ðẶT VẤN ðỀ Lo-xê-mi cấp là một nhóm bệnh đặc trung bởi sự tang sinh và tích luy trong tủy xuong và ở máu ngoại vi của những tế bào tạo máu chua truởng thành, ác tính (non - ác tính). Những tế bào này sẽ dần dần thay thế, ức chế quá trình truởng thành và phát triển của các dòng tế bào bình thuờng trong tủy xuong [1][6]. Chính vì sự đa dạng về thể bệnh nên việc chẩn đoán phân loại chính xác để áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp nhằm đạt hiệu quả tối uu là hết sức cần thiết. Trên thế giới đã áp dụng nhiều phuong pháp để chẩn đoán và phân loại Lo-xê-mi cấp nhu: hình thái học (Morphology), di truyền tế bào (Cytogenetics), dấu ấn miễn dịch (Immunophenotyping), hóa học tế bào (Cytochemistry), FISH (Fluorescence in situ hybridization) và sinh học phân tử (Molecular Biology). Trên thực tế lâm sàng có 2 hệ tiêu chuẩn chính phân loại Lo-xê-mi cấp đang đuợc áp dụng, đó là FAB (French-American-British) và WHO 2001 (World Health Orgnization). Trong đó hệ tiêu chuẩn WHO 2001 đang dần trở nên phổ cập hon vì ích lợi cho việc tiên luợng bệnh, đặc biệt ở các nuớc phát triển [13]. Tuy nhiên, tại nuớc ta hiện nay, phân loại Loxê-mi cấp the FAB vẫn hết sức cần thiết, đặc biệt khi mà hầu hết labo huyết học trên cả nuớc chỉ đuợc trang bị kính hiển vi quang học (microscope). Trang thiết bị nghèo nàn, tài liệu tham khảo thiếu thốn (đặc biệt là các bộ Atlas mẫu) khiến đội ngu y bác si làm tế bào học đối mặt với rất nhiều khó khan, dẫn đến công tác chẩn đoán còn nhiều hạn chế, trình độ chuyên môn không đồng đều ở các tuyến. Từ khả nang chẩn đoán hạn chế dẫn đến công tác điều trị hết sức dè dặt ở tuyến duới, bệnh nhân vuợt tuyến gây quá tải cho viện trung uong… Hiện nay đã có nhiều atlas huyết học ở dạng sách và CD-ROM nhung đa số đều đuợc trình bày bằng tiếng nuớc ngoài, giá bán rất cao so với khả nang tài chính của sinh viên Việt Nam, thậm chí cả các bác si chuyên khoa. Số luợng atlas hiện có trong nuớc rất ít, không thỏa mãn đuợc nhu cầu tra cứu. Trên thế giới cung có một số trang web hình ảnh tế bào huyết học, tuy nhiên phần lớn đuợc xây dựng trên nền tảng web 1.0, hạn chế khả nang tuong tác nguời sử dụng, cấu trúc cồng kềnh, chua phù hợp với tốc độ đuờng truyền internet nuớc ta hiện tại. Mặt khác nguời đọc cung gặp nhiều khó khan khi xem các atlas này vì khả nang ngoại ngữ còn hạn chế. Nhóm nghiên cứu ban khoan truớc các vấn đề: Thứ nhất : Ở nuớc ta, việc sử dụng phân loại FAB trong chẩn đoán Loxê-mi cấp vẫn rất cần thiết, vậy làm thế nào để hỗ trợ thực hiện tốt và đồng đều ở tất cả các labo tế bào huyết học? Thứ hai : Bên cạnh việc phân loại theo FAB kinh điển để chẩn đoán, những đặc điểm hình thái học nào có liên quan với biến đổi di truyền tế bào của bệnh nhân, giúp cho định huớng theo dõi tiên luợng bệnh? Thứ ba: Chẩn đoán hình thái học (Morphology) chính là “ Chẩn đoán hình ảnh vi thể”. Vậy bằng cách nào có thể phổ cập nhanh, chính xác và kinh tế các thông tin chẩn đoán hình thái học; hon nữa lại có thể tạo ra một diễn đàn trao đổi kinh nghiệm giữa các chuyên gia tế bào học trong và ngoài nuớc?
Trang 1NguyÔn Th¹c TuÊn
Ph©n lo¹i theo tiªu chuÈn FAB bæ sung
vµ b−íc ®Çu x©y dùng atlas trùc tuyÕn
bÖnh l¬xªmi cÊp t¹i viÖn huyÕt häc - truyÒn m¸u trung −¬ng
Chuyªn ngµnh: HuyÕt häc – TruyÒn m¸u M· sè: 60.72.25
luËn v¨n th¹c sü y häc
Ng−êi h−íng dÉn khoa häc PGS TS NguyÔn Anh TrÝ
Trang 21.2.3 Áp dụng hình thái học và hĩa học tế bào trong chẩn đốn
phân loại lơ-xê-mi cấp
21
1.2.4 Hạn chế của phương pháp hình thái học và hĩa học tế bào 23
1.3.1 Các bất thường ở Lơ-xê-mi cấp dịng tủy 25 1.3.2 Các bất thường ở Lơ-xê-mi cấp dịng lympho 26 1.3.3 Bất thường NST và liên quan đến tiên lượng Lơ-xê-mi cấp 27
Trang 32.3 Các kỹ thuật y học sử dụng trong nghiên cứu 42
2.3.6 Kỹ thuật nuôi cấy và phân tích nhiễm sắc thể tủy 45
2.5 Chuyển ñổi một số chỉ tiêu về mặt số lượng trong kết quả
huyết tủy ñồ phục vụ cho nghiên cứu
47
3.1 Một số ñặc ñiểm của nhóm nghiên cứu theo phân loại FAB
có bổ sung xét nghiệm di truyền tế bào
48
Bảng 3.2 Phân bố các thể lơ-xê-mi cấp dòng tủy theo tuổi 49
Bảng 3.3 Phân bố các thể lơ-xê-mi cấp dòng lympho theo tuổi 50
Bảng 3.4 Phân bố 2 nhóm AML và ALL theo giới tính 50
Bảng 3.5 Phân bố các thể lơ-xê-mi cấp dòng tủy theo giới 51
Bảng 3.6 Phân bố các thể lơ-xê-mi cấp dòng lympho theo giới 51
Bảng 3.7 Phân bố 2 nhóm AML và ALL theo nghề nghiệp 52
3.1.5 ðặc ñiểm về tiên lượng di truyền tế bào 53
Trang 4Bảng 3.12 ðặc ñiểm tiên lượng di truyền tế bào theo giới 56
Bảng 3.13 ðặc ñiểm tiên lượng di truyền tế bào của 2 nhóm
AML và ALL
56
3.2 Mối liên quan giữa ñặc ñiểm số lượng tế bào với giá trị tiên
lượng của biến ñổi nhiễm sắc thể trong lơ-xê-mi cấp
57
Bảng 3.14 Liên quan giữa một số chỉ tiêu số lượng dòng bạch
cầu của nhóm lơ-xê-mi cấp dòng tủy với tiên lượng
di truyền
57
Bảng 3.15 Liên quan giữa một số chỉ tiêu số lượng dòng bạch
cầu của nhóm lơ-xê-mi cấp dòng lympho với tiên lượng di truyền
58
Bảng 3.16 Liên quan giữa một số chỉ tiêu số lượng dòng hồng
cầu và tiểu cầu của nhóm lơ-xê-mi cấp dòng tủy với tiên lượng di truyền
59
Bảng 3.17 Liên quan giữa một số chỉ tiêu số lượng dòng hồng
cầu và tiểu cầu của nhóm lơ-xê-mi cấp dòng lympho với tiên lượng di truyền
60
4.1 Một số ñặc ñiểm của nhóm nghiên cứu theo phân loại FAB
có bổ sung xét nghiệm di truyền tế bào
64
4.1.2 ðặc ñiểm về nghề nghiệp và ñịa dư 66 4.1.3 ðặc ñiểm về tiên lượng di truyền tế bào 67
4.2 Mối liên quan giữa ñặc ñiểm số lượng tế bào với giá trị tiên
lượng của biến ñổi nhiễm sắc thể trong lơ-xê-mi cấp
70
4.3 Quá trình xây dựng trang web hình ảnh lơ-xê-mi cấp 72
Trang 5TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 6aCML atypical chronic myeloid leukaemia
ALL acute lymphoblastic leukaemia
AML acute myeloid leukaemia
ANAE α-naphthyl acetate esterase
ATLL adult T-cell leukaemia/lymphoma
ATP adenosine triphosphate
B-PLL B-lineage prolymphocytic leukaemia
CD cluster of differentiation
CGL chronic granulocytic leukaemia
CLL chronic lymphocytic leukaemia
CLL/PL CLL, mixed cell type
CML chronic myeloid leukaemia
CMML chronic myelomonocytic leukaemia
CMV cytomegalovirus
DNA deoxyribonucleic acid
EBV Epstein–Barr virus
EDTA ethylenediaminetetra-acetic acid
FAB French–American–British
(classifications of haematological neoplasms)
Trang 7G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase
G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
GM-CSF granulocyte macrophage colonystimulating factor
GPI glycosylphosphatidylinositol
Hb haemoglobin concentration
Hct haematocrit
HIV human immunodeficiency virus
HLA histocompatibility locus antigen
ICSH International Committee (now Council) for
Standardization in Haematology
IL interleukin
ITP idiopathic (autoimmune) thrombocytopenic purpura
JMML juvenile myelomonocytic leukaemia
LDH lactate dehydrogenase
MCH mean cell haemoglobin
M-CSF macrophage colony-stimulating factor
MCV mean cell volume
MDS myelodysplastic syndrome/s
MGG May-Grünwald–Giemsa (stain)
MPC mean platelet component concentration
Trang 8MPV mean platelet volume
NASDA naphthol AS-D acetate esterase
NK natural killer (cell)
NRBC nucleated red blood cell
PAS periodic acid–Schiff (reaction)
PCDW platelet component distribution width
PCR polymerase chain reaction
Pct plateletcrit
PCV packed cell volume
Peg-rHuMGDF polyethylene glycol recombination human
megakaryocyte growth and development factor
PMDW platelet mass distribution width
PRV polycythaemia rubra vera
RBC red blood cell count
RDW red cell distribution width
RT-PCR reverse transcriptase polymerase chain reaction SBB Sudan black B
TNCC total nucleated cell count
TTP thrombotic thrombocytopenic purpura
WBC white blood cell count
Trang 9ðẶT VẤN ðỀ
Lơ-xê-mi cấp là một nhĩm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xương và ở máu ngoại vi của những tế bào tạo máu chưa trưởng thành, ác tính (non - ác tính) Những tế bào này sẽ dần dần thay thế, ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của các dịng tế bào bình thường trong tủy xương [1][6] Chính vì sự đa dạng về thể bệnh nên việc chẩn đốn phân loại chính xác để áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp nhằm đạt hiệu quả tối
ưu là hết sức cần thiết
Trên thế giới đã áp dụng nhiều phương pháp để chẩn đốn và phân loại Lơ-xê-mi cấp như: hình thái học (Morphology), di truyền tế bào (Cytogenetics), dấu ấn miễn dịch (Immunophenotyping), hĩa học tế bào
(Cytochemistry), FISH (Fluorescence in situ hybridization) và sinh học phân
tử (Molecular Biology) Trên thực tế lâm sàng cĩ 2 hệ tiêu chuẩn chính phân loại Lơ-xê-mi cấp đang được áp dụng, đĩ là FAB (French-American-British)
và WHO 2001 (World Health Orgnization) Trong đĩ hệ tiêu chuẩn WHO
2001 đang dần trở nên phổ cập hơn vì ích lợi cho việc tiên lượng bệnh, đặc biệt ở các nước phát triển [13] Tuy nhiên, tại nước ta hiện nay, phân loại Lơ-xê-mi cấp the FAB vẫn hết sức cần thiết, đặc biệt khi mà hầu hết labo huyết học trên cả nước chỉ được trang bị kính hiển vi quang học (microscope) Trang thiết bị nghèo nàn, tài liệu tham khảo thiếu thốn (đặc biệt là các bộ Atlas mẫu) khiến đội ngũ y bác sĩ làm tế bào học đối mặt với rất nhiều khĩ khăn, dẫn đến cơng tác chẩn đốn cịn nhiều hạn chế, trình độ chuyên mơn khơng đồng đều ở các tuyến Từ khả năng chẩn đốn hạn chế dẫn đến cơng tác điều trị hết sức dè dặt ở tuyến dưới, bệnh nhân vượt tuyến gây quá tải cho viện trung ương…
Trang 10Hiện nay đã cĩ nhiều atlas huyết học ở dạng sách và CD-ROM nhưng
đa số đều được trình bày bằng tiếng nước ngồi, giá bán rất cao so với khả năng tài chính của sinh viên Việt Nam, thậm chí cả các bác sĩ chuyên khoa
Số lượng atlas hiện cĩ trong nước rất ít, khơng thỏa mãn được nhu cầu tra cứu Trên thế giới cũng cĩ một số trang web hình ảnh tế bào huyết học, tuy nhiên phần lớn được xây dựng trên nền tảng web 1.0, hạn chế khả năng tương tác người sử dụng, cấu trúc cồng kềnh, chưa phù hợp với tốc độ đường truyền internet nước ta hiện tại Mặt khác người đọc cũng gặp nhiều khĩ khăn khi
xem các atlas này vì khả năng ngoại ngữ cịn hạn chế
Nhĩm nghiên cứu băn khoăn trước các vấn đề:
Thứ nhất: Ở nước ta, việc sử dụng phân loại FAB trong chẩn đốn
Lơ-xê-mi cấp vẫn rất cần thiết, vậy làm thế nào để hỗ trợ thực hiện tốt và đồng đều ở tất cả các labo tế bào huyết học?
Thứ hai: Bên cạnh việc phân loại theo FAB kinh điển để chẩn đốn,
những đặc điểm hình thái học nào cĩ liên quan với biến đổi di truyền tế bào của bệnh nhân, giúp cho định hướng theo dõi tiên lượng bệnh?
Thứ ba: Chẩn đốn hình thái học (Morphology) chính là “ Chẩn đốn
hình ảnh vi thể” Vậy bằng cách nào cĩ thể phổ cập nhanh, chính xác và kinh
tế các thơng tin chẩn đốn hình thái học; hơn nữa lại cĩ thể tạo ra một diễn đàn trao đổi kinh nghiệm giữa các chuyên gia tế bào học trong và ngồi nước?
Trang 11Chúng tôi thực hiện ñề tài này với các mục tiêu sau:
Mục tiêu 1: Thực hiện phân loại bệnh nhân Lơ-xê-mi cấp tại viện
Huyết học – Truyền máu TW theo tiêu chuẩn FAB, có bổ sung ñặc ñiểm di truyền tế bào (từ 8/2007 ñến 7/2008)
Mục tiêu 2: Bước ñầu tìm hiểu mối liên quan giữa một số ñặc ñiểm về
mặt số lượng tế bào máu với giá trị tiên lượng của biến ñổi nhiễm sắc thể ở bệnh nhân Lơ-xê-mi cấp
Mục tiêu 3: Bước ñầu xây dựng Atlas trực tuyến về Lơ-xê-mi cấp và
diễn ñàn trao ñổi thông tin giữa các labo tế bào học trong và ngoài nước
Trang 12
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.1 Lịch sử nghiên cứu Lơ-xê-mi cấp
Bệnh Lơ-xê-mi cấp ñã ñược ghi nhận lần ñầu tiên từ năm 1827 khi Velpeau thông báo bệnh nhân ñầu tiên ðến năm 1845, Bennett ñã ñặt tên cho bệnh Lơ-xê-mi cấp là leucocythemia (tăng bạch cầu) Sau ñó, Virchow gọi bệnh này là bệnh white blood (máu trắng) Và cuối cùng chính ông ñặt cho bệnh này một cái tên mà ñến bây giờ vẫn ñang ñược sử dụng, ñó là leukemia (tiếng Hy Lạp nghĩa là máu trắng) Năm 1887, phải nhờ có phát minh nhuộm tiêu bản máu của Ehrlich thì mới có thể phân biệt ñược những dạng khác nhau của dòng bạch cầu Cụm từ Lơ-xê-mi cấp (acute leukemia) ñã ñược Ebstein
sử dụng lần ñầu tiên vào năm 1889 ñể mô tả tình trạng bệnh tiến triển cấp tính
và không ñáp ứng với những phương pháp ñiều trị hiện có vào thời kỳ ñó Tới năm 1900 thì các cụm từ dòng tủy và dòng lympho ñã bắt ñầu ñược sử dụng
ñể phân loại Lơ-xê-mi cấp [29]
1.1.2 Nguyên nhân
Tỷ lệ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp ở Việt Nam vẫn chưa ñược xác ñịnh Theo
các thống kê tại bệnh viện Bạch Mai thì bệnh Lơ-xê-mi cấp chiếm 21 % các
bệnh máu vào thời kỳ 1979- 1984, 39,2% thời kỳ 1997 - 1999 trong ñó dòng tủy chiếm 64,3% và dòng lympho chiếm 25% [7]
Tại Mỹ, Lơ-xê-mi cấp dòng tủy chiếm tỷ lệ khoảng 1 ,2% các bệnh ung thư Tỷ lệ này tăng cùng với tuổi và tương ñối ổn ñịnh từ những năm 1960 [1]
Trang 13Hiện nay, nguyên nhân gây bệnh Lơ-xê-mi cấp vẫn chưa ñược xác ñịnh một cách chính xác Yếu tố di truyền, thuốc, yếu tố môi trường, vi-rút ñược ñề
cập ñến như là những yếu tố nguy cơ gây bệnh [11][12]
1.1.2.1 Yếu tố di truyền
Yếu tố gia ñình: Khả năng mắc bệnh tăng gấp 3 lần ở những ñứa con có
bố hoặc mẹ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp Trong hai trẻ sinh ñôi cùng trứng, nếu một trẻ mắc bệnh thì khả năng mắc bệnh của trẻ thứ hai là 25% Nguy cơ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp ở những trẻ do các bà mẹ lớn tuổi sinh ra cũng cao hơn so với bình thường
Bệnh di truyền: Tỷ lệ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp trong nhóm các bệnh di
truyền như Down, Klinefelter, Fanconi cao hơn so với nhóm không có các
bệnh di truyền Tỷ lệ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp của quần thể bệnh nhân Down cao gấp 10 lần so với quần thể không mắc HC Down Trong số các trẻ em Lơ-xê-mi cấp, số các trẻ có hội chứng Down cao gấp 20 lần so với nhóm khác [29]
1.1.2.2 Yếu tố môi trường
Sự tiếp xúc với tia xạ ion hóa và một số chất hoá học cũng liên quan ñến
sự phát triển của bệnh Lơ-xê-mi cấp
Tia xạ: Tỷ lệ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp trong nhóm những nạn nhân sống
sót sau vụ nổ bom hạt nhân tại Hirosima và Nagazaki cao gấp 20 lần so với nhóm chứng Nhóm những trẻ em sống gần những nhà máy ñiện nguyên tử có
tỷ lệ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp cao hơn so với các nhóm trẻ khác Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sử dụng tia xạ trong ñiều trị một số bệnh lành tính như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, u tuyến giáp cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh Lơ-xê-
mi cấp
Các chất hoá học: Việc sử dụng thường xuyên các chất hóa học như
benzen, thorotrast, thuốc trừ sâu, thuốc ñiều trị ung thư làm cho nguy cơ
Trang 14xuất hiện Lơ-xê-mi cấp tăng cao Tỷ lệ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp của công nhân các ngành như cao su, thuộc da thường xuyên tiếp xúc với benzen cao hơn hẳn so với công nhân các ngành khác Trong các thuốc chống ung thư thì các thuốc thuộc nhóm ankylan, nitrosourea, procarbazine là những thuốc có khả năng gây Lơ-xê-mi cấp thứ phát cao Việc kết hợp ñiều trị hoá chất với ñiều trị tia xạ làm cho nguy cơ mắc bệnh Lơ-xê-mi cấp tăng cao một cách rõ rệt Hiện nay, Lơ-xê-mi cấp liên quan ñến ñiều trị hoá chất chiếm 10- 15 % tổng số Lơ-xê-mi cấp Bệnh Lơ-xê-mi cấp thứ phát liên quan ñến ñiều trị HC thường ñi sau một tình trạng rối loạn sinh tủy và có những biểu hiện lâm sàng cũng như tiên lượng khác với Lơ-xê-mi cấp nguyên phát [33]
1.1.2.3 Vi-rút
Cho ñến nay thì các nhà huyết học trên thế giới chưa tìm ra ñược một bằng chứng nào xác nhận mối liên quan trực tiếp giữa bệnh Lơ-xê-mi cấp và vi-rút Một số công trình nghiên cứu thực nghiệm ñã có thể gây ra bệnh Lơ-xê-mi cấp trên ñộng vật bằng vi-rút RNA thuộc nhóm retrovirus Tuy nhiên hiện nay cũng ñã có những bằng chứng xác nhận mối liên quan gián tiếp giữa Lơ-xê-mi cấp và vi- rút : giữa HTLV 1 (human T cell leukemia virus 1) và bệnh lơ-xê-mi/u lympho tế bào T, giữa vi-rút Epstein-barr và Lơ-xê-mi cấp thể L3 hoặc u lympho Burkitt
1.1.2.4 Lơ-xê-mi cấp từ tiền Lơ-xê-mi
Cuối cùng là những bệnh Lơ-xê-mi cấp xuất hiện sau các bệnh máu ác tính khác như hội chứng tăng sinh tủy ác tính, ña u tủy xương và Waldenstrom, suy tủy xương vô căn [12]
Trang 15chuyển ñoạn Các biến loạn nhiễm sắc thể này dẫn ñến rối loạn trong quá trình tổng hợp các prôtêin tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu, dẫn ñến ức chế các quá trình này và gây ra bệnh Nguyên nhân sâu xa của những biến loạn này chính là các yếu tố nguy cơ ñã ñược ñề cập ñến trong phần trên [21]
1.1.4 Triệu chứng lâm sàng
Bệnh nhân có thể biểu hiện các triệu chứng cơ năng như : mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, chán ăn, ñau các xương dài, ức, sườn (25%), ñau sưng khớp nhất là các khớp lớn
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh Lơ-xê-mi cấp thường không ñặc hiệu
và thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình giảm sinh của các dòng
tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh của các tế bào lơ-xê-mi và sự xâm nhiễm của các tế bào lơ-xê-mi vào các cơ quan Thường thì cả ba dòng tế bào máu ñều bị giảm sinh thể hiện bằng các hội chứng lâm sàng : thiếu máu (dòng hồng cầu), xuất huyết (dòng tiểu cầu) và nhiễm trùng (dòng bạch cầu) Sự xâm nhiễm của các tế bào lơ-xê-mi vào các cơ quan gây nên các triệu chứng : phì ñại lợi, gan to, lách to, hạch to, u trung thất, những tổn thương da, những dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt mặt, sụp mi mắt, những dấu hiệu của tăng
áp lực nội sọ như ñau ñầu, nôn, tê ñầu chi Trong Lơ-xê-mi cấp dòng tủy,
các hội chứng do sự giảm sinh các dòng tế bào tạo máu thường trầm trọng hơn và hay gặp hơn các triệu chứng thể hiện sự thâm nhiễm còn trong Lơ-xê-
mi cấp dòng lympho thì ngược lại Còn nếu xét riêng Lơ-xê-mi cấp dòng tủy, các triệu chứng của thâm nhiễm thường hay gặp trong thể Lơ-xê-mi cấp dòng mono và trong các thể khác của Lơ-xê-mi cấp dòng tủy với số lượng bạch cầu cao, thể M3 thường có hội chứng xuất huyết nặng hơn các thể khác Trong Lơ-xê-mi cấp dòng lympho, 85% các trường hợp có u trung thất, tràn dịch màng phổi, màng tim là Lơ-xê-mi cấp dòng lympho T Sốt kéo dài kèm hay không kèm hội chứng nhiễm trùng gặp ở khoảng 10% số bệnh nhân Bệnh nhân Lơ-xê-mi cấp thường thể hiện tình trạng nhiễm trùng miệng, thực quản, hậu môn và xung quanh hậu môn, ñường hô hấp trên, phổi [1]
Trang 161.1.5 Xét nghiệm và chẩn đốn xác định
1.1.5.1 Huyết đồ: ða số các bệnh nhân thể hiện một tình trạng giảm 3 dịng
bình thường của máu ngoại vi và xuất hiện bạch cầu non trong cơng thức bạch cầu Các chỉ số hồng cầu máu ngoại vi thường cho thấy một tình trạng thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường khơng hồi phục Số lượng bạch cầu cĩ thể
từ dưới 1G/1 cho đến trên 200G/1 ða số bệnh nhân cĩ số lượng bạch cầu trong khoảng từ 5-30G/1 Theo một thống kê của các tác giả Tây ðức về bệnh Lơ-xê-mi cấp dịng lim phơ thì số lượng bạch cầu cao trong 59%, bình thường trong 14% và giảm trong 27% các trường hợp, cá biệt cĩ trường hợp số lượng bạch cầu lên trên 500G/1 và trên 90% bệnh nhân cĩ bạch cầu non trong cơng thức bạch cầu; số lượng tiểu cầu < 25G/l gặp trong 30% các trường hợp
1.1.5.2 Tủy đồ: Gai chậu sau trên là vị trí thích hợp nhất để lấy tủy làm xét
nghiệm Tuy nhiên trong các trường hợp như bệnh nhân trước đĩ đã điều trị tia xạ vùng xương chậu, vùng dự định chọc tủy cĩ biểu hiện nhiễm trùng, gai chậu sau trên khĩ xác định, phụ nữ cĩ thai thì xương ức là vị trí lý tưởng được chọn để làm xét nghiệm tủy đồ Dịch tủy lấy ra sẽ được sử dụng trong bốn phương pháp xét nghiệm khác nhau : hình thái tế bào học, hố học tế bào, miễn dịch tế bào và di truyền tế bào và cĩ thể nhuộm Prusian để đánh giá tình trạng dự trữ sắt
Tủy đồ của bệnh nhân Lơ-xê-mi cấp thường cho thấy một tình trạng tủy giàu tế bào Tuy nhiên trong những trường hợp Lơ-xê-mi cấp thứ phát, tủy thường nghèo tế bào hoặc cĩ mật độ bình thường Các dịng tế bào tạo máu bình thường trong tủy bị thay thế bởi những tế bào lơ-xê-mi Các tế bào non
ác tính này phải chiếm một tỷ lệ > 30% các tế bào cĩ nhân trong tủy thì chúng
ta mới cĩ thể xác định chẩn đốn Lơ-xê-mi cấp Bên cạnh đĩ chúng ta cĩ thể quan sát thấy sự trưởng thành khơng bình thường của các tế bào dịng tủy cịn lại, thể Auer trong bào tương của các tế bào LXM Thể Auer thường được tìm thấy trong 50% các trường hợp Lơ-xê-mi cấp dịng tủy, đặc biệt gặp trong đa
số các trường hợp M1 và M2
Trang 171.1.5.3 Sinh thiết tủy: Thường được tiến hành làm trong các trường hợp chẩn
đốn Lơ-xê-mi cấp khơng xác định được bằng xét nghiệm tủy đồ Sinh thiết tủy sẽ cho chúng ta biết được mật độ tế bào tạo máu, cĩ hay khơng cĩ tình trạng xâm lấn tủy của các tế bào LXM, tình trạng xơ, và tình trạng dịng mẫu tiểu cầu
1.1.5.4 Hố học tế bào: Nhuộm hố học tế bào các tiêu bản tủy cho phép
chúng ta phân loại LXM cấp Bốn phương pháp nhuộm hĩa học tế bào khác nhau hiện đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới : periodic acid-schiff (PAS), Sudan đen, peroxidase và esterase (đặc hiệu và khơng đặc hiệu)
Các tế bào đầu dịng của dịng bạch cầu hạt (nguyên tủy bào-myeloblast), đầu dịng của dịng mono (monoblast) thường âm tính đối với PAS trong khi
đĩ tất cả các tế bào đầu dịng của dịng lympho (lymphoblast) dương tính mạnh Promyelocyle cũng dương tính với PAS nhưng lan tỏa nhạt Các tế bào thuộc dịng hồng cầu cũng cho phản ứng dương tính với PAS ở dạng hạt nhưng lan tỏa Như vậy PAS được sử dụng để phân biệt giữa LXM cấp dịng lympho và dịng khơng phải lympho
ðối với peroxydase: các tế bào đầu dịng của dịng bạch cầu hạt cho phản ứng dương tính trong khi đĩ các tế bào đầu dịng của dịng hồng cầu, mono, mẫu tiểu cầu và lympho cho phản ứng âm tính Nhuộm sudan đen cũng cho kết quả tương tự nhưng sudan thường cho phản ứng dương tính mạnh hơn so với peroxydase do vậy phương pháp này cĩ thể giúp chúng ta chẩn đốn phân loại trong một số trường hợp mà peroxydase dương tính yếu
Nhuộm esterase khơng đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đốn LXM cấp dịng mono vì các tế bào thuộc dịng mono cho phản ứng dương tính mạnh và
bị ức chế bởi sodium fluoride
1.1.5.5 Miễn dịch tế bào: ðây là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dịng
để phát hiện những dấu ấn trên bề mặt tế bào Phương pháp này thường được
sử dụng để chẩn đốn phân loại Lơ-xê-mi cấp trong những trường hợp tế bào lơ-xê-mi là những tế bào non rất kém biệt hố đều cho phản ứng âm tính hoặc
Trang 18dương tắnh yếu ựối với các phương pháp nhuộm hoá học tế bào (15%) Các tế bào lơ-xê-mi thuộc dòng tủy sẽ phản ứng dương tắnh với các kháng nguyên CD33 hoặc CD14 Các tế bào thuộc dòng lympho B dương tắnh với CD19, CD20, CD10, HLA-DR, TdT; dòng T dương tắnh với CD2, CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CDI0, TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) CDLO ựược gọi là kháng nguyên chung của dòng lympho đôi khi chúng ta có thể gặp những tế bào lơ xê mi dòng tủy mang những kháng nguyên của dòng lympho
như CD2 hoặc CD19
1.1.5.6 Di truyền tế bào: Những bất thường nhiễm sắc thể là rất hay gặp
trong bệnh Lơ-xê-mi cấp : chuyển ựoạn 15 và 17 , 8 và 21, 9 và 22 , ựảo
ngược NST 16, mất một NST số 7 Những bất thường này có một số giá trị
nhất ựịnh trong tiên lượng bệnh Tuy nhiên cho ựến nay vẫn chưa xác ựịnh ựược những bất thường ựặc hiệu có thể giúp ắch trong chẩn ựoán phân loại Lơ-xê-mi cấp Hiện nay, phương pháp sinh học phân tử ựã ựược sử dụng rộng rãi trên thế giới nhằm tiếp tục xác ựịnh những biến loạn di truyền ở mức ựộ phân tử giúp cho chẩn ựoán và tiên lượng bệnh
1.1.5.7 Các xét nghiệm ựông và cầm máu: thường có rối loạn ựông máu
trong Lơ-xê-mi cấp thể M3 : ựông máu rải rác trong lòng mạch, tiêu sợi huyết hoặc chỉ ựơn thuần là giảm tỷ lệ prothrombin
1.1.5.8 Sinh hoá: axit uric cao trong khoảng 60-70% trường hợp, LDH cũng
có thể tăng cao, các rối loạn nước và ựiện giải
1.1.6 Phân loại Lơ-xê-mi cấp
Từ cuối thế kỷ XIX ựã có nhiều nghiên cứu tìm cách phân loại bệnh Lơ-xê-mi Cho ựến những năm 50 của thế kỷ XX, các tác giả chia lơ-xê-mi cấp thành 2 nhóm: lơ-xê-mi nguyên bào lympho cấp và lơ-xê-mi cấp không
phải lympho [17] Tuy nhiên, thực tế lâm sàng cho thấy bệnh cảnh của
lơ-xê-mi cấp rất phong phú, chắnh vì vậy ựòi hỏi phải có cách phân loại khác chi tiết
và hữu ắch hơn
Trang 19Về mặt bản chất, lơ-xê-mi là tình trạng tế bào máu tích tụ lại ở một giai ñoạn trong quá trình biệt hóa và trưởng thành Tại mỗi giai ñoạn, tế bào lơ-xê-
mi có các ñặc ñiểm hình thái, thành phần enzym nội bào, cũng như các kháng nguyên bề mặt ñặc trưng Căn cứ vào các dấu hiệu ñó, các nhà khoa học ñã nghiên cứu phân loại lơ-xê-mi cấp theo nhiều cách khác nhau
1.1.6.1 Phân loại theo hình thái và hóa học tế bào
1.1.6.1.1 Phân loại FAB 1976
Năm 1976, một tập thể các nhà Huyết học Pháp, Mỹ, Anh ñã ñề nghị cách phân loại FAB (French – American – British) Trong phân loại FAB
1976, hai ñặc tính quan trọng của tế bào lơ-xê-mi ñược ñề cập ñến là:
Tính ñặc hiệu của các dòng tế bào Lơ-xê-mi cấp
Mức ñộ biệt hóa của các tế bào ác tính
Căn cứ phân loại là xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và tủy xương, cơ sở
ñể phân loại là dựa vào hình thái tế bào và một số phản ứng hóa tế bào ñể xác ñịnh một số enzym ñặc trưng [31]
Phương pháp phân loại FAB năm 1976 chia lơ-xê-mi cấp thành hai nhóm là lơ-xê-mi lympho cấp và lơ-xê-mi không lympho cấp Trong ñó mỗi nhóm lại chia thành các thể:
L1, L2, L3 với lơ-xê-mi lympho cấp
M1, M2, M3, M4, M5, M6 với lơ-xê-mi không lympho cấp
Trang 201.1.6.1.2 Phân loại lơ-xê-mi cấp theo FAB có bổ sung
Nhờ cách gọi tên ñơn giản, yêu cầu phân loại không quá cao, nhiều phòng xét nghiệm có thể sử dụng ñược nên phương pháp phân loại FAB năm
1976 nhanh chóng ñược công nhận và áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới [17] [31][32]
Tuy nhiên, tế bào lơ-xê-mi có nhiều biến ñổi, các chỉ tiêu về hình thái thường bị ảnh hưởng bởi ý thức chủ quan Sau một thời gian áp dụng, năm
1982 các tác giả lại xem xét bổ sung một số tiêu chuẩn Năm 1985 Bennett ñề xuất thêm thể M7 và năm 1991 là thể M0 [17]
Sau nhiều lần xem xét và bổ sung, hiện nay các nhà nghiên cứu ñã chia lơ-xê-mi cấp dòng tủy thành 8 thể (từ M0 ñến M7), lơ-xê-mi cấp dòng lympho thành 3 thể (từ L1 ñến L3) Cụ thể là:
M0: Lơ-xê-mi cấp dòng tủy, tế bào biệt hóa tối thiểu
M1: Lơ-xê-mi cấp dòng tủy, tế bào chưa trưởng thành
M2: Lơ-xê-mi cấp dòng tủy, có tế bào trưởng thành
M3: Lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào, gồm thể nhiều hạt (hypergranular
promyelocytic leukemia) và biến thể M3v (M3 variant)
M4: Lơ-xê-mi cấp dòng hạt-mono, trong ñó có M4eo là thể M4 có kèm theo tăng trên 5% bạch cầu ưa acid và những tế bào này có bất thường ở
bào tương
M5: Lơ-xê-mi cấp dòng mono; chia ra M5a và M5b Trong ñó M5a có
tỷ lệ nguyên bào mono trên 80% các dòng tế bào mono; còn tế bào xê-mi ở M5b là quần thể hỗn hợp giữa nguyên bào mono và các tế bào mono trưởng thành, tỷ lệ nguyên bào mono nhỏ hơn 80% các tế bào
lơ-dòng mono
Trang 21M6: Lơ-xê-mi cấp nguyên hồng cầu
M7: Lơ-xê-mi cấp mẫu tiểu cầu
L1: Lơ-xê-mi cấp dòng lympho, tế bào kích thước nhỏ và ñồng ñều
L2: Lơ-xê-mi cấp dòng lympho, tế bào to nhỏ không ñều
L3: Lơ-xê-mi cấp dòng lympho, ña số là tế bào lớn có không bào (thể
Burkitt)
Căn cứ vào các tiêu chuẩn hình thái và hóa học tế bào, người ta thấy có một số bệnh nhân lơ-xê-mi cấp không thuộc các nhóm trên, ñó là lơ-xê-mi thể tủy giảm sinh, lơ-xê-mi tế bào tóc, lơ-xê-mi tế bào plasmo
ðến những năm ñầu thập kỷ 90 của thế kỷ XX, sự ra ñời và phát triển của các kỹ thuật miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân tử ñã hỗ trợ rất nhiều cho việc phân loại lơ-xê-mi cấp Bổ trợ cho phân loại FAB, các kỹ thuật miễn dịch, di truyền, sinh học phân tử ñã dần làm rõ những khía cạnh mà FAB không bao quát hết Trong ñó, những hiểu biết về biến ñổi di truyền ở lơ-xê-mi cấp ngày càng trở nên hữu ích, vì giá trị trong lựa chọn phương pháp ñiều trị và tiên lượng bệnh
Năm 2001, trên nền tảng của phân loại FAB cùng với những phát kiến của miễn dịch, di truyền và sinh học phân tử, Tổ chức y tế thế giới (WHO) ñã xây dựng hệ thống phân loại lơ-xê-mi cấp mới Cách phân loại mới này hiện ñang dần ñược sử dụng rộng rãi trên thế giới Tuy nhiên, tại nước ta, do còn hạn chế bởi các kỹ thuật miễn dịch và di truyền nên phân loại lơ-xê-mi cấp vẫn dựa vào FAB là chính
Trang 221.1.6.2 Phân loại miễn dịch học
1.1.6.2.1 Lơ-xê-mi cấp dòng tủy
Dùng các kháng thể ñơn dòng ñể phát hiện các CD (cluster of differentiation), phương pháp phân loại miễn dịch giúp xác ñịnh thể bệnh trong một số trường hợp khó
Thể M0: ñây là thể mà tế bào lơ-xê-mi mới bắt ñầu biệt hóa, ñịnh hướng dòng tủy Tiêu chuẩn phân loại M0 của phương pháp hình thái học và HHTB là phản ứng Peroxydase dương tính yếu (khoảng 3%) Tuy nhiên ñôi khi phản ứng Peroxydase dương tính quá yếu, không thể phát hiện ñược và dễ bị nhận nhầm là lơ-xê-mi cấp dòng lympho, nhất là thể L2 Trong trường hợp này, các xét nghiệm miễn dịch có thể cho thấy tế bào lơ-xê-mi có các CD34, CD33 hoặc CD13, ñiều ñó có căn cứ xác ñịnh ñây
là tế bào thuộc dòng tủy
Thể M6: với phương pháp phân loại miễn dịch có thể phân thành các dưới nhóm theo giai ñoạn trưởng thành (loại tế bào tiền thân hồng cầu
và loại ñã trưởng thành có ñủ các dấu ấn của dòng hồng cầu)
Thể M7: Căn cứ phân loại M7 của phương pháp hình thái học là kích thước tế bào và phản ứng Peroxydase Tuy nhiên những tế bào lơ-xê-mi
ở giai ñoạn trước nguyên mẫu tiểu cầu thường có kích thước gần như các tế bào Blast khác, và chưa có các thành phần ñặc hiệu của dòng mẫu tiểu cầu (hạt, màng) nên rất khó xác ñịnh Trong trường hợp này, xét nghiệm miễn dịch học phát hiện ra các CD33, CD41 và CD61 là rất có giá
trị
Trang 231.1.6.2.2 Lơ-xê-mi cấp dòng lympho (theo Naeim, 1998)
CD2, CD3 ở bào tương, CD5, CD7, CD34±, TdT
Thymoxit trung gian
CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, TdT
Lympho
T
Thymoxit trưởng thành
CD2, CD3, CD4 (hoặc CD8), CD5, TdT±
Tiền thân sớm HLA-DR, TdT, CD19, CD34
Tiền thân (chung) HLA-DR, TdT, CD10, CD19, CD20±, CD34±
Quy trình ñiều trị LXM cấp thường ñược phân chia thành hai giai ñoạn lớn: giai ñoạn ñiều trị tấn công (ñể có LBHT) và giai ñoạn ñiều trị sau LBHT (ñể kéo dài ñến mức tối ña thời gian LBHT) Giai ñoạn thứ hai bao gồm ñiều trị duy trì, củng cố và tái tấn công [8][33]
Trang 241.1.7.1 ðiều trị Lơ-xê-mi cấp dòng tuỷ
* ðiều trị tấn công: ðiều trị tấn công dựa trên nguyên tắc phối hợp các
thuốc mà có tác dụng tốt ñối với LXM cấp khi các thuốc này ñược sử dụng riêng rẽ Hai nhóm thuốc ñang ñược sử dụng nhiều nhất hiện nay trên thế giới
là arabinosylcytosine (ara-c) và anthracycline ARA-C, khi ñược dùng với liều 200mg/m2 da/ngày trong 5 ngày, có thể cho kết quả LBHT khoảng 40% bệnh nhân, thời gian LBHT khoảng 1 năm và có khoảng 10% trong số này có thời gian LBHT là 8-10 năm Daunorubicine (một thành viên của nhóm anthracycline) với liều trung bình 60mg/m2/ngày trong 3-7 ngày cho kết quả LBHT tương tự như ara-c Các thuốc trên thường gây các tác dụng phụ như suy tủy, rụng tóc, rối loạn tiêu hoá, nôn, chán ăn và bệnh cơ tim ñối với anthracycline Phác ñồ chuẩn phối hợp hai thuốc trên là 3+7 : daunorubicine 45-60mg/m2/ngày trong 3 ngày(1→3) và ara-C 100-200mg/ m2/ ngày trong 7 ngày(l→7) Một tuần sau khi ngừng thuốc, bệnh nhân sẽ ñược làm xét nghiệm tủy ñồ, nếu trong tủy vẫn còn >10% bạch cầu non thì bệnh nhân sẽ ñược ñiều trị ñợt thứ hai tương tự Với phác ñồ ñiều trị trên, tỷ lệ lui bệnh hoàn loàn có thể ñạt ñược tới 70%, thời gian LBHT khoảng 1-1,5 năm và có khoảng 15- 20% duy trì LBHT trong khoảng 5-7 năm Khoảng một nửa số bệnh nhân không ñạt ñược LBHT chết trong giai ñoạn suy tủy sau ñiều trị vì các biến chứng nhiễm trùng và xuất huyết Một số phác ñồ khác cũng ñã ñược sử dụng trên thế giới : Tad (thioguanine - araC - daunorubicine), Ead (eloposide - arac- daunorubicine), ara-C liều cao 2-3g/m2 trong 2- 3 ngày
* ðối với LXM cấp dòng tủy thể M3: ATRA (ALL tran retinoic acide),
một dẫn chất của vitamine A hiện ñang ñược sử dụng rộng rãi trên thế giới ñể ñiều trị LXM cấp thể M3 Theo các tác giả, thuốc này có tác dụng làm cho các tế bào tiền tủy bào tiếp tục quá trình biệt hoá bình thường Các phác ñồ phối hợp ATRA với corticoid liều cao và các loại hoá chất kể trên có thể cho kết quả LBHT khoảng từ 70-90% với thời gian LBHT trung bình 24 tháng > 50% số bệnh nhân ñược theo dõi có thể trở lại cuộc sống gần như bình thường Tuy nhiên, ATRA có thể gây ra tác dụng phụ gọi là hội chứng ATRA: sốt, ñau ngực, khó thở, thâm nhiễm phổi, và thiếu oxi máu tăng dần
Trang 25Hội chứng này có thể thuyên giảm nhờ việc sử dụng corticoid và thở oxi, hoặc tạm ngừng thuốc
* ðiều trị sau LBHT: Qui trình ñiều trị tiến hành ñều ñặn hàng tháng
bằng các thuốc hoá chất nhẹ, kéo dài 2-3 năm sau LBHT gọi là ñiều trị duy trì Gọi là duy trì vì mục ñích của quá trình ñiều trị này là duy trì LBHT Thời gian của quá trình này là bao nhiêu lâu hiện nay vẫn chưa ñược xác ñịnh rõ ðiều trị củng cố hoặc tái tấn công là phương pháp ñiều trị sử dụng có thể là phác ñồ ñã sử dụng trong ñiều trị tấn công hoặc phác ñồ khác mà cũng có ñộ mạnh tương tự ñể củng cố LBHT, giảm ñến mức tối ña nguy cơ tái phát, kéo dài thời gian LBHT Các thuốc thường ñược sử dụng là 6MP, thioguanine, etoposide hoặc ara-C
* Ghép tủy: Thường ñược tiến hành trong các trường hợp: ñiều trị
củng cố LBHT, các bệnh nhân tái phát, và những bệnh nhân không ñáp ứng với các phác ñồ ñiều trị thông thường vì ghép tủy thường ñược coi như một biện pháp hỗ trợ cho việc sử dụng các phác ñồ ñiều trị liều cao phối hợp với tia xạ Ghép tủy có thể là ghép tủy ñồng loài, ghép tủy tự thân hoặc ghép tế bào gốc của máu ngoại vi Biến chứng gây tử vong của ghép tủy ñồng loài là ghép chống chủ, nhiễm trùng, viêm tắc tĩnh mạch nhất là tĩnh mạch trên gan
1.1.7.2 ðiều trị LXM cấp dòng Lympho
Tất cả các bệnh nhân LXM cấp dòng lympho ñều ñược ñiều trị tấn công bằng phác ñồ phối hợp nhiều loại thuốc trong ñó có hai thuốc chủ lực là vincristine và prednisone Phác ñồ ñược nhiều tác giả sử dụng gồm vincristine, prednisone, asparaginase hoặc cyclophosphamide, và anthracycline Sự kết hợp ñơn thuần vincristine-prednisone có thể cho kết quả LBHT trong khoảng 36-67% các trường hợp LXM cấp dòng lympho Sự có mặt thêm của anthracycline vào phác ñồ trên có thể tăng tỷ lệ LBHT lên tới 72-92% Một số tác giả thường sử dụng phác ñồ phối hợp cyclophosphamide-ara-c trong ñiều trị LXM cấp dòng lympho T 6MP và methotrexate là hai
Trang 26thuốc thường hay được sử dụng trong điều trị duy trì LXM cấp dịng lympho trong giai đoạn LBHT Thời gian điều trị duy trì thường kéo dài 24-36 tháng Các thuốc sử dụng trong tái tấn cơng thường là các thuốc đã sử dụng trong điều trị tấn cơng và một số thuốc khác như methotrexate liều cao, ara-c, etoposide hoặc 6MP liều cao, ghép tủy Trong điều trị LXM cấp dịng lym phơ, điều trị những bệnh nhân cĩ biểu hiện thâm nhiễm thần kinh trung ương
là một vấn đề được nhiều tác giả quan tâm Thường trong các phác đồ điều trị hiện nay đều cĩ chế độ điều trị dự phịng tình trạng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương bằng tiêm methotrexate trực tiếp vào tủy sống hoặc tia xạ vùng sọ não Khi bệnh nhân cĩ biểu hiện của thâm nhiễm thần kinh trung ương phát hiện bằng các dấu hiệu thần kinh và sự cĩ mặt của các bạch cầu non ác tính trong dịch não tủy, bệnh nhân được điều trị bẵng liêm phối hợp methotrexate, ara-c và solumedrol vào tủy sống
1.1.8 Tiên lượng
Các yếu lố tiên lượng thường được đề cập đến là: tuổi của bệnh nhân, số lượng bạch cầu máu ngoại vi lúc chẩn đốn, các rối loạn nhiễm sắc thể, khả năng đạt được lui bệnh hồn tồn ngay sau đợt điều trị đầu tiên, thời gian
LBHT, LXM cấp dịng B hay T Tuổi thường được coi là yếu tố tiên lượng
quan trọng : tuổi càng cao tiên lượng càng xấu Trong LXM cấp dịng lym phơ, tỷ lệ LBHT ở trẻ em là 95% trong khi đĩ tỷ lệ này của bệnh nhân >50 tuổi là 40-60% Số lượng bạch cầu cao > 30G/1 cũng là yếu tố tiên lượng xấu Bệnh nhân khơng cĩ biến loạn nhiễm sắc thể tiên lượng tốt hơn bệnh nhân cĩ biến loạn nhiễm sắc thể Tuy nhiên, các yếu tố tiên lượng trên chỉ mang tính chất tương đối, chúng phụ thuộc rất nhiều vào phác đồ điều trị mà chúng ta sử dụng [29[34[44][59][63]
CHẨN ðỐN LƠ-XÊ-MI CẤP
1.2.1 Phương pháp hình thái học
Trang 27Bằng phương pháp nhuộm Giemsa đã cĩ thể chẩn đốn và phân biệt được một số khác biệt giữa các dịng tế bào ác tính trong Lơ-xê-mi Dựa vào hình thái tế bào trong xét nghiệm máu và tủy xương, cĩ thể chẩn đốn Lơ-xê-
mi cấp trên cơ sở: số lượng tế bào Blast trong tủy xương phải lớn hơn 30% số lượng tế bào cĩ nhân Các tác giả Hirschfield (1898), Naegli (1909) phân biệt myeloblast và monoblast trên cùng một bệnh nhân (tương ứng với thể M4 theo phân loại FAB) Schilling (1913) phát hiện thể bệnh tổn thương đơn thuần dịng mono (tương ứng với thể M5 theo phân loại FAB) Di Guglielmo (1917) thơng báo thể bệnh cĩ tăng sinh ác tính dịng nguyên hồng cầu đồng
thời với Blast dịng hạt (tương ứng thể M6 theo phân loại FAB)… Tuy nhiên
trong nhiều trường hợp bệnh lý, phương pháp hình thái học đơn thuần tỏ ra kém chính xác khi các đặc điểm hình thái tế bào khơng rõ ràng [3][4]
1.2.2 Phương pháp hĩa học tế bào
Vào những năm 1940-1970, các phát hiện về rối loạn chuyển hĩa đặc trưng cho từng dịng tế bào đã được vận dụng để hình thành các phương pháp nhuộm HHTB như Myeloperoxydase (MPO), Sudan black, PAS, Esterase đặc hiệu và khơng đặc hiệu…
Kỹ thuật nhuộm myeloperoxydase (MPO) dựa trên nguyên lý các tế bào tủy như bạch cầu hạt, monoxit… chứa men MPO, cịn tế bào Lympho khơng chứa các men này Men peroxydase cĩ tác dụng oxy hĩa các chất nền như gốc phenol, một số acid amin và acid thơm Phản ứng này diễn ra rất chậm, nhưng sẽ diễn ra nhanh hơn nếu cĩ thêm hydrogen peroxydase (oxy già) trong phản ứng Năm 1966, Graham R sử dụng dẫn xuất của benzidine là 3,3’ diaminobenzidine làm chất nền và phương pháp này được sử dụng đến ngày nay, tuy nhiên cĩ một số cải tiến Kết quả dương tính thể hiện những hạt
Trang 28to mầu vàng sẫm trong nguyên sinh chất, tại vị trí khu trú của men MPO Tế bào dòng hạt thường dương tính mạnh hơn tế bào dòng mono
Các chất lipid tồn tại trong nhiều dòng tế bào máu, ở dạng các hạt rất nhỏ và ẩn trong các phức hợp Vì vậy, cần sử dụng thuốc nhuộm ưa lipid, có khả năng thâm ngấm vào phức hợp lipoprotein hoặc các hợp chất chứa lipid khác, hoặc sử dụng các biện pháp tách phân tử lipid ra khỏi dạng phức hợp,
ñể thấy ñược trên tiêu bản hóa học tế bào, như nhuộm Sudan ñen Lyson (1934) lần ñầu tiên giới thiệu phương pháp nhuộm Sudan ñen ổn ñịnh Năm
1939, Sheehan áp dụng phương pháp này ñể nhuộm bạch cầu trên tiêu bản máu ñể khô tự nhiên và cố ñịnh trong cồn methyl Sheehan và Storey (1947), thay thế khâu cố ñịnh cồn methyl bằng hơi formalin và giữ dung dịch Sudan ñen ở pH trung tính hoặc hơi kiềm Sau ñó nhiều nhà nghiên cứu ñã phân tích mức ñộ dương tính của Sudan ñen ở các dòng tế bào máu nhau và thống nhất nhận ñịnh, dòng bạch cầu hạt dương tính mạnh nhất, dòng mono dương tính ở các mức ñộ khác nhau, còn dòng lympho thường âm tính Trên cùng một tế bào, mức ñộ dương tính của Sudan ñen thường mạnh hơn MPO, nhưng thường có sự song hành về kết quả phản ứng giữa 2 phương pháp này [39]
Về phương diện hóa học tế bào, esterase không ñặc hiệu giới hạn ở những men thủy phân các ester ñơn giản của các alcol có nhóm N tự do và các acid hữu cơ Esterase của tế bào máu tác dụng lên chất nền tổng hợp (dẫn xuất của naphthalene) Phần naphthol (hoặc naphthyl) của dẫn xuất này ñược phóng thích và kết hợp nhanh chóng với muối diazonium có trong thuốc nhuộm, tạo kết tủa có màu sáng ngay tại gần vị trí enzym hoạt ñộng Nachlas
và Seligman (1949) sử dụng chất nền acetate β-naphthol và nhận thấy dòng mono dương tính ở các mức ñộ khác nhau nếu sử dụng các chất nền hoặc chất
ức chế khác nhau Gomori (1953) sử dụng α-naphthol và naphthol AS
Trang 29chloroacetate, nhận thấy dưỡng bào và bạch cầu hạt từ myelocyte đến bạch cầu hạt trưởng thành dương tính mạnh, trong khi myeloblast, monocyte và lymphocyte âm tính Moloney (1959) sử dụng naphthyl AS-D chloroacetate, phát hiện các hạt khư trú rõ trong bào tương hầu như tồn bộ các giai đoạn trưởng thành của bạch cầu đoạn trung tính, cịn myeloblast, bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa bazơ, monocyte, lymphocyte, tương bào, nguyên hồng cầu và mẫu tiểu cầu âm tính Schmazl và Braunsteiner (1971) sử dụng fluoride để ức chế phản ứng esterase với naphthyl AS-D của dịng hạt, giúp phân biệt giữa dịng hạt và dịng mono
Các carbon hydrate như glycogen rất quan trọng trong hoạt động chuyển hĩa của tế bào, đặc biệt là các tế bào đang hoạt động Nhiều tác giả đã
áp dụng các phương pháp nhuộm carbon hydrate trong nghiên cứu tế bào học Wislocki, Storti và Zubiani (1949) xác nhận rằng nhuộm glycogen với Periodic Acid-Schiff (PAS) cho kết quả ổn định và chắc chắn nhất Trong phản ứng này, acid periodic (HIO4) oxy hĩa đặc hiệu nhĩm glycol 1-2 (CHOH-CHOH) hoặc các dẫn xuất amino/alkylamino, để tạo ra một aldehyt kép, aldehyt kép này sẽ phản ứng với thuốc thử Schiff để phĩng thích Fuchsin
cĩ mầu đỏ tía ở những vùng bào tương chứa chất cĩ khả năng bị oxy hĩa Phương pháp nhuộm PAS cho thấy, các dịng tế bào máu biểu hiện phân bố glycogen khác nhau trong bào tương, và PAS được ứng dụng để phát hiện blast dịng lympho trong phân loại lơ-xê-mi cấp dịng lympho [15]16]
1.2.3 Áp dụng hình thái học và hĩa học tế bào trong chẩn đốn phân loại lơ-xê-mi cấp
Hình thái học trong chẩn đốn lơ-xê-mi cấp: hình thái học tế bào quyết định việc chẩn đốn lơ-xê-mi cấp Theo tiêu chuẩn FAB, số lượng tế bào blast
Trang 30trong tủy xương phải hơn 30% số lượng tế bào có nhân Nhờ các kỹ thuật hóa học tế bào, nghiên cứu bệnh học ñối với các thể lơ-xê-mi cấp trở nên chính xác hơn Hillstad (1957) phát hiện một thể bệnh với hầu hết là tiền tủy bào (promyelocyte) bất thường, nhiều hạt và khuynh hướng dễ có rối loạn ñông máu thứ phát như ñông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) (tương ứng với thể M3 theo FAB) Lewis (1963) mô tả bệnh án với hội chứng xơ tủy, rất ít blast, phù hợp với thể M7 (lơ-xê-mi cấp dòng mẫu tiểu cầu) Năm 1975, Galton và Dacie ñề xuất bảng phân loại lơ-xê-mi cấp ñầu tiên, dựa vào ñặc ñiểm HTH-HHTB ðề xuất này ñã ñược sử dụng là cơ sở cho phân loại FAB năm 1976
và ñược ứng dụng rộng rãi trên thế giới trong nghiên cứu bệnh học lơ-xê-mi cấp Khi ñó người ta chia AML thành 6 thể (từ M1 ñến M6) và ALL thành 3 thể (từ L1 ñến L3) Sau này, lơ-xê-mi cấp dòng mẫu tiểu cầu (Acute megakaryoblastic leukemia) ñược phát hiện và bổ sung thành thể M7 Thực
ra, chỉ có thể M5 (lơ-xê-mi cấp dòng mono) xác ñịnh tổn thương ñơn thuần dòng mono, còn thể M4 (lơ-xê-mi cấp tủy-mono) và thể M6 (lơ-xê-mi cấp dòng hồng cầu) ñều thừa nhận có tổn thương dòng mono hoặc dòng hồng cầu kèm theo tổn thương dòng hạt Các thể M1, M2, M3 biểu hiện những mức ñộ biệt hóa khác nhau của dòng hạt, căn cứ vào các ñặc ñiểm hình thái học [16]
Rõ ràng là phân loại theo phương pháp HHTB ñã ñem lại những giá trị nhất ñịnh trong nghiên cứu bệnh học lơ-xê-mi cấp Phương pháp này ñã phân ñịnh một số nhóm cơ bản trong một hội chứng rối loạn ác tính rất ña dạng của lơ-xê-mi cấp Có sự phù hợp về giá trị chỉ ñiểm của một số thể bệnh theo phân loại HTH-HHTB khi ñối chiếu với tổn thương di truyền, rối loạn bệnh học, tiên lượng và ñáp ứng với ñiều trị Thể M3 liên quan ñến chuyển ñoạn t(15;17) với tổn thương của gen PML (promyelocytic leukemia), khả năng dễ
bị DIC và ñáp ứng rất tốt với ñiều trị cảm ứng biệt hóa bằng các dẫn xuất của
Trang 31vitamin A như ATRA (all trans retinoic acid) Thể M5 là một tổn thương đơn thuần của dịng mono với đặc tính xâm lấn thần kinh trung ương, phì đại lợi, tăng lysozym huyết thanh Tế bào blast của thể M2 tương đối biệt hĩa, thường
cĩ chuyển đoạn t(8;21) và tổn thương tạo máu vừa phải, dễ đáp ứng với điều trị… Phân loại này cĩ một số giá trị đối với lâm sàng và tiên lượng trong ALL Thể L2 thường gặp ở người lớn và tiên lượng nặng hơn Thể L1 thường gặp ở trẻ em với tiên lượng tốt hơn Cịn thể L3 hiếm gặp, tiên lượng xấu nhất [32
1.2.4 Hạn chế của phương pháp hình thái học và hĩa học tế bào
Tuy phân loại HTH-HHTB đã cĩ những đĩng gĩp nhất định trong việc chẩn đốn và phân loại lơ-xê-mi cấp nhưng cũng cịn cĩ hạn chế Hạn chế đầu tiên là do tính đặc hiệu tương đối và độ nhậy thấp của HHTB Thật vậy, phương pháp HHTB dựa trên tính phản ứng của các dịng tế bào với các kỹ thuật nhuộm khác nhau để bộc lộ các khác biệt sinh hĩa giữa các dịng Các đặc điểm sinh hĩa này khơng hồn tồn đặc trưng riêng cho một dịng tế bào nào mà chỉ mang tính khuynh hướng Ví dụ, phương pháp nhuộm PAS nhằm phát hiện sự phân bố glycogen trong nguyên sinh chất của tế bào Glycogen
cĩ mặt ở hầu hết các dịng tế bào máu, với khuynh hướng tập trung thành cụm lớn ở các lymphoblast ác tính và phân tán ở myeloblast và monoblast Phản ứng esterase khơng đặc hiệu dương tính với các hạt thơ, khơng bị ức chế bởi fluoride natri Nhưng đánh giá mức độ lan tỏa hay khu trú lại phụ thuộc rất nhiều vào chủ quan của người đọc và mức độ phản ứng cũng thay đổi tùy thuộc từng bệnh nhân, thậm chí từng tế bào Dù sao thì kỹ thuật MPO cũng cĩ
độ chính xác cao hơn các kỹ thuật khác, vì enzym MPO tương đối đặc trưng cho dịng và việc phát hiện ra men này chứng tỏ blast thuộc dịng tủy ðộ nhạy thấp của các kỹ thuật HHTB chính là nguyên nhân gây hạn chế của
Trang 32phương pháp HHTB Nhiều bệnh nhân ALL ñược xác ñịnh bằng phương pháp miễn dịch học nhưng blast lại hoàn toàn âm tính với PAS Kỹ thuật MPO và Sudan ñen âm tính ở thể M0 do blast chưa hình thành men ñặc hiệu Mặt khác, kết quả nhuộm HHTB phụ thuộc rất nhiều vào thao tác kỹ thuật của người làm, chất lượng hóa chất cũ hay mới và ñiều kiện phòng xét nghiệm như nhiệt ñộ, ñộ ẩm, pH của nước rửa… Sau khi ñược ñiều chỉnh bằng kết quả miễn dịch học và nhuộm lại, nhiều tiêu bản HHTB âm tính trước ñó trở nên dương tính, hoặc kết quả khác nhau ở các phòng thí nghiệm khác nhau
Hạn chế khác của phương pháp HHTB là khả năng xác ñịnh các thể bệnh Lý thuyết sinh máu hiện ñại cho thấy ngoài các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt trung tính, mono và lympho, các tế bào máu khác như bạch cầu hạt ưa acid, bạch cầu hạt ưa bazơ, tế bào NK… cũng ñược sinh ra từ những tế bào gốc riêng Hơn nữa quá trình biệt hóa tế bào máu từ tế bào gốc toàn năng diễn
ra theo mô hình cây biệt hóa, tức là qua nhiều giai ñoạn và ñược phân tách dần Lơ-xê-mi cấp là một nhóm bệnh ung thư máu phức tap, tùy thuộc tổn thương tế bào ác tính xảy ra ở giai ñoạn nào, tại khâu nào của quá trình biệt hóa tế bào máu mà hình thành thể bệnh ñó theo mô hình bệnh lý ñơn dòng Như vậy, ta có thể gặp nhiều thể bệnh với những ñặc ñiểm bệnh học, tiên lượng và ñáp ứng ñiều trị khác nhau Chính vì vậy, phân loại HHTB thành 7 thể (ñối với AML) và 3 thể (ñối với ALL) là chưa thật ñầy ñủ, chỉ xác ñịnh ñược các bệnh cơ bản, chưa xác ñịnh ñược các thể bệnh hiếm gặp hoặc phức tạp ðối với AML, chưa có tiêu chuẩn HHTB ñể xác ñịnh M0 và các dòng bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa bazơ… ðối với các thể L1, L2, L3, không ñại diện ñược cho các dòng và các giai ñoạn biệt hóa của lympho T và lympho B Tuy thể L3 thường phù hợp với nguyên bào miễn dịch, nhưng có thể sẽ sai lầm khi xác ñịnh thể này chỉ ñơn thuần bằng HTH-HHTB Các thể bệnh ñặc
Trang 33biệt khác như lơ-xê-mi cấp tế bào gốc, lơ-xê-mi cấp dòng NK, các thể bệnh lai và các thể bệnh hỗn hợp cũng không thể xác ñịnh ñược bằng phương pháp HTH-HHTB Cho ñến nay, phương pháp HHTB vẫn chưa tìm ra ñược các bằng chứng ñặc trưng của các thể bệnh này và ñều phải dựa vào phương pháp
miễn dịch học [41]
1.3.1 Các bất thường ở Lơ-xê-mi cấp dòng tủy
1.3.1.1 Bất thường số lượng
Theo Le Beau và Rowley thì các bất thường -7, +8 có thể gặp ở các thể xê-mi cấp dòng tủy tư M0 ñến M7 Bernheim tổng kết trên 660 trường hợp lơ-xê-mi không lympho cấp thấy bất thường số lượng thường gặp theo thứ tự: +8, -7, -5, ngoài ra còn gặp các bất thường khác như +21
lơ-1.3.1.2 Bất thường cấu trúc
Có rất nhiều bất thường cấu trúc ở các thể lơ-xê-mi cấp khác nhau Sau ñây
là một số loại bất thường hay gặp:
t(8q - ; 21q + ): Kamada (1968) phát hiện bất thường NST nhóm C và G,
cho rằng ñó là t(8q-; 21q+) Năm 1973, Rowley sử dụng kỹ thuật nhuộm băng thấy ñó là t(8;21)(q22; q22) Nhiều nghiên cứu cho thấy bất thường t(8q-; 21q+) chủ yếu gặp ở M2, ñặc biệt là trẻ em và thường kèm
theo +8 hoặc mất NST giới
t(15q + ; 17q - ): Năm 1980 tại hội nghị quốc tế lần thứ 2 về NST trong
lơ-xê-mi cấp cho rằng t(15q+; 17q-) gặp ở 41% bệnh nhân lơ-xê-mi cấp
Trang 34M3, tại hội nghị lần thứ tư các nghiên cứu thấy có 70% bệnh nhân M3
có bất thường này Nghiên cứu mới ựây cho thấy 90% bệnh nhân M3 có t(15q+; 17q-) Bệnh nhân M3 ngoài bất thường t(15q+; 17q-) còn có thể
có +8
Bất thường NST 16: theo Heim và Mitelman thì M4eo chiếm khoảng
20% bệnh nhân M4 và ựa số có bất thường cánh dài NST 16, trong ựó
inv(16)(p13; q22) gặp nhiều nhất rồi ựến del(q22) và t(16;16)
Bất thường 11q: từ 1980, sau khi Berger và cộng sự mô tả bất thường
cánh dài NST 11 ở 5 bệnh nhân lơ-xê-mi cấp thể M5 thì các nhà nghiên cứu thấy có nhiều bất thường liên quan ựến vị trắ 11q23 trong lơ-xê-mi cấp M4 và M5 đó là: t(2; 11), t(6; 11), t(9; 11) Ngoài ra, bất thường
11q còn gặp ở thể lai tủy-lympho
Một số bất thường khá ựặc hiệu như NST Ph1 ở M0 hay M1
1.3.2 Các bất thường ở Lơ-xê-mi cấp dòng lympho
t(4; 11)(q21; q23): tỷ lệ bệnh nhân lơ-xê-mi lympho cấp có t(4;11)
khác nhau tùy theo các tác giả Heim và Mitelman so sánh các nghiên
cứu năm 1985, 1986 thấy tỷ lệ này dao ựộng từ 2,5% ựến 19%
Trang 35t(1; 19)(q23; p13): năm 1984 Carrol, Michael, Williams và cộng sự
phát hiện ra t(1; 19)(q23; p13) Năm 1989, Bernheim thấy khoảng 10% bệnh nhân có t(1; 19)(q23; p13)
5- del(6q): là bất thường ñược phát hiện khá sớm nhưng không phổ biến
t(9; 22)(q34; q11): ñây là bất thường NST hay gặp ở lơ-xê-mi cấp dòng
lympho ở người lớn Theo Bernheim thì khoảng 20-30% lơ-xê-mi cấp
lympho người lớn và 5% lơ-xê-mi cấp lympho trẻ em có Ph1 (+)
t(8; 14): năm 1985 Berger và Bernheim phát hiện chuyển ñoạn này và
thấy có liên quan ñến thể L3
1.3.3 Bất thường NST và liên quan ñến tiên lượng ở Lơ-xê-mi cấp
1.3.3.1 ðối với lơ-xê-mi cấp dòng tủy
Theo Bernheim, Heim, Mitelman và Preudhomme thì bệnh nhân có inv(16) thường ñáp ứng tốt với hóa chất, thời gian ổn ñịnh lâu dài (chủ yếu gặp ở thể M4eo)
Theo Riefers, bệnh nhân có inv(16), t(15q+; 17q-), t(8q-; 21q+) là nhóm
có tiên lượng tốt Trong khi ñó các bất thường phối hợp và bất thường NST 5, NST 7 như: -5, -7, 5q-, 7q- là báo hiệu tiên lượng xấu
Sau ñiều trị tích cực, kể cả ghép tủy xương, Negrin và Storb thấy chỉ 33% bệnh nhân có inv(16), t(15q+; 17q-), t(8q-; 21q+) tái phát sớm Meloni thấy ñiều trị bằng phương pháp ghép tủy tự thân cho bệnh nhân có bất thường gen PML/RARα không thu ñược kết quả tốt
Như vậy, bệnh nhân có inv(16), t(15q+; 17q-), t(8q-; 21q+) tiên lượng tốt nếu ñiều trị bằng hóa chất
Trang 361.3.3.2 ðối với lơ-xê-mi cấp dòng lympho
Theo Bernheim, Shaison thì trong lơ-xê-mi cấp dòng lympho, bất thường chuyển ñoạn bộ NST, bộ NST dạng ñơn bội thường có tiên lượng xấu; còn bệnh nhân có trên 50 NST, ñặc biệt trên 56 NST có tỷ lệ lui bệnh khá cao
và ổn ñịnh
NST Ph1 trong lơ-xê-mi cấp dòng lympho ñược nghiên cứu nhiều Các tác giả thấy NST Ph1 vừa có ý nghĩa trong tiên lượng vừa có giá trị trong việc quyết ñịnh hướng ñiều trị
Năm 1989, sử dụng phác ñồ kinh ñiển (phối hợp Vincristin và Prednisolon), Fière thấy tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 45% ở bệnh nhân có NST Ph1 và 70% ở nhóm bệnh nhân không có bất thường NST Nghiên cứu mới ñây cho thấy, sử dụng hóa trị liệu phối hợp vẫn ñạt tỷ lệ lui bệnh cao ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp có NST Ph1, song những bệnh nhân này tái phát nhanh
Hiện nay, phương pháp ñiều trị ghép tủy xương ñược ứng dụng rộng rãi
và có nhiều kết quả Negrin, Larson, Hoffbrand ñều cho rằng những bệnh nhân có NST Ph1 là những bệnh nhân có tiên lượng xấu trong ñiều trị hóa chất và có chỉ ñịnh ghép tủy xương nhưng phải ghép ngay ở ñợt lui bệnh ñầu mới có kết quả
Trang 371.4 MỘT SỐ KHÁI NIỆM TIN HỌC
1.4.1 Khái niệm về atlas
Atlas là một dạng sách tập hợp các hình ảnh ñã ñược thu thập và xử lí
ñể cung cấp cho người ñọc những hình ảnh thực, sống ñộng ñể mô tả những kiến thức ñược viết trên sách vở Nó giúp người ñọc dễ hình dung và dễ nhớ hơn là chỉ ñọc các tài liệu bằng chữ, nhất là ñối với các ngành khoa học ñòi hỏi phải học trực tiếp trên thực tế, ví dụ như y học ðối với ngành y, tốt nhất vẫn là học trên người bệnh, nhưng không phải người thầy thuốc nào cũng có
cơ hội gặp ñược tất cả các mặt bệnh, cho nên việc atlas ra ñời ñã phần nào giúp ích ñược cho vấn ñề trên Người học có thể xem, so sánh và hình dung ñược các hình ảnh bệnh lý qua atlas ñể có thể một lúc nào ñó gặp phải bệnh nhân có những triệu chứng tương tự như vậy họ cũng ñỡ bỡ ngỡ
Có hai loại atlas: atlas trên giấy và atlas ñiện tử Atlas trên giấy là
một dạng sách hình ảnh thường dày và cồng kềnh, hiện nay ở Việt Nam chưa
có nhiều, nhất là về các hình ảnh y học
Ngày nay, nhờ ứng dụng thành tựu công nghệ tin học, việc xây dựng cơ
sở dữ liệu ñược thực hiện nhanh hơn, dữ liệu dạng số hóa lại dễ bảo quản, xử
lý và biên tập Sự phát triển vượt bậc của tin học ñã ñưa ñến sự hình thành
một hình thức mới của atlas ñó chính là atlas ñiện tử Nó vừa có ñặc tính của
một atlas thông thường vừa có thêm những tính năng chuyên biệt chỉ có trên máy vi tính
Trang 38So sánh atlas in trên giấy và atlas ñiện tử:
Tra cứu chậm, mỗi cuốn atlas chỉ có
một vài phương thức tra cứu nhất
ñịnh
Tra cứu nhanh, với cùng số lượng hình
ảnh, máy tính có thể cho phép nhiều cách
tra cứu, từ ñó việc tìm kiếm thông tin
dễ dàng quan sát ñược khi cần
Các chú thích cho hình nằm ngay trên
hình làm cho hình bị phân tán, khó
quan sát tổng thể
Các chú thích cho các chi tiết ñặc biệt cho hình ñược biểu thị dưới dạng các chấm nhỏ (gọi là hotspot), khi nhắp chuột vào mới hiển thị hoàn toàn, do ñó không làm rối hình
Cập nhật chậm vì chi phí in hình màu
rất cao, phải sau nhiều năm mới có
thể ñược tái bản có bổ sung và sửa
Không cần thiết bị ñể ñọc Cần dùng máy tính ñể ñọc
Không cần kiến thức về tin học Cần một số kiến thức nhất ñịnh về tin
học
Trang 391.4.2 Tổng quan về Internet
1.4.2.1 Khái niệm mạng máy tính
Thuật ngữ mạng máy tính dùng ñể ñề cập ñến hai hay nhiều máy tính ñược nối kết với nhau ñể mọi người liên lạc với nhau và chia sẻ nguồn tài nguyên
Khái niệm mạng cục bộ, mạng diện rộng:
Mạng cục bộ (Local Area Network: LAN) là một mạng mà trong
ñó các máy tính ñược nối trực tiếp với nhau bằng các loại cáp
Khi nối các mạng cục bộ với nhau, ta gọi chúng là mạng diện rộng (Wide Area Network: WAN) Hầu hết các mạng diện rộng ñược nối qua ñường dây ñiện thoại và nhiều loại công nghệ khác, như nối qua vệ tinh
1.4.2.2 Khái niệm về Internet
Internet là tên của một nhóm tài nguyên thông tin trên khắp thế giới
Những tài nguyên này rất mênh mông so với nhận thức của một người
Nguồn gốc Internet: Internet là một tập hợp các mạng máy tính ñược phát triển vào cuối thập kỷ 70, bắt ñầu từ một mạng máy tính gọi là Arpanet ñược Bộ Quốc Phòng Mỹ ñỡ ñầu Mạng máy tính ñầu tiên ñược mở rộng và thay thế dần qua một thời gian dài Ngày nay, các thế hệ sau của nó là ñường cáp chính (Global backbone) mà ta gọi là Internet
Trang 40ðặc ñiểm internet:
(1) Internet không chỉ ñơn thuần là một mạng máy tính hay một nhóm mạng máy tính nối với nhau vì những mạng máy tính này chỉ truyền tải thông tin ñơn thuần Trong khi ñó, vẻ ñẹp và công dụng của Internet nằm ở bản thân thông tin
(2) Lướt qua danh mục các nguồn tài nguyên của Internet, ta mới thấy nguồn thông tin khổng lồ, có ích và lý thú của internet ñã tạo nên sự khác biệt chính giữa internet và các mạng máy tính thông thường
(3) Internet còn mang tính xã hội: nó cho phép hàng triệu người trên khắp thế giới có thể liên lạc, chia sẻ với nhau qua việc gửi các thông ñiệp ñi hoặc tham gia vào các nhóm thảo luận miễn phí
1.4.3 Tổng quan về Web 2.0
1.4.3.1 Khái niệm
Khái niệm Web 2.0 ñầu tiên ñược Dale Dougherty, phó chủ tịch của OReilly Media, ñưa ra tại hội thảo Web 2.0 lần thứ nhất do OReilly Media và MediaLive International tổ chức vào tháng 10/2004 Dougherty không ñưa ra ñịnh nghĩa mà chỉ dùng các ví dụ so sánh phân biệt Web 1.0 và Web 2.0:
"DoubleClick là Web 1.0; Google AdSense là Web 2.0 Ofoto là Web 1.0; Flickr là Web 2.0 Britannica online là Web 1.0; Wikipedia là Web 2.0 v.v " Sau ñó Tim OReilly, chủ tịch kiêm giám ñốc ñiều hành OReilly Media, ñã ñúc kết lại 7 ñặc tính của Web 2.0:
Web có vai trò nền tảng, có thể chạy mọi ứng dụng
Tập hợp trí tuệ cộng ñồng
