ứng dụng kĩ thuật lưu chất siêu tới hạn trong tạo hạt dược phẩm

Lê Thị Kim Phụng Trường Đại học Bách Khoa Lưu chất siêu tới hạn Kĩ thuật tạo hạt sử dụng lưu chất siêu tới hạn Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm Kết quả nghiên cứu tại PTN trọng đi

TS Lê Thị Kim Phụng Trường Đại học Bách Khoa

Lưu chất siêu tới hạn

Kĩ thuật tạo hạt sử dụng lưu chất

siêu tới hạn

Ứng dụng trong sản xuất dược

phẩm Kết quả nghiên cứu tại PTN trọng

điểm CNHH & dầu khí

Thermodynamics and Properties Lab Dept of Chemical and Biological Engineering, Korea Univ

Rẻ tiền, dễ tìm

Điểm tới hạn thấp

Dễ phân riêng sản phẩm

Dễ điều

khiển thông

số vận hành

Không độc

CO2

B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical sciences, 2006, Taylor & Francis Group: New York p 51-82

Micro hóa Donsi and Reverchon, 1991, Kerc et al., 1999, Snavely et al., 2002

Hạt nano Mohamed et al., 1989a, Gupta and Chattopadhyay, 2002, Elvassore, 2001

Đóng gói micro Kim, 1996, Bleich and Muller, 1996, Young et al., 1999, Tu et al., 2002

Lớp phủ nano York, 1995, Subramaniam et al., 1998, Wang et al., 2001

Biến đổi tinh thể Robertson et al., 1996, Weber et al., 1997, Vemavarapu et al., 2002

Phân tán rắn Mura, 1995, Kerc, 1999, York et al., 2001, Sethia and Squillante, 2002,

Juppo et al., 2003

Tăng khả năng hòa

tan

Loth and Hemgesberg, 1986, Van Hees et al., 1999, Moneghini et al., 2001, Charoenchaitrakool et al., 2002, Turk, 2002

Chuyển đổi vô định

hình

Ohgaki et al., 1990, Jaarmo et al., 1997, Reverchon and Della Porta, 1999, Reverchon et al., 2002

Liposomes Frederiksen et al., 1997, Castor and Chu, 1998, Imura et al., 2003

Kết hạt Lindsay, 1992, Mandel, 1999

Phân tách đa hình Edwards et al., 2001, Kordikowski et al., 2001, Velaga et al., 2002, Beach,

1999

Polymer hóa Rajagopalan and McCarthy, 1998, Muth, 2000

Chandra Vemavarapu, M.J.M and T.E.N Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale

SCF particle formation systems International Journal of Pharmaceutics, 2005 292: p 1-16

Liposomes Micro nhũ

tương

Nano polymer Hạt nano

thuốc Thương mại hóa Có thể Rất có thể Không thể Rất có thể

Khả năng tải

thuốc

Truyền dẫn đúng

mục tiêu

thấy rõ

hơn

Dẫn truyền thuốc

ít tan trong nước

Hiệu quả phụ

của chất mang

thấp

Dẫn truyền cục

bộ

Abhijit A Datea, V.B.P., Current strategies for engineering drug nanoparticles Current

Opinion in Colloid & Interface Science, 2004 9: p 222-235

• RESS

• RESSOLV

• RESS-SC

Lưu chất siêu tới hạn

(SCF) hoạt động như

dung môi

• GAS, SAS, PCA

• ASES, SEDS

SCF hoạt động như dung

môi tạo kết tủa

(antisolvent)

• PGSS, DELOS

• CPCSP

Tạo hạt từ sự phân tán khí

bão hòa

• CAN-BD,

• SAA

CO2 hỗ trợ phun khô

Irene Pasquali, R.B., Are pharmaceutics really going

supercritical? International Journal of Pharmaceutics, 2008

364: p 176-187

RESS (Rapid expansion of supercritical

solution)

Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn

RESOLV (Rapid Expansion of a

Supercritical Solution into a Liquid Solvent)

Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn vào một dung môi lỏng

RESS-SC (RESS with solid cosolvent) Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới

hạn sử dụng đồng dung môi rắn

PCA – Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén

(Particles by Compressed Anti-solvent)

Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén

SAS (Supercritical Anti-solvent) Kĩ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn làm

dung môi ít tan

PGSS (Particles from gas saturated solutions

process)

Kĩ thuật tạo hạt từ quá trình phân tán của khí bão hòa

SEDS (Solution Enhanced Dispersion by

Supercritical Fluids)

Kĩ thuật dung dịch được tăng cường khả năng phân tán bằng lưu chất siêu tới hạn

Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey

The Journal of Supercritical Fluids, 2001 20: p 179-219

Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids:

Literature and patent survey The Journal of Supercritical

Fluids, 2001 20: p 179-219

Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids:

Literature and patent survey The Journal of Supercritical

Fluids, 2001 20: p 179-219

Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids:

Literature and patent survey The Journal of Supercritical

Fluids, 2001 20: p 179-219

RESS GAS/SAS/PCA PGSS

Sự đưa vào khí

nén phân tán Không liên tục Bán liên tục Liên tục

Nhu cầu khí Cao Trung bình Thấp

bình

Thấp đến trung bình

Thể tích thiết bị

chịu áp lực Lớn

Trung bình

Phân tách

khí/dung môi Không cần thiết Khó Không cần thiết

Zeljko Knez, E.W., Particles formation and particle design using supercritical fluids

Current Opinion in Solid State and Materials Science, 2003 7: p 353-361

Quá trình Chất tan (x1) Dung môi (x2)

Dung môi tạo kết tủa - Antisolvent (AS)

RESS Thuốc hoặc hỗn hợp

thuốc

SCF nguyên chất hoặc bị

PGSS Khí nén/SCF Thuốc/hỗn hợp thuốc tan

ASES Thuốc hoặc hỗn hợp

SEDS Thuốc hoặc hỗn hợp

thuốc

Dung môi hữu cơ với/không có nước SCF

Chandra Vemavarapu, M.J.M and T.E.N Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale

SCF particle formation systems International Journal of Pharmaceutics, 2005 292: p 1-16

Phương pháp Kĩ thuật của sự kết tủa

hạt

Các yếu tố ảnh hưởng hình

thái hạt RESS Dung dịch x1 + x2 giãn

nở đột ngột

Mất năng lượng của dung môi SCF sau khi bay hơi nhanh

T, P của quá trình hòa tan, tiền giãn nở, thu sản phẩm; hình dạng thiết bị phun và bình thu mẫu

PGSS Dung dịch/sự phân tán

của x1 + x2 giãn nở đột ngột

Chuyển pha trong x1 +

hệ thống làm lạnh Joule-Thompson

T, P của Rxn, tiền giãn nở, thu sản phẩm; hình dạng thiết bị phun và bình thu mẫu

dịch x1 + x2

Sự giãn nở thể tích của dung môi bằng khí

Lựa chọn x2, tỷ lệ và mức độ chất thêm vào; T, P, hình học của bình Rxn

AS hoặc x1 + x2 và AS phun trong cùng / ngược dòng chế độ vào bình Rxn (liên tục)

Sự hòa tan x2 bằng AS

và sự bay hơi x2 vào AS

Lựa chọn x2, tỉ lệ tương đối của chất thêm vào của x1 + x2

và AS, T, P, hình dạng của bình Rxn

SEDS x1 + x2 và AS

chảy qua vòi phun đồng trục

Sự phân tán của x1 + x2 bằng AS , sự hòa tan x2 bởi AS + x2 bay hơi vào

AS

Lựa chọn x2; lưu lượng tương đối của x1 + X2 và AS; hình dạng của vòi phun đồng trục,

T, P của tàu Rxn

Chandra Vemavarapu, M.J.M and T.E.N Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale

SCF particle formation systems International Journal of Pharmaceutics, 2005 292: p 1-16

Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and

patent survey The Journal of Supercritical Fluids, 2001 20: p 179-219

bình (μm)

Thuốc Dung môi P (bar) T (K) Kích thước hạt

(nm)

Gentamicin/PLA Methylene chloride 100 308 200 – 1000

Naltrexen/l-PLA Methylene chloride 85 308 200 - 1000

B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical sciences, U.B.K Ram B.Gupta,

Editor 2006, Taylor & Francis Group: New York p 51-82

(RS) -2 - (4 - (2-methylpropyl) phenyl) axit

propanoic

Thuốc kháng viêm không có cấu trúc steroid (NSAID)

Giảm đau, viêm, sốt Thuốc cơ bản trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO

2-Hydroxybenzoic acid

Tinh thể hình kim không màu,

không mùi

Trị viêm da, vảy nến, trị mụn

Thuốc cơ bản trong danh mục

thuốc thiết yếu Việt Nam

Tối ưu hóa

Đường kính trung bình hạt Tỉ lệ % hạt nhỏ/hạt lớn

Sản phẩm

Phân tích hóa lý và so sánh với nguyên liệu

Quy hoạch thực nghiệm

Nguyên liệu

Máy RESS 100 Hãng: Thar – Mỹ

Tốc độ dòng CO2: 50g/phút

Áp suất bơm tối đa: 600 bar

Bình hòa tan:

V: 100ml, Áp suất làm việc tối đa tối đa: 600 bar Đường kính vòi phun: 0,004 inches

Ibuprofen

Nhiệt độ hòa tan

35 – 55OC

Áp suất hòa tan

90 – 150 bar

Nhiệt độ vòi phun

80 - 100OC

Salicylic

Nhiệt độ hòa tan

45 – 60OC

Áp suất hòa tan

150 – 300 bar

Nhiệt độ vòi phun

80 - 100OC

Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa: phần mềm

Design Expert 7.0

Kính hiển vi điện tử quét (SEM)

Tán xạ ánh sáng động (DLS)

Đo nhiệt lượng vi sai (DSC)

Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi (FTIR)

Nhiễu xạ tia X

(XRD)

KẾT QUẢ IBUPROFEN

Ibuprofen

nguyên liêu

sản phẩm trước khi đánh siêu

âm

sản phẩm

sau khi

đánh siêu

âm

sản phẩm sau khi đánh siêu

âm

0 20 40 60 80 100

0

2

4

6

8

10

.471 77.34

% số hạt

% hạt tích lũy

Nguyên liệu

2 3

2 2

2 1 3

2 0,54 0,89 1,23 1,39 59

,

0

56

,

y: đường kính trung bình hạt,

x1: nhiệt độ hòa tan

x2: áp suất hòa tan

x3: nhiệt độ vòi phun

Nhiệt độ

hòa tan

(oC)

Áp suất hòa tan (bar)

Nhiệt độ vòi phun (oC)

Dtb ( µm)

KẾT QUẢ SALICYLIC

Y1 = 2,2941 + 0,719x1 – 0,8308x2 + 1,3379x3 +2,3830x32

y: đường kính trung bình hạt,

x1: nhiệt độ hòa tan

x2: áp suất hòa tan

x3: nhiệt độ vòi phun

Y 2 = 0,5304 - 0,3244x 1 + 0,3124x 2

y: tỉ lệ % hạt nhỏ/hạt lớn

x1: nhiệt độ hòa tan

x2: áp suất hòa tan

x3: nhiệt độ vòi phun

Số thứ

tự

Áp suất

hòa tan (bar)

Nhiệt độ hòa tan (oC)

Nhiệt độ vòi phun (oC)

Đường kính trung bình của hạt

(μm)

Tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt

lớn

1 150 60 85,56 0,2714

3 150 60 81,7475 0,4842 1,7661

1 Phát triển kỹ thuật siêu tới hạn các lĩnh vực :

 Chế tạo vật liệu dược: phát triển các kỹ thuật tạo hạt kích thước nano và

submicro dược trong mơi trường siêu với hạn như RESS, RESOLV, RESS-SL,

SAS

 Trích ly và tinh chế dược liệu từ hợp chất thiên nhiên: sử dụng CO2 siêu tới hạn kết hợp đồng dung mơi trích ly và tinh chế một số dược liệu cĩ giá trị cao

 Các ứng dụng của kỹ thuật phản ứng trong mơi trường lưu chất siêu tới

hạn vào các lĩnh vực:

 Các phản ứng tổng hợp bioethanol từ nguồn phế phẩm nơng nghiệp

 Các phản ứng tổng hợp biodiesel từ dầu thực vật khơng ăn được trong mơi trường cận và siêu tới hạn

 Các phản ứng trong cơng nghệ hĩa dầu như phản ứng hydrocracking cặn dầu trong mơi trường dung mơi hữu cơ siêu tới hạn

 Các phản ứng tổng hợp vật liệu nano hợp chất vơ cơ trong mơi trường siêu và cận tới hạn

 Các phản ứng phân hủy các hợp chất độc hại trong nước thải

2 Công nghệ màng

Nghiên cứu chế tạo màng lọc (MF, UF, NF, RO) trên cơ sở vật liệu polymer (polyamide, polysulfone,…) ứng dụng trong công nghệ hóa học, thực phẩm

và môi trường: sản xuất xăng sinh học, sản xuất nước ngọt từ nước biển,

cô đặc nước quả, xử lý nước sinh hoạt và nước thải…

3 Công nghệ chế biến biomass

 Vật liệu hấp phụ có nguồn gốc sinh khối (Biomass)

 Nghiên cứu công nghệ chế tạo chất hấp phụ để tinh chế biogas để làm nhiên liệu cho động cơ

 Nghiên cứu công nghệ chế tạo chất hấp phụ để thu hồi hơi xăng (hydro carbons) thất thoát từ các tổng kho xăng dầu

 Nghiên cứu công nghệ chế tạo than hoạt tính ứng dụng trong chế biến thực phẩm và xử lý nước

 Biethanol từ phế phụ phẩm công nông nghiệp: phát triển kỹ thuật sản

xuất bioethanol từ phế phụ phẩm rơm rạ, phế phụ phẩm trái cây, mỡ cá, dầu phế thải

4 Ứng dụng kỹ thuật cao trong chế tạo vật liệu tiên tiến ứng dụng trong vật liệu dược:

Các kỹ thuật phản ứng, kết tinh, tạo hạt, trích ly trong môi trường siêu tới hạn, sóng siêu âm, vi sóng, thủy nhiệt

5 Phát triển các kỹ thuật và phương pháp phân tích hiện đại :

Các kỹ thuật khối phổ bao gồm: GC MS, ICP MS, HPLC MS, LC

MS MS trong phân tích các hợp chất hữu cơ và kim loại như

dư lượng thuốc trừ sâu; xử lý ion kim loại nặng trong nước