nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương thần kinh trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

Để góp phần làm sáng tỏ các rối loạn thần kinh giúp cho chẩn đoán và điều trị thuận lợi hơn chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương thần kinh t

Tại Việt Nam hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá riêng về tổn thương thần kinh trên bệnh nhân SLE Để góp phần làm sáng tỏ các rối loạn thần kinh giúp cho chẩn đoán và điều trị thuận lợi hơn chúng tôi tiến hành đề

tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương thần kinh trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại Trung tâm Dị ứng- MDLS bệnh viện Bạch Mai (2008-2011)” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Đặc điểm người bệnh và các yếu tố liên quan đến tổn thương thần

kinh ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.

2 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của tổn thương thần kinh trên

bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE)

1.1 Khái niệm

Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn, bệnh của mô liên kết, bệnh nhiễm trùng mạn tính, bệnh chủ yếu gặp ở nữ (nam/nữ = 9/1) nhưng nam giới, trẻ

em, người già cũng có thể mắc Có 3 thể chính của lupus là:

• Lupus ban đỏ hình đĩa tổn thương chủ yếu ở vùng da nông

Tuy nhiên phải đến cuối thế kỉ XIX, nhờ công lao của Osler trong các nghiên cứu về tổn thương nội tạng của lupus và công bè các trường hợp lupus

có tổn thương nội tạng mà không có tổn thương da thì khái niệm lupus ban đỏ

hệ thống mới được hiểu rõ và thay thế tên lupus ban đỏ trước đây

Cùng với sự tiến bộ của khoa học miễn dịch, hàng loạt tự kháng thể của lupus

đã được tìm thấy cho phép ta có cái nhìn về bệnh ngày càng đầy đủ, rõ nét

Năm 1971, Hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra 14 tiêu chuẩn chẩn đoán lupus Năm 1982, rút gọn còn 11 tiêu chuẩn Năm 1997, đã sửa lại một số tiêu chuẩn như: tiêu chuẩn số 10 bỏ tế bào LE dương tính, nêu cụ thể hơn một số kháng thể

1.3 Bệnh căn-bệnh nguyên:

1.3.1 Các nguyên nhân

Lupus là bệnh lí hết sức phức tạp, chính vì vậy cho đến nay chóng ta vẫn chưa thể tìm ra nguyên nhân trực tiếp gây bệnh mà chỉ có thể đưa ra những giả thuyết Một số giả thuyết được phần lớn các chuyên gia chấp nhận, đó là:

1 YÕu tố bẩm sinh cơ địa

- Người da đen mắc nhiều hơn người da trắng

- Bệnh mang tính chất gia đình, tỷ lệ mắc tăng lên ở những người cùng huyết thống

- Theo Shur có Ýt nhất 4 gen ảnh hưởng đến quá trình phát sinh SLE

- Hormon giới tính: SLE gặp nhiều ở nữ hơn hẳn nam

- Yếu tố tâm thần kinh

1.3.2 Các bất thường về miễn dịch là một đặc trưng quan trọng củabệnh Các bất thường đó bao gồm:

1.4.Bệnh cảnh lâm sàng của lupus rất phức tạp và khó chẩn đoán chính xác

ngay nếu triệu chứng xuất hiện đơn lẻ, khám lâm sàng, xét nghiệm không được làm một cách hệ thống Các biểu hiện lâm sàng bao gồm:

1 biểu hiện toàn thân

2 biểu hiện ở da, niêm mạc

3 biểu hiện ở cơ, xương, khớp

4 biểu hiện tại thận

5 biểu hiện tim mạch

6 biểu hiện hô hấp

7 biểu hiện thần kinh- tâm thần

8 biểu hiện ở máu và cơ quan tạo máu

9 biểu hiện ở hệ tiêu hóa

10 biểu hiện ở mắt

1.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng cho phép ta tìm thấy các kháng thể kháng nhân, tế bào kháng Hagrave, kháng thể kháng PL Hình ảnh tổn thương đặc trưng của da, thận do lupus trên GPB.

2 Về phía tổn thương thần kinh, các đặc điểm của loại tổn thương này ngày càng rõ nét hơn.

2.1 Cơ chế: mặc dù chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng cho đến nay 2 giả thiết

là yếu tố miễn dịch, mạch máu đã được đưa ra và được phần lớn các chuyên gia chấp nhận.

- Các tự kháng thể (kháng thể kháng tế bào thần kinh, kháng thể kháng ribisome P, kháng lymphocyte), các cytokin (interleukin 2, 6, α interleukin) gây độc cho tế bào thần kinh Atkins và cộng sự (1972), đã chứng minh sự lắng đọng globulin miễn dịch tại đám rối mạch mạc bệnh nhân lupus có biểu hiện thần kinh tâm thần Bluestein (1976), Bresnihan (1979) chỉ ra rằng các bệnh nhân có biểu hiện của hệ thần kinh TƯ có mức độ tập trung kháng thể ở

mô não cao hơn

Cùng với giả thiết miễn dịch, các tổn thương thần kinh cũng được ghi nhận cùng với những bất thường mạch máu Hai type thường gặp nhất là viêm mạch và thoái hóa mạch Tổn thương vi mạch hiếm khi gây nên bởi viêm

mạch nhưng lại là hậu quả thường gặp nhất của tình trạng thoái hóa mạch: thoái hóa kính, tăng sinh lớp nội mô, xâm nhiễm viêm quanh mạch, xuất huyết vi thể dẫn đến thoát hồng cầu và fibrin Như vậy là tổn thương mạch đã nêu, cùng với sự xuất hiện của kháng thể kháng PL, embolie có nguồn gốc từ bệnh viêm nội tâm mạc đã giả thích cho tình trạng nghẽn mạch, nhồi máu và xuất huyết trong lupus Johson (1968) đã miêu tả thay đổi giải phẫu bệnh não trong SLE là chảy máu và nhồi máu nhỏ, rải rác nhiều nơi Có tỷ lệ biến đổi nhất định các mạch máu ở thân và vỏ não Byung Sik Cho (2007) cho thấy các bệnh nhân SLE có biểu hiện thần kinh tâm thần thường xuyên có dấu hiệu bất thường trên hình ảnh MRI

2.2 Vai trò của một số yếu tố khác: Đứng trước bệnh nhân SLE có tổn thương thần kinh , một câu hỏi nhất thiết phải được đưa ra đó là phân biệt giữa một bên là tổn thương thần kinh nguyên phát và một bên là biến chứng thứ phát.

Trong số các biến chứng thứ phát tỷ lệ hay gặp nhất là do thuốc, đặc biệt

là corticoid.Liệu pháp ức chế miễn dịch, và sự suy yếu của cơ chế hóa ứng động trong SLE tạo điều kiện cho nhiễm trùng thần kinh.Theo Stuck và cộng

sự trong sè 4200 đối tượng nghiên cứu thì tỷ lệ nhiễm khuẩn là 13% với nhóm đang dùng corticoid và 8% với nhóm chứng Nghiên cứu cũng nhận xét nguy

cơ nhiễm khuẩn tăng lên 1,3 lần với liều corticoid 20mg/ngày

Thêm vào đó phải kể đến ảnh hưởng của rối loạn chuyển hóa do suy yếu các cơ quan (hội chứng ure máu cao) và biến chứng não của tăng huyết áp

2.3 Đặc điểm tổn thương thần kinh nguyên phát của SLE

Hay gặp nhất là tai biến mạch não, động kinh, đau đầu, tổn thương thần kinh ngoại biên.Tai biến mạch não trong lupus chủ yếu là nhồi máu não lan tỏa , xảy ra nhiều nhất trong vòng 5 năm kể từ khi phát hiện bệnh và có chiều hướng tái phát.Viêm mạch trong hội chứng thần kinh TƯ hiếm gặp hơn, biểu

hiện bằng triệu chứng liệt, đau đầu, rối loạn tâm thần, hôn mê Chụp MRI chỉ

ra các tổn thương dạng ổ Động kinh trong lupus biểu hiện bằng cơn co giật toàn thể, cục bộ Đây là một dấu hiệu tiên lượng nặng của bệnh Đau đầu là triệu chứng mà bệnh nhân rất hay than thở và có nhiều nguyên nhân (tâm lí, hormon, lạm dụng rượu ) Tất cả các trường hợp đau đầu nặng của SLE đều cần thiết phải nhập viện nhất là các trường hợp có đi kèm hội chứng kháng thể kháng PL Tổn thương thần kinh ngoại biên bao gồm tổn thương đa dây-

rễ thần kinh, đơn dây thần kinh, các rối loạn thần kinh thực vật

Những tổn thương khác hiếm gặp hơn đó là: rối loạn vận động, bệnh dây thần kinh sọ, tổn thương mắt, viêm tủy cắt ngang, viêm màng não.Rối loạn vận động bao gồm múa giật, múa vờn, múa vung bán thân, hội chứng ngoại tháp Tổn thương dây thần kinh sọ tùy theo dây tổn thương mà biểu hiện lâm sàng khác nhau, hay gặp nhất là : tổn thương dây thần kinh chi phối cơ vận nhãn và dây VII Viêm tủy cắt ngang được chẩn đoán ở bệnh nhân có dấu hiệu cấp tính của giảm cơ lực chi và mất kiểm soát cơ tròn Viêm màng não

có đặc điểm của viêm màng não nước trong

Đặc điểm cận lâm sàng: thực tế không có xét nghiệm đặc hiệu nào cho phép chẩn đoán chính xác tổn thương thần kinh của lupus Các phương pháp đưa ra nhằm xây dựng các bước tiếp cận chẩn đoán , tiếp đó là phân biệt 2 dạng tổn thương thần kinh nguyên phát và mắc phải

Huyết thanh chẩn đoán: sự gắn kết giữa hội chúng thần kinh tâm thần với một số loại kháng thể đã được chỉ ra trong 3 thường hợp sau: 1, liên quan giữa kháng thể kháng ribosom P với tình trạng trầm cảm nặng 2, xuất hiện của KT kháng PL với tai biến mạch não 3, kết hợp của kháng thể kháng tế bào thần kinh với phần lớn bệnh nhân có hội chứng não, rối loạn nhân thức

Dịch não tủy có bất thường trong trường viêm màng não, viêm tủy, hội chứng Guillain Barre Bất thường miễn dịch biểu hiện bằng tình trạng tăng kháng thể kháng nhân IgG, kháng thể kháng tế bào thần kinh Xét nghiệm

này còn cho phép phân biệt giữa nguyên nhân nhiễm khuẩn hay do cơ chế tổn thương mạch não

CT cho phép phát hiện vùng nhồi máu, giảm tỷ trọng, xuất huyết, khối u MRI nhạy hơn CT trong phát hiện phù não, xuất huyết, nhồi máu đa ổ -nhỏ do trong lupus

Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra bảng dang mục các tổn thương thần kinh-tâm thần của lupus :

Tại hệ thống thần kinh trung ương:

1 Viêm màng não nước trong

2 Bệnh mạch máu não

3 Hội chứng mất myelin

4 Đau đầu (bao gồm đau đầu migrain, đau đầu nhẹ, tăng huyết áp)

5 Rối loạn vận động (múa giật)

6 Viêm tủy cắt ngang

Hệ thống thần kinh ngoại biên

1 Viêm đa dây rễ thần kinh (hội chứng Guillain -Barre)

2 Rối loạn hệ thần kinh thực vật

3 Bệnh tổn thương đơn dây thần kinh

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Dị ứng -MDLS bệnh viện Bạch Mai

2 Đối tượng và tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

- Bao gồm 45 bệnh nhân được chẩn đoán xác định SLE dựa trên tiêu chuẩn của ACR 1997 (có 4/11 tiêu chuẩn), có tổn thương thần kinh thực thể trên lâm sàng, cận lâm sàng điều trị tại trung tâm trong vòng 3 năm

-Loại ra khỏi mẫu nghiên cứu hồ sơ những lần vào viện tiếp theo của bệnh nhân, nếu những lần vào viện đó không xuất hiện thêm tổn thương thần kinh khác

3 Phương pháp nghiên cứu

3.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu

3.2 Mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục)

3.3 Các bước thu thập số liệu

Các bệnh nhân trong diện nghiên cứu sẽ được thu thập số liệu về

• Các dấu hiệu cơ năng liên quan đến bộ máy thần kinh, bao gồm :(chỉ bảng)

⋅ Sốt

⋅ đau đầu

⋅ Co giật

⋅ Run ,mất phối hợp động tác hoặc thăng bằng

⋅ Rối loạn cảm giác

⋅ Rối loạn ý thức (theo thang điểm Glasgow)

⋅ Yếu chi hoặc một phần cơ thể

⋅ Rối loạn cơ tròn

• Các dấu hiệu thực thể bao gồm : (chỉ bảng)

⋅ Hội chứng não -màng não

⋅ Liệt nửa người

⋅ Tổn thương dây thần kinh sọ

⋅ Tổn thương đơn, đa dây thần kinh

⋅ Múa giật, múa vung bán thân

⋅ Hội chứng ngoại tháp

⋅ Rối loạn thần kinh thực vật

⋅ Tăng huyết áp

• Kết quả chụp CT ,MRI sọ não ,tủy sống đánh giá:

⋅ Tổn thương não -tủy, hình thái tổn thương

⋅ Theo dõi nguyên nhân, cơ chế tổn thương

• Dịch não tủy đánh giá:(chỉ bảng)

⋅ Màu sắc, áp lực

⋅ Sinh hóa, tế bào

⋅ Đặc điểm vi sinh dịch não tủy

• Bệnh nhân có chẩn đoán nhồi máu, xuất huyết não được thu thập thêm kết quả xét nghiêm đông máu, công thức máu

• Thu thập kết quả tìm hội chứng kháng thể kháng phospholipid

4 Xử lý số liệu

Các số liệu được xử lý bằng phương pháp toán thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 17.0.

III Kết quả và bàn luận: qua quá trình thu thập và xử lí số liệu, em xin trình bày trước hội đồng kết quả nghiên cứu như sau:

1 Đặc điểm người bệnh và một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh

mạnh thì nguy cơ mắc tổn thương thần kinh càng lớn Theo Chizzolini và Dayer các biểu hiện thần kinh của bệnh nhân SLE liên quan chặt với sự xuất hiện của kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng tế bào thần kinh Lượng tự kháng thể này lại song hành với mức độ tiến triển của bệnh và mức

độ đáp ứng điều trị

3 Thời gian xuất hiện các tổn thương thần kinh

Thời gian Tổn thương thần kinh

Tỷ lệ xuất hiện của tổn thương trung ương cao nhất trong vòng 3 năm kể

từ sau khi phát hiện bệnh Cụ thể là trong tổng số 84,5% các trường hợp tổn thương thần kinh trung ương có gần 1/2 (46,8%) biểu hiện trong năm đầu tiên của bệnh Khoảng 84,2% (chiếm 71,2% các trường hợp ) các tổn thương thần kinh xuất hiện trong vòng 3 năm tiến triển của bệnh và sau 3-5 năm thì có khoảng 93% tổn thương thần kinh xuất hiện Nh vậy ta vẫn có thể nhận thấy nÕu trong 5 năm đầu bệnh nhân không mắc phải tổn thương thần kinh trung ương thì nguy cơ mắc tổn thương này sẽ còn Ýt hơn 7% trong nhưng năm tiếp theo Kết quả này phù hợp với công bố của Chizzolini và Dayer cho rằng tổn

thương thần kinh trung ương chiếm khoảng 80% các tổn thương thần kinh và xuất hiện nhiều nhất trong vòng 5 năm kể từ khi phát hiện bệnh.

Tỷ lệ tổn thương thần kinh ngoại biên là 15,5 % Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Chizzolini và Dayer Tác giả đã đưa ra tỷ lệ là 10-15% Tuy nhiên nghiên cứu này còng nhận xét tổn thương thần kinh ngoại biên là tổn thương muộn của lupus ban đỏ hệ thống Điều này có sự khác biệt với thống

kê của chúng tôi, tỷ lệ tổn thương thần kinh ngoại biên tại thời điểm khởi phát chiếm tới hơn 1/2 (8,9%) tỷ lệ tổn thương thần kinh ngoại biên nói chung (15,5%)

Sù sai khác trong nghiên cứu so với tác giả nước ngoài có thể được lý giải

do phương pháp nghiên cứu khác nhau (hồi cứu mô tả ca bệnh -nghiên cứu dọc theo dõi sự xuất hiện của tổn thương), cỡ mẫu khác nhau, chủng tộc khác nhau Thêm vào đó là điều kiện chẩn đoán và thời gian người bệnh đến khám bệnh tại cơ sở y tế từ lúc có triệu chứng bệnh đầu tiên

1.2 Một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh: trong khuôn khổ của luận văn chúng tôi xét đến một số yếu tố sau :

1 liên quan giữu tai biến mạch não trên bệnh nhân SLE với tình trạng rối loạn đông máu

Rối loạn đông máu (tăng hoặc giảm đông)

Nhìn vào thống kê trên, trong số các bệnh nhân có tai biến mạch não được làm xét nghiệm đông máu (9 trường hợp), ta thấy 100% các trường hợp ghi nhận không có rối loạn đông máu (tăng hoặc giảm đông) đủ để gây nhồi máu hoặc xuất huyết não Điều này phù hợp với nghiện cứu của phần lớn các tác giả cho rằng nhồi máu não trong LED bắt nguồn từ các cục máu đông

(thrombose) được hình thành tại chỗ, do viêm mạch, tăng thấm thành mạch Một vài trường hợp do cục máu (embolie) có nguồn gốc bệnh lý tim mạch (bệnh viêm nội tâm mạc libermann-Sacks).

Hai trường hợp chảy máu não đều là tai biến xuất hiện đột ngột ở bệnh nhân cao huyết áp, được xem như là biến chứng não của cao huyết áp

2 Liên quan giữa tổn thương thần kinh với hội chứng KT kháng PL

có hội chứng AAPL trong số các các bệnh nhân có tổn thương sau: đau đầu,

co giật, viêm tủy, bệnh thần kinh ngoại biên Phần lớn các tài liệu đều nhất quán trong quan điểm tìm hội chứng AAPL trước các bệnh nhân có tổn thương thần kinh Với cỡ mẫu nhỏ (n=6) chúng tôi chưa thể đưa ra kết luận một cách đầy đủ Chúng tôi hy vọng xét nghiệm này sẽ được làm thường quy hơn để góp phần làm sáng tỏ mối quan hệ này

2 Mục tiêu thứ 2 của nghiên cứu là góp phần làm sáng tỏ các biểu hiện lâm sàng của tổn thương thần kinh trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

2.1 Biểu hiện lâm sàng

1 Các triệu chứng lâm sàng liên quan đến bộ máy thần kinh (chỉ bảng)

Rối loạn ý thức (điểm glasgow) 11 24,4

Co giật chiếm tỷ lệ 42,2% các trường hợp Chúng tôi gặp chủ yếu là co giật toàn thể, mỗi cơn khoảng 2-5 phút, kèm theo mất ý thức trong cơn Nhìn chung co giật là biểu hiện của tình trạng tổn thương não lan tỏa trên chẩn đoán hình ảnh (teo não, mất mielin, viêm não lan tỏa, tổn thương chất trắng lan tỏa) hoặc tổn thương nhồi máu não đa ổ Tuy nhiên cũng có những trường hợp mà chúng tôi không thể tìm thấy bất thường thực thể nào khác trên lâm sàng, cận lâm sàng Những trường hợp này chiếm khoảng 27-50% tùy theo nghiên cứu Để thuận lợi cho thống kê, mô tả làm sáng tỏ bệnh cảnh lâm sàng, chúng tôi đã loại ra khỏi mẫu nghiên cứu những mẫu này Kết quả nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp với thống kê của tác giả M.F.Hofer và cộng sự, đã đưa ra tỷ lệ 39% (7/18) Đa số các tài liệu đều cho rằng co giật là một trong các yếu tố tiên lượng nặng của bệnh.

Sốt chiếm khoảng 26,6 % số trường hợp có tổn thương thần kinh Nhìn chung đây là hậu quá của quá trình viêm hoặc do bội nhiễm kèm theo Tính chất của sốt rất thay đổi, phụ thuộc vào nguyên nhân Mặt khác rất khó tách bạch khi sốt kéo dài cũng là một triệu chứng hay gặp trong lupus mà không kèm tổn thương thần kinh

Còng theo bảng trên chóng ta gặp một tỷ lệ tương đương các biểu hiện: rối loạn ý thức 24,4% (thang điểm Glasgow), hội chứng não -màng não (15,6%), liệt nửa người (17,8%) Hội chứng não -màng não theo Athony Behin và Pierre Francois cùng với đau đầu và co giật rất thường được mô tả trong tổn thương thần kinh ở bệnh nhân SLE Hội chứng này được lý giải do viêm não, viêm màng não do tiến triển của bệnh, cũng có thể là do bội nhiễm virus, nấm, vi khuẩn Thống kê của chúng tôi cũng ghi nhận điều này Mối liên quan giữa tình trạng tổn thương nhu mô não, màng não với liệt nửa người, rối loạn ý thức là hiển nhiên Vì vậy tương quan về tỷ lệ của tổn thương trong nghiên cứu của chúng tôi là dễ hiểu Theo Oliviers Meyers,