nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hoá sinh và điều trị tăng đường huyết ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Trên thực tế lâm sàng bệnh nhân NMCT vào cấp cứu thường gặp một tỷ lệ không nhỏ có nồng độ đường huyết cao, trước đó BN chưa được chẩn đoán ĐTĐ, tình trạng TĐH đó làm cho người bác sỹ lâ

Đặt vấn đề

Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một cấp cứu thường gặp tại các khoa cấp cứu và tim mạch, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các nước phát triển Tại Mỹ hàng năm có trên 1 triệu bệnh nhân nhập viện cấp cứu vì bệnh lý động mạch vành cấp trong đó có khoảng 700 000 bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp có ST chênh lên và 200 000 đến 300 000 bệnh nhân tử vong vì NMCT cấp [21],[33] Tại Pháp hàng năm có khoảng 120 000 bệnh nhân NMCT cấp trong

đó khoảng 10 đến 12% bệnh nhân tử vong [21],[33],[187] Theo số liệu của Tổ chức y tế thế giới (WHO) hàng năm có tới 50 triệu người chết vì NMCT và 7,2 triệu người chết liên quan đến bệnh lý động mạch vành [187]

Tại Việt Nam NMCT ngày càng có xu hướng tăng lên nhanh chóng, tỷ lệ

tử vong còn ở mức cao, nhiều trường hợp tử vong ngoài bệnh viện [15],[25] Thống kê của Viện tim mạch từ tháng 7 năm 1995 đến tháng 11 năm 1996 có 36 bệnh nhân NMCT vào cấp cứu thì tử vong 16(44,4%) [50] Cho đến nay, với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật can thiệp tim mạch và các liệu pháp điều trị tiên tiến tỷ lệ tử vong đã cải thiện đáng kể tại các trung tâm tim mạch lớn nhưng vẫn còn hết sức hạn chế tại các cơ sở y tế địa phương và cộng đồng

Nhồi máu cơ tim là do sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặc nhiều nhánh của động mạch vành (ĐMV) gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng cơ tim được tưới máu bởi nhánh ĐMV đó Các biện pháp cấp cứu ban đầu rất quan trọng đối với tiên lượng của BN [21],[33],[187]

Trên thực tế lâm sàng bệnh nhân NMCT vào cấp cứu thường gặp một tỷ

lệ không nhỏ có nồng độ đường huyết cao, trước đó BN chưa được chẩn đoán ĐTĐ, tình trạng TĐH đó làm cho người bác sỹ lâm sàng rất khó khăn với câu hỏi bệnh nhân có đái tháo đường thực sự hay là tình trạng TĐH do "stress"?

và do vậy tình trạng TĐH này có thể bị bỏ qua hoặc được xử trí không theo một phác đồ thống nhất nào [2],[150],[155],[157]

Hậu quả của tăng đường huyết ở bệnh nhân NMCT cấp đã được nhiều nghiên cứu của các tác giả ngoài nước đề cập như làm vùng cơ tim tổn thương lan rộng do làm giảm tưới máu mạch vành, mặt khác đường máu cao làm tăng tiết cathecholamin, làm thay đổi hoạt động của hệ miễn dịch, tạo nguy cơ tăng đông, tăng viêm, hậu quả là làm mạch nhanh, HA tăng, nguy

cơ tạo huyết khối và nhiễm trùng, dẫn tới làm tăng nguy cơ tử vong ngay cả khi đã đuợc thực hiện các kỹ thuật can thiệp ĐMV tiên tiến hoặc làm nặng thêm các di chứng tim mạch sau nhồi máu [62],[82],[144],[157],[162]

Tình trạng TĐH ở BN NMCT cấp đã có nhiều nghiên cứu thực hiện nhưng còn Ýt các nghiên cứu về hậu quả của tình trạng TĐH trong giai đoạn NMCT cấp và sau NMCT Thái độ xử trí trước một tình trạng tăng ĐH mới được phát hiện ở BN nhồi máu cơ tim cấp khi chưa biết chắc liệu bệnh nhân

có bị bệnh đái tháo đường hay không chưa được các tác giả hoàn toàn thống nhất [2],[48],[57],[108],[131],[162] Quan điểm điều trị cũ về TĐH mới được phát hiện khi BN vào cấp cứu là theo dõi giám sát, kiểm soát các yếu tố nguy

cơ và chờ đường huyết tự xuống đã được chứng minh là rất nguy hiểm cho người bệnh [2],[3],[6],[73],[150],[157] Nhiều tác giả cũng thừa nhận là rất khó phân biệt được TĐH mới được phát hiện lần đầu khi BN vào cấp cứu là

do ĐTĐ hay TĐH do stress nếu không định lượng được HbA1c hay fructosamin, vì vậy cần điều trị tốt tình trạng TĐH cho tất cả các trường hợp NMCT cấp vào cấp cứu có TĐH [2],[6],[7], [73], [173]

Do đó, một vấn đề cấp thiết đặt ra là có cần thiết phải kiểm soát chặt nồng độ ĐH ở bệnh nhân NMCT cấp có TĐH hay không? và làm thế nào để kiểm soát được đường huyết ở BN NMCT cấp có TĐH? và kiểm soát chặt nồng độ ĐH có ngăn ngõa được các biến chứng của TĐH, làm giảm tỷ lệ tử vong còng nh giảm được thời gian điều trị cho BN NMCT cấp có TĐH hay không? Nhiều công trình nghiên cứu trong những năm gần đây, đã được công

bố về mối tương quan chặt chẽ giữa tăng đường huyết với tiến triển, tiên

lượng và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân Trong các nghiên cứu này, các tác giả

đã nhấn mạnh vai trò của insulin và việc kiểm soát chặt đường huyết Sử dông insulin để sử trí cấp cứu tình trạng TĐH được nhiều tác giả chấp nhận Nhiều tác giả coi insulin không đơn thuần là thuốc kiểm soát TĐH mà insulin còn

là một thuốc điều trị tim mạch thực thụ ở BN NMCT cấp [2], 48], 144], 155], 173] Tuy vậy, đường dùng, phác đồ sử dụng insulin, mức ĐH cần phải kiểm soát để giúp cải thiện tiên lượng cho BN và quy trình kiểm soát ĐH như thế nào vẫn còn nhiều ý kiến chưa thống nhất [2],[48],[144],[155],[173]

Ở Việt Nam có nhiều tác giả nghiên cứu về TĐH ở bệnh nhân cấp cứu [2],[3],[6],[7],[11],[22],[48] Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đạt Anh (2004)

sử dụng insulin liều chia nhá (sliding scale) kiểu bolus TM cho BN cấp cứu

có TĐH thấy các BN có TĐH dù là TĐH do ĐTĐ hay TĐH do stress đều có tiên lượng xấu hơn nhóm BN cấp cứu không có TĐH, sử dụng insulin để kiểm soát chặt nồng độ ĐH mang lại một tiên lượng tốt hơn Tác giả Nguyễn Anh Tuấn (2005) sử dụng insulin truyền TM cho các BN vào cấp cứu được phát hiện có TĐH thấy truyền insulin TM kiểm soát ĐH tốt hơn và Ýt gặp các biến chứng Nghiên cứu sử dụng HbA1c, fructosamine để phân biệt giữa tình trạng TĐH do stress với TĐH do bệnh ĐTĐ nhưng chưa được chẩn đoán

đã được nhiều tác giả báo cáo [2],[15],[27] Tuy vậy, vẫn còn Ýt các nghiên cứu về đánh giá các hậu quả của TĐH ở BN NMCT cấp và quy trình kiểm soát TĐH ở BN NMCT cấp được phát hiện khi vào cấp cứu Và cũng chưa có phác đồ thống nhất sử dụng insulin cho tình trạng TĐH ở BN NMCT cấp

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hoá sinh và điều trị tăng đường huyết ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp" với

mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số thay đổi hoá sinh ở bệnh nhân NMCT cấp vào cấp cứu có tăng đường huyết

2 Tìm hiểu mối liên quan của tăng đường huyết với tiến triển và tiên ượng của bệnh nhân NMCT cấp.

l-3 Đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết theo đích của phác đồ truyền insulin tĩnh mạch ở bệnh nhân NMCT cấp có tăng đường huyết

Chương 1

Tổng quan

1.1 Đại cương Nhồi máu cơ tim cấp

Hệ thống động mạch vành nuôi dưỡng cơ tim gồm ĐMV trái (Left main Coronary Artery - LCA) và ĐMV phải (Right Coronary Artery - RCA) ĐMV trái chia ra 2 nhánh lớn là nhánh liên thất trước (Left Anterior Descending - LAD) và nhánh mũ (Left Circumflex - LCx) Do vậy người ta thường gọi là 3 thân ĐMV để nuôi cơ tim

Yếu tè nguy cơ của NMCT cấp được đề cập là tuổi cao, giới nam, nghiện thuốc lá, tăng cholesterol hoặc triglycerid, ĐTĐ, tăng HA và tiền sử gia đình.NMCT thường là hậu quả của sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặc nhiều nhánh ĐMV gây ra thiếu máu đột ngột cho cơ tim và làm hoại tử vùng cơ tim

do nhánh ĐMV đó tưới máu Nguyên nhân thường gặp gây NMCT cấp là do

sự nứt vỡ của mảng xơ vữa Sự nứt vỡ này làm máu tiếp xúc với màng đáy gây ngưng tập tiểu cầu, fibrin tích tụ lại, hình thành cục máu đông làm tắc nghẽn động mạch vành Nếu mạch vành bị tắc nghẽn hoàn toàn trong vòng 4-6 giờ sẽ dẫn đến hoại tử cơ tim không hồi phục, nhưng nếu tái tưới máu được trong giai đoạn này thì có thể giảm được biến chứng và giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân

Yếu tố gây tắc thường liên quan đến mảng vữa xơ ĐM Nhưng trên thực

tế, nếu mảng xơ vữa phát triển âm thầm gây hẹp dần sau một thời gian dài mới gây tắc hoàn toàn ĐMV lại không gây ra triệu chứng của NMCT cấp (Chronic Total Occlusion - CTO), vì đã có quá trình thích nghi và đã có sự hỗ

trợ của các nhánh tuần hoàn bàng hệ Nh vậy cơ chế của NMCT cấp là do sự nứt vỡ của mảng xơ vữa làm hình thành huyết khối gây lấp, tắc cấp toàn bộ lòng mạch của một hay nhiều nhánh của ĐMV Nếu mảng vữa xơ và cục máu đông chưa lấp kín toàn bộ lòng mạch, khi đó là bệnh cảnh của cơn đau thắt ngực không ổn định trên lâm sàng [21],[41],[182] Trước đây người ta chia NMCT thành 2 typ là NMCT xuyên thành (transmural) và NMCT dưới nội tâm mạc (subendocardial), năm 2007 hội tim Mỹ đưa ra phân loại NMCT gồm 5 typ: Typ 1: là typ thường gặp như mô tả ở trên, thiếu máu cơ tim liên quan đến sự nứt vỡ của mảng vữa xơ Typ 2: Do tăng nhu cầu oxy hay giảm khả năng cung cấp nh do co thắt mạch, thiếu máu, loạn nhịp cấp, tăng hoặc giảm HA Typ 3: Là đột tử liên quan đến tim mạch bao gồm ngừng tuần hoàn liên quan với những dấu hiệu gợi ý thiếu máu cơ tim trước đó hoặc có bằng chứng huyết khối ĐMV mới trên kết quả chụp mạch hay giải phẫu bệnh (autopsy) Typ 4 liên quan với can thiệp ĐMV gồm 2 dưới nhóm: 4a: NMCT liên quan víi kỹ thuật can thiệp ĐMV (PCI), 4b: NMCT liên quan đến huyết khối gây tắc stent Typ 5: NMCT liên quan với kỹ thuật phẫu thuật làm cầu nối (CABG)

Về lâm sàng NMCT cấp thường được bắt đầu bằng cơn đau thắt ngực điển hình: BN có cảm giác đau như bóp nghẹt phía sau xương ức, hoặc hơi lệch sang trái, hướng lan thường lên vai trái và mặt trong tay trái có khi lan đến tận ngón tay Một số trường hợp đau có khi lan lên cổ, cằm, vai, sau lưng, tay phải hoặc đau vùng thượng vị Nói chung cơn đau có tính chất giống với cơn đau thắt ngực nhưng kéo dài hơn, thường trên 20 phút và không đỡ khi dùng nitrate Một số trường hợp NMCT mà BN không đau hoặc đau rất Ýt (NMCT thầm lặng) nhóm này hay gặp ở BN sau mổ, người già, bệnh nhân tiểu đường, Các triệu chứng khác đi kèm thường gặp là: BN hốt hoảng, vật

vã, khó thở, vã mồ hôi, nôn hoặc buồn nôn, lú lẫn Đột tử cũng là một trong những thể hay gặp của NMCT cấp

Khám thực thể trong NMCT cấp thường Ýt có giá trị cho chẩn đoán xác định, nhưng rất quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt và phát hiện các biến chứng, tiên lượng và theo dõi BN Những triệu chứng hay gặp là nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, tiếng ngựa phi, HA có thể tăng hoặc tụt, xuất hiện tiếng thổi mới ở tim, có thể có các rối loạn nhịp, nghe phổi có thể thấy ran Èm, các dấu hiệu của suy tim, phù phổi cấp Sau vài ngày có thể thấy tiếng cọ màng tim (hội chứng Dressler)

1.1.1 Các xét nghiệm thường sử dụng trong chẩn đóan và theo dõi BN nhồi máu cơ tim:

Các tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp trên điện tâm đồ là:

- Xuất hiện sóng Q mới (rộng Ýt nhất 30 ms và sâu 0,20 mV) ở Ýt nhất 2 chuyển đạo trong số các miền chuyển đạo sau: D2, D3 và aVF; V1 đến V6; D1 và aVL Hoặc,

- Xuất hiện đoạn ST chênh lên hoặc chênh xuống (> 0,10 mV) ở Ýt nhất 2 chuyển đạo trong số các miền chuyển đạo nói trên Hoặc,

- Sự xuất hiện mới bloc nhánh trái hoàn toàn trong bệnh cảnh lâm sàng nói trên

Cần lưu ý là sóng Q thường xuất hiện sau 8-12 giê, tuy nhiên một số

trường hợp không có sóng Q mà chỉ có biến đổi của đoạn ST (NMCT không

Q - hay NMCT dưới nội tâm mạc) Trong NMCT thất phải có thể không thấy những biến đổi ở các chuyển đạo thông thường, khi đó cần phải làm thêm các chuyển đạo V3R đến V6R sẽ thấy những biến đổi này

1.1.1.2 Enzym Creatine kinase (CK): có 3 iso enzym của nhóm này là

MB, MM, BB đại diện cho cơ tim, cơ vân và não Bình thường

CK-MB chiếm khoảng < 5% lượng CK toàn phần (bình thường CK toàn phần

trong huyết thanh từ 24 - 190 U/l ở 37oC và CK-MB < 24 U/l) CK-MB tăng

từ 3-12 giê sau nhồi máu, đỉnh ở khoảng 24 giờ và trở về bình thường sau

48-72 giờ Cần chú ý là CK-MB có thể tăng trong một số trường hợp khác như viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, sau mổ tim, sau sốc điện, tăng Ýt hơn trong một số bệnh khác như chấn thương sọ não, tiêu cơ vân, bệnh viêm cơ, suy thận mạn,

1.1.1.3 Troponin: bao gồm Troponin I và T, là hai loại enzym có giá trị cao

giúp chẩn đoán vì khá đặc hiệu cho cơ tim, hơn nữa nó còn có giá trị tiên ượng bệnh Nồng độ của enzym này bắt đầu tăng từ 3-12 giê sau NMCT, đạt đỉnh ở 24-48 giờ và tăng kéo dài trong 5-14 ngày Troponin I và T hiện tại được sử dụng rộng rãi và thường quy trong chẩn đoán, theo dõi và phân biệt NMCT cấp

l-1.1.1.4 Lactate dehydrogenase (LDH): LDH có 5 iso enzym, nồng độ LDH

tăng từ 8-12 giê sau NMCT cấp, đạt đỉnh ở 24-48 giờ và kéo dài 10-14 ngày,

độ đặc hiệu của LDH không cao nên trên thực tế Ýt sử dụng

1.1.1.5 Các Transaminase AST và ALT: Ýt đặc hiệu cho cơ tim, hiện tại

còng Ýt sử dụng trong chẩn đoán NMCT cấp

1.1.1.6 Các XN khác:

XN đường máu là rất quan trọng, tác giả Norhamma (2002) thấy có tới

>50% bệnh nhân NMCT cấp có TĐH lần đầu tiên được phát hiện trong đó có 35% BN bị ĐTĐ được chứng minh sau đó [189]

XN công thức máu: Thường thấy tăng bạch cầu xuất hiện vài giờ sau NMCT cấp Đạt đỉnh trong 2-4 ngày và trở về giới hạn bình thường trong vòng 1 tuần Tốc độ máu lắng tăng trên giới hạn bình thường trong vòng 3 ngày và tiếp tục giữ ở mức cao trong vòng vài tuần Những biểu hiện này là hậu quả của tình trạng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS)

Chụp Xquang phổi tại giường có thể thấy hình ảnh các bệnh lý giúp chẩn đoán phân biệt như phình tách động mạch chủ, tràn khí màng phổi hoặc có thể thấy các biến chứng của NMCT đặc biệt là phù phổi cấp, và suy tim cấp

1.1.1.7 Siêu âm tim:

Siêu âm tim trong NMCT cấp là một XN rất quan trọng, giúp chẩn đoán

và tiên lượng, đặc biệt trong những thể NMCT không Q hoặc có bloc nhánh Hình ảnh siêu âm là rối loạn vận động vùng cơ tim liên quan đến vị trí nhồi máu Siêu âm tim còn giúp đánh giá chức năng thất trái, các biến chứng cơ học của NMCT như thủng vách tim, hở van tim do đứt dây chằng, dịch màng tim, huyết khối trong buồng tim,

1.1.1.8 Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim: thường không cần dùng trong

giai đoạn NMCT cấp Thăm dò này rất có Ých ở giai đoạn sau để đánh giá khả năng sống sót của cơ tim giúp cho chỉ định các biện pháp can thiệp mạch vành

1.1.2 Chẩn đoán xác định

- Đau thắt ngực kéo dài trên 20 phót

- Điện tâm đồ: Có sóng Q, ST chênh, bloc nhánh trái hoàn toàn

- Tăng men tim: Troponin, CK-MB,

Chẩn đoán xác định khi có ≥ 2 tiêu chuẩn trên

- Bổ xung chẩn đoán bằng siêu âm tim trong các trường hợp khó, các tiêu chuẩn trên không đủ xác định chẩn đoán

1.1.3 Chẩn đoán phân biệt

Viêm màng ngoài tim: Đau ngực thường liên tục và có cảm giác rát,

đau thay đổi theo tư thế và nhịp thở, thường đau tăng khi nằm ngửa Có thể có

ST chênh lên nhưng chênh đồng hướng ở các chuyển đạo trước tim và không

có hình ảnh soi gương Siêu âm có thể giúp Ých cho chẩn đoán

Viêm cơ tim cấp: chẩn đoán phân biệt rất khó vì các triệu chứng lâm

sàng và điện tim khá giống NMCT Bệnh sử và khám lâm sàng có thể phát hiện bệnh cảnh nhiễm trùng (đặc biệt là virus) và siêu âm tim cho thấy giảm vận động đồng đều các thành tim giúp thêm chẩn đoán phân biệt

Tách thành động mạch chủ (ĐMC): trường hợp điển hình bệnh nhân

đau dữ dội lan ra phía sau lưng Nhiều khi tách thành ĐMC cũng gây ra

NMCT khi nó ảnh hưởng đến ĐMC lên và gốc ĐMC Siêu âm tim có thể thấy

hình ảnh tách thành ĐMC nếu ở ĐMC lên Siêu âm qua thực quản có độ đặc hiệu cao hơn Chụp cắt lớp vi tính (CT scan) hoặc chụp cộng hưởng từ giúp chẩn đoán xác định.

Nhồi máu phổi: Thường gặp là khó thở đột ngột, đau ngực, có khi thấy

phù phổi Điện tim là hình ảnh tâm phế cấp với S1 Q3 (S sâu ở DI và Q sâu ở DIII) Chụp xquang tim phổi có thể thấy hình ảnh đám mờ ở phổi hình cánh bướm từ rốn phổi, siêu âm tim không thấy rối loạn vận động vùng

Các cấp cứu ổ bụng: Như thủng dạ dày, cơn đau dạ dày cấp, viêm tuỵ

cấp, viêm túi mật, giun chui ống mật trong một số trường hợp cũng cần phải phân biệt với NMCT cấp sau dưới hoặc thất phải

1.1.4 Điều trị NMCT cấp:

1.1.4.1 Các biện pháp chung cÊp cứu ban đầu:

- Đặt bệnh nhân nằm đầu cao tại chỗ hạn chế để BN vận động

- Thở ô xy mũi, nếu suy hô hấp nặng cần phải đặt nội khí quản và bóp bóng ambu với oxy, khi chuyển được đến bệnh viện nên cho thở máy

- Giảm đau đầy đủ: làm giảm sự tăng tiết cathecholamin trong máu và góp phần làm giảm nhu cầu ô xy cơ tim Morphin là thuốc thường được lựa chọn, liều dùng từ 2- 4 mg tiêm tĩnh mạch, nhắc lại sau 5-10 phút nếu BN vẫn đau Chú ý nhịp thở của BN và nhịp tim Nếu gây nhịp chậm có thể cho Atropin 0,5 mg tiêm TM

- Nitroglycerin có thể dùng dạng ngậm dưới lưỡi, nhắc lại sau mỗi 5 phót, trường hợp cần thiết có thể dùng đường TM (phù phổi cấp), cần chú ý theo dõi HA của bệnh nhân Nếu nghi ngờ NMCT thất phải hoặc bệnh nhân tụt HA thì không dùng nitroglycerin, khi đó cần sử dụng thuốc vận mạch phù hợp như dobutamin, phải có kế hoạch kiểm soát huyết động, kiểm soát tình trạng suy tim

- Phát hiện sớm các loạn nhịp tim để sử trí cấp cứu ngay, đặc biệt là các NTT thất nguy hiểm mới xuất hiện, cơn nhịp nhanh, rung thất,

- Cho sớm các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu như aspirin và

clopidogrel đường uống với liều nạp (loading dose) Với aspirin cho 160 -

325 mg (thường dùng 300 mg), có thể dùng aspirin dạng tiêm TM Clopidogrel cho 300 mg (4 viên 75 mg) nếu sau đó BN được thực hiện kỹ thuật tiêu huyết khối (thrombolysis), cho 300 - 600 mg (4 - 8 viên 75 mg) nếu sau đó BN được can thiệp ĐMV, liều 75 mg/ngày (1 viên) là liều điều trị duy trì Nhiều nghiên cứu đã đưa ra bằng chứng phối hợp giữa aspirin và clopidogrel hoặc ticlopidin làm giảm tỷ lệ tử vong

- Thuốc chống đông: Heparin thường được sử dụng bằng cách tiêm bolus

TM liều 65-70 UI/kg sau đó duy trì liều 15-18 UI/kg/giờ Heparin rất quan trọng khi phối hợp với các thuốc tiêu huyết khối hoặc can thiệp ĐMV cấp Cần chỉnh liều heparin theo thời gian APTT sao cho gấp 1,5 thời gian chứng Các thuốc chống đông heparin trọng lượng phân tử nhỏ (như enoxaparin, fraxiparin, ) cũng được chấp nhận sử dụng do hiệu quả được coi là tương dương như heparin thường

- Thuốc chẹn beta giao cảm: Các nghiên cứu đều thấy các thuốc chẹn beta làm giảm tỷ lệ tử vong của BN NMCT cấp Thuốc thường dùng là Metoprolol tiêm TM 5 mg sau đó nhắc lại mỗi 5 phót cho đến tổng liều là 15

mg, trong khi đó bắt đầu cho dùng đường uống 25-50 mg Các thuốc khác có thể dùng là atenolol, esmolol Tuy vậy, không dùng các thuốc này nếu BN có dấu hiệu suy tim nặng, nhịp tim chậm dưới 60 chu kỳ/phút, HA tâm thu dưới

90 mmHg, bloc nhĩ thất độ cao, bệnh phổi tắc nghẽn, Các thuốc nhóm statine đường uống cũng được cho sớm do hiệu quả chống viêm và ổn định mảng vữa xơ

- Kiểm soát đường huyết: Năm 2008 hội tim mạch Mỹ đưa ra khái niệm tăng đường huyết ở BN NMCT cấp khi nồng độ đường trong huyết tương BN lớn hơn 7,8 mmol/L(140 mg/dL), khi nồng độ ĐH lớn hơn 10 mmol/L(180 mg/dL) nên dùng insulin để kiểm soát ĐH Kiểm soát đường huyết được coi như kiểm soát một chức năng sống rất quan trọng của BN nhồi máu cơ tim

cấp và insulin được coi như một liệu pháp điều trị nền cơ bản [117],[122],[124], [136],[152].

1.1.4.2 Các biện pháp điều trị tái tưới máu

Trên thực tế lâm sàng ngườii ta thường sử dụng các phương pháp điều trị tái tưới máu là dùng thuốc tiêu huyết khối, can thiệp động mạch vành (nong, đặt stent) và phẫu thuật làm cầu nối chủ-vành

1.1.4.3 Điều trị tái tưới máu bằng các thuốc tiêu huyết khối

Là phương pháp dễ thực hiện nên được lựa chọn hàng đầu, đã có nhiều thử nghiệm chứng minh thuốc này làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do NMCT cấp, nó chính là kỷ nguyên thứ hai trong điều trị NMCT cấp sau sù ra đời của các CCU Chỉ định thuốc tiêu huyết khối phải sớm trong 6 giờ đầu Tuy vậy cần phải tuân thủ các chống chỉ định tương đối và tuyệt đối của các thuốc tiêu huyết khối

1.1.4.4 Can thiệp động mạch vành cấp cứu

Mặc dù thuốc tiêu huyết khối là tiến bộ đáng kể, nhưng do nhiều chống chỉ định nên tỷ lệ BN được dùng thuốc tiêu huyết khối không cao Nhiều nghiên cứu chứng minh tính ưu việt của can thiệp động mạch vành trong giai đoạn cấp (can thiệp ĐMV thì đầu) phối hợp chụp ĐMV với nong ĐMV và đặt giá đỡ ĐMV (đặt stent) vừa giúp chẩn đóan và điều trị triệt để nguyên nhân Tuy nhiên nó phụ thuộc nhiều vào trang thiết bị và kinh nghiệm của người làm kỹ thuật can thiệp

Can thiệp ĐMV cấp được chỉ định cho những BN có chống chỉ định của thuốc tiêu huyết khối hoặc có tình trạng huyết động không ổn định, hoặc sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối mà BN vẫn còn đau ngực, lâm sàng không ổn định, điện tâm đồ ST vẫn chênh lên

1.1.4.5 Phẫu thuật làm cầu nối chủ - vành cấp cứu

Được chỉ định khi BN đau ngực tái phát sau dùng thuốc tiêu huyết khối

mà không có chỉ định can thiệp ĐMV hoặc đã can thiệp ĐMV thất bại, hoặc

BN có những biến chứng cơ học

1.1.4.6 Chế độ vận động và sinh hoạt

Bất động tại giường trong giai đoạn cấp hoặc chưa ổn định, khi tình trạng bệnh nhân ổn định hết đau ngực cho bệnh nhân ngồi dậy, tập vận động tại giường, an thần, chống táo bón

1.1.5 Biến chứng của NMCT cấp

Loạn nhịp nhanh

Nhịp nhanh xoang là dấu hiệu tiên lượng xấu chứng tỏ có suy chức năng thất Ngoại tâm thu thất đơn giản (<10%) không cần phải điều trị, ngoại tâm thu thất phức tạp, nhịp nhanh thất cho truyền lidocain TM, nhịp tự thất gia tốc

là loạn nhịp thường gặp sau khi tái tưới máu, thường lành tính, không cần phải điều trị

Loạn nhịp chậm

Block nhĩ thất cấp 2 điều trị bằng đặt máy tạo nhịp tạm thời hoặc atropin nếu huyết động ổn định Block nhĩ thất cấp 3 liên quan đến NMCT thành sau cần phải đặt tạo nhịp tạm thời cấp cứu

Biến chứng van tim

Xuất hiện khi nhồi máu vùng cột cơ dẫn đến hở hai lá Hậu quả là phù phổi và tụt huyết áp, thường đáp ứng kém với điều trị nội khoa hoặc tiêu huyết khối Nên chụp mạch và nong mạch vành hoặc phẫu thuật làm cầu nối chủ vành cấp cứu cho bệnh nhân

Nhồi máu cơ tim thất phải

Triệu chứng suy tim phải nổi bật, thường kết hợp nhồi máu cơ tim sau dưới (DII, DIII , aVF ), thường có rối loạn nhịp nhĩ: rung nhĩ, flutter nhĩ ST chênh lên tại V3R, V4R

1.1.6.Tiên lượng của bệnh nhân NMCT cấp

- Tuổi: tuổi càng cao tiên lượng càng nặng

Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày (%)

1.2 Điều hòa nồng độ đường Huyết trong điều kiện bình thường

Trong điều kiện bình thường, cơ thể duy trì ổn định nồng độ ĐH để đảm bảo chức năng của các cơ quan và các quá trình chuyển hóa trong cơ thể Quá trình kiểm soát đảm bảo nồng độ ĐH bình thường có sự tham gia của rất nhiều yếu tố trong cơ thể [2],[8],[30],[158] Do đó, nếu TĐH sẽ dẫn tới các thay đổi bất lợi cho các hoạt động bình thường của các cơ quan, sù thay đổi này có thể làm biến đổi cấu trúc và chức năng của các cơ quan, có thể đưa đến những rối loạn nghiêm trọng cho cơ thể Mặt khác, nếu hạ đường huyết cũng

có thể gây ra những rối loạn nguy hiểm cho cơ thể nếu không được xử trí kịp thời [2],[48],[84]

1.2.1 Sù vận chuyển glucose vào trong tế bào

Cơ chế vận chuyển glucose vào trong tế bào là vận chuyển chủ động, glucosse có thể được vận chuyển qua màng tế bào với tốc độ nhanh và ngược

chiều với gradient nồng độ nhờ gắn glucose với một chất mang (chất vận chuyển), sự gắn này làm tăng khả năng tan trong mỡ, khiến phân tử glucose di chuyển được qua màng tế bào [2],[32] Người ta thấy có hai nhóm chất mang glucose là nhóm chất mang nằm trong tế bào ở diềm bàn trải của thành ruột,

có 2 trung tâm kết hợp là Na+ và glucose làm tăng cường sự vận chuyển của glucose (glucose transporter) được gọi là các GLUT và các chất mang glucose hoạt động theo cơ chế liên quan với bơm Na+ - ATPase có vai trò thuỷ phân ATP cung cấp năng lượng bảo đảm cho sự vận chuyển của ion Na+ qua màng đáy của tế bào để giữ cho nồng độ natri trong tế bào luôn luôn ở mức thấp [2],[19],[137]

Protein vận chuyển chủ động và làm tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào chính là các GLUT (Glucose Transporter), GLUT có mặt ở hầu hết các tế bào trong cơ thể, có tới 12 GLUT từ GLUT1 đến GLUT12 được chia làm 3 nhóm, nhóm 1 là nhóm có ái lực gắn với glucose cao (High-affinity binding protein) gồm GLUT1, GLUT3, GLUT4, nhóm 2 có ái lực gắn kém với glucose (Very low affinity for glucose) chủ yếu vận chuyển fructose gồm GLUT2, GLUT5, GLUT7, GLUT9, GLUT11, nhóm 3 thấy chủ yếu ở cơ gồm GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT12 Có 5 GLUT đã được biết rõ là GLUT1 đÕn GLUT5 Các GLUT này có thể phụ thuộc hay không phụ thuộc vào insulin [2],[165]

Hình 1.1 Các loại GLUT (Glucose Transporter Family)– Stuart Wood (2000)

Các GLUT không phụ thuộc insulin (insulin-independent transporter):

GLUT1: Được thấy trong tất cả các tế bào, chịu trách nhiệm vận chuyển glucose qua hàng rào máu não và hồng cầu GLUT2: Có chủ yÕu ở gan và

các TB beta tuỵ, có ái lực thấp nên giúp các TB bêta đảo tuỵ và TB gan rất

nhạy cảm với nồng độ glucose GLUT3: Có ái lực cao nhất với glucose, có

nhiều ở các tế bào thần kinh, ruột và thận, có vai trò quan trọng trong sự đồng vận chuyển cùng chiều với natri và glucose tại ruột non và ống lượn gần của thận [2],[32],[165]

GLUT4 là một protein vận chuyển glucose phụ thuộc insulin rất quan trọng đối với cơ tim, GLUT 4 có nhiều ở cơ và mô mỡ Insulin làm GLUT4

di chuyển từ các túi bên trong tế bào tới màng tế bào để vận chuyển glucose Đồng thời insulin cũng làm tăng hoạt tính của GLUT4 [2],[32],[48].[165].GLUT5 thấy chủ yếu ở diễm bàn chải của hỗng và hồi tràng Đây là một protein vận chuyển fructose và chịu trách nhiệm đối với hấp thu fructose

1.2.2 Vai trò của gan trong việc điều hòa nồng độ đường huyết

Gan có vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa nồng độ ĐH vì gan là

cơ quan chính sản xuất glucose tù do từ glycogen thông qua con đường thoái giáng glycogen [8],[158] Trong điều kiện bình thường, sau bữa ăn do glucose được hấp thu nhiều, gây ức chế quá trình sản xuất glucose nội sinh và kích thích quá trình sử dụng glucose của gan, cơ vân và mô mỡ [8],[158] Do đó, glucose mới được hấp thu vào được tăng cường thoái giáng để đưa nồng độ

ĐH dần trở lại mức ổn định nh ở giai đoạn sau hấp thu [158] Hoạt động thể lực làm tăng sử dụng glucose của cơ vân, để đáp ứng với yêu cầu sử dụng tăng lên này, gan sẽ tăng cường quá trình tham gia vào sản xuất glucose nội sinh nhằm duy trì nồng độ glucose huyết tương trong giới hạn bình thường Nếu hoạt động thể lực quá mức, tốc độ sử dụng glucose vượt quá khả năng sản xuất có thể làm giảm nồng độ glucose huyết tương [158],[162],[188]

1.2.3 Các yếu tố tham gia điều hoà nồng độ ĐH

Có nhiều yếu tố tham gia vào quá trình điều hoà nồng độ ĐH như các hormon, yếu tố thần kinh, Trong sè các hormon tham gia vào quá trình điều hoà nồng độ ĐH như insulin, glucagon, adrenalin, cortisol và hormon tăng trưởng (GH) thì chỉ có insulin là hormon duy nhất có tác dụng làm giảm ĐH Trong điều kiện bình thường các hormone được điều tiết theo yêu cầu của cơ thể và giúp duy trì nồng độ ĐH ổn định Trong tình trạng cấp cứu của NMCT cấp các hormone này được giải phóng vào máu gần như mất kiểm soát, dẫn đến nhiều rối loạn nghiêm trọng, làm nặng nề thêm tình trạng bệnh lý cấp cứu [2],[8],[32],[158]

1.2.3.1 Vai trò của insulin trong điều hoà ĐH

Insulin được các tế bào bêta của tiểu đảo tụy tiết ra dưới dạng tiền chất là proinsulin Proinsulin sau đó được tách ra thành insulin cùng với một peptid

là peptid C Cả insulin và peptid C được tích trữ trong các tế bào bêta Khi

có tình trạng TĐH, insulin được giải phóng vào máu để thực hiện tác dụng trên chuyển hoá carbohydrat ở gan cũng như trên các mô cơ quan [32],[162] Các thụ thể insulin (insulin receptor) trên bề mặt màng tế bào sẽ quyết định tác dụng của insulin, số lượng thụ thể và khả năng dung nạp với insulin rất thay đổi tuỳ theo nồng độ insulin máu Insulin có tác động khá mạnh mẽ trên các mô cơ quan như cơ vân, gan và mô mỡ [8],[179] Về cơ chế tác dụng, người ta thấy rằng lúc đầu insulin gắn với các thụ thể (insulin receptor) trên

bề mặt màng tế bào, sau đó insulin kích thích vận chuyển glucose qua màng thông qua cơ chế phosphoryl hóa màng tế bào, trong tế bào insulin kích thích GLUT- 4 để tăng cường vận chuyển glucose vào trong tế bào, insulin còn ức chế quá trình tân tạo glucose và kích thích tổng hợp glycogen từ glucose [32],[158],[179]

Hình 1.2 Vai trò của insulin và GLUT 4 trong việc vận chuyển glucose qua màng tế bào - Timothy Johnson- Medical Editor of ABC News -2008

Ngoài tác dụng trên chuyển hoá glucose, insulin còn có tác dụng làm tăng tổng hợp mô mỡ, ức chế thoái giáng lipid và làm tăng tổng hợp protein [158],[179]

1.2.3.2 Vai trò của các hormon gây TĐH

Có nhiều loại hormone gây TĐH, có 4 hormon thường được đề cập là glucagon, adrenalin, hormon tăng trưởng (GH) và cortisol

Glucagon: Được các tế bào alpha của đảo tuỵ tiết ra, glucagon có tác

dụng kích thích quá trình thoái giáng glycogen và tân tạo glucose [32] Glucagon chỉ có tác dụng làm TĐH thoáng qua, do glucagon chỉ kích thích ngắn quá trình thoái giáng glycogen Trên động vật thực nghiệm gây tăng glucagon máu kéo dài, cho thấy có sự tăng dần lên của quá trình tân tạo glucose Glucagon gây tăng tân tạo glucose do làm tăng nồng độ AMPc nội tế bào Tuy vậy, sự kích thích này mang tính chất tạm thời do khi tăng nồng độ glucagon máu kéo dài, sản xuất glucose ở gan sẽ trở lại mức cơ sở trong vòng

90 phót [32],[158]

Adrenalin: Tác dụng gây TĐH của adrenalin khá phức tạp do hormon

này vừa kích thích sản xuất và vừa hạn chế sử dụng glucose ở gan Adrenalin

có tác dụng trực tiếp và gián tiếp thông qua cơ chế tác động lên alpha và beta

adrenergic Tác dụng alpha adrenergic gây giảm tiết insulin do đó gây TĐH gián tiếp Tác dụng beta-adrenergic gây tăng tiết glucagon do đó gây TĐH nhưng thường là không đáng kể trong điều kiện bình thường Adrenalin cũng trực tiếp làm tăng giáng hóa glycogen và tân tạo glucose ở gan Giống glucagon, adrenalin có tác dụng sớm làm tăng sản xuất glucose tạm thời, sau

đó tiếp tục kích thích quá trình sản xuất glucose Do adrenalin có tác dụng kéo dài nên tình trạng tăng adrenalin máu kéo dài gây ra tình trạng TĐH kéo dài [32],[158],[162]

Hormon tăng trưởng (GH) và cortisol: Các hormone này tăng trong

thời gian dài sẽ gây ức chế sử dụng glucose và kích thích sản xuất glucose từ quá trình tân tạo glucose Tác dụng gây TĐH của GH và cortisol chỉ biểu hiện

rõ sau vài giờ Tác dụng gây TĐH khi có sự phối hợp giữa các hormone sẽ mạnh hơn so với các tác động của từng hormon riêng lẻ [32],[158],[179]

1.3 Rối loạn chuyển hoá glucose ở BN NMCT cấp

1.3.1 Khái niệm về ĐTĐ, tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ được Tổ chức y tế thế giới (WHO) phê chuẩn năm 1998 [2], [4], [30], [48], [57] Theo tiêu chuẩn này chẩn đoán xác định ĐTĐ cần phải có Ýt nhất một trong các tiêu chuẩn nh sau:

- Nồng độ ĐH trong mẫu máu tĩnh mạch làm ngẫu nhiên ≥ 11,1 mmol/l (hay ≥ 200 mg/dl) phối hợp với các triệu chứng của bệnh ĐTĐ nh đái nhiều, uống nhiều và sút cân không rõ nguyên nhân

- Nồng độ ĐH trong mẫu máu tĩnh mạch lúc đói ≥ 7mmol/l (hay ≥126 mg/dl) Nếu không có triệu chứng lâm sàng của TĐH hay biến chứng chuyển hoá cấp tính của TĐH thì phải làm lại XN nồng độ ĐH lần thứ 2 vào ngày hôm sau

- Kết quả XN nồng độ ĐH 2 giê sau khi làm nghiệm pháp TĐH bằng cách cho BN uống 75 gam đường glucose có mức ĐH ≥11,1 mmol/l (hay ≥

200 mg/dl)

Một số khái niệm về rối loạn chuyển hoá đường:

+ Rối loạn ĐH lúc đói: khi XN nồng độ ĐH lúc đói > 6,1 mmol/l (hay

>110mg/dl) nhưng < 7mmo/l (hay <126 mg/dl)

+ Rối loạn dung nạp glucose: khi kết quả XN nồng độ ĐH 2 giê sau khi làm nghiệm pháp TĐH ở mức ≥ 7,8 mmol/l (hay≥ 140 mg/dl) nhưng < 11,1 mmol/l (hay < 200 mg/dl)

1.3.2 Khái niệm TĐH do stress:

TĐH do stress được hiểu là hậu quả của tình trạng cấp cứu gây nên một

"stress" cho người bệnh, "stress" này tác động lên người bệnh gây giải phóng quá mức các hormon gây TĐH hay còn gọi là hormon đáp ứng với "stress" như glucagon, adrenalin, cortisol và GH, đồng thời cũng làm tăng cao nồng

độ các cytokin Các hormon nói trên gây TĐH do làm tăng sản xuất glucose tại gan, đồng thời làm giảm khả năng sử dụng glucose ở ngoại biên [2], [72], [150] Các cytokin là sản phẩm trung gian hoá học của quá trình đáp ứng viêm cũng làm tăng tiết các hornmon đáp ứng với "stress" Trong tình trạng"stress", nồng độ insulin máu thường không tương xứng với nồng độ ĐH chứng tỏ có tình trạng kháng insulin [2],[150],[155],[157]

1.3.3 Khái niệm về protein gắn đường HbA1c

HbA1c là một phức hợp gắn glucose với hemoglobin, nhờ phản ứng gắn đường (glycated) không cần enzym xúc tác và không thuận nghịch để tạo thành liên kết cetosamine Trong cơ thể, glucose là carbonhydrate chủ yếu gắn với HbA1c, các loại carbonhydrate khác gắn với các loại HbA1 khác Quá trình gắn càng mạnh khi nồng độ ĐH càng cao HbA1c được coi là sự phản ánh của tình trạng ĐH trong vòng từ 6-8 tuần trước đó Trên thực tế, do đời sống của hồng cầu vào khoảng 100 đến 120 ngày nên hemoglobin gắn đường (HbA1c) tồn tại cũng tương đương với khoảng thời gian đó, điều này cũng có nghĩa là nếu xét nghiệm HbA1c cao (trên 7%) thì khả năng gần như chắc chắn bệnh nhân bị ĐTĐ, nhưng nếu xét nghiệm HbA1c thấp (dưới 7%) lại không loại trừ được bệnh nhân bị ĐTĐ, cũng vì vậy mà người ta không sử dụng HbA1c để chẩn đóan ĐTĐ nhưng HbA1c lại là một chỉ số rất quan trọng cho biết bệnh nhân mới bị tăng đường huyết hay bị tăng đường huyết từ

lâu, mặt khác HbA1c cũng là một chỉ số rất quan trong trong việc theo dõi điều trị ĐTĐ lâu dài cho người bệnh Người ta thấy rằng, nếu lấy điểm cắt (cut off) của HbA1c là 5,5%, dưới giá trị này được coi là bình thường, giá trị tăng từ 5,6% đến 6,9% thì tỷ lệ BN rối loạn ĐH lúc đói, rối loạn dung nạp đường và đái tháo đường ngày càng tăng lên [2],[4],[30],[35],[57],[90].

1.3.4 Rối loạn chuyển hoá glucose và hậu quả ở BN NMCT cấp

Tăng tân tạo glucose do "stress" của NMCT cấp cho thấy có tình trạng kháng insulin và giảm tác dụng ức chế của nồng độ glucose huyết[20] Người ta cho rằng tình trạng này do tác dụng của glucagon và các hormon khác gây kích thích liên tục quá trình tân tạo glucose Nh vậy, các quá trình diễn biến làm tăng ĐH nhằm mục đích gì? Nhiều tác giả cho rằng quá trình gây TĐH này nhằm duy trì cung cấp glucose, cung cấp nguyên liệu cho quá trình chống lại các hậu quả do stress gây ra, nhưng việc cung cấp này đã không thực hiện được do tình trạng kháng insulin và rối loạn chuyển hoá

Do đó, trên thực tế tăng ĐH lại gây ra những hậu quả ngược lại rất nghiêm trọng [6], [96], [124], [150]

1.3.4.1 Rối loạn thu nhận glucose ngoại biên

Tình trạng cấp cứu do NMCT cấp gây rối loạn chuyển hoá làm tăng nhu cầu thu nhận glucose của tế bào Theo tác giả Stephen [2004] insulin sẽ tăng cường gắn vào insulin-receptor ở màng tế bào để tăng thu nhận glucose vào tế bào thông qua việc kích thích sự di chuyển của protein vận chuyển trong tế bào tới màng tế bào, insulin cũng làm tăng hoạt tính nội sinh của các protein vận chuyển, tuy vậy cơ chế gây ra quá trình này cũng chưa được hiểu rõ [137], [144] Các hormon gây tăng đường huyết như catecholamine, glucagon lại có tác dụng đối kháng với insulin, do đó làm giảm hoạt tính nội sinh của protein vận chuyển GLUT 4 dẫn tới insulin bị mất vai trò giúp thu nhận glucose ở ngoại biên [96],[124],[146] Bình thường cơ vân thu nhận khoảng 20% lượng glucose của cơ thể, khi bị tăng đường huyết do stress, nhu cầu thu nhận glucose vào tế bào ở ngoại biên tăng tương ứng với mức độ tăng đường huyết nhưng vai trò của insulin đã bị suy giảm, việc thu nhận glucose lúc này

chủ yếu thông qua vai trò của protein vận chuyển khác là GLUT1, người ta cho rằng GLUT1 là yếu tố chủ yếu giúp thu nhận glucose vào tế bào trong đáp ứng stress [85],[96] Nghiên cứu của tác giả Antonio [2004] thấy TNF còng tham gia làm tăng vận chuyển glucose vào các tế bào cơ Một số cytokin cũng được đề cập nh một yếu tố thúc đẩy việc thu nhận glucose Tác giả Stephen (2004) cũng thấy rằng interleukin 1 kích thích vận chuyển glucose trong các nguyên bào sợi thông qua việc tăng cường tổng hợp chất vận chuyển glucose [162]

Nh vậy, tình trạng stress do NMCT cấp gây tăng ĐH làm tăng nhu cầu thu nhận glucose ở ngoại biên Đáp ứng chủ yếu của quá trình này không thông qua insulin mà chủ yếu thực hiện qua trung gian đáp ứng miễn dịch và cytokin Tình trạng này tác động lên hoạt tính nội sinh của protein vận chuyển glucose GLUT - 1 Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để xác định tình trạng stress làm tăng thu nhận glucose ở ngoại biên còn có những cơ chế nào khác tham gia

1.3.4.2 Rối loạn sử dụng glucose ngoại biên

Tình trạng "stress" mạnh do NMCT cấp ức chế quá trình tổng hợp glycogen ở gan và cơ, người ta thấy những BN này có tăng rõ rệt quá trình đường phân, tình trạng này được cho là do thiếu hụt năng lượng TB do rối loạn vi tuần hoàn hoặc là hậu quả của giảm oxy mô [84],[92],[141] Trong tình trạng stress, quá trình đường phân tăng lên do tăng nhu cầu thu nhập glucose vào tế bào, tăng quay vòng ATP và sản xuất AMP vòng làm ức chế enzym phosphofructokinase có tác dụng hạn chế quá trình đường phân [96], [150], [157] Người ta thấy rằng, một số mô cơ quan có tình trạng chuyển hoá rất đặc biệt là ngay trong điều kiện có đủ oxy như mô não, tuỷ thận, niêm mạc đường tiêu hoá, võng mạc và bạch cầu vẫn chuyển hoá glucose thành lactat [96], [141], [158] Một số tác giả cho rằng lactat được tạo bởi con đường đường phân ái khí giúp làm tăng khả năng đáp ứng chuyển hoá bằng cách cung cấp lactate cho các mô khác nhau để tân tạo glucose cung cấp cho TB [141], [158], [162] Tác giả Raffaele(2003) cho rằng lactat có thể thay thế

glucose như một cơ chất oxy hoá trong các tổ chức bị tổn thương, tăng nồng

độ lactat có thể góp phần sửa chữa tổn thương mô thông qua tăng tưới máu cho vùng tổn thương và kích thích tổng hợp collagen của các nguyên bào sợi.Như vậy, tình trạng stress gây tăng phân huỷ glycogen nhằm sử dụng cho quá trình oxy hoá của glucose, tình trạng này có thể nhằm mục đích đáp ứng nhu cầu tăng chuyển hoá tổ chức cơ tim tổn thương liên quan với quá trình sửa chữa tổn thương [150],[157]

1.3.4.4 Rối loạn quá trình tân tạo glucose

Tăng tân tạo glucose do tình trạng stress được coi như một cơ chế giúp đáp ứng nhu cầu glucose của cơ thể Tình trạng tăng cường tái sử dụng lactat

và alanin để tân tạo glucose là một cơ chế quan trọng góp phần làm tăng ĐH trong stress Lactat được giải phóng từ cơ vân và các mô khác tới gan sẽ được

sử dụng để tổng hợp glucose trong chu trình Cori, còn alanine được sử dụng

để tổng hợp glucose trong chu trình glucose- alanine [8],[158] Alanine giải phóng từ cơ vân tăng lên trong stress, khung carbon của alanine là dẫn xuất của pyruvat do chuyển hoá glucose tạo nên Glycerol là một nguồn khác tham gia tân tạo glucose, nó là một nguồn quan trọng tổng hợp glucose khác với lactat và alanine Sù tham gia của glycerol vào tân tạo glucose có thể đóng góp lên tới 20% tổng lượng glucose được tân tạo [32],[84]

Tăng tân tạo glucose do tình trạng stress, cho thấy có tình trạng kháng với tác dụng ức chế của insulin và nồng độ glucose Tình trạng kháng này liên quan tới tác dụng của glucagon, các hormon khác và các chất trung gian viêm cũng có vai trò làm tăng tân tạo glucose [157] Như vậy, phải chăng tình trạng stress gây tăng tân tạo glucose nhằm để duy trì cung cấp glucose cho vùng tổn thương và mô đáp ứng miễn dịch? [162]

1.3.4.5 Ức chế quá trình sinh tổng hợp glycogen

Cơ chế gây ức chế tổng hợp glycogen có thể do các hormon tress gây tăng glucose như adrenalin và glucagon làm tăng quá trình đường phân Mặt khác, ức chế tổng hợp glycogen có thể do ức chế hoạt tính enzym glycogen synthase [162] Vậy phải chăng quá trình ức chế tổng hợp lycogen do tình

trạng stress nhằm để tăng cường việc sản xuất glucose ở gan để duy trì khả năng sử dụng glucose cho các cơ quan phải tiêu thụ glucose? Như vậy, quá trình ức chế tổng hợp glycogen trong cơ vân có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của kháng insulin do stress gây nên[162]

1.3.4.6 Rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin

Các mô cơ vân được cho là vai trò chính gây ra kháng insulin ngoại biên, tình trạng này cũng xảy ra ở các mô cơ quan khác như mô mỡ, mô gan và mô

cơ tim Có hai giả thiết được đề cập về cơ chế liên quan tới kháng insulin đó

là sù suy giảm khả năng gắn với receptor của insulin và các rối loạn xảy ra ở

vị trí sau receptor [92],[124],[150] Về cơ sở sinh lý học, khi insulin gắn vào receptor ở màng tế bào sẽ kích thích quá trình thu nhận glucose và kali vào trong tế bào, khả năng gắn insulin vào receptor ở màng TB không gặp một trở ngại nào Vậy phải chăng giả thuyết về cơ chế kháng insulin ở BN trong tình trạng stress nặng của NMCT cấp xảy ra liên quan đến các rối loạn ở vị trí sau receptor? (Hình 2.4)

Hình 1.3 Cơ chế kháng insulin - Stuart Seale, MD - Dia Care - 2008

Tuy vậy, cơ chế giải thích một cách đầy đủ tình trạng kháng insulin ngoại biên trong bệnh cảnh cấp cứu NMCT cấp gây nên stress vẫn chưa được hiểu rõ Tác giả Lionel [124] thấy các hormon stress gây TĐH nh catecholamin và glucagon làm giảm thu nhận glucose ở các TB bằng cách

làm giảm hoạt tính của protein vận chuyển glucose Mặt khác, sự giảm khả năng sử dụng glucose qua con đường chuyển hoá sau khi được vận chuyển vào trong TB có thể gây kháng insulin do làm tăng nồng độ glucose trong bào tương, tình trạng này sẽ ức chế việc thu nhận glucose do làm giảm gradient nồng độ glucose trong và ngoài tế bào [62],[124],[157]

Tăng tân tạo glucose và kháng insulin làm giảm khả năng sử dụng cả glucose có nguồn gốc nội sinh hoặc ngoại sinh Tăng nồng độ các hormon gây TĐH như glucagon, hormon tăng trưởng, catecholamin và glucocorticoid nguồn gốc nội sinh hay ngoại sinh cùng với tăng nồng độ cytokine, yếu tố hoại tử khối u TNF α và interleukin 1 trong máu hay ở mô cơ quan tạo ra một môi trường chuyển hoá bất lợi, làm cho insulin mất khả năng ức chế quá trình tân tạo glucose tại gan mặc dù có tình trạng TĐH [6],[66],[124] Thực nghiệm cho truyền tĩnh mạch cùng lúc nhiều hormon stress, sau đó ngừng truyền adrenalin nhưng vẫn duy trì truyền TM các hormon khác Người ta thấy rằng, lúc đầu truyền TM các hormon stress làm tăng nồng độ insulin huyết tương, sau đó ngừng truyền adrenalin người ta thấy cải thiện độ nhậy đối với insulin và giảm nồng độ acid béo tự do Kết quả này gợi ý kháng insulin ngoại biên có liên quan với adrenalin [6],[96],[124]

Glucocorticoid cũng được biết là làm suy giảm khả năng thu nhận glucose qua trung gian insulin ở các cơ vân Tình trạng này có thể do ức chế khả năng vận chuyển glucose của GLUT 4 từ kho dự trữ của nó ở trong tế bào Tăng hormon tăng trưởng quá mức cũng ức chế dây truyền tín hiệu insulin ở động vật thực nghiệm, GH làm giảm số lượng các receptor insulin

và làm giảm sự hoạt hoá các receptor này qua quá trình phosphoryl hoá đối với tyrosin Lý giải cho giả thiết này, nhiều tác giả đề cập đến vai trò của CBP (CREB Binding Protein), các tác giả thấy ở người bình thường gan sản xuất glucose trong khi đói để giữ mức ĐH đảm bảo năng lượng cho các hoạt động sống của tế bào Sau khi ăn, tuyến tụy tiết insulin để tăng cường hấp thu glucose vào tế bào Khi insulin được tiết vào máu, gan sẽ ngừng quá trình tân tạo glucose, nhưng ở người bệnh ĐTĐ type 2, gan không nhận được tín hiệu

từ insulin để ngừng hãm quá trình này nên glucose vẫn liên tục được tạo ra, người ta cho rằng rối loạn này do trục trặc thông tin giữa gan và tuyến tụy liên quan đến CBP là protein có nhiệm vụ truyền thông tin tín hiệu để duy trì sản xuất glucose và ngừng hãm bởi insulin [84],[110],[150]

1.4 Tác động của tăng đường huyết ở bn NMCT cấp

Bệnh nhân NMCT có TĐH có nguy cơ làm tăng tử vong và tàn phế cao NMCT cấp làm tăng đáng kể sự chuyển hóa, chính điều này có thể dẫn đến làm TĐH và tăng các acid béo tự do trong huyết tương Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA) đưa ra khuyến cáo xét nghiệm đường máu cho tất cả các BN được chẩn đoán hoặc nghi ngờ hội chứng động mạch vành cấp (ACS) và nên sử dụng insulin truyền TM để kiểm soát ĐH nếu BN có TĐH [62],[150],[152]

Về cơ sở sinh bệnh học, TĐH có thể gây nhiều rối loạn nguy hiểm cho người bệnh nh sau

1.4.1 Tác động của tăng đường huyết lên hệ thống tim mạch

Tình trạng TĐH cấp, gây nhiều tác động xấu cho hệ thống tim mạch như làm suy yếu khả năng bảo vệ của cơ tim khi có tình trạng thiếu máu cơ tim xuất hiện Sự bất lợi đó, làm lan rộng vùng tổn thương nhồi máu Tác giả Stephen và cs (2004) cũng đề cập đến sự giảm tưới máu mạch vành khi có TĐH TĐH cấp làm cản trở thêm tình trạng tưới máu cho các tế bào cơ tim bị tổn thương, dẫn tới làm tăng nguy cơ gây chết tế bào cơ tim Đối với HA, tăng ĐH làm cho việc kiểm soát HA trở nên khó khăn hơn do tăng cathecholamine và các hormon hậu quả của stress Nghiên cứu của tác giả Wong (2008) cho thấy ở nhóm TĐH có kéo dài thời gian QT Những thay đổi trên được cải thiện khi ĐH được kiểm soát Tác giả Marfella (2003) tiến hành thí nghiệm gây TĐH cấp ở người bình thường không có ĐTĐ, kết quả là làm xuất hiện tăng HA tâm thu và HA tâm trương, mạch nhanh lên, tăng nồng độ cathecholamin máu và kéo dài thời gian QT Nhiều tác giả khác cũng chứng minh mối liên quan giữa TĐH với tình trạng tăng độ nhớt máu, tăng HA và tăng nồng độ natriuretic peptide [162],[181]

1.4.2 Tác động của tăng đường huyết đối với nguy cơ gây huyết khối

Tăng ĐH có thể làm rối loạn quá trình đông máu, cầm máu đặc biệt có khả năng gây ra hiện tượng huyết khối Nghiên cứu trên bệnh nhân bị ĐTĐ type 2, thấy có sự tăng hoạt tính của tiểu cầu do tăng hoạt tính sinh học của thromboxan Mặt khác TĐH cũng gây tăng yếu tố von-Willebrand trong huyết tương, điều đó đánh giá sự sản xuất thromboxan A2 Các thay đổi này không thấy trong tình trạng ĐH bình thường Điều này có thể giải thích vì sao tình trạng huyết khối thường gặp ở bệnh nhân có tăng ĐH [162],[181].

1.4.3 Tăng đường huyết và suy chức năng tế bào nội mạc mạch máu

Các TB nội mạc có vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng mạch máu, với chức năng nội tiết các TB nội mạch vừa bài tiết các chất gây co mạch như endothelin-1 vừa bài tiết các chất gây giãn mạch như nitric oxide (NO) để điều hoà trương lực thành mạch và đảm bảo dòng chảy của máu, ngoài ra TB nội mạc còn tiết plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) và endothelium derived tissue plasminogen activator (tPA) là những chất có tác dụng ức chế hay hoạt hoá quá trình tiêu fibrin, người ta thấy rằng TĐH và kháng insulin làm tăng tiết PAI-1khởi động quá trình làm tổn thương và vữa

xơ thành mạch [152],[162],[181]

Trong điều kiện bình thường, tế bào nội mô làm cho lòng mạch ở trạng thái nghỉ, chống huyết khối, chống oxy hoá và chống kết dính của các tế bào máu Khi tế bào nội mô bị tổn thương gây suy giảm chức năng, làm tăng co mạch, tăng tính kết dính tế bào máu với thành mạch gây nguy cơ tăng đông, rối loạn tính thấm của mạch máu, Những cơ chế trên đã phát động cơ chế gây viêm và dẫn tới huyết khối Tình trạng suy chức năng TB nội mô biểu hiện bằng sự rối loạn tiết PAI1, tPA và endothelin1 Kết quả nghiên cứu cho thấy ở mức ĐH 7,9-16,7 mmol/l gây suy chức năng TB nội mô, làm bất hoạt NO Người ta cũng đề cập đến một số cơ chế khác nh kích thích sản xuất ROS (reactive oxygen species) hoặc hoạt hoá bằng những con đường khác Trên thực tế việc sử dụng insulin điều trị TĐH đã làm cải thiện chức năng tế bào nội mô [82],[162]

1.4.4 Tác động của tăng đường huyết lên quá trình viêm

Những thay đổi của mạch máu do TĐH có thể liên quan đến những biến đổi của quá trình viêm Thực nghiệm cho thấy, khi nuôi cấy tế bào máu ngoại biên trong môi trường có nồng độ đường glucose cao (33 mmol/l) trong 6 giờ thấy có sự tăng sản xuất yếu tố IL-6 và yếu tố TNF Điều này chứng tỏ có sự tăng lên của các yếu tố viêm Trong cơ thể người, với mức ĐH 15 mmol/l (270 mg/dl) trong 5 giờ đã thấy có sự tăng sản xuất IL-6, IL- 18 và TNF Sự tăng lên của các yếu tố trên gây ra các tác động có hại cho mạch máu, đặc biệt

là mạch vành Ngoài ra TNF- α còn tham gia gây tổn thương thận do thiếu máu và suy tim xung huyết Mặt khác IL-18 cũng đã được chứng minh là yếu

tố làm mất tính ổn định của các mảng vữa xơ gây ra các hội chứng tắc mạch cấp [63],[82]

Có nhiều bằng chứng gợi ý NMCT liên quan đến quá trình viêm hệ thống và tại chỗ Các TB viêm xâm nhập ở hầu hết các mảng xơ vữa, NMCT

và cơn đau thắt ngực không ổn định sẽ xuất hiện khi có sự tăng đột biến của

TB T hoạt hoá, điều này gợi ý rằng các yếu tố miễn dịch có thể thúc đẩy các biến chứng của mảng vữa xơ hình thành huyết khối và co thắt mạch TĐH do stress có liên quan đến sự xuất hiện của các hoá chất trung gian của các phản ứng viêm miễn dịch và làm cho chức năng của tim xấu hơn [63],[82],[157] Tình trạng viêm cần được giải quyết như thế nào để sửa chữa những rối loạn do nó gây nên? câu trả lời đã khá rõ ràng về việc cần thiết phải kiểm soát TĐH cấp tính và insulin sẽ giữ vai trò chính Bản thân insulin có tác động trực tiếp đối với hậu quả chuyển hóa, đặc biệt làm giảm các acid béo tự do mà chính các acid này liên quan đến việc làm nặng tình trạng lâm sàng và có thể gây độc cho cơ tim Tác giả Wong đã công bố những BN đã biết hoặc không biết đái tháo đường có TĐH trong NMCT, duy trì ĐH bình thường bằng truyền insulin trong 24 giờ đầu thấy tăng protein C phản ứng thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng, tác giả cũng thấy rằng, có sự tương quan giữa mức

ĐH trung bình trong 24 giờ đầu với protein C phản ứng sau 2 ngày nhập viện

Và sự tương quan này chỉ có ở nhóm chứng, thậm chí không có sự tương quan với liều insulin đã dùng Do đó, mặc dù báo cáo này gây nhiều chú ý

nhưng vẫn còn câu hỏi mở về hiệu quả của truyền insulin với việc kiểm soát chặt đường huyết [63],[82],[157].

1.5 Tăng đường huyÕt và tiên lượng của BN NMCT cÊp

1.5.1 Tổn thương cơ tim do tăng đường huyết

TĐH ở BN ĐTĐ hoặc không có ĐTĐ đều có khả năng gây thương tổn cho cơ tim, người ta ghi nhận có Ýt nhất 4 loại biến đổi sinh học ở cơ tim của các BN này đó là: Tổn thương hoạt hóa myosin- ATPase và sự phân phối isoenzym myosin, rối loạn vận chuyển Ca++, tổn thương các thụ thể giao cảm

và phó giao cảm, rối loạn chuyển hóa glucid, lipid ở cơ tim Các tổn thương này có thể đơn độc hay phối hợp làm ảnh hưởng tới chức năng tâm trương và tâm thu, cuối cùng là gây suy chức năng tim

Gần đây người ta chó ý nhiều đến GLUT 4 ở tế bào cơ tim, GLUT 4 là chất vận chuyển glucose qua màng tế bào phụ thuộc insulin Trường hợp thiếu insulin, sẽ làm giảm hoạt động của GLUT 4 dẫn tới việc sử dụng glucose bị hạn chế và có thể làm suy yếu khả năng bù trừ của cơ tim vùng không bị nhồi máu Sự gắn đường không cần enzym của protein do tăng glucose máu mạn tính, góp phần vào tổn thương cơ tim của BN, làm tăng sự cứng của tâm thất cũng nh góp phần làm rối loạn chức năng tâm trương và tâm thu [2],[116],[165] Tác giả Christophe (2007) nghiên cứu quá trình phục hồi chức năng cơ tim sau NMCT cấp ở các BN có TĐH trong khi NMCT cấp thấy khả năng phục hồi kém hơn nhóm BN không có tăng đường huyết (Biểu đồ 1.1)

Biểu đồ 1.1 So sánh khả năng phục hồi thể tích cuối tâm thu (ESV) sau NMCT

cấp theo thời gian giữa nhóm BN có TĐH và không có TĐH khi bị NMCT cấp Christophe Bauters et al-European Heart Journal; 2007;28;546-552.

1.5.2 Tăng ĐH - một chỉ số dự báo tiên lượng của BN NMCT cấp

Tăng đường huyết là một dấu hiệu dự báo cho tổn thương tim nặng nề hơn trong NMCT cấp và nó cũng được coi nh một chỉ số phản ánh tình trạng tổn thương tim Tuy vậy, mức độ TĐH cũng rất thay đổi do rất nhiều yếu tố tác động nh kháng insulin, các hormone gây tăng đường huyết Nhiều nghiên cứu đã coi insuline nh là yếu tố bảo vệ cơ tim, điều đó ủng hộ cho quan điểm

là TĐH stress có tầm quan trọng trong sinh lý bệnh ở BN NMCT Người ta cũng thấy rằng các BN có TĐH do stress đơn thuần có tỷ lệ rối loạn ĐH cao hơn khi không bị stress Các BN có rối loạn ĐH có nguy cơ bị bệnh tim mạch cao hơn các BN có đường huyết bình thường và nếu bị NMCT các BN này sẽ

có tiên lượng xấu hơn do tổn thương ĐMV nặng nề hơn Tuy vậy, nghiên cứu của một số tác giả lại đưa ra nhận xét là các BN có ĐTĐ từ trước khi bị NMCT cấp bị TĐH do stress cũng làm tăng nguy cơ tử vong khi bị NMCT, nhưng nguy cơ này không lớn hơn nhóm BN không có ĐTĐ trước đó nhưng

có TĐH do stress khi vào cấp cứu vì NMCT cấp, các tác giả này lý giải là các bệnh nhân ĐTĐ rất có thể đã dùng insulin để điều trị TĐH trước đó, chính việc điều trị này làm giảm acid béo tự do, kích thích cơ tim thu nhận glucose cho quá trình chuyển hoá yếm khí và giảm đông máu vì giảm sản xuất thromboxan A2 và hoạt tính PAI-1, do đó làm thay đổi nguy cơ tử vong Tuy vậy, các tác giả cũng thấy rằng có nhiều yếu tố đi kèm góp phần làm cho tiên lượng xấu hơn ở bệnh nhân ĐTĐ bị NMCT như bệnh nhân ĐTĐ có chức năng thất kém hơn BN không có ĐTĐ do vậy làm giảm khả năng bù trừ của vùng cơ tim không bị nhồi máu Bên cạnh đó, tỉ lệ mắc THA cao hơn ở BN ĐTĐ cũng góp phần tăng nguy cơ suy chức năng thất trái dẫn tới suy tim xung huyết Như vậy nồng độ ĐH lúc nhập viện và nồng độ ĐH trong thời gian bị NMCT cấp là một chỉ số tiên lượng rất quan trọng của BN NMCT cấp [2],[84],[137],[157]

1.5.3 Tăng đường huyết và kỹ thuật tái tưới máu mạch vành

Kỹ thuật can thiệp ĐMV thì đầu có lợi cho bệnh nhân NMCT cấp có TĐH Tác giả Mak (2000) nghiên cứu trên 104 bệnh nhân NMCT cấp có

TĐH được nong ĐMV và đặt stent thì đầu tác giả thấy nhóm BN TĐH có tỉ lệ huyết khối gây tắc stent cao hơn nhóm không có TĐH (là 18% so với 1%) và

tỷ lệ sống sót sau 12 tháng là 89% so với 99% Nghiên cứu đã chỉ ra cơ chế sinh lý bệnh của TĐH tác động lên bệnh nhân NMCT cũng như hiệu quả của các biện pháp can thiệp hiện nay, cho dù đã có nhiều tiến bộ về điều trị và can thiệp ĐMV, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân có TĐH vẫn cao [3],[114],[129].Mặc dù có sự cải thiện tỉ lệ sống sót nhờ các liệu pháp tái tưới máu, TĐH vẫn là yếu tố độc lập dự báo cho tỉ lệ tử vong Các nghiên cứu đã lý giải tiên lượng xấu ở BN NMCT có TĐH và việc cải thiện tiên lượng cho tình trạng này Một nghiên cứu tiêu sợi huyết trên 40000 BN cho thấy tỉ lệ tử vong trong 30 ngày sau NMCT cấp ở nhóm BN có TĐH là 10,5% so với 6,2% ở

BN không có ĐTH [129]

Các nghiên cứu cũng thấy BN ĐTĐ được can thiệp tái tưới máu muộn hơn so với BN không ĐTĐ, vì các BN có ĐTĐ từ trước có tình trạng giảm cảm giác đau, do đó thường được phát hiện và chẩn đoán muộn hơn [129],[157]

1.5.4 Tăng đường huyết và các biến chứng suy tim xung huyết và sốc tim Tác giả Raffaelle (2003) thấy các BN NMCT cấp có TĐH có nồng độ

troponin máu cao hơn nhóm BN có nồng độ ĐH bình thường Điều này cũng

chứng tỏ là ĐH cao làm tổn thương cơ tim nặng nề hơn.

Mặc dù cơ chế của mối liên quan này vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có bằng chứng về việc sử dụng insuline để kiểm soát ĐH làm giảm tỉ lệ tử vong

ở BN NMCT cấp có TĐH, điều đó cho thấy rằng TĐH không đơn giản chỉ là hiện tượng đáp ứng stress qua trung gian cortisol, GH, glucagon, noradrenaline và tình trạng thiếu insuline làm giảm giáng hóa glucose và tăng acid béo tự do mà còn gây ra những thay đổi làm giảm sức co bóp cơ tim dẫn tới suy chức năng co bóp của cơ tim và kích thích gây các loạn nhịp tim cấp nguy hiểm [6],[98],[157]

Suy tim xung huyết và sốc tim được báo cáo trong 4 nghiên cứu [157] TĐH stress thường kèm theo tăng nguy cơ suy tim xung huyết và sốc tim ở

bệnh nhân NMCT cấp TĐH stress có nguy cơ bị suy tim xung huyết và sốc tim cao hơn gấp 3,1 lần so với nhóm không tăng đường huyết stress Kết quả của nghiên cứu này cho thấy vai trò của nồng độ ĐH ở các BN không có ĐTĐ trước đó [157]

1.5.5 Tăng đường huyết và tỷ lệ tử vong trong NMCT cấp

Ngày càng có nhiều nghiên cứu đề cập tới nồng đé ĐH và tiên lượng của bệnh nhân NMCT cấp Những BN tử vong do NMCT thường có nồng độ đường huyết trung bình cao hơn nhóm sống

Tác giả Timmer (2006) đã nghiên cứu đánh giá vai trò của nồng độ ĐH lúc nhập viện và tỷ lệ tử vong của BN NMCT cấp Nghiên cứu đánh giá 521 bệnh nhân NMCT cấp, nhóm nghiên cứu thu được kết quả như sau (Biểu đồ 1.2):

Biểu đồ 1.2 Liên quan giữa tỷ lệ tử vong sau NMCT cấp và nồng độ ĐH lúc

nhập viện vì NMCT cấp Timmer.JR, et al-Q J Med; 2006; 99; 237 - 243.

Mối quan hệ giữa nồng độ ĐH lúc nhập viện và tỷ lệ tử vong cũng được nhiều tác giả nghiên cứu, tác giả Kosiborod (2009) và cộng sự đã đưa ra kết quả nghiên cứu về tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và một năm của bệnh nhân NMCT cấp liên quan với nồng độ ĐH lúc nhập viện, kết quả cho thấy các BN

có nồng độ ĐH lúc nhập viện vì NMCT cấp càng cao thì tỷ lệ tử vong càng

cao [118]

Nghiên cứu của tác giả Sarah(2000) thấy nhóm bệnh nhân ĐTĐ sống sót sau NMCT cấp có đường máu lúc nhập viện là 16.3 mmol/l và 10,0 mmol/l còn nhóm BN tử vong có đường máu lúc nhập viện là 19,7 mmol/l và 17,9 mmol/l (p < 0.05) Nghiên cứu của tác giả Pomposelli (2004), nghiên cứu của Umpierrez (2004) đều thấy TĐH do bất kỳ nguyên nhân nào cũng là yếu

tố tiên lượng xấu, làm tăng tỷ lệ tử vong Tác giả Umperriez cho rằng bệnh nhân sẽ có tiên lượng tốt hơn nếu với mức ĐH lúc nhập viện là < 7 mmol/l và mức ĐH lấy ngẫu nhiên < 11,1 mmol/l Tác giả Malmberg(2004) tổng kết 11 nghiên cứu về tiên lượng ở bệnh nhân NMCT cấp có TĐH do ĐTĐ hay TĐH

do stress Nguy cơ tương đối cho tỉ lệ tử vong và suy tim được tính toán riêng

rẽ cho nhóm có hay không có ĐTĐ ở từng nghiên cứu và kết quả được kết hợp lại để tính ra yếu tố nguy cơ Kết quả là tỉ lệ tử vong sau NMCT ở bệnh nhân không có ĐTĐ bị tăng đường huyết do stress cao gấp 2,8 lần so với nhóm bệnh nhân không ĐTĐ và không TĐH lúc nhập viện Nhóm có TĐH

do stress lúc nhập viện nguy cơ so với nhóm BN ĐTĐ nhưng không có TĐH lúc nhập viện không có sự khác biệt đáng kể (p>0,1) Biến chứng suy tim xung huyết và sốc tim ở nhóm bệnh nhân TĐH stress cao gấp 3,1 lần so víi nhóm không có TĐH do stress [6],[157]

Vậy điều gì lý giải hiện tượng BN bị TĐH lúc nhập viện vì NMCT lại tăng nguy cơ bị suy tim xung huyết và sốc tim? Có một số cơ chế có thể giải thích như sau:

Đầu tiên, TĐH là sự phản ánh hiện tượng thiếu insulin tương đối dẫn tới hiện tượng tăng phân huỷ lipit làm tăng acid béo lưu hành trong máu, các acid béo tự do bình thường là chất nền có Ých cho cơ tim nhưng trong trường hợp

cơ tim bị thiếu máu nó lại gây tổn thương TB cơ tim, làm rối loạn vận chuyển canxi gây loạn nhịp tim [157]

Thứ hai là, tình trạng thiếu insulin làm hạn chế khả năng thu nhận glucose của tế bào cơ tim, do đó làm giảm khả năng phục hồi của tế bào cơ tim và làm tăng nguy cơ lan rộng của vùng cơ tim tổn thương Một số nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng cũng thấy rõ tầm quan trọng của thiếu insulin,

mà khi dùng insuline cho BN NMCT cấp có TĐH giúp cải thiện tiên lượng [157], [162], [186]

Nghiên cứu của tác giả Bolk(2001) cũng thấy những bệnh nhân NMCT cấp có nồng độ ĐH cao hơn thì có tỷ lệ tử vong trong thời gian cấp cứu và sau khi ra viện có tỷ lệ tử vong cao hơn có ý nghĩa (Biểu đồ 1.3)

Biểu đồ 1.3 Tỷ lệ tử vong liên quan với nồng độ đường huyết Bolk J, et al

Int J Cardiol 2001;79:207–214

Nghiên cứu DIGAMI còng cho một kết quả tương tự, trong nhóm bệnh nhân ĐTĐ bị NMCT được dùng insuline-glucose truyền tĩnh mạch, sau đó tiếp tục chuyển dùng liều tiêm dưới da như điều trị thường qui Kết quả là truyền insuline tĩnh mạch đã làm hạ thấp tỉ lệ tử vong (p = 0,01) Nhóm bệnh nhân có nồng độ đường huyết cao >16,5 mmol/l có nguy cơ tử vong cao hơn 50% so với nhóm vừa (13,0 < ĐH <16,5mmol/l) và thấp (ĐH < 13,0 mmol/l) [124],[157]

TĐH ở BN ĐTĐ còn gây tăng hoạt động tiểu cầu, suy giảm quá trình tiêu sợi huyết nội sinh do đó có thể làm giảm hiệu quả thuốc chống đông Trong pha cấp của NMCT, cơ tim vùng không nhồi máu đáp ứng kém với khả năng tăng động để bù trừ cho vùng tổn thương do đó các BN có ĐTĐ từ trước

sẽ có tiên lượng xấu hơn so với BN không bị ĐTĐ [59],[84],[162]

Như vậy mối quan hệ giữa tăng đường huyết và tiên lượng xấu ở bệnh nhân có hay không có ĐTĐ, đã cho thấy ĐH là yếu tố nguy cơ quan trọng và độc lập cho tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong sau NMCT Như vậy vấn đề là điều chỉnh và kiểm soát thật chặt TĐH cho bệnh nhân NMCT cấp, liệu có cải thiện đích thực tiên lượng cho nhóm bệnh nhân này hay không?

1.6 Insulin và vai trò trong kiểm soát ĐH ở BN NMCT cấp

1.6.1 Insulin

Insulin được tác giả Banting tìm ra từ 1921, insulin có bản chất là một protein gồm 51 acid amin chia làm 2 chuỗi peptid là chuỗi A và chuỗi B Chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin, hai chuỗi này được nối với nhau qua cầu nối disulfur Insulin có trọng lượng phân tử 5808 Dalton Insulin được các TB bêta của đảo tuỵ tiết ra dưới dạng tiền chất là proinsulin Tiền chất này sau đó được cắt ra thành insulin và một peptid nối hay peptid

C Cả insulin và peptid C được chứa trong các hạt của tế bào bêta Khi ĐH tăng, insulin được đưa vào máu để làm giảm nồng độ ĐH, thời gian bán hủy của insulin từ 3 dến 5 phót, insulin bị giáng hóa bởi enzyme insulinase Các thụ thể (receptor) của insulin trên bề mặt màng TB sẽ quyết định tác dụng của insulin Mỗi TB có một số lượng thụ thể insulin nhất định, nhưng con số thụ thể và mức độ nhạy cảm đối với insulin rất thay đổi tuỳ theo nồng độ insulin trong máu Các mô cơ quan chịu tác động mạnh của insulin là mô cơ vân, mô

cơ tim, mô gan và mô mỡ [6],[32],[75],[81]

Cơ chế tác dụng của insulin được thực hiện như sau: Đầu tiên insulin gắn với các thụ thể insulin đặc hiệu trên bề mặt màng TB và bắt đầu khởi động quá trình vận chuyển glucose qua màng TB để vào trong TB Quá trình này liên quan với hiện tượng phosphoryl hoá màng TB [32],[65],[75] Mặt khác insulin còn làm tăng tổng hợp glycogen và làm giảm quá trình tân tạo glucose thông qua việc làm giảm nồng độ AMPc trong TB do ức chế enzym phosphoryl hoá của màng TB [2],[65],[75] Ngoài ra, insulin còn làm tăng khả năng hấp thu, dự trữ và sử dụng glucose của các mô cơ quan như mô mỡ

và mô cơ vân, nhưng nồng độ của insulin trong máu phải đủ cao mới gây được tác động này Ngoài tác dụng trên chuyển hoá glucose, insulin còn làm

tăng tổng hợp mô mỡ, giảm phân huỷ lipid và làm tăng tổng hợp protein [2],[48],[75].

1.6.1.1 Các tác dụng trên chuyển hoá glucose

Đối với glucose, insulin làm tăng thu nhập glucose từ máu vào TB và làm tăng giáng hoá glucose và tổng hợp glycogen Sù gia tăng việc vận chuyển glucose vào trong TB làm giảm nhanh nồng độ ĐH Những tác động chuyển hoá đó giúp cơ thể kiểm soát được nồng độ ĐH tăng lên sau bữa ăn[32],[114]

Các tác dụng trên giáng hoá glucose và tổng hợp glycogen của insulin thông qua việc làm tăng hoạt tính các enzym tham gia vào các quá trình này Mặt khác insulin còn làm giảm quá trình tân tạo glucose thông qua CREB-Binding Protein là protein gắn với yếu tố đáp ứng AMP vòng, yếu tố này đã truyền tín hiệu làm ngừng hãm quá trình tân tạo glucose Nhiều tác giả cho rằng, insulin làm tăng vận chuyển glucose đến mô cơ tim, nhờ đó đã tăng cường cho vùng cơ tim bị tổn thương giúp cho vùng này có cơ hội hồi phục [130], [150], [152], [162]

1.6.1.2 Các tác dụng trên chuyển hoá lipid và protein

Ngoài các tác dụng trên chuyển hoá glucose, insulin còn có tác dụng trên chuyển hoá lipid và protein Insulin làm tăng tổng hợp mô mỡ, ức chế phân huỷ mô mỡ, làm tăng tổng hợp protein Giảm phân huỷ lipid, làm giảm a xit béo tự do có ý nghĩa rất quan trọng trong việc làm hạn chế tổn thương cơ tim [63],[150]

Tác giả Danndona (2003) cho rằng insulin có tác dụng trên quá trình hình thành và tiến triển của mảng vữa xơ mạch máu do insulin ức chế protein-

1 hoạt hóa dẫn tới làm ức chế các men MMP 2 và MMP 9 do đó làm hạn chế

sù bÊt ổn và nứt vỡ của các mảng vữa xơ, điều đó rất quan trọng đối với các

BN NMCT cấp

Tác giả Shamir (2003) nghiên cứu vai trò của insulin đối với quá trình tiến triển của các mảng vữa xơ tác giả cũng thấy sử dụng insulin làm cải thiện

mảng vữa xơ có ý nghĩa so với nhóm BN không sử dụng insulin (Biểu đồ 1.4).

Biểu đồ 1.4 Hiệu quả của insulin đối với các mảng vữa xơ động mạch vành

Shamir, R et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:104-110,2003.

1.6.1.3 Tác dụng chống viêm của insulin

Ngày nay người ta đã chứng minh được hiệu quả chống viêm của insulin

ở mức độ tế bào và phân tử Cơ chế này được thực hiện do insulin ức chế các yếu tố tiền viêm kappa B, ức chế kết dính các phân tử, ức chế chemokine, Mặt khác do insulin ức chế kappa B dẫn đến ức chế các chất trung gian hoá học khác nh các cytokine, TNF-alpha, interleukin-6 Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng cũng cho thấy truyền insuline TM sẽ xuất hiện hiệu quả chống viêm sau 2 giê [82]

Insulin còn gây ức chế sản sinh ra các chất oxy hóa tự do, do insulin ức chế protein-1 hoạt hóa dẫn tới làm ức chế men matrix metallproteinase do đó

ức chế quá trình làm bất ổn và nứt vỡ của các mảng vữa xơ mạch máu, ngăn chặn tình trạng tắc mạch, bảo vệ TB nội mạc của mạch máu Điều này rất có lợi cho những BN NMCT cấp [63],[82],[143]

Một cơ chế khác chống viêm của insulin là thông qua giải phóng NO (Nitric Oxyd) từ TB nội mạch do insulin làm tăng hoạt hoá NO synthase (NOS), là một enzym tham ra vào quá trình tổng hợp NO, NO có tác dụng chống viêm và giãn mạch thông qua tác dụng lên cơ trơn mạch máu Mặt khác insulin cũng có ảnh hưởng tương tự lên tiểu cầu, có hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu Cơ chế này là do tiểu cầu cũng có men NOS, men này được hoạt hóa bởi insulin, do đó tăng tạo ra NO Mặt khác, NO lại có ảnh hưởng lên cơ trơn mạch máu và tiểu cầu thông qua hoạt hóa gluanylat cyclase

để tạo ra cGMP từ GTP Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu và giãn mạch là rất hữu Ých trong điều trị NMCT [63],[82],[150]

Với tác dụng chống viêm, insulin sẽ rất hiệu quả khi chỉ định điều trị TĐH, do TĐH tác động lên cơ thể nh một yếu tố tiền viêm[106] Người ta cũng thấy, khi dùng 75g đường ở người bình thường cũng làm tăng protein-1 hoạt hoá trong TB bạch cầu đơn nhân và làm tăng MMP-2 và MMP-9 trong máu Mà MMP có vai trò làm lan truyền quá trình viêm và gây vỡ các mảng

xơ vữa mạch [63],[162]

1.6.1.4 Tác dụng bảo vệ mạch máu và cơ tim của insulin

Tăng đường huyết làm tế bào nội mô bị tổn thương gây suy giảm chức năng lớp nội mạc mạch máu, làm tăng co mạch, tăng tính kết dính tế bào máu với thành mạch gây nguy cơ tăng đông, rối loạn tính thấm của mạch máu điều đó cũng góp phần làm nặng thêm tổn thương cơ tim mà biểu hiện trên lâm sàng là tình trạng suy tim xung huyết và sốc tim [157],[162] ĐH cao cũng gây ra các bất lợi cho các mạch máu tái hoạt động như các động mạch vành sau can thiệp tái tưới máu, sau phẫu thuật làm cầu nối (CABG) điều đó gây ảnh hưởng xấu đến các mô cơ tim được tái tưới máu, tình trạng này càng trở nên bất lợi hơn do mô cơ tim tổn thương đang có tình trạng tăng nhu cầu oxy tổ chức Sử dụng insulin để kiểm soát nồng độ ĐH và làm cải thiện tổn thương mạch máu, cải thiện tình trạng tưới máu cho mô cơ tim, tạo cơ hội phục hồi chức năng cho vùng cơ tim bị tổn thương do NMCT cấp [2], [58], [82], [162], [188]