Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ tại Viện Huyết học – truyền máu Trung ương

Đặt vấn đề Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính, tích lũy trong tủy xương và ở máu ngoại vi của loại tế bào non không biệt hóa hoặc ít biệt hóa, do đó trong công thức bạch cầu có khoảng trống bạch cầu và những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành của các dòng tế bào bình thường trong tủy xương. Tại Việt Nam, bệnh lơxêmi cấp chiếm tỷ lệ khá cao. Theo Bạch Quốc Tuyên và cs. [32], bệnh lơxêmi cấp chiếm 21% tổng số các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979-1984. Thời kỳ 1997-1999, theo Trần Thị Minh Hương và cs, tại Viện Huyết học –Truyền máu, bệnh lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ lệ 38,5%[13]. Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cs. [21], tỷ lệ này là 32,9% cũng đứng hàng đầu trong các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu, Viện Huyết học- Truyền máu trung ương. Nghiên cứu của Nguyễn Công Khanh và cs.[10] cho thấy tỷ lệ bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em là 42% các bệnh ung thư trẻ em vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em. Qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở người Việt Nam là 1,76- 2,1 người/100.000 dân [1], [32] tùy từng địa phương và thấp hơn so với Mỹ là 3- 5 người [9]. Chính sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xương của loại tế bào non ác tính dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào máu bình thường, đồng thời sự phân hủy của các tế bào ác tính đd tạo nên các triệu chứng lâm sàng đa dạng như thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn.v.v.. Trong đó, biến chứng xuất huyết nói riêng, rối loạn đông máu nói chung và đặc biệt là ĐMNMRR thường xuất hiện đột ngột, diễn biến trầm trọng và rất nhanh. Đây là nguyên nhân thường gặp nhất, đe dọa tính mạng và gây tử vong cho bệnh nhân [8], [24], [46]. Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của ngành Huyết học-Truyền máu và các loại thuốc điều trị mà bệnh lơxêmi cấp nói riêng, bệnh ung thư nói chung đd có thể được điều trị, bệnh nhân được kéo dài thời gian sống hoặc khỏi hoàn toàn, tuy nhiên ĐMNMRR vẫn luôn là vấn đề nan giải và chiếm tỷ lệ cao trong số các biến chứng dẫn đến sự thất bại trong điều trị, do vậy rối loạn đông máu nói chung và ĐMNMRR nói riêng cần phải được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời. ĐMNMRR ở những bệnh nhân bệnh máu ác tính cũng như bệnh lơxêmi cấp cũng đd được một số tác giả trong nước [11], [14], [16], [18], [19], [25] và ngoài nước đề cập [38], [45], [55], [61], [70], [73], nhưng chưa có tác giả nào tập trung đi sâu vào nghiên cứu để đưa ra các yếu tố có giá trị trong phác đồ chẩn đoán và đánh giá hiệu quả điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. Để các bác sỹ lâm sàng điều trị bệnh máu dễ dàng hơn trong chỉ định xét nghiệm, điều trị ĐMNMRR, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. 2. Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân AML tại Viện HH-TMTW.

Bộ giáo dục và đào tạO bộ y tế

Trường đại học y hà nội

===***===

Hoàng thị yến

Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ Tại viện huyết học – truyền máu Trung ương

Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu

Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

Trường đại học y hà nội

===***===

Hoàng thị yến

Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ Tại viện huyết học – truyền máu Trung ương

luận văn thạc sĩ y học

hà nội- 2008

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội,

Ban l4nh đạo Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, Tập thể cán bộ, nhân viên Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương

Ban l4nh đạo Bệnh viện Tim Hà Nội, khoa Xét nghiệm Bệnh viện Tim Hà Nội đ4 tạo điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân trọng cảm ơn PGS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn

Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Phó viện trưởng Viện Huyết Truyền máu Trung ương, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch mai, người Thầy trực tiếp hướng dẫn Tôi, luôn hết lòng dạy bảo, hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin chân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng viện Huyết

học-Truyền máu Trung ương, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học-Truyền máu Trường Đại học Y Hà nội người Thầy đ4 cho Tôi những kiến thức quý báu và tạo

điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành làm đề tài tại Viện

Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TSKH Đỗ Trung Phấn, người Thầy luôn tâm huyết với nghề, với các thế hệ học viên, đ4 động viên,

góp ý và giúp đỡ Tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện

hoạch tổng hợp Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương đ4 tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và người nhà bệnh nhân vì nhờ có

sự hợp tác của họ mà Tôi có thể thực hiện công trình nghiên cứu này

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học khoá 15, các bạn Nội trú chuyên ngành Huyết học- Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội về sự gắn bó chia

sẻ với Tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu Tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đ4

động viên và giúp đỡ Tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Hà Nội, tháng 11 năm 2008

Hoàng Thị Yến

Nh÷ng ch÷ viÕt t¾t trong luËn v¨n

a (Activated) : Ho¹t hãa

ALL (Acute Lymphocytic Leukemia) : L¬xªmi cÊp dßng lympho AML (Acute Myelogenous Leukemia: ) : L¬xªmi cÊp dßng tñy

APTT (Ativated partial thromboplastin time):Thêi gian thromboplastin tõng phÇn ho¹t hãa

ATRA : All Trans Retinoid Acid

BC : B¹ch cÇu

§CM : §«ng cÇm m¸u

§MNMRR : §«ng m¸u néi m¹ch r¶i r¸c

§T : §iÒu trÞ

FAB ( French- American- British)

HMWK (Hight molecular weight kininogen): Kininogen ph©n tö l−îng cao

PT (Prothombin time) : Thêi gian prothombin

PTA (Plasma- thromboplastin antecedent) : TiÒn chÊt thromboplastin huyÕt t−¬ng

SLBC : Sè l−îng b¹ch cÇu

SLTC : Số l−ợng tiểu cầu

TC : Tiểu cầu

TF (Tissue factor) : Yếu tố tổ chức

t- PA (Tissue plasminogen activator) : Chất hoạt hóa plasminogen

tổ chức

TB :Trung bình

RLĐ-CM :Rối loạn đông- cầm máu

XH : Xuất huyết

Đặt vấn đề

Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính, tích lũy trong tủy xương và ở máu ngoại vi của loại tế bào non không biệt hóa hoặc ít biệt hóa, do đó trong công thức bạch cầu có khoảng trống bạch cầu và những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành của các dòng tế bào bình thường trong tủy xương

Tại Việt Nam, bệnh lơxêmi cấp chiếm tỷ lệ khá cao Theo Bạch Quốc Tuyên và cs [32], bệnh lơxêmi cấp chiếm 21% tổng số các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979-1984 Thời kỳ 1997-1999, theo Trần Thị Minh Hương và cs, tại Viện Huyết học –Truyền máu, bệnh lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ

lệ 38,5%[13] Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cs [21], tỷ lệ này là 32,9% cũng đứng hàng đầu trong các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu, Viện Huyết học- Truyền máu trung ương Nghiên cứu của Nguyễn Công Khanh và cs.[10] cho thấy tỷ lệ bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em là 42% các bệnh ung thư trẻ em vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em

Qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở người Việt Nam là 1,76- 2,1 người/100.000 dân [1], [32] tùy từng địa phương và thấp hơn so với Mỹ là 3- 5 người [9]

Chính sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xương của loại tế bào non ác tính dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào máu bình thường, đồng thời sự phân hủy của các tế bào ác tính đd tạo nên các triệu chứng lâm sàng đa dạng như thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn.v.v Trong đó, biến chứng xuất huyết nói riêng, rối loạn đông máu nói chung và đặc biệt là ĐMNMRR thường xuất hiện đột ngột, diễn biến trầm trọng và rất nhanh Đây là nguyên nhân thường gặp nhất, đe dọa tính mạng và gây tử vong cho bệnh nhân [8], [24], [46]

Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của ngành Huyết học-Truyền máu và các loại thuốc điều trị mà bệnh lơxêmi cấp nói riêng, bệnh ung thư nói chung

đd có thể được điều trị, bệnh nhân được kéo dài thời gian sống hoặc khỏi hoàn toàn, tuy nhiên ĐMNMRR vẫn luôn là vấn đề nan giải và chiếm tỷ lệ cao trong số các biến chứng dẫn đến sự thất bại trong điều trị, do vậy rối loạn

đông máu nói chung và ĐMNMRR nói riêng cần phải được chẩn đoán sớm và

điều trị kịp thời

ĐMNMRR ở những bệnh nhân bệnh máu ác tính cũng như bệnh lơxêmi cấp cũng đd được một số tác giả trong nước [11], [14], [16], [18], [19], [25] và ngoài nước đề cập [38], [45], [55], [61], [70], [73], nhưng chưa có tác giả nào tập trung đi sâu vào nghiên cứu để đưa ra các yếu tố có giá trị trong phác đồ chẩn đoán và đánh giá hiệu quả điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy Để các bác sỹ lâm sàng điều trị bệnh máu dễ dàng hơn trong chỉ định xét nghiệm, điều trị ĐMNMRR, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu một số yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy

2 Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan tới kết quả

điều trị DIC ở bệnh nhân AML tại Viện HH-TMTW

Chương 1 Tổng quan

1.1 bệnh lơxêmi cấp dòng tủy

Năm 1827 bệnh AML được ghi nhận lần đầu tiên bởi Velpeau, đến năm

1845 Bennett đặt tên cho bệnh lơxêmi cấp là Lecocythema (tăng bạch cầu) Sau đó, Virchow gọi bệnh này là bệnh white blood (máu trắng), và cuối cùng chính ông đặt cho bệnh này một cái tên mà đến bây giờ vẫn đang được sử dụng, đó là Leukemia (tiếng hy lạp nghĩa là máu trắng) Nhiều nghiên cứu cho rằng các nguyên nhân có thể là nguyên nhân từ bên trong cơ thể (di truyền, bẩm sinh) hoặc do môi trường bên ngoài tác động vào (hóa chất, tia xạ,

điện từ trường, tia cực tím, virut )[12], [41], [63] gây biến loạn nhiễm sắc thể kiểu mất đoạn hoặc chuyển đoạn làm tổn hại đến sự điều hòa tăng sinh

tế bào

AML là một bệnh lý clone ác tính của tổ chức sinh máu, được đặc trưng bởi sự tăng sinh của các tế bào blast bất thường, chủ yếu ở trong tủy và việc sản sinh ra các tế bào máu bình thường bị hư hại

1.1.1 Phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy:

Năm 1986, các nhà Huyết học Pháp- Mỹ- Anh đd thống nhất cách phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy, còn gọi là phân loại theo FAB (French- American- British) thành 7 thể, ký hiệu từ M1- M7 Năm 1994, A V Hoffrand và J E Pettit đd đưa ra bảng tiêu chuẩn đd chỉnh lý đầy đủ gồm 8 thể ký hiệu từ M0 đến M7 [53]:

- M0: lơxêmi cấp dòng tủy, biệt hóa tối thiểu

- M1: lơxêmi cấp dòng tủy tế bào chưa trưởng thành

- M2: lơxêmi cấp dòng tủy có tế bào trưởng thành

- M3: lơxêmi cấp tiền tủy bào

- M4: lơxêmi cấp dòng tủy và dòng mono, M4 có tăng bạch cầu ưa acid

- M5: lơxêmi cấp dòng mono

- M6: lơxêmi cấp dòng hồng cầu

- M7: lơxêmi cấp dòng mẫu TC

Hiện nay, để xác định thể bệnh của AML, người ta thường căn cứ vào 3 tiêu chuẩn sau:

- Các tiêu chuẩn về hình thái (qua nhuộm Giemsa và hóa học tế bào)

- Sự có mặt của thể Auer trong nguyên sinh chất các tế bào lơxêmi

- Các đặc điểm về marker bề mặt bằng cách sử dụng các kháng thể đơn dòng Với các tiêu chuẩn cụ thể, phân loại của FAB tỏ ra có giá trị trong việc quyết định phương hướng điều trị Tuy nhiên, phân loại này cũng còn có một

số hạn chế: người phân loại phải có kinh nghiệm; khó phân biệt giữa tế bào dòng hạt và tế bào dòng mono; khó phân biệt thể tủy biệt hóa tối thiểu với các dạng đặc biệt của thể lympho Chính vì vậy, cần phải áp dụng thêm phân loại lơxêmi cấp theo phương pháp miễn dịch

Ngoài ra, còn có phương pháp tế bào di truyền và sinh học phân tử Phương pháp này nhằm phân tích nhiễm sắc thể bất thường có liên quan đến thể bệnh và kết quả điều trị

ở Việt Nam, từ những năm 1980, Bạch Quốc Tuyên [30] đd ứng dụng phương pháp nhuộm hóa tế bào và phân loại lơxêmi cấp theo FAB

Nguyễn Công Khanh và cs [10] sử dụng phương pháp phân loại theo FAB trên 321 bệnh nhi bị lơxêmi cấp (1981- 1985) thấy dòng lympho chiếm 65%, trong đó chủ yếu là L1, dòng tủy chiếm 35% trong đó quá nửa là M2

Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh An và cs [1] ở 473 bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn tại Viện Huyết học và Truyền máu cho thấy bệnh gặp nhiều ở người trẻ tuổi và lơxêmi cấp thể tủy chiếm tỷ lệ cao

ở nước ta, phương pháp phân loại miễn dịch cũng được áp dụng từ năm

1975 [19] Đỗ Trung Phấn và cs [20] đd ứng dụng phân loại phối hợp giữa hình thái, hóa tế bào và miễn dịch cho 260 bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn

thấy rằng: lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 64,3% (có 33,3% thể M2), lơxêmi cấp dòng lympho chiếm 24,7% (thể L2 chiếm tới 76,9%) Ngoài ra, còn có các thể lơxêmi cấp tế bào NK (0,5%), lơxêmi cấp thể lai (bi- phenotyp) (7,2%) và lơxêmi tế bào gốc (3,3%)

Hiện nay, ở nước ta, phương pháp tế bào di truyền cũng bắt đầu được ứng dụng ở các trung tâm lớn

1.1.2 Điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng tủy:

Điều trị AML chia làm 2 giai đoạn: [6] [57], [62], [68]

Giai đoạn tấn công: Vấn đề quan trọng nhất là đạt được lui bệnh hoàn toàn theo tiêu chuẩn của Viện Ung bướu Quốc gia Mỹ (1990):

Tế bào non ác tính tủy xương <5%

Máu ngoại vi không có tế bào non, số lượng TC >100G/L và số lượng

BC hạt trung tính >1G/L [7] [34]

Hiện nay trên thế giới cũng như trong nước thường sử dụng một số phác

đồ trong điều trị tấn công như sau:

- Cytarabine (ara-C) và anthracyclin là các thuốc nền tảng trong phác

đồ điều trị tấn côngAML hiện nay[68]

Phác đồ phối hợp 2 thuốc trên thường dùng hiện nay trong điều trị tấn công AML là phác đồ “3-7”: gồm Daunorubicine 45mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3, phối hợp với cytarabine 100-200 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7

Thường xuyên theo dõi bệnh nhân bằng các xét nghiệm công thức máu ngoại vi 2-3 lần/tuần để phục vụ cho đánh giá quá trình điều trị Sau 4 tuần xét nghiệm nếu vẫn thấy tế bào non tồn tại hoặc tái phát trong tủy xương thì phải

điều trị lại phác đồ “3-7” hoặc phác đồ “2-5” (Daunorubicine 45mg/m2/ngày x

2 ngày và Cytarabine 100-200mg/m2/ngày x 5 ngày)

Tỷ lệ lui bệnh của phác đồ này ở người lớn đạt trung bình 65-75%, trong đó 2/3 bệnh nhân đạt lui bệnh sau điều trị đợt 1 và 1/3 phải điều trị đợt hai [59], [68]

Một số tác giả dùng Cytarabine liều cao điều trị trong 3 ngày tiếp theo của một đợt điều trị theo phác đồ “3-7” đạt tỷ lệ lui bệnh khá cao (89%) [68]

Có nghiên cứu thấy phối hợp Topotecan và Etoposide ở những bệnh nhân AML kháng điều trị hoặc tái phát thì tỷ lệ lui bệnh đạt 60% [40]

Điều trị lơxêmi cấp tiền tủy bào(M3): Trước đây điều trị tấn công bao gồm thuốc nhóm Anthracycline và Cytarabine M3 rất nhậy với Anthracycline

do có các marker kháng thuốc thấp hơn các nhóm AML khác

Ngày nay ATRA (all trans retioicacid) được chứng minh là giữ một vai trò quan trọng trong điều trị tấn công (M3) Vài nghiên cứu cho thấy khi ATRA phối hợp với Anthracyclin cho kết quả rất tốt, sự phối hợp này cho kết quả lui bệnh >80% [42], tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong điều trị tấn công còn khoảng 10% và tỷ lệ kháng thuốc ATRA mắc phải dẫn đến tái phát khoảng 20- 30% nhưng tỷ lệ RLĐM giảm đáng kể

Giai đoạn điều trị sau lui bệnh : Nhằm dự phòng tái phát[59], [68]

- Điều trị duy trì: gây ức chế tủy xương ít hơn hóa trị liệu tấn công

- Điều trị củng cố: nhắc lại liều hoá trị liệu tấn công

- Điều trị tăng cường: dùng liều hoá chất cao hơn liều tấn công

Phác đồ điều trị thường dùng hiện nay là Cytarabin đơn thuần hoặc phối hợp với Daunorubicin 1 lần/tháng, dùng từ 6 tháng đến 1 năm, thời gian lui bệnh đạt 1- 1,5 năm, 20- 30% bệnh nhân lui bệnh trên 3 năm

Điều trị hỗ trợ:

* Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dòng BC (GM- CSF và G- CSF):

GM- CSF và G- CSF được sử dụng nhằm làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn sau hóa trị liệu hoặc tăng tính nhạy cảm của tế bào non với hóa trị liệu

* Điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn:

Trong trường hợp giảm BC hạt trung tính có nhiễm khuẩn, cần thăm dò, phát hiện các ổ nhiễm khuẩn Đồng thời sử dụng kháng sinh phổ rộng để bao phủ cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm Chỉ định kháng sinh chống nấm cho những bệnh nhân sốt quá 7 ngày không rõ nguyên nhân Chỉ định truyền khối BC trung tính khi SLBC trung tính giảm dưới 0,5 G/l

* Điều trị các trường hợp số lượng bạch cầu tăng cao:

Khi SLBC trong máu ngoại vi tăng cao ≥100 G/l, bệnh nhân có nguy cơ

bị XH hoặc nhồi máu ở các vi mạch, đặc biệt là ở mạch phổi và ndo, tiến hành truyền dịch để tăng thể tích tuần hoàn Có thể dùng hydroxyurea đường uống 40- 50mg/kg/lần x 2 lần/ngày

* Các điều trị hỗ trợ khác:

Chỉ định allopurinol và truyền natribicarbonate để kiềm hóa nước tiểu khi

có tăng acid uric Điều chỉnh các rối loạn nước, điện giải Chế độ ăn đảm bảo vệ sinh và cung cấp đầy đủ dinh dưỡng Hướng dẫn bệnh nhân vệ sinh răng, miệng

Mặc dù việc chẩn đoán, điều trị bệnh lơxêmi cấp đd có nhiều tiến bộ Nhưng do điều kiện kinh tế, phương tiện chẩn đoán và điều trị còn thiếu nên hiệu quả điều trị bệnh còn rất thấp Theo Nguyễn Thị Minh An và cs [1], trong giai đoạn 1982- 1987 số bệnh nhân lơxêmi cấp sống sót 1,5- 2 năm rất thấp (0,22- 1,34%)

Từ những năm 1990 trở lại đây, kết quả điều trị đd có những bước tiến lớn, lơxêmi cấp dòng tủy có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn khá cao 42,5% ở bệnh nhân người lớn và 58,6% với bệnh nhân trẻ em [29]

Theo Đỗ Trung Phấn và cs [21] những bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3

điều trị bằng ATRA có tới 62% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn sau 40,5 ngày

và 5% số bệnh nhân ổn định trong 15 tháng

1.2 Sinh lý đông- cầm máu

Đông- cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp nối của hàng loạt các phản ứng sinh vật, sinh hóa và vật lý Cầm máu và đông máu liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu [27], [33], [49]

Từ năm 1731, Petit cho rằng máu ngừng chảy là do tác dụng của cục máu đông Khác với Petit, Morand (1736) lại quan niệm rằng: cầm máu là do

sự biến đổi chức năng của chính bản thân mạch máu, bởi phản xạ co mạch

Sau hơn 100 năm nghiên cứu với nhiều công trình khác nhau, các nhà khoa học cho rằng cầm máu có thể được xem như một đặc tính của chính mạch máu, cục máu đông không phải là yếu tố chủ yếu có tác dụng cầm máu Mạch máu có thể co đến mức làm bít hẳn lòng mạch và không cho máu thoát

ra ngoài và trong cơ chế cầm máu còn có vai trò của tiểu cầu [27], [49]

Theo quan điểm của các nhà khoa học hiện nay: tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch và yếu tố nội mạch [27], [33]

Cùng với những nghiên cứu về cầm máu, từ thế kỷ XVII đd có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) đề xuất học thuyết enzym về quá trình đông máu

Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đd phát triển và đưa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn : giai đoạn tạo prothrombinase, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin

Về cơ bản quá trình ĐCM được chia làm 3 giai đoạn:[3], [15], [33]

1.2.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu

Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban

đầu Đó là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các yếu tố: yếu tố co mạch, yếu

tố thành mạch và các yếu tố tiểu cầu [3], [27], [56], (sơ đồ 1.1)

1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu:[5], [27], [56]

- Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:

+ Hiện tượng co mạch: xảy ra do tác dụng của 2 cơ chế: thần kinh và thể dịch [3], [56]

Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu được giảm xuống, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch Đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông

+ TC dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun là điều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tập TC xảy ra

+ Hoạt hóa quá trình đông máu: ngay từ khi thành mạch vừa bị tổn thương, quá trình đông máu lập tức được khởi động theo hai con đường: nội sinh và ngoại sinh

- Thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu:

Chủ yếu do việc phóng thích ra các yếu tố của tiểu cầu dẫn đến việc dính

và ngưng tập tiểu cầu được nhiều hơn

Thời kỳ mở rộng quá trình cầm máu được thực hiện thông qua vai trò của thromboxan A2, vai trò của ADP và vai trò của thrombin

1.2.1.2 Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu:

Nút cầm máu đd được tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau

do hiện tượng ngưng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có hiện tượng co cục máu nên nút TC mới trở nên chắc và ổn định hơn, nhờ đó máu có thể ngừng chảy, đối với các vết thương lớn hơn, nút TC tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được thực hiện nhờ quá trình tiếp theo- quá trình đông máu [3], [5], [27]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế cầm máu [27]

Tổn thương thành mạch

Bộc lộ các thành phần dưới nội mạc (collagen, WWF…)

Giải phóng Thromboplastin

Tổ chức

Phản xạ Thần kinh

Dính, ngưng tập TC (khởi đầu)

Hoạt hóa XII

Tế bào

nội mạc

Phóng thích các yếu tố tiểu cầu

Angiotensin

II

Thromboxan A2, ADP…

Dính, ngưng tập Tiểu cầu (mở rộng) Thrombin

Lưu lượng dòng

máu bị giảm Đinh cầm máu ban đầu Fibrinogen

Đinh cầm máu (to và ổn định)

Fibrin; XIIIa

1.2.2 Đông máu huyết tương:

1.2.2.1 Các yếu tố đông máu:

Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein trong huyết tương tham gia vào quá trình đông máu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954)

đặt tên bằng các chữ số Lamd Nhưng về sau đd có sự thay đổi, một số yếu tố

đd bị bỏ đi (như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt nào, nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein, HMWK)

1.2.2.2 Giai đoạn đông máu:

- Con đường đông máu nội sinh:

+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội sinh Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu

tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm

Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vai trò trung gian của HMWK Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [27], [49], [56] (sơ đồ 1.2)

Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa Dưới tác dụng của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được chuyển thành IXa Yếu

tố IXa lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion canci và phospholipids (yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa Đến giai đoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh

+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin:

Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion canci và phospholipid) Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va

- Con đường đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu tố

tổ chức (tissue factor= TF)

+ Phức hợp yếu tố tổ chức - yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion canci thì TF và yếu tố VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa

+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF- VIIa có thể xúc tác để hoạt hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid (PL) và ion canci sẽ tạo hợp với VIIIa để tạo nên một phức hợp đẳng phân Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành Xa Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của ion canci và PL sẽ hoạt hóa II thành IIa (thrombin) [53]

1.2.3 Tiêu fibrin

1.2.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành plasmin

Bình thường trong máu lưu thông không có plasmin, chỉ có plasminogen, các chất hoạt hoá plasminogen(pro-urokinase, t-PA ) thì không hoạt động hoặc hoạt động rất ít vì không có fibrin

Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt plasminogen Tất cả các chất hoạt hoá plasminogen (t- PA, urokinase, streptokinase ) đều thực hiện việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua mối liên kết giữa arginin(aa số 561) và valin(aa

số 562) để thành 2 chuỗi: A(chuỗi nặng) và B(chuỗi nhẹ), 2 chuỗi A và B

được nối với nhau bởi cầu nối disulfua

Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t- PA có vai trò quan trọng, nó phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt của fibrin

1.2.3.2 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin: [15], [53], [56]

Sơ đồ 1.4 Quá trình tiêu fibrin

1.3 đông máu nội mạch rải rác(Disseminated Intravascular Coagulation:dic):

Năm 1955 Ratnoff và cs đd có những mô tả về bệnh cảnh của DIC, gần

đây bệnh sinh của DIC được làm sáng tỏ nhiều hơn, thuận lợi cho việc phát triển các xét nghiệm để chẩn đoán chính xác và điều trị

DIC không phải là một bệnh lý hoặc một triệu chứng mà là một hội chứng thứ phát sau một bệnh lý tiềm ẩn, hội chứng này được đặc trưng bởi sự hoạt hóa đông máu nội mạch có tính hệ thống, kết quả tạo ra và lắng đọng fibrin lan rộng trong tuần hoàn Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm đd chứng tỏ DIC có liên quan đến bệnh sinh rối loạn chức năng vi mạch và góp phần vào suy đa nội tạng Sự hoạt hóa đông máu tiếp diễn ồ ạt dẫn đến tiêu thụ tiểu cầu và các yếu tố đông máu từ đó gây chảy máu Do vậy, bệnh nhân

bị DIC có thể biểu hiện đồng thời vấn đề huyết khối và xuất huyết làm phức tạp cho việc điều trị Theo Hiệp hội quốc tế về huyết khối và cầm máu(ISTH) : DIC là một hội chứng mắc phải đặc trưng bởi sự hoạt hóa đông máu nội mạch

do mất tính khu trú bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau

Giai đoạn tạo ra thrombin: được khởi động từ một, hai hoặc cả ba con đường

do yếu tố tổ chức, do hoạt hóa monocyt hoặc do tổn thương tế bào nội mạc Tất cả các con đường đó đều đưa đến một kết quả chung là: tạo ra thrombin,

đây là quá trình bệnh lý xảy ra dưới tác động của những nguyên nhân bệnh lý

Giai đoạn ĐMNMRR: Đây là trung tâm của toàn bộ quá trình, dưới hiệu lực mạnh mẽ của thrombin, fibrin bệnh lý được hình thành ngay trong lòng mạch, tạo ra cục đông nhỏ, theo dòng máu đi khắp cơ thể và gây ra các hậu quả tiếp theo: nghẽn mạch huyết khối, tiêu fibrin, tiêu thụ quá nhiều TC và các yếu tố đông máu

Sơ đồ 1.5 Bệnh sinh của DIC [27]

BCTT Con đường

nội sinh

Cơ chế kiểm

soát bị suy yếu

Con đường ngoại sinh Yếu tố tổ chức

ức chế đông máu và chức năng TC

Tan máu trong các mao mạch Thiếu máu

Suy yếu hệ thống

đông- cầm máu

Suy nội tạng

Hậu quả của DIC:

- Chảy máu: là hậu quả lớn nhất của DIC, mức độ từ nhẹ đến nặng

- Thiếu máu tổ chức: do mạch máu bị bít tắc, hậu quả nặng nề có dẫn đến suy tạng

- Tan máu trong lòng mạch: do hiện tượng nghẽn mạch làm bít tắc mạch máu, tan máu vừa là hậu quả của DIC vừa là nguyên nhân làm cho DIC phát triển

- Thiếu máu: do chảy máu và tan máu

1.3.2 Chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy:

* Theo tiêu chuẩn của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương (2005): Trên bệnh nhân AML có các triệu chứng và hội chứng sau:[27]

 Lâm sàng: có thể có các dấu hiệu, triệu chứng

- Xuất huyết

- Shock, hoại tử đầu chi, rối loạn chức năng đa cơ quan (gan, thận, phổi)

 Cận lâm sàng: Chẩn đoán xác định DIC khi có

- Giảm số lượng tiểu cầu

- Kèm theo có rối loạn tối thiểu 3 trong số các xét nghiệm sau:

+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: Giảm + Thời gian APTT: Kéo dài

+ Thời gian thrombin: Kéo dài + Fibrinogen: Giảm

+ D-dimer: Tăng + Nghiệm pháp rượu: Dương tính

*Để Chẩn đoán và đánh giá mức độ DIC: Hulka và cs đd áp dụng bảng điểm dựa trên kết quả của 5 xét nghiệm đông máu là số lượng TC, PT, APTT, fibrinogen, D-dimer [53]

Bảng 1.1 Thang điểm ĐMNMRR theo Hulka và cs (DIC score)

Điểm

DIC

TC (G/l)

PT (giây)

APTT (giây)

Fibrinogen (g/l)

D-dimer (ng/ml)

- Nếu tổng số : 0 điểm là bình thường

<5 điểm là không có hội chứng ĐMNMRR

≥ 5 điểm : cho phép chẩn đoán có hội chứng ĐMNMRR

Trong đó: 5-10 điểm : hội chứng ĐMNMRR mức độ nhẹ >10 điểm : hội chứng ĐMNMRR mức độ nặng

1.3.3 Điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy:

Điều trị DIC ở bệnh nhân AML phải phối hợp chặt chẽ giữa điều trị bệnh nguyên là bệnh AML và điều trị triệu chứng(điều trị thay thế và điều trị heparin) theo cơ chế bệnh sinh của DIC

1.3.3.1 Điều trị đặc hiệu bệnh AML: nhằm diệt BC non, từ đó giảm sự hoạt

hoá đông máu do các yếu tố tiền đông máu được giải phóng từ các BC non ( trình bày ở 1.1.2)

1.3.3.2 Điều trị thay thế:

Các loại chế phẩm máu: HTTĐL, tủa lạnh, KHC, KTC

- Khi DIC đd xảy ra ≥6 giờ

Thuốc: Sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp (Fraxiparine)

Liều 50-100 UI /kg/12 giờ, tiêm dưới da 2 lần/24 giờ

Ngừng điều trị khi:

- Nghiệm pháp rượu âm tính trở lại

- D- dimer trở về bình thường

- Số lượng tiểu cầu tăng trở lại

1.4 Tình hình nghiên cứu rlđ-cm ở bệnh nhân AML

1.4.1 Trên thế giới

Các RLĐ-CM là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh máu ác tính đặc biệt là trong bệnh lơxêmi cấp Ba rối loạn chính là xuất huyết, DIC và tắc mạch, DIC hay gặp nhất và phát hiện ở 75%

số bệnh nhân ung thư nói chung Biểu hiện lâm sàng thường diễn biến cấp tính, hiếm khi biểu hiện muộn hay bán cấp [44],[71], [74]

Năm 1984, Vernant phân tích 94 bệnh nhân AML và 100 bệnh nhân ALL thấy rằng hội chứng XH ở giai đoạn trước điều trị gặp ở AML nhiều hơn

ở ALL (45% và 20%) và tỷ lệ DIC ở AML cũng cao hơn (25% và 6%) [8]

Tỷ lệ xuất huyết trong nghiên cứu của Sletnes K E và cs [69] là 42,2%

DIC là biến chứng nặng nề nhất đe doạ tính mạng bệnh nhân DIC có thể gặp ở cả AML và ALL nhưng nhiều nhất là ở bệnh nhân AML thể M3 (chiếm tới 70%) tiếp đến là lơxêmi cấp dòng mono [8], [37], [47], [60], [64] Nguyên nhân do các yếu tố tiền đông máu như : TF, protease hoạt hóa yếu tố

X, tăng IL- 1, tăng mảnh prothrombin1-2,phức hợp thrombin- AT III được phóng thích ra từ các tế bào lơxêmi đd hoạt hóa hệ thống đông máu [27] Trong các thể lơxêmi cấp, thể M3 thường có biểu hiện xuất huyết trầm trọng nhất Nghiên cứu của Rodeghiero F và cs [66] trên 268 bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3 thấy có 34 bệnh nhân tử vong ngay trong 10 ngày đầu tiên sau chẩn đoán (12,7%), trong đó tử vong do xuất huyết là 25 bệnh nhân (74%)

và 1/3 trường hợp có xuất huyết ndo

Theo Zuazu, yếu tố nguy cơ thường dẫn đến sự phát triển của DIC là thể bệnh lơxêmi cấp, số lượng các hạt trong tế bào blast và sự có mặt của thể Auer Tác giả đề nghị nên kiểm tra đông máu cho tất cả các bệnh nhân lơxêmi cấp thậm chí cả khi bệnh nhân không có biểu hiện xuất huyết [81]

Trong lơxêmi cấp dòng mono, RLĐ-CM cũng hay gặp Fenaux P và cs.[48] theo dõi 99 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng mono đd phát hiện 19 trường hợp DIC, trong đó có 4 bệnh nhân tử vong mà chưa kịp điều trị gì

Tình trạng chảy máu trong lơxêmi cấp tiên phát là do giảm TC (vì sự phát triển của các tế bào ung thư lấn át các tế bào sinh máu bình thường, tăng tập trung TC ở lách do lách to, tiêu thụ TC trong DIC), giảm fibrinogen, tăng phức hợp thrombin- antithrombin [39], [46], [50], [72], [79]

Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân lơxemi cấp thể M1 và M2 được

đưa ra bởi Nowacki khi ông phân tích ndo của 121 bệnh nhân tử vong có chẩn

đoán lơxemi cấp M1 và M2 thấy có 59% trường hợp DIC và thường gặp nhất trên các bệnh nhân sau điều trị đa hóa trị liệu [65]

Wada H và cs [77] nhận thấy PTA tăng một cách có ý nghĩa ở những bệnh nhân AML và ALL Các nghiên cứu khác cũng cho thấy rằng TF tăng

đáng kể ở những bệnh nhân lơxêmi cấp đặc biệt là những trường hợp có kèm hội chứng DIC [46], [47] Chính vì vậy, lượng TF trong huyết tương là một yếu tố quan trọng để phát hiện sớm và tiên lượng hội chứng DIC trong bệnh lơxêmi cấp [5], [47], [50], [52], [59], [67], [78], [81]

1.4.2 Trong nước

Thái Mai Duyên Thi khảo sát RLĐ-CM trên 50 bệnh nhân lơxêmi cấp

điều trị tại Trung tâm Huyết học- Truyền máu Thành phố Hồ Chí Minh năm

1993 [24] thấy triệu chứng xuất huyết ở bệnh nhân lơxêmi cấp ngoài nguyên nhân giảm TC còn kèm theo rối loạn đông máu huyết tương, đặc biệt là hội chứng DIC hay gặp trong lơxêmi cấp thể M3

Theo Trần Thị Kiều My thì diễn biến bệnh lơxêmi cấp thể M3 rất cấp tính với biểu hiện nổi bật là xuất huyết (86%), trong đó tử vong do xuất huyết ndo chiếm tới 83% Rối loạn đông máu rất hay gặp (86% có rối loạn đông máu ngay khi nhập viện và DIC chiếm tới 77%)[18]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan Hương cho thấy RLĐ-CM ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có mối liên quan chặt chẽ với thể bệnh và biểu hiện lâm sàng Lơxêmi cấp có tỷ lệ xuất huyết nhiều nhất (65,2%), trong đó tỷ

lệ xuất huyết ở AML cao hơn (71,7%) và đặc biệt nổi bật là xuất huyết trong lơxêmi cấp thể M3 (100%) Tác giả cũng nhận thấy RLĐ-CM thường đa dạng, phức tạp, thường gặp là giảm số lượng TC, giảm tỷ lệ phức hợp prothrombin, kéo dài thời gian APTT và nặng nhất là hội chứng DIC [8]

Nghiên cứu được tiến hành gần đây nhất (năm 2005) của Dương Dodn Thiện nghiên cứu trên 69 bệnh nhân AML thì xuất huyết vẫn là biểu hiện nổi bật với 78,3%, và tỷ lệ DIC là 34,8%và nhiều nhất ở thể M3(72,7%)[25]

tác giả trên thế giới cũng như trong nước đề cập đến từ nhiều năm nay Tuy nhiên, những công trình nghiên cứu về vấn đề này tại Việt Nam chưa được

đầy đủ và hệ thống Vì vậy công trình nghiên cứu của chúng tôi hy vọng sẽ góp phần bổ xung đầy đủ hơn vào vấn đề nêu trên

Chương 2

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 đối tượng nghiên cứu:

Đối tượng nghiên cứu gồm 82 bệnh nhân được chẩn đoán là lơxêmi cấp dòng tủy vào điều trị tại Viện HH-TMTW từ tháng 02/2008 đến tháng 7/2008

cụ thể các nhóm như sau :

- Bệnh nhân AML được chẩn đoán xác định và điều trị tại viện HH-TMTW

- Bệnh nhân AML có DIC : gồm 16 bệnh nhân được chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTW

- Bệnh nhân AML có DIC được điều trị : gồm 12 bệnh nhân được chẩn đoán DIC và được điều trị DIC tại Viện HH-TMTW

* Loại khỏi đối tượng nghiên cứu những bệnh nhân sau :

- Có dùng các thuốc ảnh hưởng đến các kết quả xét nghiệm đông máu

- Mắc các bệnh tâm thần, có thai

- Mắc các bệnh lý gan mật hay một số bệnh lý nội khoa có kèm rối loạn

đông máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, phối hợp nghiên cứu ngang và so sánh trước - sau

điều trị DIC

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán:

2.2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán AML:

- Chẩn đoán dựa trên huyết tủy đồ: blast tủy ≥30% tế bào tủy

- Phân loại theo FAB dựa trên phương pháp nhuộm hóa học tế bào

2.2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML:[27]

Dựa theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTW(2005): Trên bệnh nhân AML

có các triệu chứng và hội chứng sau:

 Lâm sàng: có thể có các dấu hiệu, triệu chứng

- Xuất huyết

- Shock, hoại tử đầu chi, rối loạn chức năng đa cơ quan (gan, thận, phổi)

 Cận lâm sàng: Chẩn đoán xác định DIC khi có

- Giảm số lượng tiểu cầu: SLTC<150G/l

- Kèm theo có rối loạn tối thiểu 3 trong số các xét nghiệm sau:

+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin giảm <70%

+ APTT kéo dài: khi rAPTT >1,2 Hoặc APTT rút ngắn: rAPTT <0,8 + Thời gian thrombin kéo dài: khi rTT >1,15 + Fibrinogen giảm <2g/l

+ D-dimer tăng >250 ng/ml + Nghiệm pháp rượu: Dương tính

2.2.3 Nghiên cứu các yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML:

* Thực hiện các xét nghiệm:

- Thời điểm: lúc vào viện và khi lâm sàng có biểu hiện XH mới

- Loại xét nghiệm: SLTC, SLBC, PT(%), APTT, TT, Fibrinogen, dimer, nghiệm pháp rượu

* Các bệnh nhân AML trong nhóm đối tượng nghiên cứu đều được chẩn

đoán có hay không có DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW[27]

* Xác định các yếu tố có giá trị chẩn đoán DICở bệnh nhân AML:

- So sánh các thông số lâm sàng và xét nghiệm ở bệnh nhân AML có DIC với bệnh nhân AML không DIC từ đó xác định các dấu hiệu có giá trị chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML

Lâm sàng: xuất huyết, sốt, gan to, lách to, hạch to, loét họng

Xét nghiệm: So sánh tỷ lệ bệnh nhân có giá trị xét nghiệm bất thường ở 2 nhóm bệnh nhân DIC và không DIC, so sánh giá trị trung bình của các xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân DIC và không DIC cụ thể như sau:

+ SLBC: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có giảm SLBC, SLBC bình thường, có SLBC tăng và SLBC trung bình ở 2 nhóm có DIC và không DIC + SLTC: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có giảm SLTC ở các mức

<50G/l; 50≤TC<100; ≥100G/l; giá trị SLTC trung bình ở 2 nhóm có DIC và không DIC

+ D-dimer: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có hàm lượng D- dimer tăng ở 2 nhóm có DIC và không DIC

+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có tỷ lệ phức hệ prothrombin giảm ở 2 nhóm có DIC và không DIC

+ Nghiệm pháp rượu: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có nghiệm pháp rượu dương tính ở 2 nhóm có DIC và không DIC

+ TT và APTT: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có rTT và rAPTT tăng

ở 2 nhóm có DIC và không DIC

+ Fibrinogen: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có fibrinogen giảm ở 2 nhóm có DIC và không DIC

+ So sánh giá trị trung bình của các xét nghiệm đông máu huyết tương ở 2 nhóm bệnh nhân AML có DIC và không DIC

2.3.4 Nghiên cứu một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân AML:

* Xác định bệnh nhân được điều trị: Là những bệnh nhân AML được phát hiện DIC và sau đó để lại điều trị tại Viện HH- TMTW, được theo dõi lâm sàng và xét nghiệm

* Thu thập các thông số liên quan:

- Việc điều trị đd thực hiện:

Điều trị hoá chất: thể M3(Daunorubicin+Atra), thể khác (phác đồ 3+7) Liệu pháp heparin: Fraxiparine liều 50-100 UI /kg/12 giờ, tiêm dưới da

2 lần/24 giờ

Các thuốc khác: Methylprednison

Các chế phẩm máu: Được chỉ định sử dụng cụ thể như sau[9]

Truyền KHC: khi Hb<70g/l

Truyền HTTĐL: khi tỷ lệ prothrombin < 40%

Truyền tủa lạnh: khi fibrinogen <1g/l

Truyền KTC: khi SLTC <20G/l hoặc khi có biểu hiện XH

thu thập số lượng chế phẩm máu và thời gian sử dụng chế phẩm máu

- Thời điểm thu thập các thông số : Lúc chưa điều trị, sau điều trị 1 ngày,

2 ngày, 3 ngày, 5 ngày, 10 ngày, khi ra viện

- Một số diễn biến lâm sàng và xét nghệm:

Lâm sàng: diễn biến của xuất huyết

Xét nghiệm:

+ SLTC: sự thay đổi số lượng bệnh nhân AML - DIC được điều trị có SLTC giảm ở các mức <50G/l; 50≤TC<100; ≥100G/l; SLTC trung bình qua các thời điểm: trước điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt

điều trị

+ D- dimer: sự thay đổi số lượng bệnh nhân AML - DIC được điều trị có hàm lượng D- dimer tăng ở các thời điểm: trước điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị

+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: sự thay đổi số lượng bệnh nhân AML - DIC

được điều trị có tỷ lệ prothrombin giảm ở các thời điểm: trước điều trị, sau

điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị

+ Nghiệm pháp rượu: sự thay đổi số lượng bệnh nhân AML - DIC được

điều trị có nghiệm pháp rượu dương tính ở các thời điểm: trước điều trị, sau

điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị

+ TT và APTT: sự thay đổi số lượng bệnh nhân AML - DIC được điều trị

có rTT và rAPTT tăng ở các thời điểm: trước điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau

điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị

+ Fibrinogen: sự thay đổi số lượng bệnh nhân AML - DIC được điều trị

có Fibrinogen giảm ở các thời điểm: trước điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau

điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị

* Nghiên cứu các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị:

- Thể bệnh: thể M3 hay thể khác

- Biểu hiện lâm sàng: sốt

- Có điều trị đặc hiệu không

- Có điều trị Methylprednison không

- Đánh giá hiệu quả điều trị:

Bệnh nhân được coi là hết DIC khi nghiệm pháp rượu âm tính và không có quá 2 xét nghiệm đông máu huyết tương bị rối loạn(trừ SLTC)

2.3 trang bị và vật liệu nghiên cứu

* Mẫu nghiệm:

- Lấy 4ml máu tĩnh mạch vào 2 ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống

đông natri citrate 3,8% với tỷ lệ 1/10 để lấy huyết tương làm các xét nghiệm

PT, APTT, TT, nghiệm pháp rượu, định lượng fibrinogen, định lượng D-dimer, nghiệm pháp Von-kaulla

- Lấy 1ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống đông EDTA khô (1mg/ml) để đếm SLTC, SLBC

* Dụng cụ:

- Máy ly tâm lạnh Hitachi của Nhật Bản

- Máy đông máu ACL 7000 của Italia

- Máy đếm tế bào tự động XT 2000 của Nhật Bản

- Tủ lạnh Sanyo của Nhật Bản

- Bể ấm 37oC của Nhật Bản

- ống nghiệm

- Đồng hồ bấm giây, pipet

- Bơm kim tiêm, bông cồn, giấy thấm, dây garo

* Các hóa chất, sinh phẩm:

- Dung dịch Natri citrate 3,8%, dung dịch CaCl2 0,1M; 0,25M, dung dịch đệm Michaelis pH = 7,3

- Nước cất 2 lần, dung dịch acid acetic 2%, cồn ethanol 99o

- Các hoá chất dùng cho từng loại xét nghiệm

2.4 Các xét nghiệm thực hiện trong nghiên cứu:

Các xét nghiệm được tiến hành trong thời gian 4 giờ kể từ khi lấy máu, trong thời gian đó bảo quản mẫu máu ở 4oC hoặc ở nhiệt độ phòng 22oC nếu là mẫu huyết tương giàu tiểu cầu

C¸c kü thuËt xÐt nghiÖm ®−îc thùc hiÖn theo quy tr×nh ®ang ®−îc ¸p dông t¹i c¸c phßng xÐt nghiÖm, ViÖn HH- TMTW

2.4.2 C¸c xÐt nghiÖm §M huyÕt t−¬ng: thùc hiÖn trªn m¸y ACL 7000

- Thêi gian prothrombin (prothrombin time: PT) (thêi gian Quick): §¸nh gi¸ kÕt qu¶:[27]

TT kÐo dµi khi rTT>1,15

- Thêi gian thromboplastin tõng phÇn ho¹t hãa (APTT: activated partial thromboplastin time)

2.4.3 Nghiệm pháp rượu: Nếu có hình thành gel hoặc đông là kết quả dương

tính Nếu không có tủa, vẫn trong là âm tính [27]

2.5 Các bước tiến hành trong kế hoạch nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu 2.6 Xử lý số liệu:

Các số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học trên máy tính theo chương trình Epi info 6.04 của Tổ chức Y tế thế giới

Các yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC

Kết quả điều trị Các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC

Xét nghiệm đánh giá rối loạn

đông cầm máu tại các thời điểm

So sánh :Lâm sàng,

- Các bước điều trị

- Thời gian điều trị

- Diễn biến điều trị Bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy

XNĐCM

Chương 3 kết quả nghiên cứu

3.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu

- Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu trình bày ở biểu đồ 3.1

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu

- Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu là 38,085 ±

17,166 tuổi (ít nhất là 15 tuổi và cao nhất là 81 tuổi)

- Hầu hết bệnh nhân ở lứa tuổi ≤ 70 tuổi (95,1%),trong đó số bệnh nhân ở lứa tuổi 21-40 chiếm tỷ lệ cao nhất (37/82=45,1%), tiếp đến là các lứa tuổi 15-20 tuổi và 41-50 tuổi (12/82=14,6%), 51-60 tuổi (8/82=9,8%), 61-70 tuổi (9/82=11%), cuối cùng chỉ có 4,9%(4/82) số bệnh nhân >71 tuổi

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới tính của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu

hơn so với số bệnh nhân là nam giới (42,7%), nh−ng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05)

- Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh của FAB (biểu đồ 3.3)

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu theo FAB

Nhận xét: Trong nghiên cứu này chúng tôi không gặp trường hợp nào bệnh nhân AML thể M7, AML thể M2 chiếm tỷ lệ cao nhất (23/82=28%), tiếp đến là thể M4 (18/82=22%), thể M3 (16/82=19,5%), thể M5 (16/82=19,5%), còn các thể khác chiếm tỷ lệ thấp hơn(2 bệnh nhân M0; 1 bệnh nhân M1; 6 bệnh nhân M6)

3.2 Một số đặc điểm bệnh nhân AML có DIC

3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân AML có DIC

- So sánh số lượng bệnh nhân AML được chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW và theo tiêu chuẩn của Huka được trình bày ở bảng 3.1

Bảng 3.1 So sánh số lượng bệnh nhân được chẩn đoán AML có DIC theo

tiêu chuẩn của Viện HH-TMTƯ và Huka

nếu dựa theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW thì có 16 bệnh nhân AML có DIC, nếu dựa theo tiêu chuẩn của Huka có 17 bệnh nhân AML có DIC

- Ph©n tÝch cô thÓ vÒ thÓ bÖnh xuÊt hiÖn DIC theo tiªu chuÈn cña ViÖn HH- TMTW vµ theo tiªu chuÈn Huka ®−îc tr×nh bµy ë b¶ng 3.2

B¶ng 3.2 So s¸nh sè l−îng bÖnh nh©n ®−îc chÈn ®o¸n AML cã DIC ë c¸c

thÓ bÖnh(FAB) theo tiªu chuÈn cña ViÖn HH-TMT¦ vµ Huka

ThÓ bÖnh DIC theo ViÖn HH-TMT¦ DIC theo Huka

hiÖn ë thÓ M2(theo viÖn HH lµ 1bÖnh nh©n, theo Huka lµ 2bÖnh nh©n), M3(theo ViÖn HH lµ 12 bÖnh nh©n, theo Huka lµ 10 bÖnh nh©n), M4(theo ViÖn HH lµ 1-theo Huka lµ 2), M5(theo ViÖn HH lµ 0-theo Huka lµ 1)

Do c¸c bÖnh nh©n AML cã SLTC gi¶m nhiÒu dï kh«ng bÞ DIC, v× thÕ trong nghiªn cøu nµy chóng t«i chän nh÷ng bÖnh nh©n ®−îc chÈn ®o¸n DIC theo tiªu chuÈn cña ViÖn HH-TMT¦