đánh giá một số biến chứng nội tiết ở bệnh nhân thal trên 15 tuổi tại viện huyết học truyền máu trung ương

Bệnh Thalasemia làm tăng hấp thụ sắt do hepcidin bị ức chế, cộng với quá trình truyền máu nhiều lần ở các bệnh nhân có tan máu mạn tính làm cho hàm lượng sắt trong bệnh nhân rất lớn, dẫn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalasemia là một hội chứng bệnh hemoglobin di truyền, do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptide trong globin của hemoglobin [9,27] Bệnh phổ biến trên toàn thế giới cũng như ở khu vực châu Á Ở Việt Nam, bệnh phân bố ở khắp các tỉnh và các dân tộc trên cả nước với các thể bệnh α - thalasemia (α - thal), β - thalasemia (β - thal) và HbE [9] Tùy mức

độ tổn thương của gen mà cú cỏc biểu hiện khác nhau trên lâm sàng, nên triệu chứng rất đa dạng, có thể thiếu máu rất nặng cũng có thể chỉ thiếu máu nhẹ;

có thể bệnh biểu hiện từ khi trẻ còn nhỏ, có thể đến tuổi trưởng thành mới được phát hiện

Trong những năm gần đây, đã có nhiều tiến bộ trong điều trị thal ở trẻ

em, như truyền máu sớm và đầy đủ, kết hợp thải sắt tích cực, …nờn tỷ lệ bệnh nhân sống qua tuổi trưởng thành ngày càng tăng [48] Vì vậy, số lượng bệnh nhân đến khám, điều trị tại khoa nội và khoa huyết học lâm sàng (người lớn) ngày càng nhiều

Bệnh Thalasemia làm tăng hấp thụ sắt do hepcidin bị ức chế, cộng với quá trình truyền máu nhiều lần ở các bệnh nhân có tan máu mạn tính làm cho hàm lượng sắt trong bệnh nhân rất lớn, dẫn đến các biến chứng như xơ gan, suy tim và đặc biệt là các biến chứng về nội tiết làm cho cơ thể chậm phát triển, chậm dậy thì, gãy xương, đái tháo đường… Trước đây người ta cho rằng các biến chứng này là do thiếu oxy mạn tính kết hợp với thiếu máu Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu đều cho thấy do nhiễm sắt ở các tuyến nội tiết gây suy yếu và làm giảm hoạt tính hormon[26,46]

Trên thế giới, tỷ lệ bệnh nhõn thal ở tuổi trưởng thành ngày càng tăng [40,48], các nghiên cứu cho thấy có sự thiếu hụt nồng độ một số hormon, nếu được điều trị bằng chế phẩm hormon sẽ làm giảm các triệu chứng do thiếu

hormon gây ra, như cải thiện tình trạng chậm phát triển thể chất, dậy thì, hoặc cải thiện tình trạng loãng xương [42].

Ở Việt Nam đã cú mụt vài công trình nghiên cứu, nhưng chủ yếu là trên đối tượng trẻ em, chưa có công trình nào đi sâu đánh giá các rối loạn nội tiết trên bệnh nhân thal ở tuổi trưởng thành Nhằm đánh giá một số biến chứng nội tiết ở bệnh nhân thal tuổi trưởng thành trong giai đoạn hiện nay, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích:

tại viện Huyết học Truyền máu trung ương từ tháng 1/2011 đến tháng 8/2011.

và tình trạng nhiễm sắt liên quan đến các rối loạn nội tiết.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm bệnh học của Thalasemia

1.1.1 Dịch tễ học

Bệnh thalasemia là bệnh phổ biến trên toàn thế giới cũng như khu vực châu Á Theo thống kê của WHO, năm 1981 có khoảng 241 triệu người trên toàn thế giới mang gen bệnh, riêng ở châu Á là trên 60 triệu người Các nước trong khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ bệnh Thalasemia thay đổi từ 3- 10% dân

số [9,47] Ở Việt Nam, bệnh phân bố ở tất cả các tỉnh và các dân tộc trên cả nước [9]

Bệnh làm tăng hấp thu sắt, mặt khác do tình trạng tăng tạo máu không hiệu lực, để duy trì chức năng sống bình thường, bệnh nhân cần được truyền máu nhiều lần, làm cho tình trạng quá tải sắt càng trầm trọng hơn

Hiện tượng quá tải sắt được Von Recklinghausen mô tả lần đầu năm

1865 Điểm đặc trưng của tình trạng này là do rối loạn hấp thu sắt, làm cho lượng sắt trong máu tăng cao gây ra lắng đọng sắt ở nhu mô tế bào gan, tim, tuyến nội tiết (tuyến yên, tuyến giáp, tuyến sinh dục…), làm cho chức năng của các cơ quan đó bị ảnh hưởng [26,46 ]

1.1.2 Sinh lý bệnh

Thalasemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin Bình thường ở người trưởng thành, Hb A1 (α2 β2) chiếm 96% - 98% Trong bệnh thalasemia, có sự mất cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β, gây nên hai loại bệnh chính là α thalasemia (thiếu chuỗi α globin) và β thlasemia (thiếu chuỗi β globin) [8,33]

Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trờn cỏnh ngắn nhiễm sắc thể

11, cựng cỏc gen δ, γ, ε, Nếu nhiễm sắc thể bị tổn mất hoàn toàn khả năng

chỉ đạo tổng hợp chuỗi β, gọi là β0. Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β+. Có nhiều đột biến ở gen β gây β thalasemia Đến nay đã phát hiện khoảng 200 đột biến gen tổng hợp chuỗi β globin

HbE là một đột biến gen tổng hợp chuỗi β globin tại vị trí 26, axitamine glutamic được thay thế bằng Lyzin Khi HhE kết hợp với β thalasemia tạo thành thể dị hợp tử kép Ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á, thể này chiếm đến 2/3 trong số β thalasemia

Beta-thalassemia: thường gặp ở các dân cư vùng Địa Trung Hải, Châu Phi, Đông Nam Á Có 4 loại beta-thalassemia bao gồm từ dạng nhẹ đến nặng Nếu chỉ mang gen đột biến thì có thể chỉ bị thiếu máu nhẹ và ít khi cần phải điều trị Tuy nhiên trong trường hợp cả hai gen beta đều bị đột biến thì tình trạng thiếu máu thường rất nghiêm trọng, cần phải truyền máu thường xuyên

độ thiếu máu rất thay đổi

- Phù thai nhi

Bệnh Thalasemia làm tăng hấp thụ sắt do hepcidin bị ức chế, cộng với quá trình truyền máu nhiều lần ở các bệnh nhân có tan máu mạn tính làm cho hàm lượng sắt trong bệnh nhân rất lớn Sắt huyết thanh tăng nhưng giảm sắt gắn vào hồng cầu, feritin huyết thanh tăng Nồng độ feritin huyết thanh trung bình ở các bệnh nhân thal tăng cao, khác nhau ở các tác giả Rối loạn chuyển hóa sắt - thừa sắt trong bệnh thalasemia là do:

 Tan máu

 Cơ thể tăng hấp thu sắt do hepcidine bị ức chế

 Do truyền máu nhiều lần: cứ 1ml khối hồng cầu có 1mg sắt [], do đó, khi truyền 350ml máu toàn phần, tương đương 175ml khối hồng cầu, sẽ tích lũy thêm 175mg sắt vào cơ thể mà không bị thải ra ngoài

Kế hoạch truyền máu thường xuyên đảm bảo mức hemoglobin khoảng 105g/l sẽ cải thiện sự phát triển thể chất của bệnh nhân trong những năm đầu Mức Hb khoảng 105g/l giúp cho hấp thu sắt ở ruột giảm, tiêu xương giảm, cung lượng tim giảm, lách chậm to Tuy nhiên, truyền máu nhiều làm cho bệnh nhân nhanh chóng nhiễm sắt Vì vậy, điều trị kết hợp truyền máu thường xuyên, thải sắt bắt đầu sớm (khoảng 3 tuổi) giúp cho Bn thal có cuộc sống gần như bình thường

1.1.3 Các biến chứng

Bệnh thal làm tăng hấp thụ sắt do hepcidin bị ức chế, cộng với quá trình truyền máu nhiều lần ở các bệnh nhân có tan máu mạn tính làm cho hàm lượng sắt trong bệnh nhân rất lớn, dẫn đến các biến chứng như xơ gan, suy tim và đặc biệt là các biến chứng về nội tiết làm cho cơ thể chậm phát triển, chậm dậy thì, gãy xương, đái tháo đường… Trước đây người ta cho rằng các biến chứng này là do thiếu oxy mạn tính kết hợp với thiếu máu Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu đều nhấn mạnh, biến chứng của thalasemia là nhiễm sắt ở các tuyến nội tiết gây suy yếu và làm giảm hoạt tính hormon

Bệnh thalasemia thể nặng trên lâm sàng biểu hiện tình trạng tan máu: thiếu máu, vàng da, lách to, nếu không được điều trị, Bn thường chết trước 10 tuổi do thiếu máu, nhiễm trùng, suy tim Khi được truyền máu, bệnh nhân có thể sống qua tuổi trưởng thành, mặc dù các biến chứng của nhiễm sắt là không tránh khỏi.

Các biến chứng thường xuất hiện ở những bệnh nhân thalasemia thể nặng Trên lâm sàng tình trạng nhiễm sắt biểu hiện: da sạm, gan to, chức năng gan bị rối loạn, suy tim, loạn nhịp tim Nhiễm sắt ở tuyến nội tiết (tuyến yên, tuyến giỏp,tuyến thượng thận, tuyến sinh dục) làm cho trẻ chậm dậy thì, chậm phát triển thể chất, biến dạng xương; một số biến chứng hay gặp ở tuổi trưởng thành như thiểu năng giáp, thiểu năng cận giáp, đái tháo đường do Insulin, loãng xương

Chậm phát triển sớm: Tất cả các nghiên cứu về biểu hiện lâm sàng của thal đều nhận thấy chậm phát triển về thể lực hầu như luôn xuất hiện ở trẻ thal thể nặng tựnh trạng chậm phát triển này tự điều chỉnh khi được truyền máu thường xuyên Những trẻ thal trên 9 tuổi có cường lách và truyền máu không

đủ trong nhiều năm không thể phục hồi cân nặng như những trẻ thal mới có biểu hiện chậm lớn Sự phát triển thể chất của trẻ liên quan đặc biệt với tình trạng dinh dưỡng và hệ thống nội tiết của cơ thể Yếu tố nội tiết tham gia vào điều hoà sự phát triển gồm các hormon GH, Thyroxin, cortisol, hormon giới tính Hệ thống nội tiết đảm nhận chức năng điều hoà chủ yếu, tạo ra cân bằng

ở từng giai đoạn phát triển, rõ nhất ở thời kỳ dậy thì

Chậm dậy thì ở bệnh nhân thal làm cho trẻ không có điểm nhảy vọt về chiều cao

Đái tháo đường phụ thuộc isulin phát hiện ở 8.6% bệnh nhân thal thể nặng.Suy giáp gặp ở 25.7% bệnh nhân trong một nghiên cứu trên 70 bệnh nhân được chẩn đoán thal thể nặng

1.1.4 Điều trị

Điều trị chủ yếu là truyền máu và thải sắt Phẫu thuật cắt lách khi có

biểu hiện cường lách làm tăng thiếu máu (nhu cầu truyền máu tăng)

1.1.4.1 Truyền máu

- Truyền máu khi Hb < 70g/l, nên duy trì Hb > 105 - 110g/ L

- Loại máu truyền: khối hồng cầu

- Liều lượng truyền: 10 – 20 ml/kg, 3-4 tuần 1 lần

1.1.4.2 Điều trị nhiễm sắt:

- Khi ferritin huyết thanh > 1000 mg /l

- Thuốc: gồm 2 loại: tiêm và uống:

+ Loại tiêm: Desferal (Deferrioxamin B )

+ Loại uống: Kelfer

1.2C Chuyển hóa sắt

1.2.1 Quá trình hấp thu, vận chuyển và dự trữ sắt

Quá trình hấp thu được xảy ra ở ống tiêu hóa ( dạ dày, tá tràng) Mỗi ngày, cơ thể cần khoảng 20 – 25 mg sắt, 95% lượng sắt được tái hấp thu từ quá trình tiêu hủy hồng cầu, chỉ còn 5% lượng sắt được lấy thêm bằng hấp thu

từ thức ăn, Như vậy, ở người bình thường, mỗi ngày cơ thể cần 1mg sắt cho quá trình tạo hồng cầu bình thường

Quá trình hấp thu sắt bắt đầu ở dạ dày, nhưng chủ yếu ở tá tràng và đoạn đầu hỗng tràng Sắt trong thức ăn có hai loại; sắt non-hem, nguồn gốc từ thực vật và sắt hem, nguồn gốc từ động vật Để có thể hấp thu được sắt phải chuyển từ dạng ferric (Fe3+) sang dạng ferrous (Fe2+) Pepsin tách sắt khỏi các hợp chất hữu cơ và chuyển thành dạng gắn với các axit amin hoặc đường Axit clohydric khử Fe3+ thành Fe2+ để dễ hấp thu Vitamin C cũng có vai trò tương tự trong quá trình này Sự kiểm soát quá trình hấp thu sắt và lượng sắt được hấp thu vào máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu sắt của cơ thể và

kho dự trữ sắt của cơ thể Trong trường hợp thiếu sắt một lượng sắt trưởng thành hơn được hấp thu qua riềm bàn chải vào tế bào niêm mạc ruột và vào máu đi về tĩnh mạch cửa Ngược lại trong trường hợp cơ thể quá tải sắt, lượng sắt được hấp thu vào tế bào niêm mạc ruột sẽ giảm đi Một yếu tố khác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu sắt là sự điều hoà hấp thu sắt ngay tại riềm bàn chải của ruột non Lượng sắt được hấp thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin để hình thành ferritin nằm trong bào tương tế bào niêm mạc ruột Ferritin này sẽ được thải vào lòng ruột khi tế bào biểu mô ruột bị bong ra.

Sắt được vận chuyển bởi transferrin Transferrin là một protein có trọng lượng phân tử 80000 Transferrin được tổng hợp tại gan và có nửa đời sống khoảng 8-10 ngày Mỗi phân tử transferrin có thể gắn với 2 phân tử sắt Sau khi sắt tách ra, transferrin tiếp tục gắn với những nguyên tử sắt mới Bình thường có khoảng 1/3 transferrin bão hoà sắt Tỷ lệ này có thế thay đổi trong các bệnh lý thiếu hoặc quá tải sắt

Transferrin chủ yếu lấy sắt từ các đại thực bào của hệ liờn vừng nội

mô Chỉ có một lượng nhỏ sắt được lấy từ sắt hấp thu qua đường tiờu hoỏ hàng ngày Người ta thấy rằng các đại thực bào giải phóng sắt theo chu kỳ trong ngày với lượng sắt giải phóng cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều Do đó, nồng độ sắt trong huyết tương cũng được thấy cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều

Cỏc nguyên hồng cầu lấy sắt cần thiết cho quá trình tổng hợp hemoglobin từ transferrin Cỏc nguyờn hồng cầu rất giàu các receptor với transferrin Ngoài ra một lượng ít sắt cũng được chuyển đến các tế bào không phải hồng cầu (ví dụ để tổng hợp các men chứa sắt) Trong trường hợp quá tải sắt, lượng sắt trong huyết tương tăng lên và transferrin bị bão hoà hết Khi đó sắt được chuyển đến các tế bào ở nhu mô các cơ quan khác nhau như gan, tim, các tuyến nội tiết gõy cỏc biểu hiện bệnh lý do ứ đọng sắt

Bình thường các hồng cầu chết bị thực bào tại các tế bào đại thực bào của hệ liờn vừng nội mô Một phần nhỏ sắt giải phóng ra từ sự phân huỷ hemoglobin sẽ đi vào huyết tương và phần trưởng thành được dự trữ trong các đại thực bào dưới dạng ferritin và hemosiderin Lượng dự trữ này nhiều hay ít tuỳ thuộc vào tình trạng và lượng sắt có trong cơ thể và nhu cầu của cơ thể.

1.2.2 Quá trình đào thải

Hàng ngày, cơ thể mất đi khoảng vài mg sắt qua bài tiết mồ hôi, nước tiểu, phân và bong các tế bào ở da, lụng, túc, múng; ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, mất khoảng 30mg sắt ở mỗi chu kỳ kinh Cơ thể bài tiết sắt có giới hạn và không có cơ chế sinh lý bài tiết sắt thừa

1.2.3 Tình trạng thừa sắt

Tình trạng thừa sắt, nếu không có biện pháp điều trị, hoặc ngăn ngừa có thể gây ra hậu quả nguy hiểm như chậm phát triển ở trẻ em, tổn thương và suy giảm chức năng gan, tim và các tuyến nội tiết, sinh dục, tiểu đường, thậm chí gây tử vong Các gốc tự do được tạo ra trong quá trình ô xy hoá khử của sắt được cho là nguyên nhân trực tiếp gây phá hủy các cơ quan trong cơ thể

Sắt là một kim loại cần thiết cho cơ thể, khi sự tích tụ sắt vượt mức gây rối loạn chức năng cơ quan Có một quá trình cân bằng chính xác và phức tạp, tinh vi của quá trình chuyển hóa chất sắt về dự trữ và vận chuyển, điều này điều hòa bởi một số yếu tố, gồm peptide hepcidin Vì không có cơ chế bài tiết thụ động cho sắt, sắt dễ dàng tích tụ khi sắt quá tải từ ngoài đưa vào (do yếu

tố di truyền, truyền máu và bệnh lý khác) Những Bn thal thiếu máu nhẹ và vừa không cần truyền máu, nhưng quá trình hấp thu sắt tại ruột cũng tăng tới mức nhiễm sắt vào tuổi trung niên

Đặc điểm đặc trưng của tình trạng quá tải sắt là suy các cơ quan sống như gan, tim và tuyến nội tiết Để đánh giá sắt trong cơ thể có nhiều phương pháp gián tiếp cũng như trực tiếp hiện đang sẵn có Thông số ferritin huyết

thanh là thuận lợi nhất và dùng rộng rãi nhất, đủ độ đặc hiệu đánh giá vấn đề Gần đây, phương pháp phát hiện sử dụng cộng hưởng từ để định lượng đã áp dụng để đánh giá nồng độ sắt trong gan và trong cơ tim.

Quá trình nhiễm sắt diễn ra chậm trong nhiều năm, có thể biểu hiện muộn sau 20 tuổi Như vậy, việc thải sắt ở những bệnh nhân phụ thuộc vào truyền máu là rất cần thiết và cần được làm thường quy để ngăn chặn huỷ hoại các cơ quan do ứ đọng sắt

1.3 Các tuyến nội tiết: một số hormon và tác dụng.

1.3.1 Tuyến yên

1.3.1.1 Giải phẫu và tổ chức học

Tuyến yên là một tuyến nhỏ, đường kính khoảng 1 cm, nằm trong hố yên của xương bướm, nặng 0,5g Tuyến yên là một tuyến hỗn hợp, gồm có 3 thùy:

- Thùy trước: gồm những tế bào tuyến, có nhiều loại, mỗi loại tổng hợp

và bài tiết một loại hormon Khoảng 30-40% tế bào tuyến bài tiết GH, 20% tế bào tuyến là những tế bào tổng hợp và bài tiết ACTH Các loại tế bào còn lại, mỗi loại chỉ chiếm 3-5% nhưng có khả năng rất mạnh bài tiết TSH, FSH, LH, PRH

- Thùy sau: còn gọi là thùy thần kinh, các tế bào ở đây giống tế bào thần kinh đệm, không có khả năng chế tiết hormon mà có chức năng hỗ trợ cho các sợi trục và cúc tận cùng tiết ADH và Oxytocin

- Thùy giữa: Thuỳ này ở người kém phát triển

1.3.1.2 Các hormon thùy trước

Hormon tăng trưởng (GH)

- Bản chất hoá học: GH là một phân tử polypeptid, có 191 acid amin, trọng lượng phân tử 22.005

- Tác dụng:

+ Tác dụng phát triển cơ thể: tác dụng lên hầu hết cỏc mụ cơ thể, tăng

số lượng và kích thước tế bào, tăng kích thước các phủ tạng Kích thích phát triển cỏc mụ sụn ở đầu xương dài do đó làm thân xương dài ra, đồng thời mô

sụn cũng dần được cốt hoá sao cho đến tuổi vị thành niên, lúc này đầu xương

và thân xương hợp nhất với nhau và xương không dài nữa GH gây dày màng xương ở xương đã cốt hóa Tác dụng này rõ trong giai đoạn phát triển và tiếp tục duy trì suốt đời

+ Tác dụng lên chuyển hóa:

* Tăng tổng hợp protein, tăng thu nhận acid amin vào tế bào

* Gây tăng đường huyết do làm giảm sử dụng glucose tế bào, tăng dự trữ glycogen tế bào, giảm đưa glucose vào tế bào, tăng bài tiết insulin và kháng insulin ở mô cơ làm giảm vận chuyển glucose qua màng tế bào

* Tăng huy động mỡ dự trữ nhằm cung cấp năng lượng do đó làm tăng nồng độ acid béo trong máu Dưới tác dụng của GH, lipid được sử dụng để tạo năng lượng nhằm tiết kiệm protein dành cho sự phát triển cơ thể

+ Sự tương tác giữa GH và somatomedin (IGF-I): somatomedine là một polypeptid do gan và thận sản xuất Đó là một yếu tố có cấu trúc gần giống insulin, được gọi là insulinlike growth factor I (IGF-I) Có tác dụng tương tác phối hợp với GH trong chuyển hoá protein, phát triển sụn và phát triển cơ thể

Vỡ nó kết hợp sulfat vào sụn Nó cũn có tác dụng kích thích tạo keo Tác dụng phối hợp này xảy ra ở nhiều tổ chức, vì vậy được gọi là somatomedin

- Điều hòa bài tiết GH: nồng độ GH thay đổi tùy lứa tuổi 1,5-3 ng/ml ở người trưởng thành, 6ng/ml ở trẻ em và tuổi dậy thì Sự bài tiết dao động từng phút và phụ thuộc nhiều yếu tố (hạ đường huyết, vận cơ, chấn thương…) Nồng độ GH cao nhất ban ngày 3-4 giờ sau bữa ăn, ban đêm GH tăng hai giờ đầu giấc ngủ say rồi giảm dần đến sáng

Nồng độ glucose máu giảm, nồng độ acid béo giảm, thiếu protein kéo dài làm tăng tiết GH Ngoài ra, các tình trạng stress, chấn thương, luyện tập sẽ làm tăng tiết GH

 Hormon kích thích tuyến giáp (TSH):

- Bản chất hoá học: TSH là một glycoprotein, trọng lượng phân tử khoảng 28.000

- Tác dụng:

+ Tất cả các giai đoạn tổng hợp, bài tiết hormon giáp

+ Dinh dưỡng tuyến giáp và tăng phát triển hệ thống mao mạch của tuyến giáp

- Điều hoà bài tiết: TSH được bài tiết phụ thuộc vào nồng độ T3, T4 tự

do theo cơ chế điều hòa ngược Nồng độ bình thuờng người trưởng thành là 0.91 àUI/L

 Hormon kích thích vỏ thượng thận (ACTH)

- Bản chất hoá học: ACTH là một polypeptid có 39 acid amin, trọng lượng phân tử 5000

+ Trên tổ chức não, ACTH làm tăng quá trình học tập và trí nhớ

- Điều hoà bài tiết: Sự bài tiết ACTH do nồng độ CRH của vùng dưới đồi quyết định, khi nồng độ CRH tăng làm tăng tiết ACTH Ngoài ra còn do tác dụng điều hoà ngược âm tính và dương tính của cortisol Đồng thời ACTH cũng được điều hoà theo nhịp sinh học, nồng độ cao nhất từ 6-8 giờ sáng Ở người Việt Nam trưởng thành (lấy máu lúc 8 giờ 30 phỳt trờn 25 nam khoẻ mạnh) nồng độ ACTH là 4,60 pg/ml

 Các hormon hướng sinh dục

- Bản chất hoá học: cả FSH và LH đều là các glycoprotein

FSH (kớch noón tố) có 236 acid amin, trọng lượng phân tử 32.000 Còn LH (kích hoàng thể tố), có 215 acid amin, trọng lượng phân tử 30.000.

Nồng độ FSH và LH ở nữ dao động trong chu kỳ kinh nguyệt

 Hormon kích thích bài tiết sữa- Prolactin (PRL):

- Bản chất hoá học: 198 acid amin, trọng lượng phân tử 22.500

- Tác dụng: kích thích tăng trưởng tuyến vú và sự sản xuất sữa lúc có thai và cho con bú Do estrogen và progesteron ức chế bài tiết sữa nên khi đứa trẻ sinh ra, cả hai hormon trên giảm đột ngột tạo điều kiện cho prolactin phát huy tác dụng bài tiết sữa

 Phát triển thể chất và hormone GH

Modell B, Canale J.C thấy nồng độ ởng Bn thal bình thường [29,45] Zaino E C cũng thấy nồng độ GH ở các Bn thal nghiên cứu bình thường, nhưng giảm hoạt tính sinh học [53] De Sanctis V thấy bài tiết GH không đủ, các bệnh nhân thal thể nặng có đáp ứng GH với hormon giải phóng GH (GHRH) thay đổi theo tuổi

1.3.2 Tuyến giáp

1.3.2.1 Đặc điểm giải phẫu và tổ chức học

- Tuyến giáp nằm trước khí quản, dưới sụn giáp, nặng 20-25g, gồm 2 thùy, cú eo ở giữa, cao 6cm, rộng 3cm, dày 2cm

- Cấu trúc gồm nhiều nang giáp, trong chứa đầy dịch keo, xen lẫn hệ thống mạch máu rất phong phú (1% lưu lượng tim), ở đây tổng hợp và dự trữ hormon T3, T4

- Các nang giáp cấu tạo bởi những tế bào tuyến: đáy tiếp xúc với mao mạch, đỉnh tế bào tiếp xúc với dịch keo trong lòng nang

- Ngoài ra, cạnh các nang giỏp, cỏc tế bào cạnh nang bài tiết ra calcitonin là hormon tham gia chuyển hoá can-xi

1.3.2.2 Tác dụng của hormon giáp

- Tác dụng lên chuyển hóa tế bào

+ T4, T3 làm tăng tiêu thụ O2 ở hầu hết cỏc mụ trong cơ thể nên làm tăng chuyển hóa cơ sở (CHCS), ngoại trừ não, tinh hoàn, tử cung, lách, bạch huyết, tiền yên CHCS có thể tăng từ 60-100% trên mức bình thường khi một lượng trưởng thành hormon được bài tiết

+ Tăng kích thước và số lượng ty lạp thể, do đó tăng ATP để cung cấp năng lượng cho các hoạt động chức năng của cơ thể

+ Khi T3, T4 tăng quá cao (cường giỏp), cỏc ty lạp thể càng tăng hoạt động, năng lượng không tích lũy hết dưới dạng ATP mà thải ra dưới dạng nhiệt

+ Hormon giáp có tác dụng làm tăng chuyển hoá của cơ thể.

- Tác dụng trên sự tăng trưởng

+ Thể hiện rõ ở thời kỳ đang trưởng thành của đứa trẻ, cùng với GH làm

cơ thể phát triển Đặc biệt có tác dụng phát triển bộ não thai nhi và những năm đầu sau sinh

- Tác dụng trên chuyển hóa

+ Glucid: hormon giáp tác dụng hầu hết các giai đoạn của quá trình chuyển hoá glucid, bao gồm tăng thu nhận glucose ở ruột, tăng tạo đường mới, tăng phân hủy glycogen thành glucose ở gan, do đó gây tăng glucose máu, nhưng chỉ tăng nhẹ

+ Lipid: tăng thoái hóa lipid ở mô mỡ dự trữ, gây tăng nồng độ acid béo tự do huyết tương và tăng oxy hóa acid béo tự do ở mô để cho năng lượng Giảm lượng cholesterol, phospholipid, triglycerid huyết tương

+ Protein: ở liều sinh lý, T3,T4 làm tăng tổng hợp protein giúp cho sự phát triển và tăng trưởng cơ thể, nhưng ở liều cao, tác dụng dị hóa nổi bật, gây mất protein ở mô, vì vậy người bệnh cường giáp thường gầy

- Tác dụng trên chuyển hóa vitamin: T3,T4 cần cho sự hấp thu vitamin B12 ở ruột và chuyển caroten thành vitamin A

- Tác dụng trên hệ thần kinh cơ: Hormon giáp thúc đẩy phát triển trí tuệ, liều cao gây hoạt bát, bồn chồn, kích thích; nhược năng ở trẻ gây chậm phát triển về trí tuệ

- Hoạt hóa synap, gây dấu hiệu run cơ

- Tác dụng lên tim mạch làm nhịp tim nhanh, làm tăng lưu lượng tim,dón mạch

- Tác dụng lên cơ quan sinh dục: Sự hoạt động bình thường của tuyến giáp cần thiết cho sự phát triển bình thường của bộ máy sinh dục

1.3.2.3 Tổn thương tuyến giáp trong bệnh thal

Modell B, Depaz G, Wang C, Zaino E C thấy nồng độ T3, T4 TSH huyết tương bình thường, đáp ứng TSH với TRH đầy đủ ở các bệnh nhân thal trong nghiờn cứu [45,53] Depaz G siêu âm tuyến giáp các Bn này thấy tuyến giáp có cấu trúc thuần nhất và thể tích bình thường Ngược lại, Nienhuis R W lại thấy nồng độ T4 giảm, TSH tăng cao có ý nghĩa, TSH đáp ứng với TRF tăng cao [47] Các kết quả trờn khú được giải thích, nhưng tuyến giáp nhiễm sắt, giảm số lượng tế bào tuyến được nhiều tác giả nêu ra Nồng độ T3, T4 bình thường có thể do tuyến giáp còn chịu đựng được một thời gian với tình trạng nhiễm độc sắt Tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như dân tộc, gen, tuổi bắt đầu phát hiện bệnh, thời gian và chất lượng điều trị De Sanctis thấy biến chứng suy giáp tăng lên theo độ tuổi [32] Thiểu năng giáp tiềm tàng hoặc cũn bự, không có biểu hiện lâm sàng, không cần điều trị hormon thay thế

1.3.3 Tuyến thượng thận

1.3.3.1 Đặc điểm giải phẫu và tổ chức học

- Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ ỳp trờn hai thận, mỗi tuyến nặng khoảng 4g, gồm 2 phần riêng biệt: phần vỏ (80%) và phần tuỷ (20%)

+ Vỏ thượng thận: gồm 3 lớp riêng biệt: lớp cầu, lớp bó và lớp lưới

+ Tủy thượng thận: Nằm ở trung tâm của tuyến, sản xuất và bài tiết catecholamine

1.3.3.2 Các hormon vỏ thượng thận

Hormon vỏ thượng thận có nguồn gốc từ cholesterol tạo thành các steroid Có 2 hormon có chức năng quan trọng là cortisol và aldosteron.:

- Tác dụng của Cortisol

+ Tác dụng trên chuyển hóa:

ã Glucid: tăng tạo đường mới ở gan; giảm sử dụng glucose ở tế bào; làm tăng glucose máu, có thể gây đái đường, tương tự đái đường yên

ã Protein: tăng thoái hóa protein ở hầu hết tế bào cơ thể, trừ tế bào gan Tăng chuyển acid amin vào tế bào gan, tăng tổng hợp protein ở gan, tăng chuyển acid amin thành glucose Tăng nồng độ acid amin, làm giảm vận chuyển acid amin vào tế bào trừ gan

ã Lipid: tăng thoái hóa lipid ở mô mỡ gây tăng nồng độ acid béo tự do huyết tương và tăng sử dụng để cho năng lượng; tăng oxid hóa acid béo ở mô + Tác dụng chống stress: khi bị stress, cơ thể lập tức tăng lượng ACTH, sau vài phút, một lượng trưởng thành cortisol được bài tiết bởi vỏ thượng thận, có thể tăng đến 300mg/24giờ

+ Tác dụng chống viêm: cortisol làm giảm tất cả các giai đoạn của quá trình viêm, đặc biệt ở liều cao, tác dụng này được sử dụng trên lâm sàng

+ Tác dụng chống dị ứng: cortisol ức chế sự giải phóng histamin trong các phản ứng khỏng nguyờn-khỏng thể, do đó làm giảm hiện tượng dị ứng + Tác dụng lên tế bào máu: làm giảm số lượng bạch cầu ưa acid, bạch cầu lympho, giảm kích thước hạch và tuyến ức

+ Tác dụng lên hệ thống miễn dịch: gây giảm kháng thể, do đó sử dụng cortisol dài ngày dễ nhiễm khuẩn, nhưng được dùng để ngăn sự loại

bỏ mảnh ghép

+ Tác dụng lờn cỏc tuyến nội tiết khác: nồng độ cortisol tăng cao sẽ giảm chuyển T4 thành T3 và tăng chuyển T3 thành T4, làm giảm nồng độ hormon sinh dục

+ Tác dụng khác: tăng bài tiết dịch vị nên nếu dùng cortisol kéo dài có thể gây loét dạ dày, đối với hệ xương, có thể ức chế hình thành xương, giảm tăng sinh tế bào, giảm lắng đọng tổng hợp protein của xương

+ Điều hòa bài tiết: Cortisol được điều hòa bởi ACTH của tiền yên theo cơ chế điều hoà ngược Nhịp bài tiết cortisol tương ứng với nhịp bài tiết ACTH.

- Tác dụng của Aldosteron

+ Tăng tái hấp thu ion Na và tăng bài tiết ion K, Cl

+ Điều hòa bài tiết: liờn quan với chuyển hóa natri, K+ Bên cạnh đó

sự điều hòa còn thông qua hệ thống Renin-angiotensin-aldosteron

- Modell B, Zaino E C thấy mức cortison ở Bn Thal bình thường, bài tiết ACTH bình thường [45,53] Các tác giả khác lại nhận thấy thiểu năng thượng thận cũn bự ở Bn thal

1.3.4 Tuyến tụy nội tiết

- Insulin: Insulin được cấu tạo bởi hai chuỗi polypeptid, nối với nhau

bằng cầu nối disulfua, có 51 acid amin, trọng lượng phân tử 5808 Khi hai chuỗi này tách ra thì hoạt tính sẽ bị mất Cơ chế bài tiết insulin thông qua AMP vòng Nồng độ Insulin lỳc đúi ở người Việt Nam là 0,178 ( 0,077

àmol/l) Tác dụng:

+ Chuyển hóa glucid: gây hạ đường huyết bằng 2 cách: Tăng sử dụng

và giảm tạo đường

Insulin làm tăng lượng glycogen ở gan, có thể dự trữ ở gan lên đến 100

gr Khi lượng glucose được đưa vào gan quá nhiều thì lượng glucose thừa sẽ chuyển thành acid béo và chuyển đến mô mỡ để dự trữ

+ Chuyển hóa protein: tăng tổng hợp protein, kích thích tăng trưởng Cùng với GH của tiền yên làm cơ thể phát triển

+ Chuyển hóa lipid: tăng tích lũy mỡ, kích thích tổng hợp mỡ tại gan

và mô mỡ, tăng tổng hợp acid béo từ gucoza ở gan

Không có insulin, những tác dụng trên đảo ngược, sự hấp thu glucose

và acid amin vào tế bào bị giảm; tăng thoái biến glycogen, lipid và protein, gây tăng đường huyết; giảm sử dụng triglycerid để cung cấp năng lượng Riờng nóo và gan không bị ảnh hưởng vỡ chỳng độc lập với insulin

- Glucagon: Bản chất làpolypeptid, có 29 a.amin, trọng lượng phân tử

3485 Tác dụng tăng đường huyết, tăng phân giải glycogen, tăng phân giải lipid ở mô mỡ dự trữ để tạo năng lượng Cơ chế tác dụng qua trung gian AMP vòng Nồng độ bình thường 50-100 pg/ml

- Đái tháo đường do giảm insulin là biến chứng hay gặp ở bệnh nhân thal trưởng thành tuổi vì 2 nguyên nhân: Giảm sản xuất insulin ở tuyến tuỵ và

tự kháng insulin [33] Nhiều nghiên cứu ở BN thal đều thấy test dung nạp glucose bị rối loạn Các đáp ứng bất thường insulin có thể bắt đầu từ nhỏ, từ

từ đi đến đái tháo đường thực sự khi Bn thal sống lâu hơn, nhiễm sắt nặng (Modell B) [45].Điều trị đồng thời insulin và thải sắt có thể giúp Bn thal cải thiện cuộc sống

1.3.5.Tuyến cận giáp

Những triệu chứng thực sự do suy tuyến cận giáp trong thal ít gặp nhưng tình trạng giảm canci máu và giảm huy động canci vào phát triển cơ thể hay gặp hơn Một vài nghiên cứu đã chứng minh giảm vitamin D hoạt tính, giảm nhẹ can

ci và phospho máu Vì vậy việc cung cấp canci và vitamin D ở những Bn thal chậm phát triển và có biểu hiện bệnh lý ở tim do nhiễm sắt là cần thiết