nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị của ung thư tuyến giáp tại bệnh viện k

- Yếu tố được đề cập nhiều nhất là ở những bệnh nhân có tiền sử chiếutia phóng xạ để điều trị các bệnh vùng đầu, cổ, đặc biệt lúc còn nhỏ sẽ cónguy cơ phát triển nhân giáp khoảng 25% các

Đặt vấn đề

Ung thư giáp trạng (UTGT) là ung thư phổ biến nhất của hệ nội tiết,chiếm tới 90% và tỉ lệ chết chiếm 63% trong tổng số chết do ung thư tuyếnnội tiết [33] So với toàn bộ các loại ung thư, UTGT chiếm khoảng 1% [7] Ởnước ta theo ghi nhận ung thư Hà Nội (1991 - 1995) UTGT nam giới 0,9% và

nữ giới 3% trong tổng số ung thư [26]

Đối với UTGT người ta chia thành hai loại rất khác nhau về tiến triểnlâm sàng, cách điều trị và tiên lượng đó là loại biệt hoá và không biệt hoá.Nói chung, đa số bệnh UTGT tiến triển âm thầm, nhiều bệnh nhân UTGTvẫn có thể sống 15 - 20 năm mặc dù đã có di căn [7] Điều đó nói lên tiênlượng của phần lớn UTGT là tốt nếu được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời,đúng đắn Theo các tác giả nước ngoài, tỉ lệ sống thêm 10 năm của UTGTthể biệt hoá là > 90% và thể không biệt hoá sống thêm trung bình là mộtnăm [40]

Về lâm sàng, giai đoạn sớm UTGT thường biểu hiện bằng khối ở tuyếngiáp hoặc chỉ là hạch cổ di căn đơn độc, giai đoạn muộn ung thư biểu hiện rõtrên lâm sàng với đầy đủ tính chất ác tính Do vị trí tuyến giáp ở ngay trước

cổ, vì vậy khối u thường được phát hiện sớm, còn khu trú trong bao tuyến để

có thể tiến hành điều trị có kết quả tốt Điều trị UTGT chủ yếu bằng phẫuthuật, tuy nhiên mức độ rộng của phẫu thuật còn nhiều tranh luận Mức độrộng của phẫu thuật liên quan tới các tai biến và theo dõi sau điều trị

Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về UTGT nhưng cáccông trình nghiên cứu còn Ýt, đặc biệt đánh giá kết quả điều trị và tìm hiểucác yếu tố tiên lượng vẫn chưa có một công trình nào nghiên cứu một cáchđầy đủ Phân tích kết quả sống thêm của bệnh nhân được theo dõi bằng khám

định kỳ hoặc mới theo dõi một số Ýt bệnh nhân trong thời gian ngắn, vì vậy

sẽ khó có được một cách nhìn nhận đúng đắn về thực trạng bệnh nhân sauđiều trị Do đó chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Nhận xét một sè đặc điểm lâm sàng mô bệnh học của ung thư giáp trạng nguyên phát tại Bệnh viện K từ tháng 01/1995 - 12/2004.

2 Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố tiên lượng trong ung thư biểu mô tuyến giáp.

Chương 1 Tổng quan

1.1 Đặc điểm phôi thai học, giải phẫu, mô học và sinh lý học của tuyến giáp. 1.1.1 Phôi thai học [14, 15, 54]

Tuyến giáp xuất phát từ dây vị tràng nguyên thuỷ (ống nguyên nội bì) vàđược tạo nên bởi ba mầm

- Mầm giữa: Ở ngang mức cung mang thứ 2, trông nh một thõng cong(đường giáp lưỡi) Phần trên tạo nên lỗ tịt (ở người trưởng thành, di tích của

nó là nhú lưỡi ở mũi nhọn của V lưỡi), phần giữa biến mất, phần dưới tồn tại

để tạo nên thuỳ giáp và tháp giáp Thường đường giáp lưỡi biến mất khi phôithai hai tháng tuổi Phần tạo nên tháp tồn tại, dính vào bờ trên của eo giáp Cótrường hợp còn phần trên ở trong nền lưỡi, ở trên hoặc dưới xương móng, cókhi ở trong lồng ngực Trong các trường hợp này sẽ tạo ra tuyến giáp trạngphụ mà ta thường gọi là tuyến giáp lạc chỗ Sự lạc chỗ có thể là một tổ chứctuyến giáp hoàn chỉnh hoặc không điển hình Sự hiện diện của một khúctuyến giáp có thể di động với sự có mặt của một tuyến giáp bình thường, cóthể là đại diện của một cấu trúc tuyến giáp đơn độc Tháp giáp hay tuyến giáplạc chỗ vẫn có thể là điểm xuất phát của một tổn thương ác tính

- Hai mầm bên: Được sinh ra từ túi mang thứ 4, các túi mang này sẽ sinh

ra các tuyến cận giáp trên, còn tuyến cận giáp dưới xuất phát từ túi mang nội

bì thứ 3

1.1.2 Giải phẫu học [15, 37]

* Hình thể ngoài

Tuyến giáp ôm quanh gần hết thanh khí quản, nằm ở giữa phía trướcdưới của cổ Gồm hai thuỳ bên nối với nhau bởi eo giáp, đôi khi có tháp giáptách từ bờ trên của eo giáp

- Thuỳ bên: Hình tháp tam giác, có ba mặt Mặt trước ngoài liên quanvới cân cơ vùng dưới móng Mặt sau liên quan với mạch, thần kinh và tuyếncận giáp Mặt trong liên quan với khí quản, thực quản (ở phía sau), với dâythần kinh quặt ngược mà chủ yếu là dây quặt ngược trái Do những liên quannày khi bị chèn Ðp do khối u sẽ gây khó thở, khàn tiếng, nuốt vướng

- Eo giáp: Dính vào vòng sụn khí quản 2 - 3 nên nó chuyển theo thànhkhí quản khi ta nuốt Đây là một đặc điểm giúp ta phân biệt khối u của tuyếngiáp với các khối u khác ở cổ

+ Động mạch giáp dưới: Tách từ động mạch dưới đòn tới thuỳ giáp chia

ra các nhánh cho phần dưới của tuyến giáp và tuyến cận giáp

- Tĩnh mạch: Các tĩnh mạch của tuyến giáp tạo nên một đám rối ở mặttrước ngoài mỗi thuỳ (giữa vỏ và bao giáp) Từ đây xuất phát các tĩnh mạchgiáp trên và tĩnh mạch giáp giữa đổ vào tĩnh mạch cảnh trong

* Hệ thống bạch huyết [6, 15, 37, 54]

Bắt nguồn từ các mao mạch bạch huyết vây quanh các nang tuyến, từđây tân dịch dược đổ vào hệ thống bạch huyết dưới vỏ và tạo nên các ốnggóp, từ các ống góp bạch huyết được đổ về hai vùng hạch:

- Các hạch trước và bên tĩnh mạch cảnh trong

- Chuỗi quặt ngược, chặng đầu của hạch trung thất trên và trước

Vì vậy trong UTGT hay gặp di căn hạch cảnh, cần quan tâm tới hạchtrung thất trước khá phổ biến Cần chú ý:

- Sự nối liền chặt chẽ với nhau của các chuỗi hạch cổ: Hạch cổ ngang,nhóm hạch gai, nhóm hạch cảnh tạo nên tam giác cổ của Rouviere Do sự nốinày, UTGT có thể di căn cả hạch nhóm gai

- Giữa đám rối bạch huyết trong niêm mạc khí quản và bạch huyết củatuyến giáp hình như có sự thông thương trực tiếp với nhau Điều này giảithích những trường hợp UTGT có di căn sớm vào hạch trước khí quản (tươngđương với eo giáp)

1.1.3 Mô học [14, 19]

* CÊu tạo đại cương:

Tuyến giáp được bọc ngoài bởi vỏ xơ nối tiếp với cân cổ, từ vỏ xơ có cácvách liên kết đi vào trong nhu mô tuyến chia nhu mô thành các thuỳ, trongvách liên kết có nhiều mạch máu, mạch bạch huyết, dây thần kinh

Nhu mô tuyến giáp được tạo thành bởi những nang tuyến, trong lòngnang chứa chất keo đặc biệt và một lưới mao mạch vây quanh các nang tuyến

* Cấu tạo vi thể:

- Các nang tuyến:

Thành các nang là lớp biểu mô lót ngoài bởi màng đáy, tế bào nang cóthể hình khối vuông, trụ, dẹt tuỳ thuộc vào trạng thái hoạt động của tế bào vàlớp tế bào này tạo ra mét khoang rỗng ở giữa chất keo có bản chất làglycoprotein (thyroglobulin)

Thực chất khi ta nói đến ung thư tuyến giáp là ta nói tới ung thư của lớp

tế bào biểu mô của thành các nang tuyến

Các tế bào cận nang (tế bào C): Nằm rải rác hay họp thành đám, xen vàogiữa tế bào nang và màng đáy Các tế bào C tiết ra Calcitonin, chúng là nguồngốc gây ra ung thư tuyến giáp thể tuỷ

- Mao mạch:

Những mao mạch máu nằm trong mô liên kết xem giữa các túi tuyến và

có quan hệ mật thiết với các túi tuyến

1.1.4 Sinh lý học [9]

Tế bào nang tuyến bài tiết hai hormon: Thyroxin (Tetraiodothyronin T4) và triiodothyronin (T3), hai hormon này có nhiều chức năng quan trọngđối với đời sống con người Nó làm cơ thể phát triển thông qua việc làm sụn liênhợp chuyển thành xương, thúc đẩy sự trưởng thành, phát triển não trong thời kỳbào thai và trong những năm đầu sau khi sinh Làm cơ quan sinh dục phát triển(khi cơ thể còn non), cơ quan sinh dục hoạt động (khi cơ thể trưởng thành).Thyroxin tham gia vào quá trình chuyển hoá vật chất của cơ thể, điềuhoà thần kinh giao cảm, phó giao cảm, điều hoà thân nhiệt và có ảnh hưởngtới nhịp độ của tim

-Điều hoà bài tiết hormon tuyến giáp bởi nồng độ TSH của tuyến yên.TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3, T4, do vậy nếu TSH tăng thì T3, T4 sẽbài tiết nhiều.

Ngoài ra, các tế bào cận nang tiết ra Calcitonin là hormon thamg giatrong chuyển hoá canxi

1.2 Dịch tế học và nguyên nhân bệnh sinh

1.2.1 Dịch tễ học:

- Ung thư tuyến giáp chiếm khoảng 1% các loại ung thư, tỷ lệ này caohơn ở các nước có bệnh phình giáp địa phương Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ởnam là 3/100.000 dân/năm, ở nữ cao hơn từ 2 - 3 lần, tỷ lệ này Ýt có sự khácbiệt giữa các vùng khác nhau trên thế giới, tuy nhiên ở một vài cộng đồng dân

cư thì tỷ lệ này coa hơn (gồm phụ nữ ở quần đảo Pacific Polynesia, dân ởPhilippin di cư đến Hawaii và Hoa Kỳ) [7]

- UTGT gặp ở mọi lứa tuổi với hai đỉnh cao là 7 - 20 tuổi và 40 - 65 tuổi,với tỉ lệ nam/nữ là 1/2 [7]

- Ở Mỹ, ước tính có khoảng 18.400 trường hợp mới mắc và 1.200 trườnghợp tử vong trong năm 2000 (Greenlee và CS, 2000) [52]

- Ở Việt Nam có số ước tính năm 2000, tỷ lệ mắc UTGT là 0,9% ở nam

và 2,5% ở nữ [2]

TT Tên nước, vùng Năm Nam Nữ

1.2.2 Nguyên nhân bệnh sinh

Ở hầu hết các trường hợp UTGT không tìm được nguyên nhân bệnhsinh, tuy nhiên người ta thấy có một số nguy cơ liên quan tới bệnh

- Yếu tố được đề cập nhiều nhất là ở những bệnh nhân có tiền sử chiếutia phóng xạ để điều trị các bệnh vùng đầu, cổ, đặc biệt lúc còn nhỏ sẽ cónguy cơ phát triển nhân giáp (khoảng 25% các trường hợp) và 25% trong sốnày là ung thư giáp [7, 33]

- Bệnh nhân sống ở gần biển, nơi có đủ iot trong thực phẩm, khi có uđơn nhân giáp trạng dễ bị ung thư hơn so với những nơi thiếu iot [7, 51]

- Gặp nhiều ở bệnh nhân có u đơn nhân hoặc u đa nhân giáp trạng

- Khoảng 20 - 25% bệnh nhân bị UTGT thể tuỷ có thể là do yếu tố ditruyền và do một loại gen bất thường gây ra [74]

- Sau vụ thả bom nguyên tử ở Hiroshima, Nagasaki (Nhật Bản) và sự cố nhàmáy điện nguyên tử Chernobyl (Ukraine) thấy có sự tăng UTGT [7, 51, 52]

- Các yếu tố khác như kích thÝch TSH kéo dài, tiền sử bệnh Basedowkhi phát triển khối u giáp dễ nghi ngờ ung thư, nhưng ảnh hưởng của yếu tốnày còn chưa được sáng tỏ [33].

- Gen: Sự đột biến gen hay gặp nhất ở các loại ung thư là gen p53, còntrong UTGT người ta đã thấy sự xuất hiện của gen tiền ung thư RET nằm trênNST sè 10 trong ung thư thể nhú và thể tuỷ, gen RAS trong ung thư thể nang.Nhưng hiện nay chức năng của các gen này còn Ýt được biết, đang tiếptục nghiên cứu Việc nghiên cứu các bất thường phân tử gây ra UTGT có mộttầm quan trọng trong lâm sàng vì sự nhận định những yếu tố tăng trưởng cóliên quan đến sự tăng sinh của khối u, có thể sử dụng làm nền tảng cho cácbiện pháp điều trị mới [7, 33, 39, 74]

1.3 Sự phát triển của UTGT

- UTGT có tốc độ phát triển rất chậm với thời gian nhân đôi trên 1 năm,tiến triển tự nhiên trong nhiều thập kỷ Phân tích tỷ lệ sống toàn bộ không có

di căn xa ban đầu thấp hơn có ý nghĩa so với tỷ lệ của dân số nhóm chứng,điều đó chứng tỏ rằng bệnh nhân có thể chết do UTGT [71, 74]

- UTGT phát triển tại chỗ, xâm lấn vỏ bao tuyến giáp và các cấu trúcxung quanh như thực quản, khí quản, thanh quản, xâm nhiễm da [7, 37, 41]

- Di căn: UTGT có nhiều loại mô học khác nhau, với mỗi loại thường có

vị trí di căn khác nhau

+ Ung thư thể nhú thường di căn hạch vùng, có thể di căn sớm ngay cảkhi u còn nhỏ, khoảng 40% có di căn hạch vùng ở thời điểm chẩn đoán Dicăn xa theo đường máu chiếm khoảng 10% và có từ 1 - 2% di căn xa ở thờiđiểm chẩn đoán [33, 39, 41, 52]

+ Ung thư thể nang Ýt cho di căn hạch cổ, thường di căn xa theo đườngmáu tới phổi, xương Theo y văn, di căn hạch gặp 5 - 20% và di căn xa 2 - 5%

ở thời điểm chẩn đoán [7, 41]

+ Ung thư thể tuỷ cho di căn theo cả hai đường mạch máu và bạch huyết.+ Ung thư thể không biệt hoá là loại u ác tính nhất, xâm lấn tại chỗnhanh, bệnh nhân thường chết sau một thời gian ngắn

- Tái phát tại chỗ: Nguyên nhân của tái phát tại chỗ là sự hoạt động trởlại của tế bào u ban đầu do điều trị không loại bỏ được hoàn toàn

1.4 CHẩn đoán ung thư tuyến giáp trạng

(Chẩn đoán xác định dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng Chẩnđoán giai đoạn giúp lập kế hoạch điều trị)

1.4.1 Lâm sàng

* Triệu chứng cơ năng:

- Trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, Ýt có giátrị Đa số bệnh nhân đến khám vì xuất hiện khối u giáp Điều quan trọng cầnghi nhận hoàn cảnh, thời gian phát hiện, sự thay đổi mật độ và thể tích u.+ U lớn nhanh gợi ý ung thư (đặc biệt u gần đáy tuyến) nhưng lưu ýnhững u tuyến và nang cũng có thể to nhanh

+ Trường hợp xuất huyết trong u thường gây đau cấp tính và to nhanh.+ Ở thể giả viêm của UTGT, tuyến giáp to toàn bộ, đau, sốt

- Giai đoạn muộn hoặc khối u lớn xâm lấn thường có biểu hiện nuốtvướng, khó thở, khàn tiếng Ung thư thể không biệt hoá tiến triển nhanh, u todính với mô xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở

* Triệu chứng thực thể:

- U có thể biểu hiện một hay nhiều nhân với đặc điểm u cứng, bờ rõ, bềmặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt

- U có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ

- Khi u lớn thường có biểu hiện: Khối u cứng, cố định, đỏ da, sùi loéthoặc chảy máu

- Hạch cổ: Đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên).Hạch dãy cảnh, thường đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai Với đặcđiểm hạch rắn, di động, không đau

- Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát Ở ngườitrẻ, hạch cổ xuất hiện gợi ý UTGT ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp,nhưng thực ra UTGT đã có thể có nhiều năm

- Một số bệnh nhân đến vì một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiệnđược u giáp, thậm chí không phát hiện được u trên lâm sàng mà chỉ phát hiệnđược trên mô bệnh học

1.4.2 Cận lâm sàng

* Tế bào học

Tế bào học là phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán, độ chính xáckhoảng 90 - 95% cho kết quả lành, nghi ngờ hay ác tính, Ýt hơn 5% cho kếtquả âm tính giả Đặc biệt nếu tìm thấy tế bào giáp trạng ở hạch thì chắc chắnUTGT [7]

* Siêu âm tuyến giáp:

Siêu âm tuyến giáp là xét nghiệm cần thiết giúp chúng ta phân biệt u đặcvới u nang Siêu âm tuyến giáp giúp đánh giá chính xác kích thước u, giới hạnnhân, đơn nhân hay đa nhân, phát hiện được những u nhỏ mà lâm sàng khôngphát hiện được Siêu âm hướng dẫn việc chọc hút tế bào chính xác hơn, đặcbiệt là u nhá [33, 34]

* Chụp X - quang, cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ.

- Chụp X - quang tư thế cổ thẳng - nghiêng thông thường xem khối u cóchèn Ðp vào khí quản, thực quản có bị đẩy hoặc xâm lấn không

- Chụp X - quang phổi, xương tìm tổn thương thứ phát

- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ: có thể đánh giá chính xác hơn

vị trí của u nguyên phát cũng như mức độ xâm lấn của u nhưng không có khảnăng phân biệt u lành và u ác

* Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân.

- Xạ hình tuyến giáp thường dùng I131 Phần lớn UTGT không bắt phóng xạ

I131 vào biểu hiện bằng nhân lạnh Tuy nhiên phần lớn nhân lạnh là u lành, nangtuyến vì thế xét nghiệm này Ýt có giá trị chẩn đoán và hay bỏ sót những u nhá

- Xạ hình toàn thân với I131 rất có Ých trong việc phát hiện di căn xa

* Chẩn đoán sinh học:

Định lượng Calcitonin, CEA trong máu đối với bệnh nhân ung thư thểtuỷ để biết bệnh còn sót lại, tái phát hay di căn khi chưa có biểu hiện lâmsàng và dùng xét nghiệm này để tầm soát những thành viên trong gia đình

Định lượng Thyroglobulin trong máu thường không phân biệt được u lànhhay ác tính.

* Các xét nghiệm chức năng khác thường không có giá trị chẩn đoán.

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

* Xếp loại TNM (UICC - 2002) [42]

- T: Khối u nguyên phát:

+ Tx: Không đánh giá được u nguyên phát

+ To: Không có u nguyên phát

+ T1: U có đường kính lớn nhất  1cm, còn giới hạn ở tuyến giáp

+ T2: U có đường kính lớn nhất trong khoảng 1 - 4cm, còn giới hạn ởtuyến giáp

+ T3: U có đường kính lớn nhất > 4cm, còn giới hạn ở tuyến giáp

+ T4: U có kích thước bất kì những xâm lấn vỏ bao tuyến giáp

+ Nx: Không đánh giá được hạch vùng

+ No: Không di căn hạch vùng

+ N1: Di căn hạch vùng

N1a: Di căn hạch cổ vùng bên

N1b: Di căn hạch cổ hai bên hoặc hạch cổ đường giữa hoặc hạch cổđối bên hoặc hạch trung nhất

- M: Di căn xa

+ Mx: Không xác định được di căn xa

+ Mo: Không có di căn xa

+ M1: Di căn xa

* Giai đoạn bệnh

- Ung thư thể nhú và nang:

Giai đoạn I: Bất kỳ T, bất kỳ N, Mo T1, No, Mo

Giai đoạn II Bất kỳ T, bất kỳ N, M1 T2, No, Mo

T3, No, Mo

Bất kỳ T, N1, Mo

- Ung thư thể tuỷ:

Giai đoạn I: T1, No, Mo

Giai đoạn II: T2, No, Mo

T3, No, Mo

T4, No, MoGiai đoạn III: Bất kỳ T, N1, Mo

Giai đoạn IV: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

- Ung thư thể không biệt hoá

Tất cả các trường hợp đều ở giai đoạn IV

Giai đoạn IV: Bất kỳ T, bất kỳ N, bất kỳ M

1.5 Phân loại mô học

- Ung thư thể nhú: Chiếm tỷ lệ 80%, thường là đa ổ (khoảng 60 - 85% ởhai thuỳ)

- Ung thư thể nang: Chiếm khoảng 14%

- Ung thư thể tuỷ: Chiếm khoảng 4% (1 - 5%)

- Ung thư thể không biẹt hoá: Khoảng 2%

- Ung thư thể nhú - nang được xếp vào loại ung thư thể nhú và ung thư tếbào Hurthele xếp vào ung thư thể nang vì chúng có diễn biến bệnh, tiên lượnggiống nhau

- Các loại ung thư khác nh ung thư tổ chức liên kết (Sarcom), lympho,ung thư do di căn từ cơ quan khác tới chiếm tỷ lệ thấp

1.6 Nghiên cứu kết quả điều trị và đánh giá tiên lượng

Phần lớn UTGT được coi là bệnh mạn tính [7], nhiều người bị UTGTvẫn có thể sống 15 - 20 năm, vì vậy có người nói một cách hài hước rằng:

"Nếu chẳng may tôi phải bị một loại ung thư nào đó thì tôi sẽ chọn bị UTGT"[10] Điều đó nói lên tiên lượng của UTGT là tốt nếu được chẩn đoán sớm Sựmạn tính và xuất độ thấp khiến khó đánh giá các phương pháp điều trị cũngnhư yếu tố tiên lượng [7, 74]

- Trên thế giới có rất nhiều tác giả ở các trung tâm nghiên cứu ung thư đãđưa ra các yếu tố tiên lượng khác nhau Các yếu tố tiên lượng được nhận định

bằng sự phân tích đơn biến Các yếu tố này có mối liên hệ chặt chẽ với nhau.Những phân tích đa biến có thể thiết lập nên giá trị tiên lượng độc lập củatừng yếu tố [29, 32, 40, 67, 74].

- Phân tích đa biến

+ Tuổi là yếu tố quan trọng nhất, tiên lượng xấu tăng lên theo tuổi, rõnhất khi > 45 tuổi Đối với nhóm tuổi  45 và < 45 tỷ lệ tử vong tương ứng là30% và 2% [73] Ở người già, khả năng tái phát cao hơn, khoảng thời giangiữa điều trị ban đầu và tái phát là ngắn hơn Cũng vậy, thời gian từ khi táiphát đến khi tử vong ngắn hơn, di căn xa và tái phát vùng cổ hay gặp hơn ởngười lớn tuổi Tiên lượng tốt hơn ở trẻ em [72, 74]

+ Mô bệnh học là một trong những yếu tố tiên lượng chính Ung thư thểnhú, thể nang có tiên lượng rất tốt Theo Hundahl (1998) tỉ lệ sống thêm 10năm là 93% với ung thư thể nhú, 85% với ung thư thể nang, 80% với ung thưthể tuỷ và ung thư thể không biệt hoá sống thêm 5 năm là 5%, thời gian sốngthêm trung bình 3 - 7 tháng [52, 60]

+ Sù lan tràn: Xâm lấn hạch nói chung không ảnh hưởng tới yếu tố tiênlượng, sự lan tràn ngoài vỏ trong ung thư thể nhú và xâm lấn mạch máu trongung thư thể nang có ý nghĩa tiên lượng xấu, một ung thư thể nhú có kíchthước nhỏ vẫn có thể vượt qua vỏ tuyến giáp và xâm lấn tổ chức lân cận Sựxâm lấn vỏ bao, mạch máu, thần kinh quặt ngược, có tỷ lệ tái phát, di căn

xạ và chết cao hơn có ý nghĩa [72, 74]

+ Kích thước u: Tỷ lệ chết do ung thư tăng theo kích thước của khối u Ukích thước nhỏ dưới 1 - 2cm, tiên lượng rất tốt Theo Moosa và Mazzaferri(1997), tỷ lệ chết là 0% với u < 1cm [52, 74] Theo Yamashita H, kích thước

u đặc biệt quan trọng với ung thư thể nhú, tỷ lệ sống thêm 10 năm giảm dầntheo kích thước u [69]

+ Giai đoạn bệnh: Hiệp hội Quốc tế chống ung thư chia ung thư tuyếngiáp thể nhú và nang thành 2 nhóm: Nhóm có nguy cơ thấp hay nhóm tiênlượng thuận lợi (gồm giai đoạn I và II) và nhóm có nguy cơ cao hay nhómtiên lượng không thuận lợi (gồm giai đoạn III, IV) [29, 39].

+ Một số yếu tố khác cũng được đề cập như: Giới tính, sự hoàn thiện củaphẫu thuật, điều trị bổ sung sau phẫu thuật Các yếu tố có liên quan tới tỉ lệ táiphát hơn là tỉ lệ sống thêm

1.7 Điều trị ung thư giáp trạng

Ngày nay các tác giả đồng ý rằng phẫu thuật là phương pháp được lựachọn đầu tiên cho UTGT, mặc dù mức độ rộng của phẫu thuật thì có thay đổi

và còn bàn cãi Liệu pháp nội tiết dựa trên cơ sở sinh lý bệnh, cũng như việcdùng đồng vị phóng xạ, hay xạ ngoài được chỉ định cho loại ung thư biệt hoá.Điều trị bằng hoá chất thường không mang lại hiệu quả [60, 72]

1.7.1 Điều trị phẫu thuật

* Lịch sử [20, 51, 59, 72]

Trong lịch sử điều trị UTGT bằng phẫu thuật, Galen (160 - 200 trướccông nguyên) đã mổ các trường hợp u tuyến giáp và ghi nhận có biến chứngliệt dây thần kinh hồi thanh quản Albucais (950 trước công nguyên) ở Ả Rập,

là người đầu tiên cắt tuyến giáp thành công, tuy nhiên sự thành công này chỉxảy ra trong muôn một vì hầu hết các bệnh nhân này chắc chắn sẽ bị tử vong

vì xuất huyết và nhiễm trùng

Năm 1791 Desault bắt đầu thực hiện cắt tuyến giáp, đến năm 1870 báocáo 70 trường hợp với tỷ lệ tử vong 41% Cũng vì phẫu tuật tuyến giáp quánguy hiểm, đến nỗi năm 1850 Viện Hàn Lâm Y học Pháp đã cấm mổ tuyếngiáp Năm 1886 Samuel, một phẫu thuật viên ở Philadelphia đã cho rằng

không thể nào có thể cắt bỏ tuyến giáp trong khi nó đang ở tình trạng nở lớn.Nếu phẫu thuật viên nào thực hiện cuộc mổ này, bệnh nhân sẽ bị nhiều biếnchứng, mà trầm trọng nhất là chảy máu và dẫn đến tử vong.

Năm 1877 Billroth ở Vienna đã thực hiện cắt tuyến giáp, tỷ lệ tử vonggiảm xuống còn 8% nhờ các tiến bộ về gây mê, phương pháp vô trùng và kỹthuật cầm máu được áp dụng Ông cũng nêu ra các biến chứng liệt dây thầnkinh hồi thanh quản và tuyến cận giáp

Tuy nhiên nổi bật hơn cả là Theoder Kocher, giáo sư về phẫu thuật ởBerne (Thuỵ Sỹ) là người tiên phogn trong phẫu thuật tuyến giáp Năm 1887ông đã hoàn chỉnh kỹ thuật mổ tuyến giáp bằng việc đưa ra nguyên tắc mổ tỉ

mỉ, bảo tồn dây thần kinh quặt ngược, tuyến cận giáp và xác định rằng cắt tuyếngiáp toàn bộ sẽ gây ra suy giáp Để tránh biến chứng này, ông khuyên nên cắttuyến giáp gần toàn bộ Cho đến năm 1917 ông đã thực hiện được khoảng hơn4.000 trường hợp với tỉ lệ tử vong và biến chứng thấp Với những đóng góp quígiá này, Kocher đã xứng đáng nhận giải thưởng Nobel vào năm 1909

Ở Hoa Kỳ, Halsted đã phát triển kỹ thuật cắt giáp của mình sau nhiều cơhội tiếp xúc với Kocher

* Các phương pháp phẫu thuật và chỉ định

- Các phương pháp: Có nhiều phương pháp phẫu thuật khác nhau tuỳthuộc vào loại mô bệnh học, vị trí u, kích thước u, số lượng u, tuổi và tìnhtrạng di căn, cũng như nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao (tuổi > 45, kích thước

u > 4cm, vá bao bị xâm lấn, nhiều ổ, mô bệnh học thể tuỷ) và nhóm nguy cơthấp (tuổi < 45, kích thước u < 1cm, chưa xâm lấn vỏ bao, một ổ, mô bệnhhọc thể nhú, thể nang)

+ Lấy u tuyến giáp đơn thuần: Không được áp dụng vì thường không lấy

đủ rìa mô lành xung quanh

+ Cắt thuỳ giáp có u: Đây là phẫu thuật tối thiểu trong ung thư tuyếngiáp, được áp dụng với u có kích thước nhỏ.

+ Cắt tuyến giáp gần toàn bộ

+ Cắt tuyến giáp toàn bộ

Kết quả sống thêm giữa các phương pháp phẫu thuật có thể là giốngnhau, sự khác nhau là tỉ lệ tái phát tại chỗ, biến chứng của phẫu thuật và sựthuận lợi cho việc theo dõi tái phát, di căn xa [53]

- Chỉ định:

+ Ung thư thể nhú [7, 33, 51, 60]:

Cắt thuỳ giáp được áp dụng khi u nhỏ khoảng 1cm, bệnh nhân có nguy

cơ thấp Có thể cắt tuyến giáp gần toàn bộ và vét hạch cổ chọn lọc

Cắt tuyến giáp toàn bộ hiện nay được ủng hộ vì loại ung thư này tìm thấy

ở cả hai thuỳ từ 60 - 86% và 5 - 10% tái phát xảy ra ở thuỳ giáp đối bên khiphẫu thuật cắt một thuỳ giáp Hơn nữa phương pháp này tạo thuận lợi choviệc điều trị bổ trợ bằng I131, theo dõi sau điều trị bằng định lượngThyroglobulin Nghiên cứu ở Mayo Clinic với 1685 bệnh nhân, tỷ lệ tái phátsau cắt thuỳ giáp là 22% với 8% được cắt tuyến giáp toàn bộ, nhưng khôngkhác nhau về tỉ lệ sống thêm

+ Ung thư thể nang: Trong trường hợp này nên tiến hành cắt tuyến giáptoàn bộ, không pải vì bị ung thư xâm lấn mà tạo ra sù suy giáp tạm thời thể bất

kỳ tế bào ung thư nào còn sót lại trong cơ thể sẽ dễ dàng bị tiêu diệt bởi I131[17]

+ Ung thư thể tuỷ: Với loại ung thư thể này, tỷ lệ xâm lấn hai bên cao vàthường có di căn hạch vùng từ giai đoạn sớm Do đó phương pháp điều trị làcắt tuyến giáp toàn bộ và vét hạch cổ [7]

+ Ung thư tế bào Hurthle: Tỷ lệ ung thư ở hai thuỳ cao khoảng 10% vàtái phát tới 50% các trường hợp, do đó nên cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ [7].+ Ung thư thể không biệt hoá: Phẫu thuật chỉ định cho những u nhỏ, cònkhả năng phẫu thuật Tuy nhiên hầu hết loại này đều không còn khả năngphẫu thuật ở thời điểm chẩn đoán, có chăng chỉ là mở khí quản để duy trìđường thở.

1.7.2 Điều trị nội tiết

Curling (1850) miêu tả hiện tượng suy giáp, Reverdin (1882) gây ra hộichứng nhược giáp thực nghiệm bằng cách cắt tuyến giáp toàn bộ, hội chứngnày được điều trị thành công bằng tinh chất tuyến giáp năm 1890 Năm 1914Kendall cô lập được hormon tuyến giáp và hormon tuyến giáp (Thyroxine)được tổng hợp đầu tiên bởi Harrington và Barger năm 1927 [51, 59]

Qua nhiều năm nghiên cứu đã chứng minh UTGT thể biệt hoá (nhú,nang) đáp ứng tốt với điều trị hormon: TSH là một hormon của tuyến yên cótác dụng kích thích sự phát triển của tế bào giáp lành và ác Dùng hormon T4hoặc T3 liều cao (200g) để ức chế sự tiết ra TSH của tuyến yên, do đó làmgiảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa Crile (1985) đã ghi nhận đây là mộtphương pháp điều trị hỗ trợ với mục đích ngăn ngừa tái phát sau mổ, mang lại

sự phục hồi tạm thời, đôi khi là lâu dài của các di căn [51, 71, 72]

1.7.3 Điều trị tia xạ

* Đồng vị phóng xạ I 131 [60, 72, 74]

- Việc điều trị I131 nhằm mục đích:

+ Tiêu diệt phần mô giáp còn sót lại sau mổ

+ Bệnh nhân phẫu thuật không triệt căn hoặc tái phát tại chỗ

+ Có di căn xa

+ Không có dấu hiệu tái phát trên lâm sàng mà có Thyroglobulin tăngsau mổ.

- Hầu hết các tác giả đồng ý không nên điều trị I131 một cách thường quysau mổ mà chỉ dành cho các loại ung thư thể biệt hoá (nhú, nang) tuổi cao,nhiều ổ, có xâm lấn tại chỗ, và đặc biệt có di căn xa Dùng I131 làm giảm tỷ lệtái phát tại chỗ nhưng không kéo dài thời gian sống thêm Đối với ung thưtuyến giáp có di căn xa (xương, phổi) đáp ứng tốt với điều trị này, đặc biệt làloại có bắt iót phóng xạ Theo Maxon (1990), Sisson (1996): Tỷ lệ sống thêm

5 năm với di căn xa với bắt iot là 60% so với 30% khối di căn không bắt iot

- Liều điều trị từ 100 - 200mCi cho các trường hợp tái phát, di căn xa và

có thể lặp lại nhiều lần Nếu liều quá 800mCi có thể gây ra các tai biến nh suytuỷ, bệnh bạch cầu, Kết quả nghiên cứu của Tubiân và cộng sự (1985) sosánh giữa 2 phương pháp có sử dụng I131 sau mổ và không sử dụng I131 thấy tỷ

lệ sống thêm không bệnh tương ứng là 80% và 73% sau 5 năm

* Xạ trị ngoài [37, 52, 74]

- Xạ trị ngoài trong UTGT là một vấn đề còn nhiều tranh luận, nhất làvới ung thư thể biệt hoá Phương pháp này Ýt được sử dụng ở đa số các trungtâm điều trị ung thư ở Mỹ Viện Goustave Roussy (Pháp) là một trong nhữngtrung tâm lớn có nhiều kinh nghiệm trong vấn đề này Theo nghiên cứu củaTubiana và Schlumberger (1985) cho thấy có hiệu quả trong việc kiểm soáttại vùng với UTGT thể biệt hoá Tỷ lệ tái phát là 43% sau phẫu thuật khôngtriệt để hơn thuần so với 16% phẫu thuật không triệt để có xạ trị và 19% sauphẫu thuật triệt để đơn thuần so với 9% kết hợp với xạ trị ngoài

- Xạ trị ngoài là chỉ định không thể thiếu trong di căn xương nhưngkhông phẫu thuật được, hoặc di căn cột sống, hoặc nền sọ mà không bắt iotphóng xạ Chỉ định cho các trường hợp phẫu thuật không lấy hết được tổ chức

ung thư, có nguy cơ tái phát, ung thư thể không biệt hoá hoặc phối hợp với

I131 để tăng hiệu quả của iot phóng xạ vì các u lớn khó kiểm soát đơn thuầnbằng I131, hoặc không thể phẫu thuật được [37, 74] Liều tia thường từ 50 - 60

Gy bao gồm vùng tuyến giáp, hạch cổ và trung thất

1.7.4 Điều trị hoá chất

Hoá chất Ýt được áp dụng trong điều trị ung thư tuyến giáp vì hiệu quảkém, nhất là loại biệt hoá Thường dùng hoá chất kết hợp với xạ trị ngoàitrong điều trị ung thư thể không biệt hoá Loại hoá chất hay được sử dụng làDoxorubicin đơn thuần hoặc phối hợp với Cisplatin [33, 51]

1.7.5 Điều trị ung thư giáp có di căn xa hoặc tái phát [72, 74].

Có di căn xa nhưng có thể cắt bỏ được nên tiến hành cắt tuyến giáp toàn

bộ kết hợp với điều trị hormon và I131 Hoá chất không có hiệu quả nhiều, chỉ

áp dụng khi mô di căn không bắt xạ Xạ trị ngoài thường áp dụng cho di cănxương Trường hợp di căn đơn độc, có thể phẫu thuật cắt bỏ khối u di căn

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng

Gồm các bệnh nhân đươc chẩn đoán là UTGT nguyên phát vào điều trịtai Bệnh viện K từ tháng 01/1995 đến tháng 12/2004

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Chẩn đoán dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, cân lâm sàng và nhất thiếtphải có chẩn đoán mô bệnh học sau mổ là ung thư biểu mô tuyến giáp

- Chưa qua can thiệp ở tuyến trước

- Không bị bệnh ung thư gì trước đó

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ

- Các trường hợp di căn vào tuyến giáp

- Các trường hợp mô bệnh học thuộc loại ung thu do di căn từ nơi kháctới tuyến giáp và ung thư tuyến giáp loại sarcôm, lympho

- Bệnh nhân cũ từ trước năm 1992 đến điều trị tiếp vì tái phát, di cănhoặc lý do khác

- Các trường hợp đã được điều trị phẫu thuật từ tuyến trước Nhữngtrường hợp này có vào điều trị tiếp nhưng rất khó xếp loại TNM và giai đoạnbệnh nên không thuộc đối tượng nghiên cứu

Qua thu thập bệnh nhân và hồ sơ bệnh án, trừ những bệnh nhân không đủtiêu chuẩn, chúng tôi chọn vào mẫu nghiên cứu khoảng hơn 300 bệnh nhân

2.2 Phương pháp

Nghiên cứu hồi cứu mô tả có định hướng, trực tiếp khám xét trên ngườibệnh và sử dụng tư liêu trong hồ sơ bệnh án, thu thập theo mẫu bệnh án insẵn Trình tự tiến hành theo các bước sau đây:

2.2.1 Nghiên cứu lâm sàng, mô bệnh học

* Lâm sàng: Các thông tin sau đây tập trung khai thác và thu thập ở tất cả các

bệnh nhân

- Tuổi, giới

- Thời gian phát hiện bệnh, các triêu chứng cơ năng và thời gian từ lúcphát hiện bệnh đến khi vào việc, thời gian được tính theo từng tháng

- Các thông tin thu được qua khám lâm sàng:

+ Tình trạng toàn thân: Ghi nhận các yếu tố ảnh hưởng của bệnh tới toànthân như gầy sút, sốt, khó thở

+ Vị trí và tính chất u: một thuỳ, hai thuỳ, kích thước, mật độ, dính hay di động + Vị trí và tính chất hạch: hạch 1 bên hay 2 bên, dính hay di động

+ Các biểu hiện của di căn xa nh xương, phổi, gan, : Dựa vào lâm sàngcùng với các xét nghiệm cận lâm sàng nh siêu âm, X- quang, xạ hình, chụpcắt lớp vi tính

* Mô bệnh học

Các tiêu bản ung thư tuyến giáp lưu trữ tại khoa Giải phẫu bệnh được

TS Tạ Văn Tờ đọc lại thu thập một số thông tin sau:

+ Phân loại mô học: Dùa theo phân loại mô học củaTổ chức Y tế Thế giới

năm 2003 gồm các týp sau:

- Ung thư biểu mô thể nhú.

- Ung thư biểu mô thể nang

- Ung thư biểu mô thể tuỷ

- Ung thư biểu mô không biệt hoá

- Ung thư biểu mô tế bào toan (tế bào Hurthele)

+ Tình trạng di căn hạch:

- Di căn 1 bên

- Di căn 2 bên

- Di căn hạch trước khí quản

+ Tình trạng xâm nhập huyết quản, bạch mạch.

* Chẩn đoán giai đoạn sau phẫu thuật

T: u nguyên phát

Tx: không đánh giá được

T0: không có bằng chứng u nguyên phát

T1: u  2cm, giới hạn ở tuyến giáp

T2: u 2 - 4cm, còn giới hạn ở tuyến giáp

T3: u > 4cm còn giới hạn ở tuyến giáp

T4a: u bất kỳ kích thước nào, xâm nhập qua vỏ, xâm nhập mô mềm

dưới da, thanh quản, khí quản, thực quản, thần kinh quặt ngược

T4b: u bất kỳ kích thước nào xâm nhập cân cơ trước xương ức, xâm

nhập động mạch cảnh hoặc mạch máu trung thất

Tất cả các ung thư không biệt hoá đều xếp vào T4

N (Hạch vùng)

Nx: hạch vùng không đánh giá được

N0: không thấy di căn hạch

N1: có di căn hạch vùng

N1a: di căn hạch nhóm 6: trước thanh quản, cạnh thanh quản, quanh

khí quản và hoặc Delphiar

N1b: di căn hạch 2 bên hoặc hạch trung thất trên

M (Di căn xa)

Mx: không đánh giá được di căn xa

M0: không có di căn xa

M1: có di căn xa

Xếp giai đoạn theo mô bệnh học và tuổi bệnh nhân

Thể nhú hoặc nang bệnh nhân < 45 tuổi

Giai đoạn I: Bất kỳ T, bất kỳ N, M0

Giai đoạn II: Bất kỳ T, bất kỳ N, M0

Thể nhú hoặc nang bệnh nhân > 45 tuổi

Thể tuỷ

Thể không biệt hoá

Tất cả thể không biệt hoá coi là giai đoạn 4

+ Cắt tuyến giáp toàn bộp: Cắt toàn bộ hai thuỳ và eo thuyến giáo

+ Lấy u tuyến giáp tối đa (phẫu thuật không triệt để)

+ Sinh thiết u chẩn đoán: Gồm những trường hợp u lớn, xâm lấn rộngkhông có khả năng lấy được tổ chức ung thư, chỉ sinh thiết u làm chẩn đoán

mô bệnh học

 Các phương pháp điều trị bổ trợ

- Phẫu thuật + Xa trị ngoài:

- Phẫu thuật + I131 +Hormon

- Xạ trị ngoài đơn thuần: Được tính trong trường hợp chỉ sinh thiết u chẩn đoán

Theo dõi sau điều trị và đánh giá sống thêm

* Gửi thư thăm dò tình trạng BN còn sống hay đã chết, nguyên nhân chết

* Xác định các dữ liệu cơ bản:

- Thời điểm gốc của nghiên cứu: Thống nhất lấy ngày mổ

- Thời điểm rút khỏi nghiên cứu:

+ Ngày chết do ung thư

+ Thời gian nghiên cứu: được tính toán dựa vào thời điểm gốc,ngày chết, ngày mất thông tin

- Khám trực tiếp hoặc dựa vào hồ sơ bệnh án

+ Tình trạng tái phát, di căn, vị trí di căn

+ Các biến chứng phẫu thuật: Khàn tiếng, suy tuyến cận giáp,…

* Căn cứ vào ngày có thông tin cuối cùng và ngày chết của bệnh nhân, từ đótính ra thời điểm theo dõi sau điều trị và tính tỉ lệ sống thêm dựa trên nhữngbệnh nhân có quá trình theo dõi sau 10 năm Phân tích thời gian sống thêmvới một số yếu tố tiến lượng như (đơn biến và đa biến):

* Nội dung phân tích kết quả sống thêm:

- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ