đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản bằng esomeprazole

vào thời gian tiếp xúc của TQ với các chất trào ngược, mức độ trào ngược, độ acid của dịch trào ngược, khả năng bảo vệ của TQ [1].- Yếu tố bảo vệ của TQ bao gồm: + Cơ thắt dưới TQ: được

Đặt vấn đề

Trào ngược dạ dày thực quản (TNDDTQ) là một trong những bệnh khá phổ biến trong dân số, vấn đề này đang được quan tâm ở nhiều nước trên thế giới và được coi là có liên quan đến tỉ lệ ung thư biểu mô thực quản Đây là một trạng thái bệnh lý đã được biết từ hơn 3 thập kỷ nay, bệnh gặp nhiều ở các nước Châu Âu, Châu Mỹ và một số nước Đông Nam Á

Theo điều tra của tổ chức Gallup Hoa Kỳ (2005) thì có khoảng 44% người trưởng thành bị nóng rát sau xương ức Ýt nhất là một lần mỗi tháng và

có khoảng 36% nóng rát thường xuyên hàng tháng [24]

Các trường hợp TNDDTQ có thể mắc các triệu chứng như: nóng rát sau xương ức, ợ chua, nuốt khó, nuốt đau, đau ngực không do tim, ho kéo dài, viêm thanh quản, hen phế quản… Nếu không điều trị kịp thời và đúng cách, bệnh TNDDTQ mạn tính có thể gây biến chứng như viêm, loét, hẹp, chảy máu thực quản, thậm chí dẫn tới ung thư

Phương pháp điều trị bệnh TNDDTQ, kết hợp nhiều biện pháp từ thay đổi lối sống, thuốc làm giảm acid dạ dày, thuốc kích thích chức năng vận động thực quản- dạ dày, cho đến phẫu thuật Hiện nay trên thế giới cũng nh ở Việt nam, việc điều trị với thuốc ức chế bơm proton (PPIs) được lựa chọn nhiều nhất (96%) [8], trong đó có khoảng một nửa số bệnh nhân có thể duy trì sự thành công chỉ cần điều trị bằng PPIs cách ngày, nhóm BN không sử dụng PPIs có đáp ứng kém là 47.1% so với nhóm BN được sử dụng PPIs là 24.8% [8]

Trong một nghiên cứu so sánh điều trị Esomeprazole 40mg/ngày, 4 tuần ở

BN TNDDTQ qua 2 phương thức chẩn đoán bệnh: Nhóm 1chẩn đoán dựa vào lâm sàng và nhóm 2 chẩn đoán dựa vào nội soi Nghiên cứu này đưa ra kết luận: 86,4% BN ở nhóm 1 và 87,5% BN ở nhóm 2 đáp ứng tốt với điều trị, và triệu

chứng nóng rát sau xương ức thuyên giảm một cách rõ rệt, chỉ còn 6,8% ở nhóm

1 và 6,9% ở nhóm 2 [15]

Xuất phát từ vấn đề thực tiễn là bệnh TNDDTQ ngày càng có xu hướng gia tăng, các triệu chứng lâm sàng của bệnh đa dạng và biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau Nên rất dễ bị bỏ sót chẩn đoán, nếu được chẩn đoán đúng thì việc tuân thủ chế độ điều trị đúng và đầy đủ còng nh tầm soát tốt đang

là vấn đề cần phải được đặt ra PPIs là nhóm thuốc đã được chứng minh có vai trò tốt trong kiểm soát các triệu chứng, làm lành viêm TQ và cải thiện chất lượng cuộc sống ở BN bị bệnh TNDDTQ, trong đó có Esomeprazole (Nexium) [21] Theo khuyến cáo, thời gian điều trị trung bình cho mét BN TNDDTQ từ 4- 8 tuần

Chính từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đỏnh giá hiệu quả điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản bằng Esomeprazole” nhằm những mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, hình ảnh thực quản qua nội soi ở bệnh nhân có bệnh trào ngược dạ dày thực quản.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản bằng Esomeprazole qua lâm sàng.

3 Nhận xét tác dụng không mong muốn của Esomeprazole.

Chương 1

Tổng quan tài liệu

1.1 Một số đặc điểm về cấu trúc giải phẫu, mô học và sinh lý của thực quản

1.1.1 Cấu trúc giải phẫu

TQ là đoạn ống cơ có chiều dài khoảng 25-30cm, chạy từ hầu nơi sụn nhẫn

ở đốt cổ thứ 6 đến tâm vị với giới hạn trên là viền trong cơ thắt thực quản trên đến viền trên cơ thắt thực quản dưới Chiều dài thực quản tương quan với chiều cao cơ thể, thông thường ở nam dài hơn ở nữ Đường đi và liên quan của thực quản [5]:

- Ở cổ, thực quản bắt đầu trên đường giữa nhưng hơi lệch sang trái khi tới

lỗ trên của lồng ngực Khí quản và tuyến giáp nằm ngay trước thực quản, các đốt sống cổ dưới và mặt trước đốt sống ở sau thực quản còn ở hai bên thực quản liên quan với động mạch cảnh chung và thần kinh thanh quản quặt ngược Bờ trái thực quản còn liên quan động mạch dưới đòn và phần tận cùng của ống ngực

- Phần ngực của thực quản lúc đầu đi qua trung thất trên rồi đi qua trung thất sau Từ lúc hơi chếch sang trái ở lỗ trên lồng ngực, nó trở lại đường giữa khi ở ngang mức đốt sống ngực 5 rồi từ đây lại tiếp tục đi xuống dưới, ra trước và sang trái để tới lỗ thực quản cơ hoành

Về liên quan từng phía của TQ ngực được biết theo thứ tự sau:

- Phía trước, thực quản liên quan víi khí quản, phế quản chính trái (yếu tố làm hẹp thực quản), ngoại tâm mạc (ngăn cách thực quản với tâm nhĩ trái) và cơ hoành

- Phía sau, có các đốt sống ngực, ống ngực, tĩnh mạch đơn cùng với các nhánh của nó và khi xuống gần tới cơ hoành có động mạch chủ xuống

- Ở bên phải có màng phổi và quai tĩnh mạch đơn Ở dưới cuống phổi, các thần kinh lang thang tạo nên một đám rối trên bề mặt TQ Thần kinh lang thang trái nằm ở mặt trước, thần kinh lang thang phải nằm ở mặt sau.

- Ở bên trái, nó liên quan đến phần cuối của cung động mạch chủ, thần kinh thanh quản quặt ngược trái, động mạch dưới đòn trái, ống ngực và màng phổi trái

- Ở bụng: dài 2-3cm từ lỗ cơ hoành đến lỗ tâm vị, sau khi đi qua lỗ thực quản của cơ hoành, TQ tới nằm trong rãnh TQ ở mặt sau thùy trái của gan và được phúc mạc che phủ mặt trước và mặt trái Phía sau TQ là trụ trái cơ hoành

Động mạch của TQ bao gồm động mạch giáp dưới, động mạch phế quản, động mạch hoành trái, động mạch vị trái cùng một loạt các nhánh nhỏ xuất phát từ động mạch chủ [5]

Hệ tĩnh mạch hình thành một đám rối rất phát triển ở dưới niêm mạc và

đổ vào tĩnh mạch giáp, tĩnh mạch Azygos Bản Azygos hình thành hệ thống quan trọng nối liền hệ thống tĩnh mạch chủ với tĩnh mạch cửa

Thực tế thực quản được chia thành 3 phần tính từ cung răng trên:

- 1/3 trên nằm trong khoảng từ 18-25 cm

- 1/3 giữa nằm trong khoảng từ 26-32 cm

- 1/3 dưới từ 33 cm đến cơ thắt tâm vị

Ở vùng tiếp nối giáp thực quản và tâm vị dạ dày, có sự chuyển tiếp đột ngột từ biểu mô lát tầng sang biểu mô trụ đơn giống của tâm vị Những thay đổi này nằm ngang tầm của cơ hoành cách miệng dưới của TQ chõng 1,5cm Đường nối tiếp không đều lồi lõm như răng cưa và được gọi là đường Z Lớp

cơ niêm cũng khác nhau theo từng vùng, thông thường ở phần trên là các búi

cơ riêng rẽ phân bố không đều, hơn là một lớp liên tục Còn ở phần giữa và lớp dưới hình thành một lớp liên tục chạy dài có sợi cơ dọc và cơ vòng

Lớp dưới niêm mạc rộng trong đó có các tuyến nhầy và tổ chức bạch huyết nằm trong mô liên kết lỏng lẻo, điều này giải thích tại sao ở ung thư thực quản lớp dưới niêm mạc phát triển sớm và nhanh Các tuyến sắp xếp theo từng dẫy dọc chạy song song với trục thực quản Các tuyến thể hiện ở dạng túi, ống tiết nhầy và hình thành các tiểu thùy Từ 2-5 tiểu thùy thì đổ vào một ống dẫn chung có lớp biểu mô trụ và chui qua lớp cơ niêm vào trong lòng

TQ Số lượng và cách phân bố các tuyến rất khác nhau Các tuyến tiết mucin acid có chứa các nhóm sulfat Tổ chức bạch huyết ở lớp dưới niêm mạc tập trung xung quanh các ống dẫn tuyến Bình thường không có bạch cầu đa nhân, có một Ýt tương bào và tế bào lympho

Lớp cơ bao gồm lớp cơ vòng và cơ dọc, ở phần trên là cơ vân và phần giữa chuyển sang cơ trơn, 1/3 dưới cả 2 lớp là hoàn toàn cơ trơn

Lớp vỏ bọc, phần thực quản trên cơ hoành được bao bọc bên ngoài bởi

mô liên kết tạo thành cân có tác dụng giữ thực quản tại chỗ và liên kết với các

tổ chức lân cận, còn ở phần dưới cơ hoành lớp vỏ và lớp thanh mạc giống như

ở dạ dày [4]

1.1.3 Sinh lý học

Hai chức năng chính của TQ là vận chuyển viên thức ăn từ miệng xuống

dạ dày và ngăn dòng chảy ngược của các chất chứa trong dạ dày ruột Chức

năng vận chuyển được hoàn thành bởi các co nhu động Dòng chảy ngược được ngăn lại bởi hai cơ thắt của TQ, vẫn đóng giữa các lần nuốt Sự đóng mở tâm vị cũng phụ thuộc vào 2 cơ thắt, van Gubarroff và góc Hiss.

- Cơ thắt thực quản trên: cơ thắt trên TQ có một trương lực co cơ ổn định trong lúc nghỉ Bằng cách đo áp lực người ta thấy vùng này có áp lực cao nhất Bình thường áp lực ở đây cao hơn áp lực trong thực quản hay trong lồng ngực 40-100mmHg Chiều dài của vùng này từ 2-4cm, tương ứng từ cơ bám sụn hầu đến cơ khít hầu dưới Khi bắt đầu nuốt, cơ thắt trên giãn ra hoàn toàn trong vòng khoảng 0,2 giây, thời gian áp lực giảm xuống bằng áp lực trong lồng ngực hoặc trong lòng TQ khoảng 1 giây Sự giảm áp lực khi nuốt cùng với sự co bóp của hầu làm cho thức ăn dễ dàng đi qua Cơ thắt thực quản trên còn có tác dụng đề phòng trào ngược thực quản hầu bằng phản xạ co lại khi

dạ dày căng hoặc khi truyền acid vào 1/3 trên của thực quản [1]

- Nhu động thực quản: nuốt tạo ra nhu động TQ thông qua trung tâm nuốt ở hành não Sau đó là một loạt các co bóp từ hầu qua thân TQ rồi xuống

cơ thắt TQ dưới Có một sự phối hợp chặt chẽ giữa vùng hạ hầu, sụn nhẫn, cơ thắt trên và cơ vân TQ thông qua cung phản xạ của trung tâm nuốt Động tác nuốt kích thích dây X tạo nên một loạt các nhu động ở trong cơ trơn 2/3 dưới

TQ, các sóng nhu động này lan tới vận tốc 3-5cm/giây Nhu động tiên phát do trung tâm nuốt, còn nhu động thứ phát do căng tại chỗ của TQ bởi thức ăn, nước uống

- Cơ thắt dưới thực quản: nó có vai trò ngăn trào ngược dạ dày vào

TQ Cơ thắt TQ dưới có tác dụng duy trì một vùng áp lực cao hơn áp lực trong dạ dày từ 15-30mmHg, áp lực tăng lên sau bữa ăn hoặc khi có tăng áp lực trong ổ bụng Khi nuốt, cơ thắt dưới giãn ra khoảng 2 giây, kéo dài 3-5 giây, sự giãn ra toàn bộ cơ thắt TQ cho phép thức ăn đi qua cơ thắt một cách

dễ dàng Trương lực co cơ phụ thuộc vào cơ chế hoạt động của cơ dọc Chức

năng hoạt động của cơ vòng rất đặc biệt, nó có khả năng tăng trương lực khi không có sự chi phối của đầu mút thần kinh [1].

- Góc Hiss: khi phình vị đầy, góc Hiss đóng lại và TQ tiếp tuyến với thành trong dạ dày Các cột của cơ hoành cũng có vai trò nhưng chỉ ở thì hít vào, TQ lúc đó bị Ðp vào trong khe TQ nên trạng thái này chống được cả trào ngược dịch vị và thức ăn

Ở trạng thái bình thường, trào ngược dạ dày TQ có thể xảy ra sau các bữa ăn Đây là trào ngược sinh lý, có thể nhiều và trong thời gian ngắn

1.1.4 Sinh lý bài tiết dịch vị dạ dày và hoạt động cơ học của dạ dày [3].

• Sinh lý bài tiết dịch vị dạ dày:

Tuyến dạ dày nằm ở thân vị và đáy dạ dày bài tiết ra HCL, pepsinogen, yếu tố nội và chất nhầy

Tuyến môn vị có ở vùng hang vị cũng bài tiết chất nhầy, nhưng đôi khi cũng bài tiết một Ýt pepsinogen và hormon Gastrin

- Sự bài tiết pepsin: được bài tiết dưới dạng chưa hoạt động là pepsinogen Dưới tác động của HCL, chúng được hoạt hóa thành pepsin Tác dụng của pepsin là phân cắt liên kết peptid do đó phân giải protid thành những chuỗi polypeptid có từ 10-12 acid amin Ngoài ra, nó còn có tác dụng tiêu hóa collagen là thành phần cơ bản của mô liên kết giữa các tế bào của sợi cơ

- HCL do các tế bào viền ở thân và đáy dạ dày bài tiết theo cơ chế tích cực: trong tế bào, CO2 tác dụng với H2O với sự có mặt của Anhydrase carbonic (AC) tạo thành H2CO3 Sau đó, H2CO3 phân ly thành HCO3- và H+ Nhờ “ Bơm proton”, ion H+ được đưa vào lòng tuyến còn ion K+ được đưa vào trong tế bào Ion CL- khuyếch tán tự động từ máu vào tế bào và từ tế bào vào lòng ống tuyến Trong lòng ống tuyến ion H+ và ion CL- kết hợp với nhau tạo thành HCL Thuốc ức chế đặc hiệu lên bơm proton có tác dụng làm giảm

tiết HCL Dịch vị tinh khiết có pH thấp nhất vào khoảng 1 Trong dạ dày, HCL bị trung hòa phần nào bởi nước, thức ăn , nên pH vào khoảng 2-6 HCL có nhiều vai trò quan trọng đối với tiêu hóa [1].

- Các chất nhầy: do tế bào cổ tuyến bài tiết có tác dụng như một màng dai, có tính kiềm bao phủ toàn bộ niêm mạc dạ dày, bảo vệ niêm mạc dạ dày tránh tác dụng của HCL và của pepsin Chất nhầy cũng có tác dụng làm trơn thức ăn và dễ xuống ruột Khi dạ dày bài tiết Ýt chất nhầy, niêm mạc dạ dày

dễ bị loét

Sự bài tiết dịch vị được điều hòa bởi yếu tố thần kinh và thể dịch

• Hoạt động cơ học của dạ dày:

Khi dạ dầy rỗng thỉnh thoảng có một đợt co bóp yếu Các co bóp này ngày càng mạnh và sát lại gần nhau tạo thành những cơn co bóp mạnh khi đói Khi thức ăn vào dạ dày các nhu động ở vùng thân và hang vị xuất hiện, lúc đầu ở vùng thân rồi lan dần theo kiểu làn sóng tới môn vị Khi thức ăn đã được nhào trộn với dịch vị, nhu động hang vị trở nên rất mạnh tạo áp suất lớn đẩy thức ăn xuống tá tràng, mỗi lần co bóp vài ml thức ăn được đẩy xuống ruột Tốc độ đẩy thức ăn xuống ruột phụ thuộc vào sự điều hòa của các yếu tố thần kinh và thể dịch

Khi hoạt động co bóp dạ dày bị rối loạn, gây chậm lưu thông thức ăn ở

dạ dày, làm thức ăn ứ đọng lâu gây tăng áp lực trong dạ dày, hiện tượng trào ngược dễ dàng xảy ra

1.2 Bệnh trào ngược dạ dày thực quản

1.2.1 Tình hình dịch tễ bệnh TNDDTQ trên thế giới và ở Việt nam

Bằng chẩn đoán lâm sàng đều cho thấy rằng hai triệu chứng nóng rát sau xương ức và ợ chua là hay gặp và tương đối đặc hiệu của bệnh TNDDTQ Việc nội soi sinh thiết, chụp X quang TQ có cản quang và đo áp lực TQ đồng

loạt là những thăm dò không thể thực hiện rộng rãi nên khó thống kê chính xác tỉ lệ mắc bệnh trong cộng đồng

Tỉ lệ mắc bệnh TNDDTQ ở các nước phát triển là từ 10- 48% Tài liệu tin cậy đầu tiên liên quan đến tỉ lệ mắc bệnh TNDDTQ được Nebel và cộng

sự công bố năm 1976 khi điều tra ở một số người cho thấy: tỉ lệ mắc triệu chứng nóng rát sau xương ức xảy ra Ýt nhất một lần trong một ngày ở 7%, 14% Ýt nhất một lần một tuần và 15% Ýt nhất một tháng một lần Theo điều tra của tổ chức Gallup thấy rằng tại Mỹ có 44% người lớn mắc triệu chứng nóng rát sau xương ức 1 lần hàng tháng [24]

Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh TNDDTQ ở Nhật thấp hơn so với các nước phát triển khác [16] Nhưng theo Fujiwara và cộng sự khi điều tra bằng phiếu trả lời câu hỏi đã nhận thấy tỷ lệ mắc các triệu chứng TNDDTQ xuất hiện hàng ngày là 2,1%, 4,6% xuất hiện hai lần một tuần, 12,8% xuất hiện hai lần một tháng và khoảng 24,7%số người Ýt hơn hai lần một tháng [17] Qua nghiên cứu này cũng cho thấy tỉ lệ mắc bệnh TNDDTQ của Nhật vào khoảng 6,6%

Trong 6 nghiên cứu ở Châu Âu với hai nghiên cứu ở Anh thấy rằng tại thành phố Britol (nước Anh) trong số những người được phỏng vấn trong độ tuổi từ 17-91 thì có 10,3% bị nóng rát sau xương ức hàng tuần [19] Tại Phần Lan trong một nghiên cứu ngẫu nhiên 2.500 người từ 20 tuổi trở lên bằng câu hỏi qua bưu điện thấy có 15% số người được hỏi xuất hiện nóng rát và ợ chua hàng tuần [22] Tại Tây Ban Nha nghiên cứu của Diaz-Rubio và cộng sự cho kết quả 9,8% số người được hỏi có triệu chứng TNDDTQ [20]

Hai nghiên cứu được tiến hành tại Hồng Kong và Trung Quốc của Hu

và cộng sự bằng cách gọi điện thoại ngẫu nhiên đến các gia đình phỏng vấn những người trên 18 tuổi, ở Hồng Kong tỉ lệ nóng rát sau xương ức và ợ chua hàng tuần là 4,8%, ở Trung Quốc là 2,5% Theo Pan và cộng sự nghiên cứu ngẫu nhiên người trưởng thành từ 18-70 tuổi tại thành phố Bắc Kinh và Thượng Hải với sự giúp đỡ của người chuyên môn để trả lời câu hỏi đã ghi

nhận có khoảng 3,1% bị nóng rát sau xương ức hàng tuần trong năm [14] Tại Singapore trong 696 người tham gia phỏng vấn bằng bộ câu hỏi có 1,6% bị nóng rát hàng tháng.

Ở Việt nam hiện nay chưa có một nghiên cứu nào tại cộng đồng để điều tra tỉ lệ mắc bệnh Nhưng theo tác giả Lê Văn Dũng tiến hành thử tại khoa thăm dò chức năng Bệnh viện Bạch Mai năm 2001 thấy tỉ lệ viêm TQ do trào ngược khoảng 7,8% [2]

1.2.2 Định nghĩa TNDDTQ

TNDDTQ là hiện tượng một phần dịch dạ dày đi ngược lên TQ qua cơ thắt TQ dưới, quá trình này có hay không có triệu chứng nhưng phần lớn chúng gây ra các triệu chứng ợ chua, nóng rát sau xương ức, đau ngực, nuốt khó,

Viêm TQ trào ngược là hiện tượng tổn thương thực quản gây ra do chất trào ngược

Bệnh TQ trào ngược là tập hợp tất cả các triệu chứng và hậu quả ở TQ

do trào ngược gây ra

1.2.3 Sinh lý bệnh

TNDDTQ gây ra do nhiều yếu tố như thành phần thức ăn trong dạ dày,

do đoạn nối giữa TQ và dạ dày, hệ thần kinh và bản thân TQ Có bằng chứng

rõ ràng rằng sự bất thường của cơ thắt dưới TQ dưới như giãn nhất thời của

cơ thắt dưới TQ dưới và giảm áp lực co của cơ này

Khả năng làm rỗng dạ dày kém do rối loạn vận động của TQ và dạ dày cũng như các yếu tố bảo vệ TQ giảm sút là nguyên nhân gây bệnh TNDDTQ được nghĩ tới

Sự đóng mở của tâm vị bị tổn thương hoặc tăng thể tích trong dạ dày cũng gây ra TNDDTQ Các tổn thương TQ do trào ngược gây ra phụ thuộc

vào thời gian tiếp xúc của TQ với các chất trào ngược, mức độ trào ngược, độ acid của dịch trào ngược, khả năng bảo vệ của TQ [1].

- Yếu tố bảo vệ của TQ bao gồm:

+ Cơ thắt dưới TQ: được cÊu tạo bên trong là cơ trơn, bên ngoài là cơ vân tạo thành một lớp cơ dày, khá chắc Mặt khác, tại đây các nếp niêm mạc dày lên làm cho vùng này có áp lực thường xuyên cao hơn áp lực trong dạ dày ngăn cản các đợt trào ngược từ dạ dày lên TQ

+ Lỗ tâm hoành: lỗ tâm hoành bao quanh 1/2 dưới của cơ thắt dưới TQ,

có tác dụng tăng cường cho cơ thắt dưới như một gọng kìm Khi cơ hoành co thì lỗ tâm hoành khép chặt lại hơn nên có vai trò tăng cường thêm cho cơ thắt dưới, ngăn cản tình trạng trào ngược khi tăng áp lực trong ổ bụng do hoạt động gắng sức sinh lý như ho, hắt hơi Khi giảm trương lực cơ thắt tạo điều kiện thoát vị hoành và gây túi dịch, do đó thúc đẩy TNDDTQ [1]

- Sự làm sạch của TQ:

+ Tư thế ngồi giúp cho các thành phần trào ngược trở lại dạ dày nhanh hơn, tuy nhiên nhu động của TQ là khâu quan trọng để làm sạch acid kể cả tư thế đứng và tư thế nằm

+ Nhu động tiên phát xuất hiện thông qua động tác nuốt, có tác dụng nhanh chóng đưa thức ăn xuống dạ dày, nhu động thứ phát rất quan trọng xẩy

ra tù nhiên, thường xuyên không liên tới động tác nuốt vì thế khi ta nằm ngủ vẫn có nhu động để làm sạch TQ

+ Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy acid và pepsin là tác nhân chính gây ra viêm TQ Mặc dù nhu động của TQ nhanh chóng đẩy các chất trào ngược xuống dạ dày nhưng vẫn còn một lượng nhỏ acid bám vào thành

TQ, các chất kiềm trong nước bọt sẽ trung hòa lượng acid này [1]

Tóm lại, cơ chế trào ngược bao gồm các quá trình sau:

- Do sự giãn ra hoàn toàn của cơ thắt dưới TQ không liên quan trực tiếp với động tác nuốt kéo dài trong một thời gian nhất định.

- Sự tăng áp lực trong ổ bụng tạo ra sự chênh lệch áp lực vượt quá khả năng bảo vệ của cơ thắt dưới

- Trào ngược có thể xảy ra tù nhiên do áp lực cơ thắt dưới thường xuyên thấp

Nh vậy hiện tượng trào ngược thường xảy ra khi cơ thắt dưới TQ giảm,

do các đợt tăng áp lực trong dạ dày đột ngột, do cơ thắt tâm vị yếu đóng không kín

1.2.4 Nguyên nhân

Bệnh TNDDTQ không đơn thuần là do sự rối loạn vận động của TQ- dạ dày mà còn do rất nhiều yếu tố liên quan đến nó Bệnh trào ngược là do sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công (liên quan đến dạ dày ruột) và cơ chế phòng vệ nhằm bảo vệ TQ Bất thường ở cơ chế phòng vệ bao gồm sù suy yếu chức năng của cơ thắt TQ dưới và sự giảm thông thoáng, trung hòa acid ở

TQ Trạng thái bình thường, cơ thắt TQ dưới hoàn toàn co lại nhằm ngăn chặn sự trào ngược của các chất trong dạ dày Ở người khỏe mạnh, cơ thắt TQ dưới chỉ giãn cho thức ăn đi vào dạ dày khi có phản xạ nuốt và giãn nhất thời (thoáng qua) trung bình 3-4 lần mỗi giờ Ở người bệnh trào ngược thì tần số của sự giãn nhất thời của cơ vòng dưới TQ là cao hơn, khoảng 8 lần trở lên trong 1 giờ Yếu tố tấn công bao gồm sự trì trệ trong quá trình làm rỗng dạ dày (thức ăn ứ lại trong dạ dày); và sự bài tiết quá mức acid, muối mật và các enzym tiêu hóa khác ở dạ dày Chậm làm rỗng dạ dày dẫn đến sự trào ngược các chất chứa trong dạ dày vào TQ

Khi có các triệu chứng kể trên, nếu người bệnh đến khám thì cần phải chẩn đoán và phân biệt với các bệnh lý khác của hệ tiêu hóa Ngoài ra, có 2 bệnh cũng có các triệu chứng giống như bệnh TNDDTQ là nhiễm nấm men

trong đường tiêu hóa và thiếu acid dạ dày Thiếu acid dạ dày thì cơ vòng môn

vị không thể mở ra để đưa các chất chứa trong dạ dày vào ruột non Các chất chứa trong dạ dày sẽ đầy lên tiếp xúc với TQ Dịch acid này cũng còn đủ tính acid để kích ứng TQ gây ra các triệu chứng tương tự nh là bệnh TNDDTQ Hiện nay, nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ song người ta tìm thấy một số yếu tố làm nẩy sinh hoặc làm nặng bệnh TNDDTQ:

- Yếu tố gien: người ta nhận thấy ở một số gia đình có nhiều người cùng bị bệnh TNDDTQ [23 ]

- Giải phẫu học: một số BN có TQ ngắn, khối u TQ, thoát vị cơ hoành

- Tuổi và giới: Bệnh hay gặp ở nam nhiều hơn nữ, lứa tuổi gặp nhiều nhất là 40- 49 tuổi [11]

- Chế độ sinh hoạt: hút thuốc lá, uống rượu, cà phê, dùng các thuốc chống viêm không steroid, các thuốc chẹn kênh canxi, có thể tạo nên cơ hội

dễ nảy sinh TNDDTQ Đặc biệt những người nghiện thuốc, ngoài hiện tượng giảm cơ thắt TQ, còn thấy tình trạng tăng áp lực trong khoang bụng tương ứng với lúc hÝt mạnh hoặc ho [13]

+ Nóng rát sau xương ức: bệnh nhân có cảm giác nóng rát sau xương

ức, lan lên trên, xuất hiện sau bữa ăn, khi nằm ngửa hoặc khi cói Triệu chứng đau tăng lên khi có kết hợp với các yếu tố như ăn no, uống bia rượu, cà phê Triệu chứng cũng có thể giảm đi khi dùng các thuốc trung hòa acid, ngồi hay

đứng dậy Nóng rát sau bữa ăn và đêm phải thức dậy nhiều lần thường xảy ra

ở người có viêm TQ nặng

+ Ợ chua: bệnh nhân có cảm giác chua miệng khi ợ, thường xuất hiện

sau ăn, khi nằm hoặc vào ban đêm, khi thay đổi tư thế Ợ chua thường vào ban đêm kèm với cơn ho, khó thở Dịch acid trào ngược lên họng gây nôn

- Các triệu chứng không điển hình:

+ Nuốt khó: khó khăn khi nuốt, cảm thấy vướng thường do co thắt, phù

nề hoặc do hẹp TQ

+ Nuốt đau: là hiện tượng đau khi nuốt thường gắn với viêm TQ nặng

và thường báo hiệu là biến chứng ở TQ

+ Đau ngực: giống như cơn đau thắt ngực nhưng ở đây cơn đau không điển hình Đặc điểm là đau rát sau xương ức, lan lên vai, sau lưng, lên cung răng Các triệu chứng xảy ra không theo qui luật, ngắt quãng, không liên quan đến bữa ăn, lao động nặng hoặc gắng sức, đáp ứng kém với các thuốc giãn mạch Các triệu chứng này tuy do trào ngược nhưng cũng nên làm các thăm

dò chức năng khác để chẩn đoán phân biệt với bệnh lý động mạch vành, các rối loạn chức năng vận động TQ

- Các triệu chứng ngoài cơ quan tiêu hóa:

+ Ho kéo dài là triệu chứng hay gặp về đường hô hấp của TNDDTQ, nguyên nhân có thể do hít phải chất trào ngược

+ Khó thở về ban đêm do acid dạ dày gây ra do co thắt đường thở Thường xảy ra ở những trường hợp TNDDTQ nặng, biểu hiện có thể do chít hẹp phế quản do sự tấn công của acid Cũng có một số công trình nghiên cứu chứng minh rằng có trường hợp hen phế quản nghi ngờ do trào ngược, khi dùng thuốc chống trào ngược thì cơn hen giảm đi một cách rõ rệt

+ Các triệu chứng tại họng: sự rối loạn âm thanh xuất hiện với tần xuất tương đối cao với biểu hiện khàn giọng, khó phát âm kèm co thắt từng lúc Viêm họng phát triển theo kiểu mạn tính, hay tái phát.

+ Các triệu chứng ở mũi: đau như có dị vật mà không giải thích được làm BN lo lắng Biểu hiện dị cảm mũi xảy ra khi nuốt nước bọt

Với hai triệu chứng nóng rát sau xương ức và ợ chua hay gặp với tỉ lệ cao, có giá trị giúp chẩn đoán lâm sàng tới khoảng 90% các trường hợp Trong các trường hợp này nên tiến hành điều trị thử theo phác đồ chuẩn

Theo tiêu chuẩn Rome III: thời gian xuất hiện các triệu chứng điển hình kéo dài Ýt nhất 12 tuần trong 6 tháng (không cần liên tục), Ýt nhất 1 lần trong tuần [15]

1.3.2 Cận lâm sàng

1.3.2.1 Chụp thực quản dạ dày có uống Barit

Chụp thông thường để phát hiện các bất thường về mặt giải phẫu như

thoát vị hoành, hẹp, loét, ung thư Chụp thông thường có độ chính xác không cao so với nội soi ở trường hợp viêm nhẹ, độ chính xác chỉ từ 0-53%, mức độ viêm trung bình là 79-93% và với trường hợp viêm nặng thì được 95-100% Trước đây có nhiều nghiên cứu so sánh chụp XQ với nội soi như một tiêu chuẩn vàng Nhưng từ năm 1980 người ta đã nhận ra rằng khoảng một nửa trường hợp có triệu chứng lâm sàng nhưng không có viêm TQ trên nội soi, như vậy nhiều BN nên được chụp XQ có uống Barit Hình ảnh thường gặp khi chụp XQ là vùng nối giữa TQ dạ dày thô Không có một biện pháp thăm

dò đơn độc nào có thể chẩn đoán chắc chắn TNDDTQ, với các test kích thích, trào ngược chỉ xuất hiện ở 25-71% người có triệu chứng, nhưng cũng thấy 20% ở nhóm chứng Chụp TQ đối quang kép cũng không có giá trị nhiều hơn

so với nội soi hay đo pH vì chụp XQ thường xuyên bỏ sót các tổn thương mặc

dù thực tế có tổn thương [6]

1.3.2.2 Đo áp lực cơ thắt dưới TQ

Đo áp lực cơ thắt dưới TQ đơn lẻ không có giá trị chẩn đoán vì một số

có tăng áp lực cơ thắt dưới TQ nhưng lại có và không có viêm TQ Người ta dùng ống thông nhỏ có lỗ ở bên rồi bơm nước với lưu lượng thấp và để nghiên cứu vận động của TQ, xác định trương lực cũng nh đề kháng của cơ thắt trên và dưới của TQ Thay đổi áp lực của dịch bơm vào có liên quan đến thay đổi áp lực trong lòng TQ Phương pháp này có giá trị đối với BN trước khi phẫu thuật để điều trị trào ngược Khi thấy áp lực cơ thắt dưới TQ thấp người ta dùng biện pháp tăng cường trương lực cơ thắt Xét nghiệm này rất khó xác định hiện tượng trào ngược trừ khi áp lực cơ thắt TQ thấp dưới 6mmHg

1.3.2.3 Test Bernstein đo độ nhậy với acid của TQ

Test này được tiến hành lần đầu tiên vào những năm 1958 dùng để phân biệt với những cơn đau ngực không do tim Vào những năm 1978 người

ta làm nghiên cứu so sánh nội soi, chụp thực quản dạ dày có thuốc cản quang,

đo áp lực TQ và Bernstein test ở những BN nghi ngờ có TNDDTQ, thấy Test này cho độ nhậy cao nhất (85%) Tuy nhiên có nhiều dương tính giả trên một nửa số BN không có viêm TQ

Người ta để BN ở tư thế ngồi, đặt sonde vào khoảng giữa TQ (khoảng 30cm tính từ lỗ mũi) Bơm dung dịch NaCl 0,9% trong vòng 15 phót, sau đó bơm dung dịch HCl 0,1N với tốc độ 100-200 giọt/phút Kết quả được coi là dương tính khi BN xuất hiện đau rát sau xương ức và giảm đi khi ta truyền lại dung dịch NaCl 0,9% Đau rát gây ra có thể do kích thích các đoạn cuối thần kinh ở lớp cơ niêm Ở người bình thường, lớp nhầy của lớp biểu mô ngăn cản acid xâm nhập vào Trường hợp có viêm TQ do trào ngược lớp nhầy mỏng đi nên không còn một hàng rào bảo vệ nữa

Nhược điểm của phương pháp này là không đo được nồng độ acid trào vào TQ, không phát hiện được tổn thương tại TQ, nó chỉ cho biết hiện tượng tăng cảm giác đau của TQ đối với acid, thậm chí kết quả âm tính cũng không loai trừ TNDDTQ [6].

1.3.2.4 Đo pH thực quản liên tục 24h

Nhiều chuyên gia cho rằng những bất thường về pH thực quản 24h có thể coi như là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TNDDTQ Phương pháp này theo dõi tổng số lần acid trào ngược lên TQ Tuy nhiên, rất khó phân biệt trào ngược sinh lý với trào ngược bệnh lý và ngưỡng giữa bình thường và không bình thường lại cho kết quả không rõ ràng

Người ta dùng catheter có gắn điện cực đơn kênh vào trong lòng TQ, hay dùng viên nhộng đặt trong lớp nhầy TQ hoặc dùng điện cực có phát quang với nhiều kênh gắn vào catheter, máy ghi sẽ theo dõi toàn bộ số lần trào ngược mà pH TQ dưới 4 kéo dài trong 30 giây Số lần trào ngược kéo dài trên 5 phút với pH dưới 4 rất có giá trị về mặt lâm sàng, bình thường số lần trào ngược này Ýt hơn 4 lần

Test này rất có tác dụng để kiểm tra những BN có hội chứng trào ngược không điển hình hay đau ngực không do tim Ngưỡng đặc hiệu có giá trị dự đoán phụ thuộc vào tuổi BN Kỹ thuật này cũng có những nhược điểm nhất định như Ýt có sẵn phương tiện, là test xâm nhập, tốn kém, thiếu sự hợp tác của BN, dễ sinh ra tranh luận, kỹ thuật khó như đặt điện cực vào vị trí không thích hợp, điện cực lỗi, bộ phận ghi có lỗi

Test theo dõi pH 24h có 90% độ nhậy và đặc hiệu đối với trào ngược acid lên TQ Một số nghiên cứu khác cũng thấy rằng độ nhậy là 85-96% và độ đặc hiệu là 100% nhưng lại chỉ phân biệt được 41% của các BN ở nhóm chứng Trong nghiên cứu ở BN nội trú thấy rằng 21% BN TNDDTQ có nội soi bình

thường nhưng có bất thường về pH TQ và 71% BN có viêm TQ trên nội soi

có bất thường về pH [18]

Trong thực tế lâm sàng, chỉ định đo pH TQ 24h trong các trường hợp sau: thất bại với phương pháp điều trị, trước khi phẫu thuật, những trường hợp không điển hình cần phối hợp để chẩn đoán xác định [21]

1.3.2.5 Chụp xạ hình TQ

Cho BN uống 0,5mCi Tecnexi 99m- Phyton Sau những khoảng thời gian nhất định, người ta xác định mật độ tập trung ở 1/3 dưới TQ Độ nhậy của phương pháp này thấp hơn so với đo pH TQ 24h Tuy nhiên nó có ưu điểm là một phương pháp đơn giản hơn, hầu như không gây tổn thương Mặc

dù vậy nó không cho biết mối liên quan với triệu chứng lâm sàng như đo pH

TQ, và vì thế không ưu tiên lựa chọn đầu tiên trong chẩn đoán Trong trường hợp trẻ bú mẹ, trẻ nhỏ và trường hợp có triệu chứng dai dẳng mà pH TQ 24h bình thường, người ta có thể sử dụng phương pháp này Đặc biệt trong trường hợp nghi ngờ trào ngược kiềm hoặc có triệu chứng phổi [23]

1.3.2.6 Nội soi

Vai trò của nội soi đánh giá những thay đổi của niêm mạc TQ, qua đó có thể giúp tiến hành sinh thiết Điều trị bệnh TNDDTQ bao gồm điều trị cả biến chứng, có thể phát hiện tổn thương đường tiêu hóa trên phối hợp

Các cách phân loại tổn thương TQ do TNDDTQ trên nội soi:

- Phân loai của Savary- Miller

+ Độ 1: có một vài đám xung huyết hay trợt loét nông nằm riêng rẽ

về một phía theo chu vi TQ

+ Độ 2: có các đám xung huyết hay trợt loét nông nằm gần nhau

nhưng ranh giới còn rõ ràng nhưng không chiếm toàn bộ chu vi TQ

+ Độ 3: các đám xung huyết hay trợt loét nông chiếm toàn bộ chu

vi TQ nhưng không làm teo hẹp TQ

+ Độ 4: loét thực sự và gây hẹp

- Phân loại theo Los Angeles [23]

+ Độ A: có một hoặc nhiều tổn thương không kéo dài quá 5mm,

không kéo dài giữa hai đỉnh nếp niêm mạc

+ Độ B: có một hoặc nhiều tổn thương kéo dài quá 5mm, không

kéo dài giữa hai đỉnh nếp niêm mạc

+ Độ C: có một hoặc nhiều tổn thương niêm mạc nối liền giữa hai

hay nhiều nếp niêm mạc, nhưng không xâm phạm quá 75% chu vi ống TQ

+ Độ D: có một hoặc nhiều tổn thương niêm mạc xâm phạm quá

Hệ thống phân loại Los Angeles xác định mức độ lan rộng của tổn thương đích thực ở TQ và quan sát những tổn thương nhỏ cũng như các biến chứng (loét, dị sản, hẹp, ), đồng thời vẫn tính đến các đỉnh niêm mạc để mô

tả độ lan rộng của các tổn thương Tuy vậy cách phân loai này khó khăn và phức tạp cho các nhà nội soi Vì vậy khó thống nhất giữa các nhà nội soi về hình ảnh tổn thương

1.3.3 Các biến chứng của TNDDTQ

- Thực quản Barrett: viêm TQ kéo dài dẫn đến thay đổi toàn bộ biểu mô vảy ở đoạn cuối của TQ biến thành biểu mô tuyến gọi là biểu mô Barrett, nã bao gồm sự pha trộn không đồng đều các tế bào biểu mô tương tự niêm mạc

dạ dày, ruột non, đại tràng sắp xếp thành các thành phần bề mặt gồm biểu mô

bề mặt, các khe giống dạ dày và các thành phần tuyến dưới niêm mạc, thỉnh thoảng có thể thấy hình ảnh vi nhung mao Khái niệm chung là sự phá hủy biểu mô vẩy bình thường gây ra bởi trào ngược mãn tính, tiếp theo là tái tạo biểu mô bằng biểu mô trụ có khả năng kháng acid, pepsin, dịch mật Nguồn gốc của bề mặt dị sản này không rõ, nhưng các nghiên cứu đều cho thấy các

tế bào mầm là có tiềm năng nhất Nói chung Barrett TQ được coi là một trạng thái không thể thay đổi được Barrett TQ chiếm 3-12% các BN có triệu chứng TNDDTQ

- Chít hẹp TQ: do quá trình viêm tạo ra các sợi xơ lan xuống dưới niêm mạc của TQ thường gặp trong các trường hợp trào ngược mãn tính như đặt sonde dạ dày, nằm lâu, bệnh xơ cứng bì, loét dạ dày- hành tá tràng tăng tiết dịch vị

- Chảy máu TQ do viêm TQ nặng, các ổ loét do acid ăn sâu vào lớp cơ có thể dẫn tới chảy máu

- Biểu hiện ở phổi do trào ngược: rất khó xác định các bệnh lý ở phổi do trào ngược gây ra Tuy nhiên người ta thấy một số trường hợp có sự liên quan giữa trào ngược và bệnh lý của phổi như viêm họng, ho kéo dài, hen phế quản, ho ra máu

1.3.4 Điều trị

1.3.4.1 Điều trị nội khoa

Có thể phối hợp nhiều phương pháp điều trị khác nhau từ thay đổi lối sống, dùng thuốc cho đến phẫu thuật nội soi Khi dùng thuốc cần phối hợp các thuốc với nhau một cách hợp lý, theo đúng liều và đủ thời gian điều trị

Mục đích điều trị làm giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm liền sẹo các tổn thương nếu có, giảm nguy cơ biến chứng

- Thay đổi lối sống

Đây là biện pháp đầu tiên áp dụng cho BN trào ngược Thay đổi lối sống có thể làm cải thiện và làm giảm triệu chứng của một số bệnh này Tuy nhiên nếu chỉ thay đổi lối sống thì không đủ để điều trị TNDDTQ Trị liệu này bao gồm thay đổi chế độ ăn uống và liệu pháp tư thế

(+) Chế độ ăn uống

 Ăn vừa đủ no, chia làm nhiều bữa nhỏ trong ngày

 Không ăn thức ăn có nhiều mỡ, dầu Thức ăn nhiều dầu mỡ sẽ làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày

 Không nằm ngay sau khi ăn

 Không ăn trước khi đi ngủ 2-3 giê

 Kiêng trà, cà phê, không ăn nhiều thức ăn chứa canxi (tránh các antacid chứa canxi), không dùng quá nhiều vitamin C vì các chất này kích thích dạ dày tiết acid

 Tránh các thức ăn cay (ớt, tiêu)

 Tránh các thực phẩm có nhiều acid như cam, chanh, cà chua, giấm

 Tránh các loại rau cải như súp lơ, bông cải xanh, tỏi, cải bắp, cải bruxen

 Không ăn chocolate, bạc hà (peppermint)

 Không uống rượu, không hút thuốc lá

 Trước khi ngủ không dùng sữa và các chế phẩm từ sữa (nhiều canxi

và chất béo)

 Giảm cân nếu bị béo phì

(+) Liệu pháp tư thế

Đây là biện pháp dễ thực hiện bằng cách dùng các miếng chêm nâng cao một đầu chân giường, đầu nệm lên khoảng 15-20cm nhằm tạo một độ dốc nhất định Độ cao tối thiểu là 15cm sẽ làm giảm tối thiểu sự trào ngược của dạ dày và đây là yếu tố quyết định cho liệu pháp này Các trường hợp kê đầu giường cao hơn (dốc hơn) mức đề nghị là 15-20cm được khẳng định là mang lại hiệu quả tốt hơn Cũng có thể kê gối ngủ dưới đầu và vai nhưng không mang lại nhiều hiệu quả như ngủ trên giường có một độ dốc Một điều cần lưu

ý là kê cao một đầu lên của nệm có lò xo bên trong thì có thể gây đau lưng vì các lò xo này sẽ hoạt động không tốt, do đó nệm bọt biển (không có lò xo bên trong) sẽ thích hợp cho BN trào ngược hơn

Thực hiện trị liệu bằng dược phẩm kết hợp với việc không ăn trước khi ngủ 2-3h và ngủ giường có độ dốc thích hợp như trên, kết quả cho thấy hơn 95% Bn trào ngược giảm triệu chứng bệnh [10] Một nghiên cứu công bố năm

2006 cho thấy trong liệu pháp thay đổi lối sống thì giảm cân và kê cao đầu giường ngủ là 2 biện pháp có hiệu quả nhất trong điều trị trào ngược [23]

Ngoài ra BN trào ngược cũng cần phải giảm tress và không mặc quần

áo quá chật

- Thuốc làm giảm acid dạ dày

(+) Thuốc trung hòa trực tiếp acid dạ dày

Bao gồm các thuốc có chứa các hoạt chất như natri hydrocarbonat, nhôm hydroxyd, nhôm phosphat, magiehydroxyd, canxi carbonat Các thuốc này có tác dụng làm giảm tạm thời các triệu chứng khó chịu ở BN trào ngược, tuy nhiên nhóm thuốc này cũng có những tác dụng phụ Bên cạnh đó, BN trào ngược không nên sử dụng các antacid có chứa canxi Nhóm thuốc này thường làm ảnh hưởng tới các thuốc khác trong quá trình trị liệu nên cần phải uống xa các thuốc khác từ 2-3h Thuốc dạng gel, viên nén, hay viên sủi bọt Các biệt dược như Alka-Seltzer, Malox, Phospholugel, Mylanta Ngoài ra, alginat

(Gaviscon, glaxoSmithKline) mét antacid cũng được sử dụng để làm giảm triệu chứng BN trào ngược Do bản chất là polysacarid, alginat không được

cơ thể hấp thu Dưới tác dụng của acid dạ dày, altacid kết tủa thành gel nhầy trung tính bao phủ bề mặt niêm mạc dạ dày và đồng thời làm tăng pH của dịch dạ dày Do nhẹ nên gel này nằm ở phía trên mặt của các chất chứa trong

dạ dày Lớp gel này làm giảm số lần trào ngược do độ nhớt cao, đồng thời khi trào ngược lớp gel này cũng Ýt kích thích và bào mòn niêm mạc thực quản hơn

(+) Thuốc tác động lên sự tiết acid dạ dày

Có 2 nhóm thuốc có tác dụng này

Một là nhóm đối kháng với thụ thể Histamin H 2 Nhóm thuốc ức chế sự tiết acid bằng cách cạnh tranh một cách chọn lọc tại các thụ thể Histamin H2 ở màng tế bào viền Nhóm này bao gồm các thuốc như Cimetidin (Tagamet), Ranididin (Zantac), Famotidin (Pepcid), Nizatidin Nhóm này là nhóm thuốc đầu tay cho các BN trào ngược dạng nhẹ Tuy nhiên, nhóm thuốc này không thể dùng dài vì tác dụng kháng tiết acid sẽ giảm do sự giảm đáp ứng của cơ thể

Hai là nhóm thuốc ức chế bơm proton Cơ chế của nhóm thuốc này là

ức chế chọn lọc trên H+/K+ ATPase Bơm này nằm ở tế bào viền giúp cho sự vận chuyển ion H+ được tiết ra từ bên trong tế bào đi ra dạ dày để kết hợp với ion Cl- tạo thành acid HCl Nhóm này gồm các thuốc như Omeprazole (Losec, Prilosec), Lanzoprazole (Prevacid), Pantoprazole, Rabeprazole Cần lưu ý là Esomeprazole (Nexium) là dạng đồng phân S của Omeprazole cho hiệu quả điều trị trên lâm sàng tốt hơn dạng hỗn hợp racemic omeprazole Nhóm thuốc

ức chế bơm proton này cho tỉ lệ hồi phục cao hơn là nhóm kháng thụ thể Histamin H2 Thuốc đạt hiệu quả cao nhất khi dùng trước bữa ăn 30 phót BN

trào ngược cần có liều và thời gian sử dụng các thuốc này cao hơn liều chuẩn trong điều trị loét dạ dày, tá tràng.

1.3.4.3 Thuốc kích thích chức năng vận động thực quản- dạ dày [10].

Nhóm thuốc này có tác động kích thích nhu động TQ, tăng trương lực

cơ thắt TQ dưới, tăng vận động TQ- dạ dày- tá tràng và thúc đẩy quá trình làm rỗng dạ dày

Cho tới hiện nay, các thuốc tăng cường vận động điều trị trào ngược chủ yếu là sự giãn ngắn hạn và sự bất thường của cơ thắt TQ dưới Sự giãn ngắn hạn này có liên quan đến sự trương phồng của dạ dày sau mỗi bữa ăn Phần lớn BN thường có quá trình trào ngược khi có sự giãn ngắn hạn này Các chất có tác dụng làm giảm số lần giãn nhất thời và/hoặc cải thiện trạng thái của cơ vòng thắt TQ đã được nghiên cứu liên tục trong 10 năm trở lại đây Bệnh nhân trào ngược với nhu động hệ tiêu hóa bình thường có hay không kèm theo hiện tượng bào mòn nhẹ thì có thể điều trị bằng các thuốc tăng cường vận động này

Baclofen (Lioresal), một chất chủ vận trên thụ thể GABA- beta, có tác động tốt trên sự giãn ngắn hạn này Tuy nhiên thuốc này có tác dụng phụ trên thần kinh trung ương

Cisaprite (Prepulsid), một chất chủ vận trên 5-hydroxytryptamine-4 (5-HT4) có khả năng làm tăng trương lực cơ vòng dưới TQ và làm tăng khả năng làm rỗng dạ dày Cisaprite được chấp nhận đưa vào sử dụng năm 1993 trong điều trị bệnh trào ngược đặc biệt hiệu quả ở những trường hợp trào ngược về đêm Doanh số của Prepulsid đạt hơn 1 tỷ USD trước khi bị rót ra khỏi thị trường năm 1999 vì tác dụng phụ của nó liên quan đến tới loạn nhịp tim (kéo dài QT trên điện tâm đồ) và có khả năng gây xoắn đỉnh khi phối hợp với một số thuốc kháng sinh thuộc họ Macrolid, kháng nấm họ conazol như Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol

Các thuốc kích thích sự vận động của dạ dày ruột như Metoclopamid (Primperan), Domperidon (Motilium) có tác dụng cải thiện các triệu chứng của trào ngược Cơ chế kích thích sự vận động của dạ dày ruột cũng như chống nôn và buồn nôn của 2 thuốc này là do tác dụng kháng thụ thể dopamin

D2 Điều khác biệt của 2 thuốc này là Metoclopamid qua được hàng rào máu não, tác động lên thụ thể dopamin D2 của trung tâm gây nôn nằm ở vùng CTZ của thần kinh trung ương do đó tác dụng kháng nôn của Metoclopamid mạnh hơn là Domperidon Metoclopamid còn có cơ chế chủ vận trên 5-HT4 tương

tự như Cisaprite Ngoài ra ở liều cao, Metoclopamid có tác dụng kháng thụ thể 5-HT3 gây tác động chống buồn nôn và nôn Tuy nhiên, 2 thuốc này cũng đi kèm với mét số tác dụng phụ cần phải lưu ý Do không qua được hàng rào máu não nên Domperidon tương đối an toàn, dùng được cho BN Parkinson và Ýt tác dụng phụ hơn Metoclopamid Các thuốc này cũng được

sử dụng trước bữa ăn từ 30 phút đến 1h cho BN TNDDTQ cũng như khi điều trị các triệu chứng dyspepsia

1.3.4.2 Các thuốc đang được nghiên cứu

Bên cạnh những thành công trong điều trị bệnh trào ngược của các thuốc kháng tiết acid do đối kháng thụ thể histamin H2 và ức chế bơm proton, hiện nay vẫn còn những vấn đề điều trị y khoa chưa đạt được đối với BN này

Ví dụ như tỷ lệ đáp ứng của thuốc ức chế bơm proton ở liều điều trị trào ngược của BN không có bào mòn TQ là thấp hơn 30% ở BN có bào mòn TQ,

và trên hết vẫn còn khoảng 16% vẫn còn các triệu chứng trong khi điều trị với thuốc ức chế bơm proton [9] Các BN thường có các triệu chứng trào ngược là

do thuốc ức chế bơm proton không thể làm giảm tiết của các enzym tiêu hóa, muối mật mà các enzym tiêu hóa, muối mật này cũng có khả năng gây các triệu chứng trào ngược Đồng thời, thuốc chế bơm proton cũng không làm tăng cơ chế bảo vệ trong trào ngược hay cải thiện tình trạng làm rỗng dạ dày

Một điều phải quan tâm nữa là dùng thuốc chế bơm proton có thể gây ra các tổn thương TQ vì các thuốc này làm tăng pH của dịch trào ngược mà các muối mật sẽ có tính ăn mòn trong môi trường pH=3-6 Sinh lý bệnh của bệnh trào ngược phức tạp và thực tế là các thuốc có trên thị trường hiện nay chỉ có tác dụng trên khoảng 80% BN, do đó vẫn còn các hướng điều trị khác Ngoài các thuốc ức chế bơm proton mới đang được nghiên cứu thì các thuốc với các

cơ chế tác động dược lý khác vẫn có tiềm năng phát triển

Cho tới hiện nay chưa có thuốc nào an toàn, hiệu quả và có thể sử dụng lâu dài để điều trị các bất thường cơ năng của cơ vòng dưới TQ gây ra bệnh trào ngược Tình trạng yếu kém của cơ vòng dưới TQ và sự bất thường về chức năng vận động của TQ, dạ dày là nguyên nhân tìm thấy ở 80% BN trào ngược Thế hệ kế tiếp theo của Cisapride, chất chủ vận trên thụ thể 5-hydroxyltryptamine, đang được nghiên cứu và phát triển có tác dụng trên chức năng cơ năng này như Tegaserod (Zelnorm/Zelmac), DDP733/pumosetrag (Dynogen) và ATI-7505 (ARYx) Thế hệ mới này hy vọng sẽ không có tác dụng phụ trên hệ tim mạch như cisapride Một số chất có tác dụng cải thiện sự giãn nhất thời của cơ vòng dưới TQ như các chất chủ vận trên thụ thể cannabinoid 1 (thử nghiệm trên chó), ức chế men nito oxyd synthase (NOS) cũng mở ra hướng mới cho sàng lọc các thuốc mới điều trị trào ngược [9]

Các cholecytokinin nội và ngoại sinh có khả năng làm giảm áp lực cơ vòng dưới TQ, làm gia tăng tần số các cơn giãn ngắn hạn của cơ vòng dưới

TQ và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày Nghiên cứu cho thấy loxiglumide, một kháng thụ thể cholecytokinin 1 (CCK1) cũng có khả năng làm giảm các cơn giãn ngắn hạn của cơ vòng dưới TQ sau bữa ăn Tuy nhiên loxiglumide không được sử dụng trong điều trị trào ngược mà chỉ định của nó

là viêm tụy cấp và mãn Dexloxiglumide, đồng phân dạng D của loxiglumide, đang được nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III trên tác dụng tăng trương lực cơ

vòng dưới TQ và tăng tốc độ khám phá mới về thụ thể dopamin D3 và D4 cũng như sự hiện diện của các thụ thể này tập ttrung trên đường tiêu hóa đã

mở ra một hướng mới trên nghiên cứu các thuốc kích thích vận động dạ dày ruột Nafadotride là một chất kháng thụ thể dopamin D3 có tác dụng tăng cường sự vận động dạ dày ruột, nhanh chóng làm rỗng dạ dày hiện tượng đang trong quá trình nghiên cứu lâm sàng

Motilin là một hormon tiết bởi ruột non có tác động tăng cường sự vận động dạ dày ruột và kích thích sự sản sinh pepsin Dưới tác động của acid dạ dày, cấu trúc hóa học của Erythromycin sẽ tái sắp xếp và tạo thành một chất chủ vận trên thụ thể Motilin và kích thích sự vận động của dạ dày ruột Do đó, Erythromycin đôi lúc cũng được kê đơn cho BN trào ngược Các dẫn chất của Erythromycin như Alemcinal (ABT-229, Abbott), Mitemcinal (GM-611, Chugai) cho thấy có lợi trên BN trào ngược Tính chất của Erythromycin, nhất là tác dụng kháng sinh đã hạn chế sự phát triển của nhóm thuốc này vì không thích hợp cho việc nghiên cứu và thiết kế ra một thuốc có thể dùng lâu dài trên BN trào ngược Ngoài ra, thụ thể Motilin có chung 52% DNA với thụ thể kích thích sản sinh hormon tăng trưởng và chất chủ vận trên thụ thể này (là ghrelin) cũng có thể mang lại tác động tương tự như chất chủ vận trên thụ thể Motilin

1.3.4.3 Điều trị ngoại khoa [12]:

Phẫu thuật không chỉ giúp phục hồi các khiếm khuyết về giải phẫu mà còn làm tăng cường trương lực cơ thắt dưới TQ

ở nước ta do triệu chứng quan trọng nhất của bệnh này chưa được tầm soát

kỹ, trong khi các triệu chứng khác thì rất dễ bị nhầm lẫn và thường quy cho là triệu chứng của các bệnh khác như viêm loét dạ dày tá tràng, viêm thanh quản, viêm mòi xoang

Bệnh TNDDTQ khá phổ biến ở các nước phương Tây với tần suất từ 15-30% dân số, ở các nước châu Á tần suất dao động từ 5-15%, bệnh có xu hướng

ngày càng tăng, người ta cho rằng nguyên nhân đó là do biến đổi đời sống kinh tế-xã hội, thay đổi lối sống, chế độ ăn, tăng cân Theo điều tra của tổ chức Gallup Hoa Kỳ (2005) thì có khoảng 44% người trưởng thành bị trào ngược là một lần mỗi tháng [24] Ở Việt nam chưa có thống kê về tỉ lệ bệnh này trong dân số nhưng nó là bệnh thường gặp ở BN có các triệu chứng dyspepsia với tần suất là 15,4% cao hơn tần suất của loét dạ dày (8,2%) và loét tá tràng (6,7%) [9].

Mét tài liệu về cập nhật hướng dẫn trong chẩn đoán và điều trị bệnh TNDDTQ của Mỹ đưa ra khuyến cáo điều trị bệnh TNDDTQ [21]:

- Thay đổi lối sống: nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, kê cao đầu giường, thức ăn giảm chất béo, không ăn các thức ăn bao gồm (chocolate, rượu, bạc

hà, cà phê, hành và tỏi) vì có thể làm giảm áp lực cơ thắt dưới TQ, không hút thuốc, không nằm sau ăn 3h đã làm giảm đáng kể acid trào ngược từ dạ dày lên TQ

- Thuốc điều trị:

- Thuốc trung hòa trực tiếp acid dạ dày:

+ Antacid và alginat: được lựa chọn cho BN có triệu chứng nóng rát

sau xương ức và ợ chua Nếu các triệu chứng còn tồn tại dai dẳng, tiếp tục điều trị là cần thiÕt hoặc khi có dấu hiệu báo động hoặc dấu hiệu nặng lên thì

BN nên được đánh giá lại và xét điều trị

• Antacid và alginat tá ra có hiệu quả trong điều trị bệnh TNDDTQ ở

mức độ nhẹ, thêm vào đó việc kết hợp 2 loại này có thể là tốt hơn khi dùng Antacid đơn độc

- Thuốc tác động lên sự bài tiết acid dày:

+ Thuốc kháng Histamin H 2 còng được chấp nhận sử dụng tại Mỹ, chứng minh làm giảm acid dạ dày, đặc biệt là sau ăn Thuốc này cũng rất hiệu

quả nếu ta uống dự phòng trước khi xảy ra các triệu chứng được quy cho do trào ngược (sau bữa ăn nhiều hoặc luyện tập ở một vài BN)

• Khi so sánh Antacid và thuốc kháng Histamin H2 thấy rằng: Antacid chứng minh là đáp ứng nhanh hơn, trong khi đó pH dạ dày bắt đầu giảm Ýt nhất sau 30 phút uống kháng Histamin H2 Hiệu lực đỉnh của 2 thuốc là như nhau, nhưng thời gian tác dụng của kháng Histamin H2 kéo dài hơn (trên 10h)

+ Thuốc ức chế bơm proton (PPIs)

• Trong tài liệu cập nhật hướng dẫn trong chẩn đoán và điều trị bệnh TNDDTQ [21] đã công bố kết quả từ 33 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 3000 BN viêm TQ có trợt, người ta thấy: các triệu chứng giảm ở 27% dùng placebo, 60% dùng kháng Histamin H2 và có tới 83% là dùng PPIs Tỉ lệ khỏi là 24% dùng placebo, 50% dùng kháng Histamin H2 và 78% dùng PPIs Thêm vào đó ngoài việc kiểm soát triệu chứng và điều trị khỏi viêm TQ, liệu pháp PPIs còn cải thiện chất lượng cuộc sống của BN bị giảm sút gây ra do bệnh TNDDTQ

• PPIs là thuốc an toàn, hiệu quả, cũng được sử dụng trên 1 thập kỷ nay

ở Mỹ và ở các nước châu Âu, Astralia đã sử dụng lâu hơn nhiều Những BN TNDDTQ mạn tính và/hoặc có biến chứng thì điều trị PPIs lâu dài đã mang lại những Ých lợi ngày càng tăng một cách rõ rệt Một vài trường hợp người

ta thấy có liên quan sự thiếu hụt Vitamin B-12 khi điều trị PPIs lâu dài, mặc

dù cũng chỉ được thông báo trên một vài BN

• Hiện nay có 5 thuốc ức chế bơm proton (Omeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole và Esomeprazole) Tất cả các thuốc này đã được chứng minh, khi sử dụng với liều chuẩn thì kiểm soát tốt triệu chứng và chữa khỏi viêm TQ Một vài nghiên cứu về sinh lý học gợi ý, đây là

phương pháp điều trị phù hợp hơn các phương pháp khác, và mang lại hiệu quả khả quan hơn

• Trong Guideline này cũng khuyến cáo: khi dùng PPIs nên uống trước

ăn Mặt khác khi cần kiểm soát triệu chứng phải dùng thuốc một cách đầy đủ hoặc thậm chí có thể tăng liều ở nhiều BN Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng: khi dùng thuốc một cách đầy đủ cũng làm kéo dài thời gian tái phát các triệu chứng Một nghiên cứu so sánh giữa Esomeprazole với Lansoprazole trong điều trị viêm TQ có trợt, cho những kết quả sau: [13]

+ Tỷ lệ khỏi khi điều trị Esomeprazole (40 mg/ngày) là 92,6% (95%CI = 91,5-93,6%) cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với Lansoprazole (30 mg/ngày) là 88,8% (95%CI = 87,5-90,0%) ở tuần thứ

8, p = 0,0001 Và trong nghiên cứu này chỉ ra rằng, tỷ lệ khỏi viêm TQ còng cao hơn ở nhóm điều trị bằng Esomeprazole quan sát ở tuần thứ 4

+ Các triệu chứng như nóng rát sau xương ức và ợ chua giảm một cách

rõ rệt ở nhóm điều trị bằng Esomeprazole

Tại Việt Nam một nghiên cứu về khảo sát dịch tễ về triệu chứng và mô

hình chẩn đoán- điều trị bệnh TNDDTQ của Tạ Long và cộng sự đã cho thấy: phương pháp điều trị đầu tay của các Bác sỹ trong điều trị bệnh TNDDTQ là dùng PPIs (96%), và nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng nhóm BN không sử dụng PPIs thì đáp ứng kém là 47,1% so với nhóm sử dụng PPIs là 24,8% [8]

1.3.4.5 Một vài thông tin về Esomeprazole (Nexium):

- Esomeprazole là thuốc ức chế bơm proton được sản xuất tại Anh, là đồng phân nhánh s của Omeprazole

- Esomeprazole dạng viên nén 20mg và 40mg Mỗi viên chứa 20mg hoặc 40 mg esomeprazol (dưới dạng magie trihydrate)

- Chỉ định:

+ Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản

+ Kết hợp với một phác đồ kháng khuẩn thích hợp để diệt trừ Helicobacter pylori

+ Bệnh nhân cần điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid liên tục+ Điều trị hội chứng Zollinger- Ellison

• Điều trị viêm trợt TQ do TNDDTQ: 40 mg/ ngày

• Điều trị triệu chứng bệnh TNDDTQ, không có viêm TQ: 20 mg/ ngày

- Một số tác dụng không mong muốn khi dùng Esomeprazole:

+ Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, táo bón, tiêu chảy, đầy bụng, buồn nôn/nôn, khô miệng

+ Rối loạn da và mô dưới da: viêm da, ngứa, nổi mẩn, mề đay

+ Rối loạn hệ thần kinh: nhức đầu, choáng váng, dị cảm, ngủ gà

+ Rối loạn tâm thần: mất ngủ

+ Rối loạn tai và mê đạo: chóng mặt

- Thuốc được đưa ra sử dụng trên thị trường ngày 10/10/2000

- Esomeprazole đã được chứng minh là một thuốc tương đối an toàn và hiệu quả, đã được Bộ Y tế cho phép nhập và sử dụng trên thị trường Việt Nam từ năm 2002.

Chương 2

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân tuổi từ 18 trở lên

- Bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng trào ngược DD- TQ điển hình tại

cơ quan tiêu hóa (theo tiêu chuẩn Rome III: thời gian xuất hiện các triệu chứng kéo dài Ýt nhất 12 tuần trong vòng 6 tháng, không cần liên tục, Ýt nhất

1 lần trong 1 tuần):

+ Nóng rát vùng thượng vị lan sau xương ức

+ Ợ chua

- Các triệu chứng trào ngược DD- TQ không điển hình ngoài cơ quan

tiêu hóa: BN đã được loại trừ các bệnh của các cơ quan khác do các chuyên khoa gửi tới

+ Đau ngực không do tim: triệu chứng giống cơn đau thắt ngực + Ho dai dẳng, kéo dài nhất là về đêm

+ Viêm họng, loạn cảm họng, khàn giọng và hen xuyễn

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Tiền sử phẫu thuật thực quản, dạ dày hoặc tá tràng

- U thực quản

- Hẹp TQ

- Ung thư dạ dày

- Tổn thương TNDDTQ do nguyên nhân tắc nghẽn (hẹp môn vị, tắc ruột, u dạ dày, )

- Bệnh nhân có giãn tĩnh mạch TQ, xuất huyết tiêu hóa

- Xơ cứng bì và co thắt TQ nguyên phát

- Co cứng cơ

- Bệnh nhân HIV dương tính

- Bệnh nhân nhiễm nấm TQ, Herpes ở miệng, ngoài da

- Bệnh nhân đang điều trị thuốc chống viêm nonsteroid

- Bệnh nhân đã được điều trị thuốc PPIs kéo dài ≥ 10 ngày trong thời gian 28 ngày trước khi tiến hành nghiên cứu

- Bệnh nhân không tuân thủ đúng theo lộ trình điều trị

2.2 Thi t k nghiên c u:ế ế ứ Gồm 2 bước

- Phần 1: Nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang

- Phần 2: Thử nghiệm lâm sàng (trước và sau điều trị)

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Tại khoa tiêu hóa, khoa thăm dò chức năng và khoa khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2009-10/2009

2.4 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

- Cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả cắt ngang: Chúng tôi lấy mẫu thuận

tiện với n = 50

+ Chúng tôi lấy các BN có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn trên trong thời

gian từ tháng 1/2009 đến tháng 10/2009 cho đến khi đủ số lượng

- Cỡ mẫu và chọn mẫu cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng:

Cỡ mẫu nghiên cứu này chúng tôi tiến hành lựa chọn tất cả các đối tượng

BN được chọn trong nghiên cứu cắt ngang

2.5 Phương pháp nghiên cứu

2.5.1 Phương pháp thu thập số liệu:

Tất cả các thông tin được ghi chép đầy đủ theo một mẫu bệnh án thống nhất Trong đó chúng tôi sử dụng bảng câu hỏi GIS (Mức độ ảnh hưởng của bệnh TNDDTQ):

Bạn có bị bất kỳ triệu chứng nào sau đây?

Chọn 1 câu trả lời bằng cách đánh dấu vào ô thích hợp cho từng câu hỏi sau đây:

Trong 7 ngày vừa qua Hàng ngày Thường Thỉnh Không

hoặc phía sau xương ức ?

ban đêm do các triệu chứng trên?

hoặc uống các thứ mà bạn thích