đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường ở phụ nữ bằng diane 35 tại viện da liễu quốc gia

Ngoài tác dụng điều trị trứng cá Diane 35 còn được sử dụng để tránh thai, ổn định chu kỳ kinh nguyệt cho nên Diane 35 rất phù hợp sử dụng cho các bạn gái bị bệnh trứng cá thông thường, c

Đặt vấn đề

Trứng cá (Acne) là bệnh thường hay gặp ở lứa tuổi thanh, thiếu niên Có tới 80% người trưởng thành bị bệnh trứng cá Bệnh thường xuất hiện ở mặt, ngực, lưng, tiến triển từng đợt, dai dẳng Bệnh gây nên do hiện tượng tăng tiết chất bã kèm theo viêm nhiễm ở hệ thống nang lông tuyến bã Tính chất bệnh không nguy hiểm nhưng vị trí tổn thương thường ở mặt nên gây trở ngại lớn về mặt thẩm mỹ, ảnh hưởng tới tâm lý và chất lượng cuộc sống [1], [2], [5], [7], [8]

Hình thái lâm sàng của bệnh rất da dạng Dựa vào triệu chứng và tính chất của bệnh người ta chia ra nhiều loại trứng cá khác nhau: trứng cá thông thường; trứng cá mạch lươn; trứng cá đỏ; trứng cá kê hoại tử; trứng cá sẹo lồi; trứng cá do thuốc…Trong đó trứng cá thông thường chiếm đa số

Có nhiều nguyên nhân và yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá Nguyên nhân chủ yếu là do sự tăng tiết chất bã, sù sừng hoá cổ nang lông tuyến bã, sự hiện diện của vi khuẩn, trong đó có vai trò của androgen (hormon sinh dục nam) Ngoài ra yếu tố gia đình, tâm lý, môi trường, vệ sinh cá nhân, cách sử dụng thuốc và mỹ phẩm không hợp lý cũng là tác nhân gây bệnh và còn làm nặng thêm bệnh trứng cá ban đầu [7], [8], [25]

Do căn nguyên gây bệnh trứng cá rất phức tạp cho nên có rất nhiều phương pháp điều trị khác nhau Các phương pháp đều nhằm mục đích: chống tăng tiết chất bã; chống sừng hoá tuyến bã; chống nhiễm khuẩn Đã có rất nhiều đề tài ngiên cứu về điều trị bệnh trứng cá thông thường nh điều trị bằng Doxycyclin, Klion, kem con ong, Vitamin A acid [5], [12], [14], [25] Nhưng tất cả các phương pháp điều trị này đều không tác động lên bài tiết chất bã qua cơ chế nội tiết

Hiện nay trên thế giới có áp dụng phương pháp điều trị bệnh trứng cá bằng cách tác động vào androgen Androgen làm phát triển, tăng thể tích tuyến bã, kích thích tế bào tuyến bã hoạt động mạnh, dẫn tới sự bài tiết chất bã tăng lên Cyproterone acetate (CPA) có trong thành phần của thuốc tránh thai Diane 35

có khả năng kháng androgen mạnh do CPA trong Diane 35 tác dụng trực tiếp lên mô đích bằng cách cạnh tranh lên receptor androgen ở nhân của tế bào đích [29], [42] Ngoài tác dụng điều trị trứng cá Diane 35 còn được sử dụng

để tránh thai, ổn định chu kỳ kinh nguyệt cho nên Diane 35 rất phù hợp sử dụng cho các bạn gái bị bệnh trứng cá thông thường, có rối loạn kinh nguyệt, hoặc có nhu cầu phòng tránh thai [29], [36], [42]

Tại Việt Nam, Diane 35 cũng đã và đang được áp dụng điều trị bệnh trứng cá, song chưa có đề tài nào nghiên cứu, đánh giá một cách hệ thống về kết quả điều trị trứng cá thông thường bằng Diane 35 Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài: “ Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường ở phụ nữ

bằng Diane 35 tại Viện Da Liễu Quốc Gia” với mục đích:

1 Đánh giá tác dụng của Diane 35 trong điều trị bệnh trứng cá

thông thường ở bệnh nhân nữ đến khám tại Viện Da Liễu Quốc Gia từ tháng 2/2010- 7/2010.

2 Khảo sát tác dụng không mong muốn của Diane 35.

Chương 1 Tổng quan

1.1 Đại cương

Bệnh trứng cá là một bệnh của nang lông tuyến bã được biểu hiện với nhiều hình thái tổn thương như: cục, sẩn, nhân, mụn mủ, nang trứng cá Bệnh tiến triển dai dẳng, từng đợt Bệnh trứng cá nếu không được điều trị kịp thời, phù hợp có thể để lại hậu quả sẹo lõm, sẹo lồi, sẹo quá phát làm ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống Hình thái tổn thương của trứng cá rất đa dạng do vậy người ta chia thành nhiều thể lâm sàng khác nhau [1], [5], [11], [27], [51]

1.1.1 Trứng cá thông thường

Bệnh trứng cá thông thường, thường gặp ở cả hai giới đặc biệt lứa tuổi thanh, thiếu niên Vị trí tổn thương khu trú ở vùng da mì nh ở mặt (trán, má,cằm), ở vùng giữa ngực, lưng, vai Tổn thương rất đa dạng, có thể là nhân trứng cá, sẩn đỏ, sẩn mụn mủ, mụn mủ, cục, nang viêm tấy đỏ, có thể áp xe nông sâu tuỳ thuộc vào tác động của các yếu tố như tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ tuyến bã, phản ứng viêm, rối loạn thành phần chất bã và hoạt động của vi khuẩn Các loại tổn thương này không thường xuyên kết hợp với nhau

và có đầy đủ trên một bệnh nhân [2], [5], [6], [7], [8], [9], [18], [23], [50]

sư tử, cà chua (chứng mũi cà chua) Nguyên nhân của bệnh trứng cá đỏ rất

phức tạp, có thể do chế độ ăn uống, yếu tố tâm thần kinh, và rối loạn chức phận tuyến bã, yếu tố nhiễm khuẩn cũng đã được đề cập đến, đặc biệt là vai trò của Propionibacterium acnes và Demodex folliculorum [8], [12], [22], [51].

1.1.3 Trứng cá mạch lươn

Bệnh thường bắt đầu sau tuổi dậy thì và tồn tại nhiều năm sau đó Vị trí tổn thương hay gặp ở gáy, da đầu, quanh hậu môn, mông, mặt, lưng, ngực Khởi đầu các mụn mủ ở nang lông, sau to dần và loét, các ổ mủ có thể nông, sâu tạo cục viêm từng cụm 2-3 cái, thành hang hốc với nhiều lỗ dò, tổn thương có dịch vàng nhày lẫn máu Bệnh thường tiến triển dai dẳng, điều trị còn nhiều khó khăn [11]

1.1.6 Trứng cá do thuốc

Có nhiều loại thuốc gây phát sinh phát triển bệnh trứng cá Các hormon Androgen làm tăng hoạt động và phì đại tuyến bã, các Steroid gây sừng hoá

nang lông và bít tắc cổ nang lông, các halogen (muối iod và brom) có trong các muối điều trị bệnh tuyến giáp, thuốc long đờm, thuốc điều trị hen, thuốc cản quang, Phenobacbital, Cyclosporin, Cimetidin đều có thể gây bệnh trứng cá Tuy nhiên khi ngừng thuốc một thời gian các tổn thương bệnh trứng

cá sẽ hết [5], [7], [8], [12], [27], [51]

1.1.7 Bệnh trứng cá và Demodex

Viêm da do Demodex là bệnh gây nên bởi một loại côn trùng chân khớp

kÝ sinh ở nang lông tuyến bã người và súc vật Vị trí thường gặp nhất của viêm da do Demodex là ở mặt với các triệu trứng không đặc hiệu như ngứa, rát, buồn như có con gì bò trên da, đỏ da bong vảy; hoặc giống viêm da dầu, viêm da quanh miệng và trứng cá Thực tế tại bệnh viện nhiều bệnh nhân đến phòng khám Da liễu với các biểu hiện trên và được chẩn đoán là trứng cá nhưng không đáp ứng với các trị liệu thông thường Điều trị thuốc bôi corticoid lan tràn có thể góp phần làm gia tăng số lượng Demodex tại tổn thương Bệnh được chia làm 3 nhóm chính [12]:

- Viêm nang lông vảy phấn

1.1.9 Trứng cá trước tuổi thiếu niên

Thể này được phân thành 3 loại sau [5], [23], [39]:

- Trứng cá sơ sinh: xuất hiện trong 4 tuần đầu sau đẻ, bé trai hay bị hơn bé gái do nội tiết tố Progesteron ở mẹ truyền sang Tổn thương có thể tồn tại trong vài tuần rồi tự khỏi không để lại đấu vết gì.

- Trứng cá tuổi Êu thơ: xuất hiện từ tháng thứ hai, còng có thể là do trứng

cá sơ sinh tồn tại dai dẳng Trứng cá loại này có thể kéo dài thành trứng cá tuổi thiếu niên

- Trứng cá tuổi thiếu niên: nguyên nhân từ trứng cá trẻ em tồn tại dai dẳng Trong đó yếu tố gia đình đóng vai trò quan trọng

1.1.10 Các loại hình trứng cá khác

- Trứng cá trước chu kỳ kinh nguyệt: tổn thương là những sẩn mủ, có từ

5-10 tổn thương, xuất hiện trước khi cã kinh một tuần, thường là do Luteinizing Hormone (LH) ở đỉnh cao kích thích tổ chức đệm của buồng trứng tiết androgen

- Trứng cá do mỹ phẩm: thường gặp ở phụ nữ tuổi 25-30, do dùng các mỹ phẩm không thích hợp hoặc có thói quen sử dụng quá nhiều kem bôi mặt, dầu làm Èm da, kem chống nắng [4], [7], [8] Tổn thương đồng đều, đứng sát nhau

- Trứng cá do yếu tố cơ học: thường gặp ở những cô gái trẻ, do có yếu tố tâm lý lo lắng hay nặn bóp, cào xước tổn thương làm cho bệnh trứng cá nặng hơn, kết quả để lại các vết sẹo thâm và sẹo teo da [5], [16], [21]

- Trứng cá nhân loạn sừng gia đình [5], [23]: là do rối loạn di truyền trội, với đặc điểm có nhiều nhân ở mặt, thân mình, các chi, có thể có sẩn đỏ, mụn nước, sau khi khỏi để lại sẹo sâu như hố băng, có khi xuất hiện đến giữa tuổi

40 Mô bệnh học thấy tiêu gai và tế bào loạn sừng ở trong thành của các lỗ chân lông

- Trứng cá vùng nhiệt đới [23]: loại trứng cá này có đặc điểm là tổn thương nang lớn, da dạng ở ngực, lưng và mông Bệnh xuất hiện ở vùng nhiệt đới vào mùa hè khi thời tiết nóng Èm.

1.2 Bệnh trứng cá thông thường

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng

Bệnh trứng cá thông thường chủ yếu gặp ở nam, nữ tuổi vị thành niên và trưởng thành Tiến triển của bệnh thường giảm, thậm chí khỏi hẳn sau tuổi 25-30 Nhưng trên thực tế có rất nhiều yếu tố tác động nh thuốc bôi, thuốc uống, thức ăn, tác động cơ học, vấn đề tâm lý cũng làm bệnh tiến triển kéo dài hay chuyển sang các thể nặng khác Lâm sàng của bệnh rất da dạng, có thể là nhân trứng cá, sẩn đỏ, sẩn mụn mủ, mụn mủ, cục, nang viêm tấy đỏ, có thể áp

xe nông sâu.Dựa trên lâm sàng người ta chia tổn thương cơ bản của bệnh trứng cá thông thường ra làm hai loại:

1.2.1.1 Tổn thương không viêm

- Nhân mở hay nhân đầu đen: tổn thương là những kén bã (chất lipit) kết

hợp với những lá sừng của thành nang lông nổi cao hơn mặt da, làm cho nang lông bị giãn rộng [2], [5], [16], [23], [27], [30], [51] Do hiện tượng oxy hoá chất keratin nên đầu nhân trứng cá bị đen lại tạo thành những nốt đen hơi nổi cao Loại nhân trứng cá này có thể tự thoát ra tù nhiên, Ýt gây tổn thương trầm trọng, tuy nhiên cũng có thể bị viêm và thành mụn mủ trong vài tuần Chích nặn sẽ lấy được nhân có dạng sợi miến mầu trắng ngà

- Nhân kín hay nhân đầu trắng: loại tổn thương này có kích thước nhỏ

hơn nhân đầu đen, thường mầu trắng hoặc hồng nhạt, hơi gồ cao và không có

lỗ mở trên mặt da Tổn thương này có thể tự biến mất hoặc chuyển thành nhân đầu đen, những loại trứng cá này thường gây ra viêm tấy ở nhiều mức

độ khác nhau [2], [5], [8], [17], [23], [27], [30], [51]

1.2.1.2 Tổn thương viêm

Tuỳ thuộc vào tình trạng viêm nhiễm, trên lâm sàng biểu hiện nhiều hình thái tổn thương khác nhau Đặc điểm chung của loại tổn thương này là viêm

nhiễm ở vùng trung bì với các biểu hiện là sẩn viêm, mụn mủ, cục, nang [5], [7], [8], [11], [23], [27], [30], [51].

- Sẩn viêm đỏ: các nang lông bị giãn rộng và vít chặt lại, vùng kế cận tuyến

bã xuất hiện phản ứng viêm nhẹ Bệnh xuất hiện những đợt sẩn đỏ hình nón,

gồ lên mặt da, sờ thấy được, mềm hơi đau gọi là trứng cá sẩn

- Mụn mủ: sau khi tạo sẩn, một số sẩn có mụn mủ ở trên tạo thành trứng cá

sẩn mụn mủ, mụn mủ sẽ khô đét lại hoặc vỡ ra, đồng thời sẩn cũng xẹp xuống

và biến mất Đó là trứng cá mụn mủ nông

- Cục: hiện tượng viêm nhiễm có thể xuống sâu hơn, tới trung bì sâu tạo

thành các cục hay nang viêm khu trú dưới trung bì có đường kính <1cm

- Nang: chính là các cục đứng thành 2-3 cái và quá trình viêm đã hoá mủ hình

thành khối chứa chất kem sền sệt mầu vàng lẫn máu, kích thước khoảng 1cm

- Dát và sẹo: quá trình tiến triển bệnh các thương tổn thuyên giảm để lại

các dát đỏ, dát thâm, nếu tổn thương có viêm nhiễm nhiều, sâu và hoá mủ có thể để lại sẹo Sẹo có thể là sẹo teo tạo vết lõm sâu, cũng có thể là sẹo lồi hoặc sẹo quá phát

Ngoài các tổn thương trên, ở những bệnh nhân trứng cá thông thường, người ta còn thấy có tình trạng da mỡ với các biểu hiện da mặt nhờn, bóng

mỡ, các lỗ chân lông giãn rộng, rụng tóc da dầu

1.2.2 Căn sinh bệnh học bệnh trứng cá thông thường

Để hiểu rõ căn sinh bệnh học bệnh trứng cá thông thường, chúng ta cần tìm hiểu về nang lông, tuyến bã, nơi luôn gắn liền với bệnh trứng cá nói chung và bệnh trứng cá thông thường nói riêng

1.2.2.1 Đặc điểm của nang lông, tuyến bã

a Nang lông [5], [23]

- Nang lông tơ: nằm rải rác trên toàn bộ da của cơ thể trừ lòng bàn tay,lòng

bàn chân Nang lông tơ có kích thước nhỏ, nhưng tế bào tuyến bã có thể tích

lớn dẫn đến kích thước tuyến bã ở nang lông tơ lớn hơn ở nang lông dài Tuyến bã ở mặt phát triển gấp 5 lần so với những nơi khác và đây là lý do giải thích vì sao trứng cá hay có ở mặt.

- Nang lông dài: có ở da đầu, râu, lông nách, lông mu Những vị trí này

lông mọc toàn bộ, tuyến bã quanh nang lông không phát triển, chất bã được bài xuất qua các ống ngắn đến nang lông, cổ nang lông rồi ra ngoài

- Tuyến bã là tuyến toàn huỷ, chất bã và tế bào tuyến được đào thải toàn bộ,

tế bào chế tiết của tuyến bã trong bào tương chứa nhiều hạt mỡ, các hạt mỡ dần phát triển chiếm thể tích tế bào, tế bào mất bào quan, mất nhân trở thành hạt mỡ

- Hoạt động của tuyến bã chịu tác động rất lớn của hormon (nhất là hormon sinh dục nam), ngoài ra còn phụ thuộc vào một số yếu tố khác nh di truyền, kích thích [5], [23] Tuyến bã hoạt động mạnh lúc mới sinh do Angdrogen của

mẹ truyền qua rau thai hoạt hoá, sau đó gần nh bất hoạt ở trẻ em từ 2-6 tuổi Tuyến bã hoạt động trở lại từ 7 tuổi, phát triển mạnh ở tuổi dạy thì, giảm tiết ở tuổi 60-70 đối với nam, đối với nữ giảm ở độ tuổi 50 Hoạt động của tuyến bã

theo nhịp ngày đêm: tuyến bã hoạt động mạnh và bài tiết nhiều chất bã nhất là cuối giờ sáng và đầu giờ chiều, giảm tiết chất bã nhất vào cuối giờ chiều và tối.

- Chất bã được sản xuất chủ yếu từ tuyến bã và một phần từ thượng bì Chất bã là một hợp chất vô khuẩn, được tiết ra lên trên bề mặt da, làm dẻo hoá màng sừng có tác dụng giữ độ Èm và bảo vệ da chống lại vi khuẩn, vi rút, nấm Thành phần của chất bã chủ yếu là acid béo dưới dạng este hỗn hợp [1], [5], [17], [23]

a Tăng tiết chất bã và vai trò của chất bã:

Bình thường chất bã được tiết ra làm cho da, lông tóc mềm mại, mượt mà, luôn giữ được độ Èm Trong bệnh trứng cá, chất bã bài tiết quá nhiều Hoạt động bài tiết của tuyến bã có liên quan chặt chẽ với các hormon, trong đó quan trọng là hormon sinh dục nam, đặc biệt là testosteron [5], [16], [20], [23], [24], [26], [28], [40], [44], [46], [51] Các hormon này làm phát triển, giãn rộng, tăng thể tích tuyến bã, kể cả các tuyến bã không hoạt động, kích thích tế bào tuyến bã hoạt động mạnh, dẫn tới sự bài tiết chất bã tăng lên rất nhiều so với bình thường Bên cạnh đó, sự bài tiết chất bã còn chịu tác động của một số yếu tố: di truyền, các stress, thời tiết người ta đã nghiên cứu tính chỉ số chất bã [6], [17], [23], và xác định rằng: trung bình người bình thường tiết ra 1,00mg chất bã/10cm2/3giờ, vùng bị trứng cá nặng 3,28mg/10cm2/3giờ; trứng cá vừa 3,00mg/10cm2/3giờ; trứng cá nhẹ 2,20mg/10cm2/3giê [1], [5], [17], [23] Trong bệnh trứng cá, chất bã được các yếu tố kích thích tăng tiết một cách quá mức:

- Tăng hormon sinh dục nam (testosteron, ehydroepiandrosteron ).

- Tăng việc gắn testosteron vào các thụ thể của tuyến bã

- Tăng hoạt động của men 5α-reductase

- Lượng SHBG (Sexual Hormone Bindinh Globulin) trong máu giảm, dẫn đến lượng testosteron tù do đi đến tế bào tuyến bã tăng nhiều hơn

b Sừng hoá cổ nang lông tuyến bã

Quá trình sừng hoá cổ nang lông tuyến bã chịu tác dụng của một số yếu tố: Hormon androgen(testosteron), thiếu hụt acid linoleic, tăng acid béo tự do ở tuyến bã, vấn đề vi khuẩn, yếu tố liên quan tính chất di truyền [5], [7], [8], [17], [18], [23], [26], [27], [51]

Sự phát triển của tuyến bã và chất bã có sự liên quan đến androgen, và chính androgen góp phần quan trọng vào sự sừng hoá cổ nang lông tuyến bã Trong bệnh trứng cá acid béo tự do tăng, vai trò quan trọng là hoá ứng động quá trình viêm trực tiếp, kích thích làm tăng sự sừng hoá và gây xơ hoá

cổ tuyến bã Chính acid béo tự do tăng kết hợp với sự có mặt của vi khuẩn có men phân huỷ chất bã bị ứ trệ góp phần làm bệnh nặng thêm

Sự sừng hoá cổ nang lông còn liên quan đến một số yếu tố : sự hoạt động

và biểu hiện của interleukin-1alpha (IL-1alpha) và các cytokin khác [1], [5], [13], [23] Trên cơ sở hoạt động của các yếu tố quá trình sừng hoá ở cổ nang lông tuyến bã với nhịp độ luân chuyển tế bào tăng, tạo ra khối sừng ở cổ nang lông làm hẹp đường thoát chất bã lên mặt da, thậm chí gây bít tắc hoàn toàn Chất bã bị ứ đọng không được bài tiết lên mặt da dễ dàng và có đào thải cũng không hết Cùng lúc là sự thay đổi trong bản mẫu của quá trình sừng hoá trong lòng nang lông: ở đáy phễu nang lông, chất sừng trở nên đông đặc hơn, các hạt dẹt hình lá thưa thớt, các hạt sừng trong suốt tăng lên, một số tế bào

có chứa chất vô định hình là chất mỡ được tạo ra trong quá trình sừng hoá

Kết quả tuyến bã bị giãn rộng, chứa đầy chất bã, dẫn tới hình thành nhân trứng cá.

c Vai trò của vi khuẩn trong nang lông

Trong nang lông có Propionibacterium acnes (P acnes) còn gọi Corynebacterium acnes, một loại trực khuẩn có tính chất đa dạng và kị khí

Độ tuổi từ 11 đến 14 và 16-20 không tìm thấy P.acnes ở những người không

bị trứng cá Ngược lại, ở những bệnh nhân trứng cá trung bình có khoảng 114.800 P.acnes/cm2 [2], [5], [6], [23] Bằng sinh hoá và huyết thanh học, loại

vi khuẩn này được phân thành hai nhóm: P.acnes mà trước đây gọi là Corynebacterium typ1 và Propionibacterium Grannulosum (P.Grannulosum)

mà trước đây Corynebacterium typ2 Các vi khuẩn P.Grannulosum chủ yếu gặp ở phần nang lông với số lượng rất Ýt Ngoài các vi khuẩn trên người ta còn thấy một số nấm men Pityrosporum ovale ở trong một số nang tuyến bã

Vi khuẩn P.acnes có khả năng phân huỷ lipid, giải phóng acid béo tự do gây viêm mạch.Điều này đã được chứng minh trong thực nghiệm bằng cách tiêm P.acnes sống vào trong các nang chứa đựng toàn acid béo đã este hoá Sau khi tiêm, các nang này bị vỡ, các tổ chức xung quanh bị viêm tấy nhiều.Ngược lại, nếu tiêm các P.acnes chết vào các nang nói trên thì thấy hiện tượng viêm không đáng kể, kể cả khi tiêm trực tiếp P.acnes vào trung bì cũng chỉ gây viêm nhẹ hoặc trung bình mà thôi Thí nghiệm đã chứng minh rằng men lipase của P.acnes sống đã phân huỷ lipid, giải phóng acid béo tự do, gây viêm rõ rệt ở tổ chức dưới da [23]

Qua thực nghiệm và thực tế lâm sàng, người ta nhận thấy khi chất bã bị ứ đọng tạo điều kiện thuận lợi cho các vi khuẩn ở phần dưới cổ nang lông tuyến bã: P.acnes, P.grannulosum, S.blancs, S.albus, S.epidermidis và nấm Pityrosporum ovale [2], [4], [7], [8], [17], [27], [51] Trong đó P.grannulosum

có khả năng phân huỷ lipid mạnh hơn nhiều so với P.acnes, nhưng số lượng

Ýt hơn nhiều nên vai trò gây viêm của P.grannulosum yếu hơn P.acnes [2], [6], [23] Những vi khuẩn này tiết ra men: hyaluronidase, protease, lipase lecitinase có khả năng gây viêm và các yếu tố hoá ứng động bạch cầu Các yếu tố hoá ứng động bạch cầu sẽ giải phóng hydrolase thấm vào thành và làm yếu thành nang lông gây viêm và vỡ cùng nhân trứng cá vào lớp trung bì Phản ứng viêm hình thành trứng cá sẩn, mụn mủ, cục và nang.

Những nghiên cứu gần đây cho biết P.acnes gắn vào các thụ thể (receptor) trên bề mặt các tế bào bạch cầu đa nhân và bạch cầu đơn nhân dẫn tới việc giải phóng nhiều cytokin có khả năng gây viêm: interleukin 8 (IL-8), interleukin 12 (IL-12), yếu tố hoại tử u (TNF) Sự gây viêm của một số vi khuẩn khác cũng bằng cách kích thích theo cơ chế miễn dịch [2], [5], [23], [27]

Tóm lại trên một thể trạng nhất định có tăng sản xuất chất bã dưới tác động của nhiều yếu tố (testosteron, tuổi, môi trường ), kết hợp bị sừng hoá cổ nang lông tuyến bã làm cho chất bã bị ứ trệ trong lòng tuyến tạo nên nhân trứng cá và điều kiện để các vi khuẩn trên da mà điển hình là P.acnes phát triển phân huỷ chất bã tạo ra nhiều acid béo tự do là nguyên nhân chính gây viêm tấy thành tuyến bã và lan tràn ra xung quanh tạo nên các sẩn viêm, mụn

mủ, những quá trình này phối hợp với nhau tạo thành vòng xoắn bệnh lý Do vậy việc lựa chọn thuốc trong điều trị bệnh trứng cá, đặc biệt đối trứng cá nặng phải đáp ứng được yêu cầu là giải quyết được các vấn đề gây nên bệnh trứng cá

1.2.3 Các yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá

1.2.3.1 Tuổi: bệnh trứng cá thường gặp ở tuổi thanh thiếu niên, 90% bệnh

nhân ở lứa tuổi 13-19, sau đó bệnh giảm dần, nhưng cũng có thể bắt đầu ở tuổi 20-30 hoặc muộn hơn thậm trÝ tới tuổi 50-59 [27], [51], [55]

1.2.3.2 Giới: đa số các tác giả đều thấy nữ bị trứng cá nhiều hơn nam, nhưng

hình thái lâm sàng ở bệnh nhân nam nặng hơn ở bệnh nhân nữ Ngoài ra nữ còn gặp trứng cá ở thời kỳ mãn kinh [27], [51]

1.2.3.3 Yếu tố gia đình: yếu tố gia đình có ảnh hưởng rõ rệt đến bệnh trứng

cá Andrew đã đưa ra nhận xét: yếu tè di truyền được khẳng định [27].Theo Goulden cứ 100 bệnh nhân bị trứng cá thì 50% có tiền sử gia đình [37].Theo Phạm Văn Hiển nếu bố hoặc mẹ hoặc cả hai bị trứng cá thì 45% con trai của

họ ở tuổi đi học bị trứng cá [7] Bệnh trứng cá nặng thường xẩy ra ở những bệnh nhân có genotip XYY [55]

1.2.3.4 Yếu tố thời tiết: các yếu tố khí hậu nóng Èm, hanh khô cũng liên

quan đến bệnh trứng cá [5], [23], [27]

1.2.3.5 Yếu tố chủng tộc: người da trắng và da vàng bị bệnh trứng cá nhiều

hơn người da đen [1], [2], [27]

1.2.3.6 Yếu tố nghề nghiệp: khi tiếp xúc với dầu mỡ, tiếp xúc ánh nắng

nhiều làm tăng khả năng bị bệnh [8]

1.2.3.7 Yếu tố stress: cuộc sống hàng ngày mỗi một người đều có nhiều

stress công việc, học tập, lo lắng có thể gây nên bệnh hoặc làm tăng nặng bệnh trứng cá [2], [3], [22], [26], [49]

1.2.3.8 Ch ế độ ă một số thức ăn có thể làm tăng bệnh trứng cá như Sô-cô- n:

la, đường, bơ, cà phê [5], [7], [8], [11], [23]

1.2.3.9 Các b nh n i ti tệ ộ ế : khi mắc một số bệnh nội tiết có thể bị trứng cá như bệnh Cushing, bệnh cường giáp trạng, bệnh buồng trứng đa nang [5], [23]

1.2.3.10 Thu c:ố một số loại thuốc có thể làm tăng bệnh trứng cá, đó là Corticoid, Isoniazid, thuốc có nhóm halogen (iod, brom), androgen, (testosteron), Lithium, Hydantoni [5], [7], [8], [18], [27], [33]

1.2.3.11 M t s nguyên nhân t i ch : ộ ố ạ ỗ vệ sinh da mặt, chà xát, nặn bóp không đúng phương pháp và lạm dụng mỹ phẩm làm ảnh hưởng đến bệnh trứng cá.

1.2.4 Điều trị bệnh trứng cá

Bệnh trứng cá phát sinh do rất nhiều nguyên nhân và chịu nhiều yếu tố tác động nên điều trị rất phức tạp Điều trị bệnh phải dựa vào cơ chế bệnh sinh, phải phối hợp thuốc bôi, thuốc uống để tác động vào các yếu tố gây bệnh.Hiện nay, có nhiều phương pháp điều trị khác nhau Tuy nhiên, việc chọn lựa thuốc bôi cùng như thuốc uống phù hợp với từng bệnh nhân, từng thể bệnh và bệnh nhân phải tuân thủ theo chế độ điều trị của thầy thuốc, điều trị kiên trì mới hy vọng đạt được kết quả mong muốn Trong điều trị trứng cá phải lưu ý đến các yếu tố sau [1], [7], [9], [11]:

- Hình thái trứng cá (trứng cá đơn thuần hay phối hợp có biến chứng hay không)

- Mức độ trầm trọng của bệnh (nặng, vừa, nhẹ)

- Các yếu tố liên quan (gia đình, nghề nghiệp, thuốc )

Mục đích của việc dùng thuốc trong điều trị trứng cá cần thoả mãn được các yêu cầu sau: giảm tiết chất bã, giảm ứ đọng chất bã, giảm sừng hoá,chống viêm và diệt khuẩn

1.3 Tình hình nghiên cứu điều trị trứng cá thông thường

1.3.1 Thế giới

Bệnh trứng cá trên thế giới gặp chủ yếu ở thanh thiếu niên chiếm khoảng 70-87% [31] Việc điều trị rất khó khăn và tốn kém Mặc dù vậy vẫn có 81% phụ nữ thất bại trong điều trị bằng kháng sinh, và 15-30% phụ nữ thất bại điều trị bằng Vitamin A acid [36] Liệu pháp sử dụng hormon trong điều trị trứng cá hiện nay đang được lựa chọn để điều trị cho những phụ nữ thất bại

đối với các phương pháp điều trị trên Có 4 nhóm hormon được sử dụng để điều trị trứng cá : [39], [52], [53], [54]

- Các hormon đối kháng Androgen( Spironolactone, Flutamide, Cyproterone acetate) Nhóm này tác động vào sự bài tiết tuyến bã

- Các loại thuốc tránh thai : làm cho buồng trứng giảm sản xuất Androgen

- Glucocorticoid :tác động tuyến thượng thận giảm sản xuất Androgen

- Thuốc ức chế enzyme( 5alpha-reductase)

Có mét số nhà nghiên cứu đã sử dụng hormon trong điều trị trứng cá và cho hiệu quả rất tốt R Greenwood (1985) và các cộng sự đã điều trị Oestrogen-cyproterone acetate trong 6 tháng, kết quả 74% bệnh nhân bệnh giảm rõ rệt và khi điều trị phối hợp kháng sinh thì tỉ lệ giảm bệnh là 82%[47]

Aydinlik S -1990 đã dùng Diane 35 điều trị trứng cá thông thường có hiệu quả tốt tỉ lệ bệnh nhân được chữa khỏi và cải thiện sau 6 tháng điều trị là 72.3% với tổn thương mụn ở mặt, 72.8% với mụn ở ngực [29] Gollick – 1998 cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của Diane 35 với bệnh trứng cá [44] Layden J điều trị trứng cá thông thường nhờ vào hoạt tính kháng androgen của CPA [42]

…

1.3.2 Việt Nam

Tại Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về điều trị trứng cá hiệu quả cũng rất tốt Hà Sĩ Tuấn -1996 đánh giá hiệu quả điều trị trứng cá thông thường bằng Doxycyclin có kết quả tốt chiếm 35.6% Nguyễn Xuân Hiền và Nguyễn Thái Điền -1987 đánh giá hiệu quả điều trị trứng cá đỏ bằng Flagyl Trần Thái

Hà -2001 đánh giá tác dụng điều trị bệnh trứng cá thông thường của kem con ong Nguyễn Thị Minh Hồng – 2008 đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng Vitamin A acid cũng có kết quả rất tốt [10], [14], [25]

Việt Nam cũng đã áp dụng điều trị Diane 35 trong điều trị bệnh trứng cá nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá của Diane 35

1.4 Điều trị trứng cá thông thường bằng liệu pháp hormon phối hợp với kháng sinh

Trong nghiên cứu này ta sử dụng phối hợp thuốc kháng sinh tại chỗ, kháng sinh toàn thân,và thuốc đối kháng androgen

1.4.1 Kháng sinh

a Tại chỗ: sử dụng thuốc bôi là kháng sinh: Acneal (Clindamycin

hydrocloride và Metronidazole, dung dịch thuốc bôi, tác dụng chống viêm, diệt khuẩn ), Erylik, Eryfluid, Eclaran 5% (Benzoyl peroxide) [1], [11], [17], [27], [30], [34], [51]

b Toàn thân

- Doxycyclin [1], [4], [11], [17], [27], [30], [48], [41], [45], [48], [51]

+ Là kháng sinh bán tổng hợp thuộc họ Cyclin

+ Tác dụng ức chế vi khuẩn tổng hợp prôtein do gắn vào tiểu đơn vị 30s + Là kháng sinh phổ rộng, có phạm vi kháng khuẩn với vi khuẩn ưa khí và

kị khí Gram dương, Gram âm

+ Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá 95% liều uống, đạt nồng độ tối đa sau 2 giờ, phân bố rộng trong cơ thể vào mô và dịch tiết Thuốc tích luỹ trong các tế bào lưới nội mô của gan, lách, tuỷ xương và trong xương, ngà răng, men răng chưa mọc Doxycyclin phần lớn được thải trừ qua phân mà không tích luỹ nh các Tetracyclin khác

+ Tác dông phụ: Tiêu hoá (viêm thực quản, buồn nôn, ỉa chảy,biến màu răng ở trẻ em); da (các ban, mẫn cảm với ánh sáng); máu(giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa eosin); hệ thần kinh trung ương (tăng áp lực nội sọ lành tính, thóp phồng ở trẻ nhỏ)

+ Liều dùng: viên nang trô 100mg x 2viên /ngày

- Các kháng sinh khác [1], [11], [17], [27], [30], [32], [51]:

+ Erytromycin, Rulid, Hyrolid diệt vi khuẩn, chống viêm

+ Metromedazol: tác dông diệt Demodex,chống đỏ da [18], [23], [37] + Bactrim [28]

1.4.2 Thuốc đối kháng androgen

1.4.2.1 Tên bi t dệ ượ : Diane 35 : mỗi viên chứa 0.035mg Ethinylestradiol c

và 2mg Cyproterone acetate (CPA)

1.4.2.2 Đối tượng sử dụng thuốc :

- Phụ nữ khoẻ mạnh trong độ tuổi sinh sản bị mụn trứng cá, da nhờn hoặc chứng rậm lông, muốn hoặc cần được bảo vệ tránh thai

- Thanh thiếu nữ tuổi dậy thì bị mụn trứng cá và da nhờn

1.4.2.3 Cơ chế tác dụng

Như ta được biết hoạt động của tuyến bã chịu tác động rất lớn của hormon Trong đó quan trọng là hormon sinh dục nam, đặc biệt là testosteron [5], [16] Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang trong của buồng trứng chế tiết

ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen Trong đó androgen do lớp đệm vá trong buồng trứng tiết ra Androgen thuộc nhóm steroid có nhân estran, hydroxy hoá các bon vị trí 17 và oxy hoá các bon vị trí 3 vòng A Loại hoạt tính nhất là Testosteron và các dẫn chất của Testosteron: dehydroepiandrosteron, androstenedion, etiocholanolon, androsteron Huyết tương phụ nữ bình thường có nồng độ Testosteron khoảng 20-50ng/100ml, ở thời điểm trước rụng trứng có lượng tối đa 50ng/100ml (1,7 nmol/l) do nguồn gốc từ buồng trứng và tuyến thượng thận Testosteron đến cơ quan đích dưới tác dụng của 5 alpha reductase nó chuyển thành dihydrotestosteron [3],[15] Testosteron làm tăng độ dày và thô của lớp biểu bì, làm phát triển, giãn rộng, tăng thể tích tuyến bã, kể cả các tuyến bã không hoạt động, kích thích tế

bào tuyến bã hoạt động mạnh, dẫn tới sự bài tiết chất bã tăng lên rất nhiều so với bình thường, gây ra tình trạng dư thừa chất nhờn ở da Chất nhờn này sẽ kết hợp với các tế bào chết làm tắc nghẽn các lỗ chân lông và gây nên mụn [5], [16], [20], [27], [46] Vì vậy việc sử dụng một chất có khả năng hạn chế bớt tác động của nó trên da là cần thiết Cyproterone acetate(CPA) là chất có khả năng kháng androgen mạnh CPA tranh chấp với Dihydrotestosteron để gắn vào receptor của mô đích Dạng acetate có tác dụng Progesteron ức chế tăng tiết LH và FSH theo cơ chế điều hoà ngược nên tác dụng kháng androgen càng mạnh [15]

CPA có trong thành phần của Diane 35 là thuốc uống tránh thai nên ngoài tác dụng điều trị mụn trứng cá còn được sử dụng để tránh thai, ổn định chu kỳ kinh nguyệt Do vậy thuốc chỉ sử dụng ở nữ giới

1.4.2.5 Chống chỉ định

- Đang mắc hay có tiền sử mắc chứng nghẽn mạch huyết khối ở động mạch hoặc tĩnh mạch hoặc tai biến mạch máu não, có dấu hiệu bệnh nghẽn mạch (cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, cơn đau thắt ngực)

- Tiền sử đau nửa đầu Migrain, tiểu đường, nguy cơ nghẽn mạch huyết khối động mạch, tĩnh mạch nghiêm trọng

- Hiện nay hay tiền sử viêm tuỵ, bệnh gan nặng, u ở gan, có mắc hoặc nghi ngờ mắc bệnh ung thư có liên quan đến hormon sinh dục, chảy máu âm đạo bất thường, có thai hoặc nghi ngờ có thai, phụ nữ đang cho con bú, mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc

- Không sử dụng cho nam giới

1.4.2.6 Tương tác thuốc

- Các thuốc chuyển hoá qua gan như thuốc gây cảm ứng enzym microsom làm tăng thải trừ Diane 35 (phenytoin, barbiturates, primidone…), các non-nucleoside, kháng sinh (penicillin, tetracycline) làm tăng thải trừ Diane 35 và

có thể làm giảm tác dụng tránh thai của thuốc

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm: khoa khám bệnh, Viện Da Liễu Quốc Gia

Thời gian: từ tháng 2/2010 đÕn tháng 7/2010

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Đối tượng:

Các bệnh nhân nữ đến khám tại phòng khám Viện Da Liễu Quốc Gia được

chẩn đoán bệnh trứng cá thông thường thể nặng

Tiêu chuẩn chẩn đoán trứng cá thông thường [5], [23], [43]:

• Tổn thương thường khu trú ở vùng da dầu: mặt, ngực, lưng, vai

• Tổn thương cơ bản là nhân trứng cá, sẩn, mụn mủ, cục, nang trứng cá

• Mức độ bệnh: Mức độ nhẹ (dưới 100 mụn trứng cá nhân); Mức độ vừa (từ 100-200 mụn trứng cá nhân và/hoặc dưới 5 mụn mủ); Mức

độ nặng (trên 200 mụn trứng cá nhân và/hoặc trên 5 mụn mủ)

2.2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

• Tất cả bệnh nhân nữ trứng cá thông thường mức độ nặng, trên 15 tuổi

• Khoẻ mạnh

• Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

Bệnh nhân có một trong các yếu tố sau:

 Có thai, nghi ngờ có thai hoặc dự định có thai, đang cho con bó

 Nghi ngờ mắc bệnh ung thư có liên quan đÕn hormon sinh dục, chảy máu âm đạo bất thường.

 Cã tiền sử đau nửa đầu Migrain, bệnh gan, bệnh nghẽn mạch, tiểu đường, bệnh tuỵ, bệnh ung thư, bệnh thần kinh, nhiễm HIV

 Không đồng ý hợp tác nghiên cứu

 Không tuân thủ điều trị đầy đủ

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh

2.3.2 Cỡ mÉu nghiên cứu

Cỡ mẫu tính theo công thức nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của tổ chức Y

− +

−

−

2 2 1

2 2 2 1 1 1

) (

} ) 1 ( ) 1 ( )

1 ( 2 2 / {

P P

P P P P Z P P

P1: tỷ lệ bệnh nhân nhóm nghiên cứu đạt tốt: ước lượng là 85%

P2: tỷ lệ bệnh nhân nhóm đối chứng đạt tốt: ước lượng là 45%

P = P1+ P2/2

Kết quả tính toán cỡ mẫu mỗi nhóm (n1=n2) là 31 bệnh nhân

Theo công thức trên ta tính được nhóm nghiên cứu 31 bệnh nhân và nhóm đối chứng 31 bệnh nhân

2.3.3 Vật liệu nghiên cứu

- Diane 35: viên nén, đóng vỉ 21 viên có ghi lịch các ngày trong tuần, sản xuất ở Indonesia

- Doxycyclin: viên 100 mg, sản xuất tại Việt Nam

- Thuốc bôi: Aclaran 5% (Benzoyl peroxide), sản xuất tại Pháp

2.3.4 Thiết kế nghiên cứu

Dự kiến 62 bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ nặng Số bệnh nhân

này được chia làm 2 nhóm theo phương pháp chọn ngẫu nhiên đơn:

- Nhóm nghiên cứu (NNC): gồm 31 bệnh nhân uống Diane 35 mỗi ngày 1viên, bắt đầu từ ngày đầu tiên của chu kỳ kinh nguyệt, và Doxycyclin ngày 1 viên

- Nhóm đối chứng (NĐC): gồm 31 bệnh nhân uống Doxycyclin ngày

1 viên

- Cả 2 nhóm đều dùng thuốc bôi Benzoyl peroxide ngày 2 lần sáng, tối

- Các nhóm đều được theo dõi kết quả sau 1 tháng, sau 2 tháng,và sau

3 tháng

2.3.5 Kỹ thuật thu thập số liệu

Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án thống nhất thông qua:

- Hỏi bệnh: Tuổi, tình trạng hôn nhân, nghề nghiệp, địa chỉ, số điện thoại liên lạc, thời gian bị bệnh, tiền sử bệnh nội khoa, tình trạng kinh nguyệt

- Khám thực thể: xác định vị trí, số lượng trứng cá, mức độ tổn thương, mức độ tiết bã nhờn

- Xét nghiệm: định lượng Testosteron, chức năng gan (SGOT, SGPT), chức năng thận (Ure, Creatinin), mỡ máu (Cholesterol, Triglycerid)

2.3.6.Các bước tiến hành nghiên cứu

- Phỏng vấn dựa vào mẫu bệnh án thống nhất

- Khám lâm sàng: xếp điều trị gồm 2 nhóm (nhóm nghiên cứu và nhóm chứng)

- LÊy máu xét nghiệm: định lượng Testosteron, SGOT, SGPT, Ure, Creatinin, Cholesterol, Triglycerid (lần 1: trước khi điều trị ; lần 2: sau 2 tháng điều trị)