nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế iss trong bệnh đa u tuỷ

Phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon được dùng hơn 30 năm nay, gồm các chỉ số như hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, số xương bị tổn thương, tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy s

và hiện nay chưa có khả năng chữa khỏi, [2], [9], [13], [14], [15], [17]

Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là cần thiết phải tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Việc phân chia giai đoạn của bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX có nhiều quan điểm Phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon được dùng hơn 30 năm nay, gồm các chỉ số như hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, số xương bị tổn thương, tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh trong việc ứng dụng phân loại giai đoạn theo hệ thống này như phức tạp, khó khăn khi ước lượng tổn thương xương, cũng như các chỉ số quan sát phụ thuộc nhau [34], [37] Hiện nay, có một hệ thống phân loại mới đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS [40]

Nhằm tìm hiểu thêm về phân loại giai đoạn bệnh, và các yếu tố tiên lượng

bệnh, vì vậy mà chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn

bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS trong bệnh Đa u tuỷ xương tại Viện Huyết học- Truyền máu - Trung ương ” Với mục tiêu sau:

Tìm hiểu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm và dịch tễ học ĐUTX.

Vào giữa thế kỷ XIX, các tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence-Jones

và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh ĐUTX ở một bệnh nhân (BN)

46 tuổi bị đau xương và một loại protein niệu bất thường được tìm thấy ở bệnh nhân này [29]

Kahler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh XQ xương về bệnh ĐUTX vào năm 1889 Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết giữa u tuỷ với các tương bào [13] Năm 1972, trong danh pháp của Tổ chức Y

tế Thế giới, Mathộ và Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là một bệnh “ung thư hoá hệ thống tương bào”, gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan toả, chủ yếu vào tuỷ xương Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu) Tiếp đó, có nhiều bằng chứng khẳng định các Ig tham gia vào quá trình sinh bệnh học của bệnh, gây ra rối loạn bệnh lý ở nhiều cơ quan như thận, hệ thần kinh, hệ miễn dịch [2], [9], [13], [14], [15], [17], [22], [26]

Trước năm 1955, hiệu quả điều trị ĐUTX còn hạn chế Cho tới năm

1958, Blokhin đã thông báo kết quả tốt lên rừ rệt khi điều trị ĐUTX bằng DL_phenyllalanine Mutard (Sarcolysin, Melphalan), cyclophosphamid cũng đưa lại hiệu quả điều trị tốt và glucocorticoit tăng cường thêm hiệu quả điều trị [22], [27], [47], [55] Ngày nay trong danh mục thuốc điều trị, nhiều phác

đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế sự tăng sinh và tiến tới tiêu diệt tế bào ung thư ngày càng phong phú Với hoá chất liều cao và ghép tuỷ xương có thể giúp kéo dài cuộc sống cho BN, đặc biệt nhóm bệnh nhân nguy cơ xấu lựa

chọn ghép tuỷ hoặc dùng thalidomide, bortezomib [20], [22], [37] Bên cạnh

đó, cũng xuất hiện nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ như gạn huyết tương, chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ của các biến chứng [10],[24]

Một trong những vấn đề cơ bản cho việc điều trị bệnh là phải tiên lượng được bệnh Joshua D.E và cộng sự (1994), khi nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng trong ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị trong việc tiên lượng bệnh [22], [26], [28], [30], [45], [50], [51]

Trong những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện bệnh ngày càng cao do sự phát triển các phương tiện kỹ thuật chẩn đoán Theo Anderson K (2000), tỷ lệ ĐUTX chiếm khoảng 1% trong các bệnh ung thư và hơn 10% trong ung thư máu [19] Những tiến bộ về sinh học phân tử đã cho phép xác định giai đoạn biệt hoá lympho B khi bệnh bắt đầu Thêm vào đó, những phát hiện về chuyển đoạn NST, liên quan đến vị trí gen của Ig cho phép nhận biết một số gen có nguy cơ gây ung thư trong ĐUTX

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có một số yếu tố nguy cơ của bệnh như tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ và người da đen nhiều hơn người da trắng [28] Nhiều tác giả cho rằng tia xạ có thể là một yếu tố gây bệnh, sự tiếp xúc với hoá chất như benzen, amian hay chất độc công nghiệp và nông nghiệp có thể là yếu tố gây bệnh [19], [22], [30]

1.2 Nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh ĐUTX

1.2.1 Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào:

Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú trong tuỷ có mối liên quan chặt chẽ với tổ chức đệm tuỷ xương Ngược với các tương bào bình thường, tế bào ác tính trong ĐUTX kém biệt hoá và có thể có hình thái của nguyên tương bào,

do đó thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [19], [22] Trong tuỷ

xương, tương bào ác tính và tế bào tổ chức đệm có sự hiệp đồng thông qua tương tác với các phân tử dính, tiết ra các cytokin để hỗ trợ cho sự tồn tại và phát triển của tương bào ác tính dẫn tới những biến chứng liên quan bệnh ĐUTX [9], [19], [22], [26]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh

1.2.2.1 Rối loạn tiết Ig bệnh lý

Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do

đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là cao hơn 80g/l và có thể vượt qua 100g/l [18] Tuy nhiên lượng protein bình thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ Protein

đó là những protein đơn dòng (protein M) bệnh lý trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu được phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [14], [15], [17]

ĐUTX đủ là có cả chuỗi nặng, chuỗi nhẹ Có những trường hợp ĐUTX chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều và do trọng lượng phân tử thấp (25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu Loại protein này được gọi

là protein nhiệt tán (Bence Jones Protein) Có hai loại protein nhiệt tán: là chuỗi lambda và kappa [8] Trong các trường hợp ĐUTX đủ, có khoảng 30-35%vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư ra một lượng chuỗi nhẹ do đó có thể thấy trong nước tiểu [18], [22], [26], [29]

ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25%, và loại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm 20% ĐUTX typ IgD chỉ chiếm 1% IgE rất hiếm gặp [2], [14], [15], [17], [22], [26]

Sự tăng sinh ác tính của tương bào trong tuỷ xương gây lấn át cỏc dũng

tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu và gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý Nồng độ Ig bệng lý tăng cao làm

thay đổi nhiều đặc tính của huyết thanh, lưu huyết động, đụng mỏu Thụng thường việc tăng các Ig này cũng đưa đến những ứ đọng ở các cơ quan, đặc biệt ở thận [9], [22], [25], [29].

Hậu quả của tăng Ig bệnh lý bao gồm: Rối loạn đụng mỏu, ứ đọng của protein M, suy thận, thoỏi hoỏ dạng tinh bột, dễ nhiễm trùng [2], [9], [13], [14], [15], [22], [26], [34]

1.2.2.2 Thay đổi trong phân tử DNA (đột biến gen):

Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra sự bất thường của một vài gen đột biến (như c-myc) phát triển sớm trong u tương bào, các đột biến khác như (N-ras and K-ras) được phát hiện khi bệnh tái phát [13], [14], [15], [17], [22], [26], [28], [34]

1.2.2.3 Do bất thường NST :

Ở một số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST thì tiên lượng ở những bệnh nhân này thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội và có bất thưũng NST 13 Khi có tổn thương thiểu bội, bệnh thường kháng lại cỏc phỏc đồ điều trị hoá chất thông thường Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương mất NST 13 bệnh nhân đáp ứng kém không chỉ với cỏc hoỏ chất thông thường mà cả hoá chất liều cao tích cực, những trường hợp này khi chỉ định hoá chất liều cao cũng phải cân nhắc Ở những bệnh nhân này khi duy trì bằng thalidomie thường không đáp ứng Tần suất xuất hiện mất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh, có thể đạt tới 70% ở bệnh nhân lơxờmi cấp dòng plasmo [22], [34], [57] Chuyển đoạn 14q32 gặp ở 65-70% bệnh nhân, đa số là sự chuyển đoạn giữa cỏc nhỏnh ngắn và chỉ phát hiện được bằng kỹ thuật FISH ( kỹ thuật cho phép nhận biết các clone bất thường trong cả giai đoạn gián kỳ), 5 chuyển đoạn hay gặp và ở giai đoạn sớm là t (4, 14)(p16, q32), t (11, 14)(q13, q32), t (14, 16)(q32, q23), t (14, 20)(q32, q11) Trong nhóm chuyển đoạn 14q32:

chuyển đoạn t (4,14) có thời gian sống ngắn kể cả khi điều trị phác đồ chuẩn

và liều cao hoá chất (thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhõn có chuyển đoạn t (14,16) cũng có tiên lượng xấu với thời gian sống chung là 16 tháng Bất thường NST hay gặp là mất đoạn cánh dài NST 13 (13q-), mất toàn

bộ NST 13 (del 13) và chuyển đoạn 14q32, t (14,4), các tổn thương này có thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá, chết theo chương trình dẫn đến

sự tăng sinh và tích tụ trong tuỷ xương và kháng với điều trị Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t (11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất thông thường là 50 tháng; và sau điều trị hoá chất tích cực có thể đạt thời gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88% Nhóm đa bội có tiên lượng tốt hơn về thời gian sống chung bao gồm thờm các NST +3, +5, +7, +9, +11, +15, +19, +21, và bất thường cấu trúc hiếm gặp [2], [9], [13], [14], [15], [22],[26], [30], [34], [57]

Bảng một số bất thường NST ( theo hematology 2006).

Nhóm nguy cơ Bất thường NST Thời gian sống thêm trung bình Xấu t ( 4 ;14) 24 ,7 tháng

t (14 ; 16)

Trung bình - 13q14 42 ,3 tháng Tốt đa bội, bất thường khác 50,5 tháng

Hình ảnh tổn thương mất đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57].

1.2.2.4 Vai trò của các cytokin trong ĐUTX:

Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL-4 có tác dụng kích thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích sự tăng sinh lympho B và IL-

6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào Các cytokin CSF, IL-3, IL-1, interferon α có tác dụng hiệp đồng cùng với IL-6 kích thích khối u tương bào phát triển Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương sẽ kết dính vào tế bào đệm và kích thích sản xuất ra IL-6 từ tế bào đệm, huỷ cốt bào, tạo cốt bào trong vi môi trường sinh máu, đồng thời tế bào

GM-ác tính trong tuỷ xương sẽ sản xuất ra một số cytokin thúc đẩy sản xuất IL-6

từ tạo cốt bào Trong ĐUTX, IL-6 tham gia vào quá trình kích thích tăng sinh các tương bào ác tính, nhưng lại không có tác dụng trong quá trình biệt hoá của các tế bào này, do đó ngăn các tế bào ác tính chết theo chương trình Nồng độ IL-6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn bệnh tiến triển là một dấu hiệu tiên lượng xấu Mặt khác IL-6 còn thúc đẩy phá huỷ xương thông qua sự

ức chế hình thành xương và kích thích tăng sinh huỷ cốt bào [13], [14], [15], [17], [22], [25], [28], [41] Một số các cytokin khác như IL-1β, TNFα, IL-5, TNFβ còn kích thích hoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương

và gãy xương bệnh lý [6] [13], [14], [15], [17]

1.3 Triệu chứng

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15].

Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân

- Thiếu máu, có thể có xuất huyết

- Các biểu hiện bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% (như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu) Ngoài ra gặp gãy xương, u xương

- Suy thận thứ phát

- Gan to (40%), lách to (15%), hiếm khi thấy hạch to

- Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì giảm hoặc không có globulin miễn dịch bình thường

- Tăng độ quánh huyết tương: chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rối loạn thị giác và có bệnh lý võng mạc

- Tổn thương bộ NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy và trisomy ( thể đơn, thể 3 NST)

- X.Q xương: Tổn thương khuyết xương do tiêu xương hoặc loãng xương; hình ảnh gãy xương bệnh lý

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Chẩn đoán xác định:

Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và chụp X quang xương Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường được áp dụng trên thế giới

 Tiêu chuẩn của Bart- Barlogie 1995 [24]

Tiêu chuẩn chính:

- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

- Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ

- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu

+ IgG > 35 g/l hoặc;

+ IgA > 20 g/l hoặc;

+ Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

- Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ

- Protein M tăng dưới mức trên

- Tổn thương tiêu xương trên X Quang

- Giảm Ig bình thường trong máu: ( IgM < 0,5 g/l, IgA < 1 g/l, IgG < 6 g/l)Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

 Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [53]

- Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương

- Tổn thương tiêu xương điển hình.

- Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định

 Tiêu chuẩn của Rorbert A Kyle, 2001 [52]

- Tương bào tuỷ > 10%

- Tương bào tuỷ < 10% + 1 trong 3 tiêu chuẩn sau :

+ Protein đơn dòng trong huyết thanh > 30 g/l

+ Protein đơn dòng trong nước tiểu

+ Trên phim X.Q có hình ảnh khuyết xương hoặc loãng xương

1.4.2 Chẩn đoán phân biệt

1.4.2.1 Những thể khác nhau của ĐUTX:

Đa u tuỷ xương âm ỉ: Chẩn đoán thể này khi nồng độ protein M trong

huyết thanh > 30 g/l và tỷ lệ tương bào ác tính trong tuỷ > 10% nhưng không

có thiếu máu, tổn thương thận và tổn thương xương [22], [26], [41]

U tuỷ đơn độc: Được chẩn đoán dựa trên tổ chức học khối u cú cỏc

tương bào Ngoài ra, không có tổn thương xương, chọc hút tuỷ không thấy có tương bào, điện di protein huyết thanh và nước tiểu không thấy protein M [22], [26], [49]

Leukemia cấp dòng tương bào: Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỷ lệ dòng

tương bào ở máu ngoại vi > 20% hay số lượng tuyệt đối > 2G/l Leukemia cấp dòng tương bào có thể là tiờn phỏt hay thứ phát [22], [26], [49]

Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% ở bệnh nhân ĐUTX để

chẩn đoán chắc chắn phải phát hiện protein M trong tương bào bằng phương pháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [49]

U tương bào ngoài tuỷ: Có sự tăng sinh tương bào ngoài tuỷ xương,

thường ở đường hô hấp trên Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bào ngoài tuỷ xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong

tuỷ [22], [49], [55]

Đa u tuỷ xương có xơ cứng xương: Triệu chứng chính là nhiều dây thần

kinh bị mất myelin do viêm mạn tính, đa số bệnh nhân có chuỗi nhẹ lamda Chẩn đoán dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng [22], [26]

Đa u tuỷ xương typ IgD: Hơn 10% BN không phát hiện được đỉnh của

protein M khi điện di huyết thanh, thậm chí khi có protein M, kích thước của đỉnh đó cũng nhỏ hơn so với typ IgA Protein chuỗi nhẹ cú trờn > 90% trường

hợp, trong đó chuỗi nhẹ lamda gặp ở 90% trường hợp [22], [26]

Bệnh lý gama đơn dòng chưa có triệu chứng quan trọng (MGUS):

Tăng protein M trong đó : Ig A < 20 g/l, IgG < 30 g/l, protein chuỗi nhẹ trong nước tiểu < 1 g/24h Tỷ lệ tương bào trong tuỷ < 10% Không có tổn thương

xương và triệu chứng khác [49],

1.4.2.2 Phân biệt với những bệnh khác:

Ngoài ra, cần phân biệt với trường hợp tăng tương bào phản ứng do nhiễm virus, bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan Trong những trường hợp này, hình thái tương bào không rối loạn và không có mặt protein M Sản phẩm tiết Ig của chúng khác với ĐUTX Chẳng hạn như trong viêm gan mạn thấy tăng cả ba dòng IgA, IgG, Ig M [55]

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

Trước đây, việc phân chia giai đoạn của bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX có nhiều quan điểm Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon (D-S) [37] được dùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển,

gồm các chỉ số như hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn theo D-S như phức tạp, khó khăn trong ước lượng tổn thương phá huỷ xương, những chỉ số quan sát phụ thuộc với nhau Hiện nay, có một hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế International Staging System (ISS) Phân loại theo ISS dựa vào 2 chỉ số ( β2

M và albumin huyết thanh là những yếu tố tiên lượng có giá trị, độc lập nhau) [22], [26], [28], [40]

Protein M thấp

IgG < 50 g/lIgA < 30 g/lChuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h

Khối lượng u trung bình (0,6-1,2) x 1012

Protein M cao

IgG > 70 g/lIgA > 50 g/lChuỗi nhẹ niệu > 12 g/24hPhân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ Creatinin huyết thanh [37]

Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tố liên quan giữa β2 M, albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán

và tiên lượng bệnh Với BN ở giai đoạn I thời gian sống trung bình 62 tháng,

44 tháng cho giai đoạn II, và 29 tháng cho III [40]

Tại sao β2 M và albumin là những yếu tố quan trọng và có giá trị tiên lượng độc lập? β2 M là loại protein trọng lượng phân tử thấp do tương bào ác tính sản xuất ra được lọc qua cầu thận, sau được tái hấp thu ở ống thận Bệnh nhân ĐUTX, do tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạn bài tiết β2 M, dẫn đến nồng độ β2 M tăng trong huyết thanh Nồng độ β2 M huyết thanh có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đáp ứng với điều trị [1], [22], [26], [39], [40]

Giảm albumin ở bệnh nhân ĐUTX không phải thường xuyên, lượng albumin thấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăng IL- 6 (cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triển của bệnh Đặc biệt lượng albumin < 29 g/l thể hiện bệnh phát triển hoặc bệnh

ở giai đoạn muộn [31] [40], [43], [44]

Một số yếu tố tiên lượng xấu khác mà ISS chỉ ra như: Tuổi ảnh hưởng tới sự lựa chọn phác đồ điều trị, ( như tuổi ≥ 65: BN không thể chịu đựng liều cao hoá chất, BN không đủ tiêu chuẩn để ghép tế bào gốc) [22], [26], [40]

Bảng: Tuổi, liều hoá chất, và giai đoạn ISS ở bệnh nhân đa u tuỷ xương [40].

Giai đoạn tgian sống thêm trung bình tgian sống thêm trung bình

(tuổi < 65) (tuổi ≥ 65)

I 69 tháng 47 tháng

II 50 tháng 37 tháng

III 33 tháng 24 tháng

Giai đoạn tgian sống thêm trung bình tgian sống thêm trung bình

Liều cao hoá chất Liều hoá chất quy ước

Theo tác giả Mindy, những yếu tố tiên lượng xấu liên quan chứng tỏ không đáp ứng với điều trị, thời gian lui bệnh và thời gian sống ngắn gồm: Có suy thận; β2 M huyết thanh > 4 mg/l; Albumin huyết thanh < 30 g/l; LDH huyết thanh > 200 àg/l; khối u tương bào > 1,2 x 1012 tế bào/m; chuỗi nhẹ lamda, typ IgD; có kháng nguyên CALLA [54]

1.6 Một số vấn đề về điều trị

Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị ĐUTX nên sử dụng phác đồ đa hoá trị liệu [20], [21], [22], [26], [27] Một số phác đồ được sử dụng rộng là VMCP (Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone); VBAP ( Vincristin, BCNU, Adriamycin và Prednisone); hoặc VMCP/VBAP Năm 1984–1990 Barlogie, Alexanian và cộng sự mô tả phác

đồ VAD (Vincristin, Adriamycin và Dexamethason): Vincristin 0,4 mg (tổng

muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày, Dexamethasone 40 mg/ngày (1 –

4; 9 – 12; 17 – 20) nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp, tạo ra được sự lui bệnh với tỷ lệ 60 - 70% [35] Đánh giá kết quả lui bệnh dựa trên định lượng protein huyết thanh, điện di protei huyết thanh và định lượng Ig, tính tỷ lệ %

tế bào plasmo trong tuỷ

- Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5% Không còn các biểu hiện của khối u tương bào

- Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu Giảm > 50% kích thước khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ

- Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển

VAD bước đầu mang lại một số hy vọng cho bệnh nhân ĐUTX thể hiện qua khả năng làm giảm một cách nhanh chóng số lượng tế bào ung thư đặc biệt ở những bệnh nhân kháng MP (melphalan và prednisone) [20], [21], [23], [27] Mặc dù vậy, tình trạng gần 50% bệnh nhân đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với phác đồ VAD đã thúc đẩy các nhà khoa học nghiên cứu tiến thêm một bước mạnh hơn là tăng liều melphalan nhằm phát huy mối tương quan cường độ liều hiệu quả Sau rất nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ đến mức cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa khả năng tái phát [26], [27], [38], [55]

Ngày nay, điều trị bệnh nhân ĐUTX đã có nhiều thay đổi, đặc biệt nhóm thuốc mới như thalidomide (1999); bortezomib(2003) là thuốc ức chế chọn lọc men protease, men có vai trò quan trọng trong kiểm soát sự phát

triển và sống sót của tế bào u; lenanidomide (2005) có hiệu quả rừ rệt [22], [26], [27], [38], [47], [48], [55] Một số nghiên cứu cũng đã chứng minh bortezomib có hiệu quả với nhóm tiên lượng xấu kể cả bất thường NST (del 13) [26], [56] Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rừ giai đoạn bệnh Theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS): Bệnh nhân giai đoạn I không

có triệu chứng, hoặc u đơn độc không cần điều trị mà theo dừi Bệnh ở giai đoạn II trở lên hoặc triệu chứng tiến triển cần quyết định điều trị Lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp Đối với bệnh nhân trẻ (tuổi < 65), khụng cú cỏc bệnh lý khác kèm theo: Lựa chọn phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân Bệnh nhân ≥ 65 tuổi, kèm theo các bệnh lý khác cần phải cân nhắc: Thường dựng phỏc đồ MPT (Melphalan, Prednisolon và Thalidomide), hoặc MP kết hợp với bortezomib (VMP) [38], [40]

Điều trị hỗ trợ: Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu

- Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, trao đổi huyết

tương [19], [20], [47]

- Chống nhiễm trùng: Cú thể dùng gamaglobulin, nếu có nhiễm trùng thì phải điều trị ngay [47], [55]

- BN thiếu máu: Truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin

- Điều trị tổn thương xương: Khuyến khích BN vận động nếu có thể nhưng tránh gây ra chấn thương Dùng Biphosphonate làm tăng chuyển hoá của xương và trỏnh gõy huỷ xương Trường hợp BN đau nhiều và

có tính khu trú có thể dùng tia xạ [21]

1.7 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt nam.

Tại trung tâm Huyết học- Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh, từ năm

1990 - 1992 có 0,38% BN ĐUTX trong số 2075 BN bị bệnh máu 1/1994 - 6/1996 có 19 BN ĐUTX được chẩn đoán chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% (tại trung tâm trên) [4]

Theo tác giả Trần Minh Hương tổng kết tại bệnh viện Bạch Mai số BN ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% (1997-1999) [11]

Năm 1992, Trần Ngọc Ân nghiên cứu dấu hiệu đau cột sống thắt lưng

ở 4 BN chẩn đoán ĐUTX và nhận thấy rằng biểu hiện này rất sớm ở cả 4 BN [3], [4]

Tác giả Nguyễn Đình Khoa và cộng sự tổng kết, trong 7 năm từ 1991-1996 có 44 trường hợp BN ĐUTX được chẩn đoán tại bệnh viện Bạch Mai [12]

Nghiên cứu về hoá miễn dịch của Nguyễn Chí Tuyển và cộng sự với các kỹ thuật điện di protein, điện di miễn dịch huyết thanh phát hiện các bất thường về sinh hoá, miễn dịch, góp phần chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX [18]

Tác giả Hữu Thị Chung đã nghiên cứu về một số biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm ở 20 bệnh nhân ĐUTX (1999) [10]

Tác giả Vừ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin

và β2M trong bệnh ĐUTX (2001) ở 21 bệnh nhân [6]

Nhìn chung các nghiên cứu trong nước tập trung vào lĩnh vực triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm bệnh ĐUTX và bước đầu tìm hiểu cơ chế bệnh

sinh trong ĐUTX nhằm chẩn đoán được bệnh Phân loại giai đoạn bệnh với mục đích tiên lượng bệnh và đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cũng là một vấn đề quan trọng Trong khi những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, phân chia giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng bệnh trên cơ sở đú cú hướng điều trị thì được nhiều tài liệu nước ngoài nói tới Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này là cần thiết để có thể áp dụng ở nước ta

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 83 bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu ĐUTX tại Viện Huyết học

- Truyền máu- Trung ương từ 1/2009 – 6/2010

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu:

 Các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐUTX của Bart-Barlogie (1995) [24]:

Tiêu chuẩn chính:

- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

- Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ

- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu

IgG > 35 g/l hoặc;

IgA > 20 g/l hoặc;

Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

- Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ

- Protein M tăng dưới mức trên

- Tổn thương tiêu xương trên X Quang

- Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l; IgA < 1 g/l; IgG

< 6 g/l)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.

Trong nhiều tiêu chuẩn của các tác giả đưa ra, chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn của Bart-Barlogie (1995) để chọn đối tượng nghiên cứu vỡ nú chặt chẽ

và có nhiều cách kết hợp các triệu chứng dễ dàng cho chẩn đoán

 BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo ISS:

- GĐ I: β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu ≥ 35 g/l

- GĐII: giữa I và III (3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l, hoặc β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu < 35 g/l

- GĐ III: β2 M ≥ 5,5 mg/l

 BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon:

- GĐ I: Tất cả các tiêu chuẩn sau:

Hb > 100 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl ( < 3 mmol/l), X.Q xương bình thường hoặc tổn thương đơn độc, Protein M thấp ( IgG < 50 g/l, IgA <

30 g/l, chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h)

- GĐ II: Giữa I và III

- GĐ III: Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:

Hb < 85 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl ( > 3 mmol/l), tổn thương xương tiến triển, Protein M cao ( IgG >70 g/l, IgA > 50 g/l, chuỗi nhẹ niệu > 12 g/24h)

 Các BN được xếp nhóm suy thận khi Creatinin/mỏu > 107 mmol/l)

[1].

 BN được chẩn đoán thiếu máu theo tiêu chuẩn của Hoffbrand (Esential Haematology 2006) đối với người trưởng thành từ 15 tuổi trở lên.

Hb < 135 g/l đối với nam

Hb < 115 g/l đối với nữ

 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị dựa trên xét nghiệm định lượng protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh và định lượng các Ig [35]

- Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5% Không còn các biểu hiện của khối u tương bào

- Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu Giảm > 50% kích thước khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ

- Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển

2.1.2 Chia nhóm đối tượng ghiờn cứu làm 2 nhóm điều trị :

Prednisone), VMCP (Melphalan, Vincristin, Cyclophosphamide và Prednisone)

III) điều trị phác đồ VAD Đõy là phác đồ điều trị tấn công, cơ sở điều kiện hoá trước khi ghép tế bào gốc tự thân

 Tiêu chuẩn chọn BN điều trị theo phác đồ VAD:

- Chọn 27/83 BN tuổi < 65 (26 - 64 tuổi)

- Giới: Nam 12 BN; Nữ 15 BN

- Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS (II và III)

500ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày Dexamethasone 40 mg/ngày (1 - 4, 9 - 12, 17 - 20) nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp Sau mỗi đợt điều trị làm các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả của phác đồ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, cắt ngang có kết hợp nghiên cứu hồi cứu

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu:

 Chọn tất cả BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán của Bart-Barlogie(1995):

 Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của ISS;

 Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của Durie-Salmon;

 So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;

 So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;

 Xác định một số thông số nghiên cứu:

- Huyết học: Nồng độ huyết sắc tố (Hb) (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ

lệ Plasmocyte trong tuỷ (%)

- Sinh hoá: Định lượng các Ig (g/l) ( IgG, IgA, IgM); định lượng protein niệu (g/l); định lượng creatinin (àmol/l); canxi (mmol/l); LDH (U/l-

370); Albumin (g/l); β2 M (mg/l)

- Miễn dịch - di truyền:

+ Điện di protein máu, điện di miễn dịch

+ XN công thức NST và phân tích NST

( Bằng kỹ thuật nuôi cấy tuỷ ngắn hạn 24 giờ )

- Chụp X.Q các xương: Sọ (thẳng, nghiêng), xương sườn, khung chậu

2.3 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu

- Sinh thiết tuỷ xương khi tỷ lệ tế bào plasmo trong tuỷ đồ < 30%

- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chống đông Heparin để làm các xét nghiệm huyết thanh về các chỉ số sinh hoá: β2 M, Protein toàn phần, Albumin, Globulin, creatinin, canxi, acid uric, định lượng các Ig, LDH

- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa không có chứa sẵn chất chống đông để làm các xét nghiệm miễn dịch: Điện di miễn dịch huyết thanh, điện di protein

- Lấy 2 ml dịch tuỷ xương vào ống nghiệm nhựa cú trỏng Heparin để làm xét nghiệm công thức NST

- Lấy nước tiểu 24 giờ để định lượng protein niệu hoặc để điện di miễn dịch nước tiểu.

2.3.2 Dụng cụ

- Máy đếm tế bào tự động XT 2000i (Sysmex- Nhật Bản) để xét nghiệm huyết sắc tố, số lượng tiểu cầu

- Kính hiển vi quang học NIKON (Nhật)

- Máy sinh hoá Hitachi 902 (Nhật) để xét nghiệm các chỉ số sinh hoá

- Máy ly tâm

- Ống nghiệm

- Máy Capilarys Sebia (Pháp) để xét nghiệm điện di miễn dịch

2.4 Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá

Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang được áp dụng tại khoa tế bào, khoa sinh hoá, khoa miễn dịch - di truyền, Viện Huyết học – Truyền máu –Trung ương

 Đánh giá sự khác biệt:

- Đối với biến định lượng sử dụng test t-student Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 khi t > 1,96

- Đối với biến định tính sử dụng test λ² Sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê với p < 0,05 ở một bậc tự do khi λ² > 3,84.

- Mối tương quan giữa hai biến định lượng được đánh giá bằng hệ số tương quan r của Pearson giá trị r trong khoảng từ -1 đến +1 ; |r| càng gần 1 thì mối tương quan giữa hai đại lượng càng cao

|r| > 0,75 tương quan rất chặt chẽ

0,5 < |r| < 0,75 tương quan chặt chẽ

0,25 < |r| < 0,5 tương quan vừa phải

|r| < 0,25 không có sự tương quan

2.6 Đạo đức nghiên cứu:

Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục

vụ mục đích nghiên cứu;

 Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo Viện, khoa;

 Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho Viện, khoa;

 Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thông tin cần thiết và có ích cho việc điều trị và tư vấn cho bệnh nhân

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới

Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ 37/83 (46,6%) trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nam 46/83 (55,4%) Tuổi trung bình là 55,6 ± 10,6 Tuổi gặp nhiều nhất là từ 40 - 64 tuổi (69,9%), ≥ 65 tuổi chiếm tỷ lệ thấp hơn 24,1%), dưới

40 tuổi có 5 trường hợp Nhận xét thể hiện ở bảng dưới đây:

Bảng 3.1: Tỷ lệ ĐUTX theo tuổi và giới.

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm

Biểu đồ 3.2: Triệu chứng lâm sàng chính.

Qua biểu đồ 3.1 chúng tôi nhận thấy:

 Thiếu máu chiếm tỷ lệ 96,4%

 Đau xương chiếm tỷ lệ 77,1%, trong đó đau xương CSTL chiếm

tỷ lệ cao nhất 58/83 BN(69,9%), sau đó là xương sườn 45/83 BN (54,2%), xương chậu 35/83 BN (42,2%), đau xương sọ chỉ có 2/83

BN ( 2,4%)

 Suy thận chiếm tỷ lệ 49,4%

3.1.2.2 Đặc điểm xét nghiệm:

 Xét nghiệm về sinh hoỏ mỏu:

Bảng 3.2: Bảng xét nghiệm sinh hoỏ mỏu.

 Tổn thương xương trên X.Q:

0 10

Biểu đồ 3.3 Tổn thương xương và vị trí tổn thương xương trên X.Q

Trong 83 BN nghiên cứu, chúng tôi thấy tỷ lệ nhúm cú tổn thương trên phim X.Q chiếm tới 89,2% (p <0,05) Chúng tôi nhận thấy các vị trí tổn thương trên phim XQ: Tổn thương cột sống chiếm tỷ lệ cao nhất 69,8%, tổn thương xương sọ 55,4% Ngoài ra cũn cú tổn thương phối hợp nhiều xương 45/83 BN (54,2%)

Ảnh 3.1 BN nam, 39 tuổi: Hình ảnh khuyết xương sọ trong ĐUTX

Biểu đồ 3.4 Phân bố BN theo các týp Ig

Điện di miễn dịch huyết thanh và điện di miễn dịch nước tiểu (trường hợp điện di miễn dịch huyết thanh không rừ đỉnh đơn dòng): 100% BN xuất hiện potein M trong máu, trong đó IgG có 55/83 BN chiếm 66,8% (IgG - kapa chiếm 43,4%; IgG - lamda 22,9%), IgA là 20/83 BN chiếm tỷ lệ 24,1% (IgA - lamda chiếm tỷ lệ cao 15,7%; IgA - kapa 8,4%), chuỗi nhẹ có 8 BN chiếm tỷ

lệ 9,6%

3.2 Một số tần suất các yếu tố tiên lượng:

3.2.1 Thông số tiên lượng huyết học:

Bảng 3.3: Bảng thông số tiên lượng huyết học

máu Lượng huyết sắc tố trung bình 82,79 ± 20,55 Nhóm BN có Hb

< 100 g/l là 72/83 (86,7%), nhóm BN có Hb ≥ 100 g/l là 11/83 BN (13,3%)

> 150 G/l có 40 BN (48,2%), nhóm BN có tiểu cầu < 150 G/l có 43

BN (51,8%)

plasmo trung bình trong tuỷ là 38,9 ± 22,7 Tỷ lệ tế bào Plasmo trong tuỷ ≥ 30% có 42/83 BN (50,6%); 41/83 BN (49,4%) có tế bào

ác tính trong tuỷ < 30%

- β2 M: Trung bình 7,65 ± 5,64 Nhóm bệnh nhân có β2 M < 3,5 mg/l

có 31 BN chiếm tỷ lệ 37,3%, nhóm β2 M ≥ 3,5 mg/l có 52 BN chiếm tỷ lệ 62,7%.

- Creatinin huyết thanh: Nhóm suy thận (creatinin ≥ 107 mmol/l) chiếm tỷ lệ 49,4%, nhúm khụng suy thận (creatinin < 107 mmol/l) chiếm tỷ lệ 52,6%

21.7%

78.3%

Albumin ≥ 35 g/lAlbumin < 35 g/l

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ Abumin

Bảng 3.5: Bảng các thông số tiên lượng sinh hoỏ khỏc.