nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối

ĐẶT VẤN ĐỀ Thai nghén là giai đoạn sinh lý bình thường của người phụ nữ trong lứa tuổi sinh sản. Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi về giải phẫu, sinh lý và sinh hóa để đáp ứng với kích thích sinh lý do thai phụ và phần phụ của thai gây ra. Hệ thống tuần hoàn máu nói chung và hệ thống đông cầm máu nói riêng cũng có những thay đổi để đảm bảo điều hòa và phát triển của người mẹ và thai nhi. Chảy máu là một biến chứng rất nguy hiểm khi chuyển dạ và sinh đẻ, nó có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng nếu không được chẩn đoán sớm và xử lý kịp thời. Tình trạng đông cầm máu của thai phụ đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong khả năng cầm máu của một cuộc sinh nở dù là sinh thường hay sinh mổ. Chính vì vậy, việc sử dụng các xét nghiệm đông cầm máu tr ước sinh đã được sử dụng cho tất cả các thai phụ nhằm phát hiện nguy cơ chảy máu trong và sau khi sinh. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về đông cầm máu và rối loạn đông cầm máu được thực hiện trên những bệnh lý có liên quan như bệnh lý về huyết học [18], tiêu hóa [1], tim mạch, nội tiết [6], [8], [9], [19] .. Nhưng các nghiên cứu về đông cầm máu trên phụ nữ có thai nói chung và phụ nữ có thai 3 tháng cuối còn ít được đề cập. Vì vậy để góp phần đánh giá tình trạng đông cầm máu ở thai phụ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối” với các mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 2 đến tháng 8-2010. 2. Tìm hiểu sự thay đổi một số chỉ số đông c ầm máu ở thai phụ tiền sản giật.

- DễE -

HOÀNG HƯƠNG HUYỀN

nghiên cứu tình trạng đông cầm máu

ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối

luận văn thạc sỹ y học

Hμ nội - 2010

- DễE

-ƯƠNG HUYỀN HOÀNG H

nghiên cứu tình trạng đông cầm máu

ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối

Chuyên ngành : Huyết học truyền máu Mã số : 60.72.25

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi

đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan liên quan

Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời tri ân sâu sắc tới:

TS Nguyễn Thị Nữ - Trưởng khoa Đông máu, Viện Huyết Học - Truyền máu Trung ương, người thầy trực tiếp hướng dẫn, đã tận tình chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn khoa học này PGS.TS Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm bộ môn Huyết học - Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội, đã chỉ bảo cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình học tập, nghiên cứu suốt khóa học tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Việt Hùng, Trưởng khoa Sản Bệnh viện Bạch mai, PGS.TS Bạch Khánh Hoà, PGS.TS Nguyễn Hà Thanh, TS Vũ Thị Minh Phương Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã chân thành chỉ bảo, góp ý

để tôi hoàn thành đề tài này

Ban giám hiệu, Phòng sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban chủ nhiệm bộ môn Huyết học - Truyền máu và các thầy cô đã tham gia giảng dạy khóa Cao học 17 tại trường Đại học Y Hà Nội

Ban giám hiệu, Phòng tổ chức cán bộ, Khoa Y học cơ bản Trường Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khoa học

Ban chủ nhiệm cùng toàn thể nhân viên Phòng Đông máu Khoa Huyết học - Truyền máu, Khoa Sản, Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch mai, Khoa Đông máu Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã nhiệt tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp, lớp Cao học Huyết học - Truyền máu 17 đã luôn quan tâm, hỗ trợ tôi suốt hai năm học

Tôi xin trân trọng thể hiện lòng biết ơn tới cha, mẹ tôi đã luôn bên tôi, giúp đỡ tôi vượt qua khó khăn trong những ngày học tập

Cuối cùng, xin cám ơn chồng và hai con trai thân yêu, những người luôn sát cánh bên tôi, chia sẻ khó khăn, là nguồn động viên và cổ vũ lớn lao cho tôi trên hành trình khoa học đầy gian khó nhưng vô cùng vinh quang này!

Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2010

Hoàng Hương Huyền

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu trong luận văn này là có thật, do tôi thu thập một cách khách quan, khoa học

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 SINH LÝ ĐÔNG CẦM MÁU 2

1.1.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu 2

1.1.2 Đông máu huyết tương 7

1.1.3 Tiêu fibrin 11

1.2 ĐÔNG CẦM MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI 13

1.2.1 Tiểu cầu 13

1.2.2 Các yếu tố đông máu 15

1.2.3 Các chất ức chế đông máu 16

1.2.4 Giai đoạn tiêu fibrin 17

1.2.5 Sự thay đổi đông cầm máu hậu sản 18

1.3 ĐÔNG CẦM MÁU VÀ TIỀN SẢN GIẬT 19

1.3.1 Lâm sàng: 20

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật 20

1.3.3 Một số marker đông máu trong thai phụ bị tiền sản giật 22

1.3.4 Hội chứng HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzym Low Plateletes) 23

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI 3 THÁNG CUỐI 25

1.4.1 Nghiên cứu trên thế giới 25

1.4.2 Nghiên cứu trong nước .26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.1.1 Nhóm thai phụ 27

2.1.2 Nhóm chứng 29

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Các biến số nghiên cứu 29

2.2.3 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu 32

2.2.4 Các kỹ thuật xét nghiệm và tiêu chuẩn đánh giá: 32

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU 36

2.4 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 37

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 38

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38

3.1.1 Tuổi 38

3.1.2 Nơi cư trú của thai phụ 39

3.1.3 Nghề nghiệp của thai phụ 40

3.1.4 Tuổi thai 40

3.1.5 Số lần sinh 41

3.1.6 Thai nghén bệnh lý 41

3.2 ĐÔNG CẦM MÁU Ở THAI PHỤ CÓ THAI 3 THÁNG CUỐI 42

3.2.1 Số lượng tiểu cầu 42

3.2.2 Các xét nghiệm đông máu 43

3.2.3 Hoạt tính một số yếu tố đông máu 46

3.3 ĐÔNG CẦM MÁU Ở THAI PHỤ TIỀN SẢN GIẬT 49

3.3.1 Xét nghiệm đông cầm máu 49

3.3.2 Mối tương quan giữa huyết áp tối đa, nồng độ protein niệu ở thai phụ tiền sản giật với kết quả các xét nghiệm đông máu .51

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 53

4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 53

4.1.1 Tuổi 53

4.1.2 Tuổi thai 54

4.1.3 Số lần sinh 54

4.1.4 Đái tháo đường thai nghén 54

4.1.5 Tiền sản giật 55

4.2 ĐÔNG CẦM MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI 3 THÁNG CUỐI 55

4.2.1 Số lượng tiểu cầu 55

4.2.2 Hệ thống đông máu 57

4.3 ĐÔNG CẦM MÁU Ở THAI PHỤ TIỀN SẢN GIẬT 62 4.3.1 Số lượng tiểu cầu 62 4.3.2 Hệ thống đông máu 63 4.3.3 Mối liên quan giữa trị số huyết áp tối đa, nồng độ protein

niệu với kết quả một số xét nghiệm đông cầm máu ở thai phụ tiền sản giật 65

KẾT LUẬN 67 KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

a (activated) : Hoạt hoá

APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) : Thời gian thromboplastin từng

phần hoạt hoá

AT III : Antithrombin III

DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) : Đông máu rải rác trong lòng mạch

HMWK (Hight Molecular Weigh Kininogen) : Kininogen trọng lượng phân tử cao

ITP (Idiophathic thrombocytopaenic purpura) : Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

PAI-1(Plasminogen activator inhibitor 1) : Ức chế hoạt hoá plasminogen 1

PAI-2 (Plasminogen activator inhibitor 2) : Ức chế hoạt hoá plasminogen 2

PT ( Prothrombin Time) : Thời gian Prothrombin

TAFI (Thrombin - activated - fibrinolysis : Ức chế tiêu sợi huyết hoạt hoá

inhibitor) thrombin

TF ( Tissue Factor) : Yếu tố tổ chức

TFPI (Tissue factor path way inhibitor) : Ức chế con đường yếu tố tổ chức

t- PA (tissue- Plasminogen Activator) : Chất hoạt hoá plasminogen tổ chức

TT (Thrombin Time) : Thời gian Thrombin

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Cỏc yếu tố đụng mỏu và một số tớnh chất của chỳng 8

Bảng 1.2 Sự thay đổi hệ thống đụng mỏu trong thời kỳ mang thai .17

Bảng 3.1 Phõn bố đối tượng nghiờn cứu theo tuổi 38

Bảng 3.2 So sỏnh trung bỡnh tuụỉ nhúm thai phụ và nhúm chứng 39

Bảng 3.3 Phõn bố theo số lần sinh 41

Bảng 3.4 Tỷ lệ cỏc bệnh lý thường gặp 41

Bảng 3.5 Tỷ lệ đỏi thỏo đường 42

Bảng 3.6 Số lượng tiểu cầu 42

Bảng 3.7 Tỷ lệ thay đổi kết quả xột nghiệm số lượng tiểu cầu 43

Bảng 3.8 Kết quả cỏc xột nghiệm đụng mỏu 43

Bảng 3.9 Tỷ lệ thay đổi kết quả xột nghiệm đụng mỏu APTT và TT 44

Bảng 3.10 Tỷ lệ thay đổi kết quả xột nghiệm đụng mỏu PT, D-Dimer, Fibrinogen 45

Bảng 3.11 So sỏnh xột nghiệm đụng cầm mỏu tuổi thai 28 - 32 tuần và lỳc chuyển dạ 45

Bảng 3.12 Hoạt tớnh một số yếu tố đụng mỏu 46

Bảng 3.13 Tỷ lệ thay đổi hoạt tớnh cỏc yếu tố đụng mỏu 47

Bảng 3.14 Kết quả xột nghiệm đụng cầm mỏu nhúm thai phụ cú TSG 49

Bảng 3.15 Tỷ lệ thai phụ có bất thường xét nghiệm đông cầm máu ở thai phụ TSG 50

Bảng 3.16 Mối tương quan giữa HA tối đa, protein niệu ở thai phụ TSG với SLTC, APTT, PT, nồng độ fibrinogen 51

Bảng 4.1 So sỏnh tỷ lệ thai phụ cú đỏi thỏo đường với cỏc tỏc giả khỏc 54

Bảng 4.2 So sỏnh tỷ lệ thai phụ TSG với cỏc tỏc giả khỏc 55

Bảng 4.3 So sỏnh tỷ lệ giảm tiểu cầu 56

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phõn bố theo nơi cư trỳ 39

Biểu đồ 3.2 Phõn bố theo loại lao động nghề nghiệp của thai phụ 40

Biểu đồ 3.3 Phõn bố theo tuổi thai 40

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ thay đổi hoạt tớnh một số yếu tố đụng mỏu 48

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ thai phụ có bất thường xét nghiệm đông cầm máu ở thai phụ TSG 50

Biểu đồ 3.6 Tương quan giữa protein niệu và nồng độ fibrinogen ở thai phụ TSG 52

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu 3

Sơ đồ 1.2 Cơ chế đông máu 9

Sơ đồ 1.3 Sự tạo thành fibrin 11

Sơ đồ 1.4 Quá trình tiêu fibrin 12

Sơ đồ 2.1 Thiết kế các bước nghiên cứu 31

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thai nghén là giai đoạn sinh lý bình thường của người phụ nữ trong lứa tuổi sinh sản Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi về giải phẫu, sinh lý và sinh hóa để đáp ứng với kích thích sinh lý do thai phụ và phần phụ của thai gây ra

Hệ thống tuần hoàn máu nói chung và hệ thống đông cầm máu nói riêng cũng có những thay đổi để đảm bảo điều hòa và phát triển của người mẹ và thai nhi

Chảy máu là một biến chứng rất nguy hiểm khi chuyển dạ và sinh đẻ, nó

có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng nếu không được chẩn đoán sớm và xử lý kịp thời Tình trạng đông cầm máu của thai phụ đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong khả năng cầm máu của một cuộc sinh nở dù là sinh thường hay sinh mổ Chính vì vậy, việc sử dụng các xét nghiệm đông cầm máu trước sinh đã được

sử dụng cho tất cả các thai phụ nhằm phát hiện nguy cơ chảy máu trong và sau khi sinh

Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về đông cầm máu và rối loạn đông cầm máu được thực hiện trên những bệnh lý có liên quan như bệnh lý về huyết học [18], tiêu hóa [1], tim mạch, nội tiết [6], [8], [9], [19] Nhưng các nghiên cứu về đông cầm máu trên phụ nữ có thai nói chung và phụ nữ có thai

3 tháng cuối còn ít được đề cập

Vì vậy để góp phần đánh giá tình trạng đông cầm máu ở thai phụ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ

nữ có thai 3 tháng cuối” với các mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 2 đến tháng 8-2010

2 Tìm hiểu sự thay đổi một số chỉ số đông cầm máu ở thai phụ tiền sản giật

Chương1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SINH LÝ ĐÔNG CẦM MÁU

Đông cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý Cầm máu và đông máu liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu [5], [25], [28]

Từ thế kỷ 17 đã có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông cầm máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster (1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) đề xuất học thuyết enzym

về quá trình đông máu Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng, tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch, yếu

tố nội mạch [5], [28]

- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô

kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thương làm hoạt hóa các quá trình diễn

Theo quan niệm hiện nay đông cầm máu là quá trình hết sức phức tạp được tham gia bởi rất nhiều các yếu tố: thành mạch, TC, và các yếu tố đông máu

Về cơ bản đông cầm máu được chia làm 3 giai đoạn: cầm máu ban đầu, đông máu huyết tương và tiêu fibrin [5],[25]

1.1.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu

Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban đầu Đó là một quá trình rất phức tạp (sơ đồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau:

Chú thích: v- WF: von- Willebrand factor: yếu tố von- Willebrand

Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu [18]

Tế bào

nội mạc

TỔN THƯƠNG THÀNH MẠCH

Bộc lộ các thành phần dưới nội mạc (collagen,WWF…)

Giải phóng Thromboplastin

tổ chức

Phản xạ Thần kinh

máu bị giảm Đinh cầm máu ban đầu Fibrinogen

ĐINH CẦM MÁU Fibrin; XIIIa

- Yếu tố co mạch: Được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch

Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất angiotensin II, TC được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin hoặc thromboxan A2…là những chất gây co mạch [25], [31]

-Yếu tố thành mạch:

+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyl mà trong đó

có chứa heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết khối

và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là một chất ức chế rất mạnh các enzyme đông máu

+ Dưới lớp glucocalyl còn có một màng lipid kép chứa ADPase, đây là một enzyme thúc đẩy cho sự thoái giáng ADP (chống được dính và ngưng tập TC) + Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất họat các peptid hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch

+ Tế bào nội mạc còn chứa enzyme prostacyclin synthetase, chuyển acid arachidonic thành prostacyclin(PGI2), có tác dụng ức chế ngưng tập TC rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzyme adenylate-cyclase để tạo ra một lượng lớn AMP vòng [5],[25],[46]

+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố von Willebrand, cần thiết cho quá trình dính của TC với collagen ở dưới nội mạc

- Yếu tố TC: màng TC có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện tiếp xúc Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố V, VIII, XIII Trong bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, ATP, ADP, thromboxan A2 và các phospholipid đặc biệt tham gia vào cơ chế đông cầm máu Hiện nay người ta đã biết một số yếu tố TC sau:

+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC-globulin để hoạt hóa prothrombin thành thrombin

+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác dụng của thrombin

+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi TC Yếu tố này rất cần thiết để hình thành thrombplastin nội sinh bằng cách tương tác với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin

+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin

+ Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng giống heparin + Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết

+ Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thrompoplastin tổ chức, ion canxi hay yếu tố 5

+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có hoạt tính chống đông có liên quan với phosphatidylserin

+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co cục máu được tốt hơn

+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do TC hấp thu được từ đường tiêu hóa

+ Yếu tố 11: là thromboplastin của TC

+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi huyết, do chính TC hấp thụ lên bề mặt của nó

+ Yếu tố 13: là ADP

TC có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu

1.1.1.1 Các giai đoạn của cầm máu ban đầu

Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp [5], [25]

Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:

+ Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm lượng máu thoát ra ngoài Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, TC được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch [5],[25] Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ lại làm dòng chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch, đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút TC và cục máu đông [25]

+ TC dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị tổn thương lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun….tạo điều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tập TC xảy ra, trong đó TC có điện tích âm dính vào collagen có điện tích dương là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế lực hút tĩnh điện và yếu tố von Willebrand [25]

Do lực hút tĩnh điện: TC có điện tích âm vì có nhiều acid sialic ở màng

đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương

Do yếu tố von Willebrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của TC với collagen qua các vị trí dính

Khi lớp TC đầu tiên dính vào collagen (TC được hoạt hóa) chúng giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong TC đó là những chất có tác dụng gây ngưng tập TC, các TC kết tụ lại tại nơi tổn thương thành mạch

1.1.1.2 Hoàn thành nút cầm máu ban đầu

Nút cầm máu đã được tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do hiện tượng ngưng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có hiện tượng co cục máu nên nút TC mới trở nên chắc và ổn định

Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là TC (phải lành mạnh và còn nguyên vẹn các thành phần) và huyết tương (cung cấp nhiều thành phần tham gia vào sự co cục máu)

Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút TC hay ”nút trắng” Đối với vết thương nhỏ, nhờ nút TC máu có thể ngừng chảy Đối với các vết thương lớn, nút TC tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được thực hiện nhờ quá trình tiếp theo là quá trình đông máu [5], [25]

1.1.2 Đông máu huyết tương

1.1.2.1 Các yếu tố đông máu

Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào quá trình đông máu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng các chữ số La mã Nhưng về sau đã có sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi (như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt nào, nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein, HMWK) Dưới đây là bảng các yếu tố đông máu với các đặc điểm của chúng (bảng 1.1)

Bảng 1.1: Các yếu tố đông máu và một số tính chất của chúng

Yếu tố

Nồng độ ở huyết tương(mg/dl)

Điện di Chức năng Bán huỷ

Nơi sản xuất

Phụ thuộc

K Yếu tố I

(fibrinogen) 150-400 β globulin đông máuCơ chất 90 giờ Gan KhôngYếu tố II

(prothrombin) 10 – 15

α, β globulin zymogen

60 giờ

Gan Có Yếu tố V

Proaccelerin 0,5- 1,0 β globulin Đồng yếu tố 12-36 giờ Gan KhôngYếu tố VII

(proconvertin) 1,0 α globulin zymogen 4- 6 giờ Gan Có Yếu tố VIII

48- 52 Giờ Gan Có Kininogen trọng

lượng phân tử

cao (HMWK**)

2,5 α globulin Đồng yếu tố ngày 6,5 Gan Có

*: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tương

**: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao

1.1.2.2.Những giai đoạn của con đường đông máu

* Con đường đông máu nội sinh:

+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội sinh Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI, Kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm

Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển Prekallikrein thành Kallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [25](sơ đồ 1.2)

Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu)

- TF: yếu tố tổ chức

- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao

Sơ đồ 1.2 Cơ chế đông máu

Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa Dưới tác dụng của XIa và sự có mặt của ion Ca++ , yếu tố IX sẽ được thành IXa Yếu tố IXa lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion Ca++ và phospholipid (yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa Đến giai đoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa

+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin

Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa,Va, ion Ca++ và phospholipid) Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va

* Con đường đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu

tố tổ chức (tissue factor=TF)

+ Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion Ca++ thì TF và VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa

+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạt hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion Ca++ sẽ tạo hợp với VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành Xa Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion Ca++ và phospholipid sẽ hoạt hóa II thành IIa (thrombin) [51]

Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polyme trở thành không tan qua việc tạo các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin…) nhờ đó mà cục máu đông vững chắc hơn Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ thành mạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trình đông cầm máu (sơ đồ 1.3)

Fibrinnogen

Fibrin monomer

Fibrin kh«ng hoµ tan

Fibrinopeptid A/B IIa

Sơ đồ 1.3 Sự tạo thành fibrin [26]

1.1.3 Tiêu fibrin

1.1.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin

Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt plasminogen Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptokinase…đều thực hiện

việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua mối liên kết với arginin và valin Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t-

PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin

1.1.3.2 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin

Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D và E [ 2], [5], [20], [21], [23], [24], [51]

1.2 ĐÔNG CẦM MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

Khi có thai, cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, sinh

lý và sinh hóa

Khối lượng máu tăng cao nhất vào tháng thứ 7 thai nghén, sau đó khối lượng máu hằng định trong những tuần lễ cuối của thai nghén Sau đẻ, khối lượng máu giảm nhanh và dần dần trở lại bình thường Do khối lượng huyết tương tăng nhiều hơn hồng cầu nên số lượng hồng cầu, lượng huyết sắc tố, hematocrit trong máu giảm nhẹ Độ quánh của máu cũng giảm, máu có xu hướng loãng làm cho máu thiếu máu nhược sắc và giảm áp lực thẩm thấu [4], [10], [11] Các mạch máu mềm, dài và to ra, dễ giãn, do đó huyết áp động mạch không tăng Thông thường HA động mạch giảm nhẹ trong 3 tháng giữa và giai đoạn đầu của 3 tháng cuối sau đó tăng lên Ngược lại, HA tĩnh mạch ở nửa dưới của cơ thể tăng lên do tĩnh mạch chủ bụng bị tử cung chèn ép [4], [11]

Phụ nữ mang thai có sự thay đổi hệ thống đông cầm máu theo hướng tăng đông để giảm thiểu nguy cơ chảy máu trong thời gian mang thai và đặc biệt trong lúc chuyển dạ Đây là một trong những phản ứng tự bảo vệ của cơ thể Các thay đổi hệ thống đông cầm máu bao gồm:

* Giảm tiểu cầu (GTC) do thai (Gestational Thrombocytopenia): Gặp ở 6-10% phụ nữ mang thai Đây là nguyên nhân gây GTC thường gặp nhất trong thai kỳ, chiếm hơn 70% các trường hợp GTC khi có thai [33], [36], [52], [54]

- GTC do thai xuất hiện ở hình thái GTC sinh lý trên thai kỳ bình thường, xảy ra trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối, không đi kèm với các biến chứng liên quan đến thai và không làm GTC ở con lúc mới sinh SLTC thường giảm nhẹ: 80G/L – 150G/L [54], [72]

- GTC do thai có các đặc điểm:

+ GTC nhẹ

+ Không có triệu chứng xuất huyết trên lâm sàng

+ Không có tiền sử GTC trước khi có thai

+ Không có tiền sử chảy máu, xuất huyết

+ Xảy ra ở quý 2, 3 thai kỳ,

+ Không kèm theo tăng HA và protein niệu

+ Không có phối hợp GTC bào thai

+ SLTC trở về bình thường 2 đến 12 tuần sau sinh [33], [52]

* Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP: idiophathic thrombocytopaenic purpura)

- ITP chiếm 1% thai kỳ và chiếm 5% GTC đi kèm với thai

- Là nguyên nhân thường gặp nhất của GTC trong quý 1 thai kỳ

- Nguyên nhân : Do sự có mặt của kháng thể kháng TC dẫn đến TC bị hệ thống lưới nội mô nhận ra và bị tiêu huỷ ở lách

- GTC thường rất nặng nề trong thai kỳ và có nguy cơ làm GTC con lúc

mới sinh ra do kháng thể kháng TC của mẹ truyền cho con qua rau thai

- Chẩn đoán:

+ SLTC thường giảm nặng dưới 50G/l

+ Có tiền sử GTC trước khi có thai hoặc trong 3 tháng đầu thai kỳ

+ Không kèm theo tăng HA và protein niệu

+ SLTC không hồi phục sau sinh [33], [34], [36], [45], [54]

- TC tăng hoạt hoá: Tăng hoạt hoá TC giải phóng β –Thromboglobulin (β- Tg) và yếu tố 4 TC tăng khoảng 50% trong 3 tháng cuối và báo hiệu tăng ngưng tập TC [73]

1.2.2 Các yếu tố đông máu

Hầu hết hoạt tính các yếu tố đông máu đều tăng trong thời kỳ mang thai [17],[18], [30], [37], [39], [ 42], [50], [58], [62], [77]

Yếu tố VII có thể tăng gấp 10 lần, yếu tố VIII tăng đáng kể trong quá trình thai nghén Yếu tố von Willebrand, yếu tố mang yếu tố VIII và đóng vai trò quan trọng trong sự dính TC, cũng tăng lên trong quá trình thai nghén bình thường [77] Mức yếu tố von Willebrand tăng lên trong quá trình thai kỳ phản ánh sự tăng tổng hợp protein của nhau thai giàu mạch máu Trên lâm sàng, sự tăng cao bất thường của yếu tố von Willebrand giúp dự báo biến chứng sản khoa như tăng huyết áp thai kỳ hoặc nhiễm độc thai nghén, đó là bằng chứng của tổn thương nội mạc mạch máu Chính vì vậy, một số tác giả, qua kết quả nghiên cứu của mình đã đề xuất định lượng yếu tố von Winllebrand vào phác

đồ xét nghiệm theo dõi thai nghén có nguy cơ [16], [18]

Yếu tố II, V, IX, X, XII cũng đều tăng trong quá trình thai nghén

Yếu tố XIII, yếu tố ổn định sợi huyết tăng rất sớm trong quý đầu thai kỳ,

nhưng sau đó lại giảm và ổn định ở mức bình thường

Yếu tố XI là yếu tố duy nhất có nồng độ giảm Điều này có thể giải thích

là trong thai nghén bình thường, sự giảm yếu tố XI để cân bằng với sự tăng các yếu tố đông máu khác [77]

Fibrinogen bình thường 2-4g/l, khi có thai tăng khoảng 50% (3-6g/l) Nồng độ fibrinogen tăng lên góp phần làm cho tốc độ máu lắng khi có thai tăng lên [10], [30], [79]

Heparin cofactor II, chất ức chế đông máu tự nhiên cũng giảm trong thời

kỳ mang thai

Thrombomodulin, chất chịu trách nhiệm hoạt hoá potein C bởi trombin,

và trombomodulin hoà tan tăng trong suốt thời kỳ thai nghén

Nồng độ TFPI, chất ức chế con đường đông máu ngoại sinh tăng

Chỉ số nhạy cảm của APC giảm Theo nghiên cứu của Benjamin Brenner năm 2004 thì 45% thai phụ có chỉ số nhạy cảm của APC giảm dưới 95% so với phụ nữ mang thai cùng độ tuổi [30]

Protein Z là một protein huyết tương phụ thuộc vitamin K, ức chế hoạt hoá yếu tố X Nồng độ potein Z tăng lên theo tuổi thai, giảm về mức bình thường trong vòng 6 đến 12 tuần hậu sản Sự tăng nồng độ potein Z trong thời

kỳ mang thai cân bằng với sự tăng nồng độ các yếu tố đông máu để giảm nguy

cơ huyết khối thai phụ [39]

Tóm lại, thay đổi về các yếu tố đông máu và các yếu tố ức chế đông máu

ở phụ nữ có thai được trình bày ở bảng sau:

Bảng 1.2 Sự thay đổi hệ thống đông máu trong thời kỳ mang thai [30], [77]

Hoạt hoá tiểu cầu SLTC Protein C

I, II, V, VII, VIII, IX, X XI TAFI

von Willebrand Protein S

1.2.4 Giai đoạn tiêu fibrin

Phụ nữ mang thai có tình trạng giảm tiêu sợi huyết [18], [30], [39], [50], [62], [67], [77]

Plasminogen và fibrinogen tăng 50-60% trong quý 3 Những biến đổi này

là do có tình trạng đông máu nội mạch khu trú ở mức nhau thai Các sản phẩm thoái giáng fibrin (D-Dimer) huyết tương tăng lên đáng kể trong suốt quá trình thai nghén D-Dimer tăng lên đến 1.500μg/l hoặc hơn ở tháng thứ 9 Tuy nhiên đông máu nội mạch được bù trừ đến mức các yếu tố đông máu không bị giảm Trái lại, các yếu tố đông máu có khuynh hướng tăng lên vì tốc độ tổng hợp vượt quá quá trình tiêu thụ

Quá trình tiêu sợi huyết giảm Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 1 (PAI-1) tăng khoảng gấp 3 lần bình thường, ở tuần thứ 35 tăng lên gấp 5 lần so với tuổi thai tuần 12

Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 2 (PAI-2) tăng 25 lần vào đầu thai kỳ Nồng độ PAI-2 trong huyết tương tỷ lệ thuận với tuổi thai, với cân nặng của thai t-PA (chất hoạt hóa plasminogen ở mô) giảm, t-PA giảm không chỉ do sự tăng đều đặn của PAI-1 mà còn do sự tăng của PAI-2

Chất ức chế Plasmin ( α2AP), TAFI không thay đổi trong suốt thời kỳ thai nghén

1.2.5 Sự thay đổi đông cầm máu hậu sản

Trong thời gian chuyển dạ, cùng với sự tăng co bóp tử cung để tống thai

và rau, có sự tăng hoạt hoá đông máu, TC, các yếu tố đông máu bị tiêu thụ Các yếu tố đông máu trở về bình thường 3-6 tuần sau sinh Riêng yếu tố VII đặc biệt hơn, hàm lượng vẫn cao khi sinh nhưng giảm đột ngột sau đó

SLTC tăng nhanh chóng sau khi sinh và trở về bình thường chậm hơn khoảng 12 tuần

Protein C, fibrinogen, antithrombin tăng trở lại trong tuần đầu sau sinh Protein S tự do giảm trong vòng 8 tuần hậu sản và trở về bình thường chậm hơn

Hoạt tính tiêu fibrin giảm trong thời kỳ thai nghén, ở mức độ thấp trong lúc chuyển dạ, nhưng trở về bình thường rất nhanh sau chuyển dạ PAI-1, PAI-2 giảm nhanh chóng sau khi chuyển dạ PAI-2 vẫn còn tồn tại trong tuần hoàn khoảng 8 tuần hậu sản Urokinase, α2 antiplasmin, chất ức chế kallikrein tăng trong 6 tuần hậu sản

Vì vậy, xét nghiệm đông cầm máu nên làm sau 12 tuần sau sinh để loại trừ ảnh hưởng của thai nghén đến kết quả [18], [30], [39], [50], [62], [67], [77] Như vậy, các biến đổi về đông máu và tiêu sợi huyết trong thai kỳ sẽ gây

ra tình trạng tăng đông máu và giảm tiêu sợi huyết Mặc dù vậy, nguy cơ tắc mạch huyết khối vẫn thấp trong thai nghén (<1/1.000 thai nghén) nhưng cao hơn ở phụ nữ không mang thai Tuy nhiên, nguy cơ huyết khối trầm trọng hơn trong thời kỳ hậu sản [18]

Hệ thống đông máu của những người mang thai có những biến đổi khác người bình thường như tăng nồng độ các yếu tố đông máu, luôn có mặt quá trình tạo thrombin với nồng độ thấp và kéo dài, giảm hoạt tính tiêu fibrin do tăng nồng độ chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen (PAI) và giảm nồng độ chất hoạt hóa plasminogen tổ chức (t-PA)…Bởi vậy, phụ nữ có thai thường tăng nguy cơ xảy ra đông máu rải rác trong lòng mạch DIC rất hay gặp trong một số bệnh lý sản khoa như rau bong non, thai chết lưu, sản giật Nguyên nhân có thể là:

Sự phóng thích ra thromboplastin tổ chức có nhiều trong rau thai, tử cung hoặc yếu tố X trong nước ối, những sản phẩm thoái hóa của thai chết lưu….có thể hoạt hóa con đường đông máu ngoại sinh

Hậu quả là giảm nhiều yếu tố đông máu huyết tương đặc biệt fibrinogen,

II, V, VII, TC, gia tăng nồng độ FDP D-Diner lưu hành [17], [25], [26]

1.3 ĐÔNG CẦM MÁU VÀ TIỀN SẢN GIẬT

Tiền sản giật (TSG) chiếm 6% các thai kỳ, tuổi dưới 20 hoặc trên 30 tuổi

Tỷ lệ mắc TSG từ 4-18,9% [54]

TSG là một rối loạn mà nguyên nhân vẫn chưa rõ ràng, chỉ gặp ở phụ nữ mang thai Rối loạn này được đặc trưng bởi sự gia tăng sức đề kháng mạch máu, tăng ngưng tập TC và rối loạn hệ thống tế bào nội mô Các biểu hiện lâm sàng của TSG thường được biểu hiện trên cơ thể mẹ (tăng HA và có protein niệu có/ hoặc không các bất thường nhiều hệ thống khác) hoặc biểu hiện trên thai nhi (chậm phát triển, giảm nước ối, tạo oxy bất thường)

1.3.1 Lâm sàng:

Bệnh thường khởi phát trước sinh 70%, trong đó 11% khởi phát trước 27 tuần, 2,5% khởi phát từ 17 đến20 tuần

Chẩn đoán :

- HA ≥ 140/90 mmHg sau 20 tuần tuổi thai

- Protein niệu ≥ 300mg/24 giờ hoặc dương tính trên que thử [82]

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật

* Tổn thương tế bào nội mô:

- Tế bào nội mô ở bề mặt có phủ lớp glycocalyx trong đó có chứa:

+ Heparin sulphat có vai trò quan trọng chống sinh huyết khối

+ Glycosaminoglycan có khả năng hoạt hoá antithrombin III là chất ức chế mạnh các enzym đông máu

- Lớp màng lipid kép chứa ADPase là men thúc đẩy cho sự thoái giáng ADP (chống kết dính và ngưng tập TC)

- Chuyển hoá và bất hoạt các peptid hoạt mạch nhờ vậy tham gia quá trình vận mạch

- Tế bào nội mô chứa men prostacyclin synthetase do đó chuyển acid arachidonic thành prostacyclin (PGI2) là chất ức chế ngưng tập TC rất mạnh

do tạo ra một lượng lớn AMP vòng

- Chứa thrombomodulin, chất này gắn với thrombin sẽ hoạt hoá protein C thúc đẩy sự giáng hoá và ức chế yếu tố Va và VIIa

- Tạo ra yếu tố hoạt hoá plasminogen khởi động quá trình tiêu sợi huyết

- Tổng hợp được yếu tố von Willebrand là "chất keo sinh học" cần thiết cho sự dính TC vào lớp collagen ở tổ chức dưới nội mạc

Tổn thương và biến đổi chức năng tế bào nội mô có vai trò quan trọng trong bệnh nguyên của TSG Các dạng tổn thương của TSG bao gồm TC kết chụm vào tế bào nội mạch thay đổi siêu cấu trúc của giường bánh rau và mạch máu bao quanh tử cung làm mất chức năng vận chuyển bình thường của tế bào nội mạch [65],[66],[70]

* Thromboxane và prostacyclin

Trong thai kỳ bình thường, có sự thay đổi hệ thống prostaglandin dẫn đến

có sự tăng ưu thế chất làm giãn mạch (prostacyclin) so với chất làm co mạch (thromboxan A2) nên làm giảm tỷ lệ thromboxan A2 trên prostacyclin

Prostacyclin tăng trong thai kỳ bình thường và giảm trong TSG Trong khi thromboxan A2 tăng cả thai bình thường lẫn thai TSG Ức chế chụm TC sinh lý ở tử cung rau tuỳ thuộc vào sự cân bằng sản xuất prostaglandin của tế bào nội mạch nguyên vẹn TC nào không bị kích thích sẽ không dính vào lớp nội mô nguyên vẹn Ngược lại khi lớp tế bào nội mô bị tổn thương sẽ gây kết chụm TC và gây phóng thích thromboxan A2 và các chất gây hoạt hoá đông máu Các chất gây co mạch thường tiết ra từ máu, nước ối và nhau thai của thai phụ TSG

Tế bào nội mạch bị tổn thương thường tiết ra những chất co mạch như endothelin và những chất khác từ tế bào nội mạch Endothelin là chất gây co

mạch mạnh nhất được sản xuất từ tế bào nội mạch Thai phụ bị TSG có mức endothelin lưu hành cao hơn thai phụ bình thường Khi tế bào nội mạc bị tổn thương, không chỉ bị mất chức năng bình thường mà còn sinh ra những chất tiền đông máu (thay thế chất chống đông) và chất co thắt mạch máu Do vậy, tổn thương nội mạc và nguyên bào nuôi ở đầu thai kỳ dễ gây rối loạn chức năng tế bào nội mạc tiếp theo [4], [10] Cao huyết áp kịch phát và suy đa cơ quan ở thai phụ bị TSG nặng hoặc hội chứng HELLP có liên quan đến nồng

độ endothelin cao cho thấy có sự tổn thương trầm trọng tế bào nội mạch [54] Tăng hoạt hoá đông máu xảy ra ở hầu hết thai phụ TSG Các xét nghiệm như

PT, APTT, fibrinogen vẫn bình thường Các dấu hiệu tăng đông nhạy hơn như Dimer, phức hợp thrombin- antithrombin tăng cao trong đa số thai phụ TSG Mặc

D-dù tăng hoạt hoá đông máu là một trong những nguyên nhân gây GTC và ở những thai phụ này luôn đi kèm với thai chậm tăng trưởng trong tử cung [78], [81]

1.3.3 Một số marker đông máu trong thai phụ bị tiền sản giật [71], [73], [76]

- Yếu tố tổ chức (TF): khi bị kích thích bởi các cytokin hoặc một số chất trung gian hoá học thì yếu tố tổ chức được sinh ra bởi tế bào nội mạch, tế bào monocyt và đại thực bào Yếu tố tổ chức được sản sinh ra bởi monocyte ở phụ

nữ có thai bình thường thấp hơn ở phụ nữ không mang thai Trái lại, yếu tố tổ chức trong thai phụ bị TSG lại cao hơn so với nhóm thai thường

- TFPI: nồng độ yếu tố TFPI cao hơn trong thai phụ TSG Trong rau thai, TFPI được sản sinh ra từ các lá nuôi đơn bào, lá nuôi hợp bào và tế bào nội mạch Điều này gợi ý gia tăng hoạt tính tiền đông máu giữa các khoảng giữa các gai rau có lẽ để dự phòng xuất huyết

- Prothrombin fragment 1+2: Trong quá trình chuyển prothrombin thành thrombin thì mảnh prothrombin 1+2 được giải phóng Mảnh này được sử dụng

như một marker thay thế để đánh giá lượng thrombin được sản sinh Nồng độ F1+2 tăng nhiều trong thai phụ bình thường, đặc biệt trong thai phụ TSG thì lại tăng hơn so với thai bình thường Ở các thai phụ TSG nặng thì tăng nồng

độ F1+2 cho đến 6 đến 15 tháng sau sinh

- Yếu tố XIIa: ở thai phụ bình thường yếu tố XIIa tăng đến 150% so với nhóm chứng và tăng cao hơn ở thai phụ TSG

- PAI-1: Nồng độ PAI-1 tăng cao trong sản phụ TSG Những sản phụ bị TSG có kèm theo nhồi máu bánh rau thì có nồng độ PAI-1 cao hơn nhóm bị TSG mà không kèm theo nhồi máu bánh rau Tuy nhiên khi có kèm theo thai chậm phát triển trong tử cung thì nồng độ PAI-1 lại thấp hơn ở những sản phụ chỉ có TSG thông thường Nồng độ PAI-1 cũng cao hơn nữa trong lá nuôi hợp bào của thai phụ TSG

1.3.4 Hội chứng HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzym Low Plateletes)

Theo T Cowles (1996) hội chứng này gặp khoảng 20% trong số TSG nặng Năm 1982 Weinstein đã mô tả hội chứng HELLP với các triệu chứng:

- Tan huyết (Hemolysis):

- Tăng men gan (Elevated liver enzym)

- Giảm tiểu cầu (Low plateletes)

Đây là một biến chứng nặng nề của TSG với những biểu hiện đông máu rải rác trong lòng mạch và tan huyết, lượng fibrinogen giảm xuống dưới 300mg/dl, tỷ lệ prothrombin giảm xuống ở mức 4-38% Hội chứng này được biểu hiện cụ thể bằng tiêu chuẩn chẩn đoán của Sibai 1990 [72] như sau:

- Tan huyết (Hemolysis): biểu hiện bất thường trên tiêu bản máu ngoại

vi Bilirubin toàn phần tăng trên 1,2mg/dl

- Tăng men gan (Elevated liver enzym): enzym lactat dehydrogenase tăng

trên 600UI/L, SGPT và SGOT tăng cao trên 70UI/L

- Giảm tiểu cầu (Low plateletes): SLTC < 100G/l

6% TSG nặng có 1 tiêu chuẩn, 12% có 2 tiêu chuẩn, 10% có cả 3 tiêu chuẩn Martin và cộng sự lại phân chia HELLP thành 3 loại dựa trên SLTC:

- Loại 1: SLTC <50G/l

- Loại 2: SLTC từ 50- 100G/l

- Loại 3: SLTC >100G/l

Tỷ lệ tử vong do hội chứng HELLP rất cao [34], [35], [37], [40], [41]

Nguyên nhân của hội chứng này đến nay chưa được rõ Tuy nhiên người

ta thấy hội chứng này có đặc điểm giống như các triệu chứng của TSG với những tổn thương mạch máu và giảm hoạt tính của prostacyclin trong dịch ối

và trong máu của thai phụ Tế bào gan bị huỷ hoại làm tăng các enzym của gan và gây đau mạng sườn phải của thai phụ

Khi nghiên cứu tuỷ xương của thai phụ TSG, sản giật và hội chứng HELLP, Weinstein và Shibai nhận thấy có sự gia tăng đáng kể mẫu TC và giả thiết là có tăng tiêu thụ TC hoặc tăng phá huỷ cấu trúc của TC Thể tích trung bình TC tăng chứng tỏ có TC non ở máu ngoại vi và có đáp ứng tình trạng GTC Tiêu huyết biểu hiện có mảnh vỡ hồng cầu trong vi tuần hoàn Cơ chế

do hồng cầu di chuyển qua các mạch máu nhỏ có lớp nội mạch bị tổn thương

và lắng đọng fibrin Trên lam máu ngoại biên quan sát thấy tế bào hình tam giác, hình gai , do thay đổi màng tế bào hồng cầu và mảnh vỡ hồng cầu có hình không đều, nhỏ

Tổn thương gan kinh điển trong hội chứng HELLP là có ổ hoại tử ở nhu

mô gan hoặc ở vùng cửa do có sự lắng đọng hyalin của một chất giống fibrin thấy ở hệ mạch gánh

Nhiều công trình nghiên cứu tiếp theo cũng khẳng định hội chứng

HELLP là một thể lâm sàng có tiên lượng rất nặng trong bệnh lý TSG Điều cần nhấn mạnh là các biểu hiện của hội chứng HELLP thường đến rất muộn, khi bệnh cảnh lâm sàng đã rất nặng, đe dọa tính mạng của thai phụ và giải quyết hậu quả của những rối loạn này thường rất nan giải [47], [55], [69], [72], [80]

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

3 THÁNG CUỐI

1.4.1 Nghiên cứu trên thế giới

Liu XH, Jiang YM, Shi H và cộng sự (2009) nghiên cứu 232 phụ nữ mang thai thấy PT(s), INR, APTT(s), rAPTT giảm, SLTC giảm dần trong thời

kỳ mang thai Ngược lại, các sản phẩm thoái giáng của fibrin huyết tương tăng lên đáng kể trong thời kỳ thai nghén [56]

Osmanagoaglu (2003) xác định vai trò của các chất ức chế đông máu trong cơ chế sinh bệnh của TSG thông qua việc nghiên cứu 20 trường hợp nhẹ, 25 trường hợp nặng và 45 phụ nữ mang thai có HA bình thường Kết quả

là protein S, protein C và nồng độ fibrinogen thay đổi không có giá trị nhưng

sự giảm AT III và SLTC có ý nghĩa trong việc dự đoán TSG [61]

Savelia G M, Efimove V S và cộng sự (1994) nghiên cứu sự biến đổi quá trình đông máu ở phụ nữ có thai có nguy cơ TSG cho thấy hoạt tính AT III, đánh dấu của sự tăng đông và bắt đầu hơn 2 tuần trước khi bắt đầu các dấu hiệu lâm sàng của TSG [67]

Một nghiên cứu của Kam PC, Thompson SA (2004) cho thấy nguyên nhân GTC do thai là thường gặp nhất, chiếm trên 75% các trường hợp GTC trong thai kỳ [54]

Lain KY, Robert JM (2002) nhận thấy TSG và hội chứng HELLP là nguyên nhân gây GTC trong thai kỳ, chiếm 21% các trường hợp SLTC sẽ về

bình thường 3-5 ngày sau sinh [54]

1.4.2 Nghiên cứu trong nước

Cho đến nay vẫn còn rất ít nghiên cứu về lĩnh vực này

Tác giả Đoàn Thị Bé Hùng (2007) nghiên cứu tỷ lệ và nguyên nhân các rối loạn đông máu thường gặp trong sản khoa tại Bệnh viện Hùng Vương cho thấy tỷ lệ các rối loạn đông máu trước sinh qua các bất thường các xét nghiệm

PT, APTT, Fibrinogen, SLTC theo thứ tự 31,8%, 13,6%, 17,3%, 46,4% Tỷ lệ nguyên nhân gây rối loạn đông máu thường gặp ở sản phụ trước sinh là bệnh

lý GTC (46,4%), bệnh lý TSG (18,2%), hội chứng HELLP (8,2%), rau bong non (6,4%), các nguyên nhân khác (2,7%) [12]

Trần Thị Khảm (2008) đã nghiên cứu một số chỉ số hoá sinh huyết học ở sản phụ TSG tại Bệnh viện phụ sản trung ương cho thấy SLTC, nồng độ fibrinogen có liên quan chặt chẽ với bệnh lý TSG nhẹ và TSG nặng [13]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1.1 Tiêu chuẩn chọn thai phụ

- Tuổi thai từ 28 tuần, tính theo ngày đầu của kỳ kinh cuối

- Chu kỳ kinh nguyệt đều, nhớ chính xác ngày đầu của kỳ kinh cuối hoặc tuổi thai được khẳng định bằng kết quả siêu âm lần đầu trong quý 1 thai kỳ khi không nhớ chính xác ngày đầu của kỳ kinh cuối

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ thai phụ

- Thai phụ có các bệnh liên quan đến rối loạn đông cầm máu bẩm sinh

- Thai phụ đang điều đang điều trị các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông cầm máu trong vòng 10 ngày trước đó

2.1.1.3 Tiêu chuẩn phân chia tuổi thai [4],[10]

2.1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ [59]

Chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ khi nghiệm pháp dung nạp glucose (+): thai phụ có ít nhất hai giá trị glucose máu lớn hơn hoặc bằng dưới đây

gia về dịch vụ chăm sóc sức khoẻ sinh sản [7]

Triệu chứng ChÈn ®o¸n Huyết áp tâm trương 90-100mmHg đo 2 lần cách

nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai

Protein niệu có thể tới ++ (tương đương <3g/l)

Không có các triệu chứng khác

Tiền sản giật nhẹ

Huyết áp tâm trương 110mmHg trở lên, đo 2 lần

cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai

Và protein niệu +++ hoặc hơn (tương đương >

2.1.2 Nhóm chứng

Gồm 30 phụ nữ bình thường khỏe mạnh trong lứa tuổi sinh đẻ

- Không mang thai

- Có độ tuổi tương đương với nhóm thai phụ nghiên cứu

- Không có tiền sử rối loạn đông cầm máu

- Không dùng các thuốc có thể ảnh hưởng đến đông máu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang có đối chứng Mỗi thai phụ có một phiếu nghiên cứu theo mẫu thống nhất

2.2.2 Các biến số nghiên cứu

2.2.2.1 Thông tin chung

- Tuổi thai phụ: ≤ 19, 20- 24, 25- 29, 30- 34, 35- 39, ≥ 40

- Nơi cư trú: Hà Nội, các tỉnh khác

- Loại lao động nghề nghiệp: trí óc, chân tay, phối hợp

- Tuổi thai: 28- 32 tuần, 33- 37 tuần, ≥ 38 tuần

- Thai nghén bệnh lý: tiền sản giật, đái tháo đường

- Thứ tự lần sinh: lần 1, lần 2, ≥ lần 3

- Các dấu hiệu tiền sản giật: phù, tăng huyết áp, protein niệu

2.2.2.2 Thông số đông cầm máu

+ Số lượng tiểu cầu, fibrinogen: tăng, bình thường, giảm

+ PT, APTT, TT: tăng, bình thường, giảm