a, B)

Yếu tố thúc đẩy ĐCSGM

• Nhiễm / không nhiễm trùng/ chất gây độc gan

Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver

Disease.edition 8 Philadelphia: WB Saunders; 2006 p 1731.

• Không do nhiễm trùng :

- Rượu

- chất gây độc gan

- thảo dược

- bệnh Wilson

- can thiệp phẫu thuật

- xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản

Lee WM, et al Hepatology 2008

Khuyến cáo

- Nguyên nhân nhiễm trùng:

• Hepatotropic và nonhepatotropic viruses (1a, A)

• Viêm gan hoạt động do nhiễm HBV/ HCV (2b, B)

• Các tác nhân nhiễm khuẩn khác (5, D)

– Nguyên nhân không do nhiễm trùng:

• Alcohol (1a, A)

• Chất gây độc gan, thảo dược (2b, B)

• Viêm gan tự miễn/ bệnh Wilson (3b, B)

• Can thiệp phẫu thuật (3b, B)

• Xuất huyết do vỡ TMTQ (4, C)

Nguyên nhân gây bệnh gan mạn

• Các nước phương tây

– Xơ gan rượu 50-70%

Khuyến cáo

• Xơ gan còn bù (1a, A)

• NASH ( nonalcoholic steatohepatitis) (5, D)

• Bệnh gan ứ mật (Cholestatic liver disease) (2b, B)

• Bệnh gan chuyển hóa (Metabolic liver disease) (2b, B)

• Gan nhiễm mỡ (5, D)

Khuyến cáo

– Vàng da (serum bilirubin ≥5 mg/dl

[85 μmol/l]) và rối loạn đông máu (INR ≥1.5

or PT <40%) (2a, B)– Cổ trướng và/ hoặc bệnh não gan được xác

định trên lâm sàng (2b, B)

Sinh lý bệnh

• Hiện diện của SIRS (systemic inflammatory response syndrome), kèm phóng thích các cytokin

• Nội độc tố ( endotoxemia)

• Rối loạn chức năng bạch cầu

• Tăng nitric oxide

Polson J, Lee WM Hepatology 2005;41:1179-97.

• Cytokines tiền viêm  tăng hiện tượng hoại tử và quá trình chết tế bào gan , ứ mật và xơ hóa

• Wasmuth và cs : “suy thoái” miễn dịch tương tự trong bệnh cảnh nhiễm trùng máu

Wasmuth HE, et al.J Hepatol 2005.

• Suy chức năng trầm trọng của BC đa nhân  tăng nguy cơ nhiễm trùng , suy tạng và tỷ lệ tử vong.

• Phản ứng oxide trong quá trình viêm làm tăng sản xuất nitric oxide (NO) giãn mạch và rối loạn tuần hoàn gan và thận

Mookerjee RP, et al Hepatology 2007

Chuyển dịch vi khuẩn /

Sự nhiễm khuẩn

Rối loạn huyết động gan và hệ

thống/ suy chức năng gan

Xơ gan còn bù

Xơ gan mất

SIRS

Tụt HA Suy thận Vàng da Bệnh não Rối loạn đông máu

Rajiv Jalan Journal of Hepatology 2012 vol 57

• Gan có vai trò quan trọng trong sự chuyển hóa chất asymmetric dimethyl-l-arginine (ADMA) -

chất ức chế men nitric oxide (NO) synthase

• Tăng ADMA là dấu ấn của dự hậu xấu trên bệnh nhân bị ĐCSGM

Vizzutti F, et al.Eur J Clin Invest 2007.

Lluch P, et al J Hepatol 2004;41:55-9.

Mookerjee RP, et al.Hepatology 2007;45:62-71.

Khuyến cáo

• Sinh lý bệnh chủ yếu của ĐCSGM:

năng của BC đa nhân trong suy tạng (2a)

tiên đoán tử vong trong ĐCSGM cần đánh giá thêm (3a, C)

nhân có ĐCSGM Dimethyl arginine score >1.23 xác định tỷ lệ tử vong cao (3b, C)

Nhiễm trùng máu và ĐCSGM

• Nhiễm trùng máu có vai trò quan trọng

trong hình thành ĐCSGM ; nhưng có vai trò như yếu tố thúc đẩy vẫn còn tranh cãi.

• Nhiễm trùng máu tự thân có thể gây suy tạng mà không cần tác động trực tiếp trên gan

Vai trò của cytokines

• Tăng các cytokines : TNF-alpha, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, and IFN

• Do nội độc tố, tế bào gan bị hoại tử

• Nhiều nghiên cứu gần đây đã xác định quá trình chuyển sang giai đoạn mất bù gây suy gan do hiện tượng đáp ứng viêm toàn thân cấp tính qua sự điều hòa bởi các cytokines

Ambrosino G, et al Acta Biomed 2003;74 Suppl 2:7-9.

Rolando N, et al Hepatology 2000;32:734-9

Huyết động học trong ĐCSGM

• Giảm đáp ứng với với chất gây giãn mạch như NO

• Bn ĐCSGM có giãn nhỏ TMTQ với độ chênh

TMG [13.2 mmHg (± 5.5)] TRONG XƠ GAN

CÒN BÙ → khả năng đáp ứng điều trị tốt

• giãn lớn TMTQ với độ chênh [18.2 mmHg (±

6.5)] trong XƠ GAN MẤT BÙ → dự hậu xấu, tỷ lệ tử vong cao

Jalan R, Blood Purif 2002 Kumar A, et al.Dig Dis Sci (2009) 54:869–878.

Khuyến cáo

– HVPG của bệnh nhân ĐCSGM thay đổi

tương ứng với tình trạng còn bù/ mất bù của bệnh gan mạn (3b)

– Giãn TMTQ lớn trên bệnh nhân ĐCSGM cho

dự hậu xấu (3b)

Mô học trong ĐCSGM

• Sinh thiết gan qua tĩnh mạch cảnh tương đối an toàn là một dự đoán tốt trên bệnh nhân ĐCSGM

• Dự hậu và cách điều trị tùy thuộc vào nguyên nhân,và mức độ hoại tử tê bào, mức độ xơ hóa.

Rastogi A, et al.

Liver biopsy is a good predictor of the outcome in

patients with Acute on Chronic Liver Failure

Hepatology 2008;48 Suppl 1.

• Hình ảnh mô học

- ứ mật typ 2 : tế bào gan phì đại có dáng hoa hồng, mức độ xơ hóa trung bình

- ứ mật typ 1: tăng sinh ống mật, (coarse

inspissated bile plugs) , mức độ xơ hóa nặng

• Trên lâm sàng : tổn thương dạng 2 khả năng

hồi phục cao; ngược lại với tổn thương 1

thường thấy trên bệnh nhân tử vong

Rastogi A,et al.

Liver biopsy is a good predictor of the outcome in patients with Acute on Chronic Liver Failure

Hepatology 2008;48 Suppl 1.

HÌnh ảnh mô học ứ mật typ I của ĐCSGM.

a hoại tử mức độ thấp.

b hoại tử mức độ cao.

c thoái hóa dạng eosinophil.

d ứ đọng mật

Hình ảnh mô học ứ mật typ II của ĐCSGM.

a ứ mật trong tế bào gan và apoptosis.

b tế bào gan phình to như bong bóng.

c hiện tương viêm lan tỏa.

d cầu nối các vách xơ

• Pattern I: tế bào gan phì đại như bong bóng có dạng hoa

hồng, ứ mật , mức độ xơ hóa trung bình

• Pattern II: tăng sinh ống mật, hoại tử bắc cầu, mức độ xơ

hóa gan nặng

theo từng trường hợp cụ thể (2a, B)

Vai trò của các thang điểm dự hậu trong ĐCSGM

• Bao gồm:

- Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation (APACHE) II and III,

- Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II và

Mortality Prediction Model (MPM) II,

- Logistic Organ Dysfunction System,

- Multiple Organ Dysfunction Score,

- Organ System Failure (OSF)

- Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)

• Trong nghiên cứu gộp của Cholangitas :

- OSF và SOFA dự đoán tốt hơn thang điểm

• ADMA (Asymmetric dimethylarginine),

• SDMA (stereo-isomer symmetric dimethylarginine )

• DAS (dimethyl arginine score) >1.23

(DAS =ADMA+SDMA) yếu tố dự đoán độ nặng tốt hơn CTP , MELD và chỉ số Maddrey's trên bệnh nhân Viêm gan do rượu

.

Mookerjee RP Hepatology 2007.

Khuyến cáo

Các thang điểm dự hậu như: CPT, MELD,

SOFA, và APACHE không khác biệt

trong ĐCSGM (3b, C)

Tử vong

• Tùy thuộc độ nặng và bệnh lý nền với các nguyên nhân khác nhau, tử vong do xơ gan 7%, Suy gan cấp 2.7% và ĐCSGM 4.7%

Fan ST , Hepatol Int August 2009

• Tỷ lệ tử vong trong vòng 3 tháng với thang điểm MELD trong ĐCSGM.

MELD 20–29 tử vong 56.0%

Xử trí ĐCSGM

• Thuốc kháng virut,

• Hệ thống “lọc gan” (Artificial support systems )

• Ghép gan

• HBV tái hoạt động (14-50%) trên bệnh nhân

dùng hóa trị liệu và tỷ lệ tử vong (5-12%) dù

điều trị thuốc kháng virut tích cực cần điều trị ngay từ đầu ( không dựa trên xét nghiệm DNA

và men ALT )

• Lamivudine cho điều trị ngắn hạn và các thuốc kháng virut khác cho điều trị dài hạn

• Điều trị phòng ngừa trước khi hóa trị liệu

Inoue T,et al Hepatogastroenterology 2007.

Liao CA, Br J Haematol 2002.

Hsu C, et al Hepatology 2008.

Khuyến cáo

đối với bệnh nhân ĐCSGM do viêm gan B (3b, C)

tenofovir cho điều trị dài hạn tránh tình trạng kháng thuốc (3b, C)

kháng virut trên bệnh nhân HBsAg-negative và

anti-HBc-positive (3b, C)

Vai trò của MARS (molecular adsorbent recirculating system) trong ĐCSGM

• Màng lọc bằng albumin có khả năng lọc các độc tố (Endogenous albumin bound toxins) như:

Aromatic amino acids, bilirubin, bile acids,

endogenous benzodiazepines, indols,

mercaptans, fatty acids chuổi ngắn và trung

bình, NO, phenols, prostacyclins, Tryptophan

• Làm giảm các cytokines: TNF-alpha , IL-10, vàIL-6

Sen S,et al.Liver Transpl 2004.

Guo LM,et al.Liver Int 2003;23 Suppl 3.

• Sự thay đổi được đánh giá qua sử dụng MARS : giảm bilirubin máu, cải thiện tình trạng não gan, thang điểm Child-Turcotte-Pugh , huyết áp động mạch trung bình, giảm kháng lực mạch hệ

thống, giảm cung lượng tim, cải thiện lưu lượng tuần hoàn não và chưc năng thận

S.K Sarin et al.

Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL) Hepatol Int.2009

Khuyến cáo

– MARS (Molecular adsorbent recirculating

system) không cải thiện tỷ lệ sống còn trên bệnh nhân ĐCSGM (1a, A)

– Vai trò điều trị bắc cầu của MARS cần đánh

giá thêm (2b, B)

– MARS có thể cải thiện bệnh não gan trên

bệnh nhân ĐCSGM (1a, A)

– Lọc huyết tương (Plasma exchange) cần

đánh giá thêm trong tương lai (3b, C)

Ghép gan trong ĐCSGM

• Có rất ít dữ liệu.

• Ghép gan nên chỉ định trong trường hợp bệnh nhân chỉ có thể sống trong 3 tháng.

• Chỉ định ghép gan sớm hơn nếu có HC

gan thận

• Kết quả ghép gan tốt hơn khi HC gan thận được kiểm soát bằng Terlipressin.

• Trong một nghiên cứu trên 149 bệnh nhân có ĐCSGM được ghép gan :

- tỷ lệ sống 5 năm là 93.2% trên bệnh nhân viêm gan B mạn.

- và 90.5% trên bệnh nhân đã xơ gan.

Fan ST et al Hepatol Int August 2009;3:571-81

Khuyến cáo

– Tiêu chuẩn chỉ định ghép gan trong

ĐCSGM:

điểm dự hậu thời gian sống còn của BN trong vòng 3 tháng (2b, B)

– Đặc biệt trong trường hợp vô niệu (3b, C) – Kết quả ghép tốt hơn khi HC gan thận được kiểm soát bằng Terlipressin (2b, B)

– Tiêu chuẩn không chỉ định ghép gan:

thuốc vận mạch ( nhiễm trùng máu, xuất huyết) (2a, B)

(2a, B)

The PIRO concept of acute-on chronic liver failure

• Predisposition Severity of cirrhosis

Kết luận

• ĐCSGM là thể lâm sàng riêng biệt.

• Định nghĩa ĐCSGM có khác nhau giữa APASL và EASL,AASLD

• Nhiễm khuẩn có vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của ĐCSGM.

• Sự sống còn của bệnh nhân tùy thuộc mức độ suy tạng.

• Với sự tiến bộ về y học và các nghiên cứu khác nhau ; nghiên cứu sự thay đổi về mô học sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh và mở ra chiến lược điều trị tốt

hơn bệnh lý này trong tương lai

Cám ơn sự theo dõi và chú ý của quý đồng nghiệp