đánh giá kết quả xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung giai đoạn Ib - IIa bằng iridium 192 tại bệnh viện k

Đặt vấn đề Ung thư cổ tử cung là bệnh ung thư thường gặp ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh tuỳ thuộc vào từng khu vực địa lý. Tỷ lệ tử vong của ung thư cổ tử cung ở nữ giới cao chỉ sau ung thư vú, đặc biệt là ở các nước đang phát triển. ở Việt Nam, theo thống kê của năm 2001-2004 cho thấy tại Hà Nội ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ tư trong số các ung thư ở phụ nữ, tỷ lệ mắc 7,5/100.000 dân. Tại Thành phố Hồ Chí Minh, ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ hai trong các ung thư gặp ở nữ giới, tỷ lệ mắc 16,5/100.000 dân [6],[7],[8], [51]. Ung thư cổ tử cung có thể chữa khỏi nếu bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị sớm. Tiên lượng bệnh ung thư cổ tử cung phụ thuộc vào kích thước của khối u, loại mô bệnh học và đặc biệt là giai đoạn của bệnh ung thư cổ tử cung. Ngày nay với tiến bộ của các phương pháp chẩn đoán và điều trị đã giúp các phác đồ điều trị bệnh ung thư cổ tử cung đã ngày càng được hoàn thiện. Thời kì những năm cuối của thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20 ung thư cổ tử cung chỉ được điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần. Xạ trị được ứng dụng điều trị phối hợp ung thư cổ tử cung ở Mỹ với việc sử dụng Radium 226 lần đầu tiên vào năm1913 [42]. Đối với ung thư giai đoạn sớm, xạ trị có tác dụng điều trị triệt để tương đương phương pháp phẫu thuật triệt căn. Phương pháp xạ trị cổ điển đã được thay đổi qua nhiều năm, nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm biến chứng của phóng xạ trong điều trị, cũng như cải thiện về mặt an toàn bức xạ. Vào giữa những năm 60 của thế kỷ XX, kỹ thuật xạ trị áp sát nạp nguồn sau (afterloading) được Henschke et al đề xuất và áp dụng đầu tiên tại Mỹ [56]. Kỹ thuật này đã giúp giảm thiểu được nguy cơ bị phơi nhiễm phóng xạ đối với nhân viên y tế và môi tr ường xung quanh so với kỹ thuật xạ áp sát nạp nguồn trực tiếp bằng tay. Tùy theo loại nguồn phóng xạ được sử dụng mà xạ áp sát lại chia ra hai kỹ thuật chính là: xạ áp sát xuất liều thấp (LDR - sử dụng nguồn phóng xạ Caesium 137…) và xạ áp sát suất liều cao (HDR - sử dụng nguồn phóng xạ Iridium 192, Cobal 60...) [42], [51], [57], [60]. Kỹ thuật xạ trị áp sát suất liều cao sử dụng nguồn Iridium 192 đã và đang được ứng dụng rộng rãi ở các trung tâm xạ trị trên thế giới để điều trị nhiều loại bệnh ung thư. Kỹ thuật này có ưu việt là thời gian cho một lượt điều trị chỉ từ 8-30 phút, rút ngắn hơn rất nhiều so với thời lượng từ 15 - 48 giờ/ lượt điều trị khi sử dụng kỹ thuật xạ trị áp sát suất liều thấp. Do vậy xạ trị áp sát suất liều cao giảm thiểu sự khó chịu cho bệnh nhân, giảm bớt sai số do việc di lệch trong quá trình điều trị, trong khi vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị tương đương với kỹ thuật xạ áp sát suất liều thấp [51], [62], [77], [85]. ở Việt Nam, bệnh viện K là một trong những cơ sở y tế đầ u tiên ứng dụng kỹ thuật xạ trị áp sát suất liều cao sử dụng nguồn Iridium 192 để điều trị bệnh ung thư nói chung và phối hợp trong điều trị bệnh ung thư cổ tử cung giai đoạn IB - IIA nói riêng. Nhưng hiện tại chưa có công trình nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị của phương pháp xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung bằng Iridium 192 nạp nguồn sau tại bệnh viện K. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu sau: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA có xạ trị tiền phẫu. 2. Đánh giá kết quả xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung giai đoạn IB - IIA bằng Iridium 192 tại Bệnh viện K.

trường đại học y hμ nội

trường đại học y hμ nội

hμ nội - 2010

Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận

được rất nhiều sự giúp đỡ tận tình của thầy cô và các bạn bè đồng nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học,

Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, phòng KHTH, và các khoa phòng bệnh viện K đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi thực hiện luận văn nay Tôi vô cùng biết ơn Tiến sĩ Bùi Diệu, Giám đốc bệnh viện K, người thầy hướng dẫn khoa học đầu tiên đã động viên, khuyến khích và giúp đỡ về ý tưởng khoa học và phương pháp luận cho luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.Ts Nguyễn Văn Hiếu, Phó Giám đốc Bệnh viện K, Trưởng Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, người thầy luôn theo sát và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong cả quá trình học tập cũng như trong công tác

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại khoa Xạ II và các khoa khác tại bệnh viện K, đã nhiệt tình ủng hộ, phối hợp và động viên tôi làm luận văn này

Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn

Hà Nội, ngày 28/11/2010

Vũ Hoài Nam

Lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lµ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i, tÊt c¶ c¸c sè liÖu trong luËn v¨n nµy lµ trung thùc vµ ch−a tõng ®−îc c«ng bè trong bÊt cø c«ng tr×nh nghiªn cøu nµo kh¸c

Vò Hoµi Nam

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan tài liệu 3

1.1 Đại cương 3

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, mô học và phôi thai học của cổ tử cung 3

1.1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung 6

1.2 Đặc điểm bệnh học ung thư cổ tử cung 6

1.2.1 Sinh bệnh học 6

1.2.2 Tính chất phát triển của ung thư cổ tử cung 8

1.2.3 Mô bệnh học 10

1.3 Chẩn đoán 12

1.3.1 Khám sàng lọc và chẩn đoán sớm ung thư cổ tử cung 12

1.3.2 Chẩn đoán xác định 13

1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh 15

1.3.4 Chẩn đoán tái phát di căn 16

1.4 Điều trị 17

1.4.1 Các phương pháp điều trị 17

1.4.2 Điều trị cụ thể theo giai đoạn bệnh 22

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu: 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Kỹ thuật thu thập số liệu: 29

2.2.3 Kỹ thuật xạ trị áp dụng trong nghiên cứu 30

2.3 Các bước tiến hành 34

2.4 Xử lý số liệu 37

2.5 Khía cạnh đạo đức 37

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 38

3.1 Đặc điểm lâm sàng 38

3.1.1 Tuổi 38

3.1.2 Lí do vào viện và thời gian xuất hiện triệu chứng 39

3.1.3 Triệu chứng cơ năng và toàn thân 40

3.1.4 Triệu chứng thực thể 41

3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 42

3.2 Kỹ thuật điều trị và kết quả 45

3.3 Biến chứng sau điều trị 47

3.4 Tái phát và di căn sau điều trị 49

3.4.1 Tái phát 49

3.4.2 Di căn 49

3.5 Sống thêm tích lũy 50

3.5.1 Sống thêm toàn bộ 50

3.5.2 Sống thêm không bệnh 51

3.6 Liên quan giữa đáp ứng sau xạ trị, tái phát, di căn và biến chứng sau điều trị với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 52

3.7 Liên quan biến chứng sau xạ trị tiền phẫu với phương pháp xạ trị, liều xạ trị tiền phẫu 57

Chương 4: Bàn luận 58

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 58

4.1.2 Tuổi 58

4.1.2 Lí do vào viện 59

4.1.3 Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi nhập viện 59

4.1.4 Hội chứng thiếu máu 60

4.1.5 Đặc điểm tổn thương nguyên phát 60

4.1.6 Giai ®o¹n bÖnh 62

4.1.7 §Æc ®iÓm chÊt chØ ®iÓm u SCC-Ag huyÕt thanh 63

4.1.8 §Æc ®iÓm m« bÖnh häc 64

4.2 KÕt qu¶ §iÒu trÞ 66

4.2.1 C¸ch thøc x¹ trÞ vµ liÒu x¹ 66

4.2.2 §¸p øng l©m sµng vµ m« bÖnh häc víi x¹ trÞ tiÒn phÉu 67

4.2.3 BiÕn chøng muén sau x¹ trÞ tiÒn phÉu 69

4.2.4.T¸i ph¸t vµ di c¨n 71

4.2.5 Sèng thªm toµn bé vµ sèng thªm kh«ng bÖnh 71

KÕt luËn 73

KiÕn nghÞ 75 Tµi liÖu tham kh¶o

Phô lôc

BC : BiÕn chøng

(Cervical intraepithelial neoplasia)

(International Commission on Radiation Units and Measurements)

SCC-Ag : Kh¸ng nguyªn ung th− tÕ bµo biÓu m« v¶y

(Squamour cells carcinoma antigent)

danh mục bảng

Bảng 3.1 Tuổi mắc bệnh trung bình theo giai đoạn 38

Bảng 3.2 Lí do vào viện và thời gian xuất hiện triệu chứng 39

Bảng 3.3 Đánh giá thiếu máu dựa trên biểu hiện lâm sàng và theo định lượng hemoglobin (Hb) trong máu ngoại vi 40

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng tổn thương CTC ban đầu 41

Bảng 3.5 Kích thước u theo giai đoạn bệnh 42

Bảng 3.6 Đặc điểm thể mô bệnh học 42

Bảng 3.7 So sánh nồng độ SCC-Ag huyết thanh trung bình trước điều trị ở hai nhóm có thể mô bệnh học là UTBM vảy và UTBM tuyến 43

Bảng 3.8 So sánh nồng độ trung bình chất chỉ điểm u SCC-Ag huyết thanh trước và sau điều trị của từng thể mô bệnh học 43

Bảng 3.9 Đặc điểm chất chỉ điểm u SCC-Ag huyết thanh 44

Bảng 3.10 Cách thức xạ trị, liều xạ trị tiền phẫu 45

Bảng 3.11 Đáp ứng lâm sàng và mô bệnh học với xạ trị tiền phẫu tại khối u nguyên phát CTC 46

Bảng 3.12 Di căn hạch chậu theo giai đoạn 47

Bảng 3.13 Biến chứng hệ tiêu hóa & hệ tiết niệu 47

Bảng 3.14: Tỷ lệ tái phát tích lũy 49

Bảng 3.15 Tỷ lệ di căn tích lũy sau điều trị 49

Bảng 3.16 Sống thêm toàn bộ 50

Bảng 3.17 Sống thêm không bệnh 51

Bảng 3.18 Liên quan giữa kích thước u, giai đoạn bệnh với đáp ứng LS sau XT 52 Bảng 3.19 Liên quan giữa đáp ứng MBH (về vi thể) sau XT tại CTC một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 53

Bảng 3.20 Liên quan giữa đáp ứng MBH tại CTC với kỹ thuật xạ trị 54

Bảng 3.21 Liên quan giữa đáp ứng MBH tại CTC với nồng độ SCC-Ag huyết thanh trước điều trị ở nhóm UTBM vảy CTC 55

Bảng 3.22 Liên quan giữa tình trạng di căn hạch chậu với cách thức xạ trị.55 Bảng 3.23 Liên quan giữa thể MBH với tình trạng di căn hạch chậu bịt và hạch cạnh động mạch chủ bụng 56

Bảng 3.24 Liên quan giữa biến chứng muộn sau xạ trị với cách thức xạ trị 57

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ mắc UTCTC giai đoạn IB - IIA theo nhóm tuổi 38

Biểu đồ 3.2 Tái phát tích lũy sau điều trị 49

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ di căn tích lũy sau điều trị 50

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 50

Biểu đồ 3.5 a: Thời gian sống thêm không bệnh UTCTC IB-IIA 51

b: Thời gian sống thêm không bệnh theo giai đoạn 51

Ung thư cổ tử cung có thể chữa khỏi nếu bệnh nhân được chẩn đoán và

điều trị sớm Tiên lượng bệnh ung thư cổ tử cung phụ thuộc vào kích thước của khối u, loại mô bệnh học và đặc biệt là giai đoạn của bệnh ung thư cổ tử cung Ngày nay với tiến bộ của các phương pháp chẩn đoán và điều trị đã giúp các phác đồ điều trị bệnh ung thư cổ tử cung đã ngày càng được hoàn thiện

Thời kì những năm cuối của thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20 ung thư cổ tử cung chỉ được điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần Xạ trị được ứng dụng điều trị phối hợp ung thư cổ tử cung ở Mỹ với việc sử dụng Radium 226 lần đầu tiên vào năm1913 [42] Đối với ung thư giai đoạn sớm, xạ trị có tác dụng điều trị triệt để tương đương phương pháp phẫu thuật triệt căn Phương pháp xạ trị

cổ điển đã được thay đổi qua nhiều năm, nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm biến chứng của phóng xạ trong điều trị, cũng như cải thiện về mặt an toàn bức xạ Vào giữa những năm 60 của thế kỷ XX, kỹ thuật xạ trị áp sát nạp nguồn sau (afterloading) được Henschke et al đề xuất và áp dụng đầu tiên tại Mỹ [56] Kỹ thuật này đã giúp giảm thiểu được nguy cơ bị phơi nhiễm phóng xạ

đối với nhân viên y tế và môi trường xung quanh so với kỹ thuật xạ áp sát nạp nguồn trực tiếp bằng tay Tùy theo loại nguồn phóng xạ được sử dụng mà xạ

áp sát lại chia ra hai kỹ thuật chính là: xạ áp sát xuất liều thấp (LDR - sử dụng

nguồn phóng xạ Caesium 137…) và xạ áp sát suất liều cao (HDR - sử dụng nguồn phóng xạ Iridium 192, Cobal 60 ) [42], [51], [57], [60]

Kỹ thuật xạ trị áp sát suất liều cao sử dụng nguồn Iridium 192 đã và

đang được ứng dụng rộng rãi ở các trung tâm xạ trị trên thế giới để điều trị nhiều loại bệnh ung thư Kỹ thuật này có ưu việt là thời gian cho một lượt điều trị chỉ từ 8-30 phút, rút ngắn hơn rất nhiều so với thời lượng từ 15 - 48 giờ/ lượt điều trị khi sử dụng kỹ thuật xạ trị áp sát suất liều thấp Do vậy xạ trị áp sát suất liều cao giảm thiểu sự khó chịu cho bệnh nhân, giảm bớt sai số do việc di lệch trong quá trình điều trị, trong khi vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị tương đương với kỹ thuật xạ áp sát suất liều thấp [51], [62], [77], [85]

ở Việt Nam, bệnh viện K là một trong những cơ sở y tế đầu tiên ứng dụng kỹ thuật xạ trị áp sát suất liều cao sử dụng nguồn Iridium 192 để điều trị bệnh ung thư nói chung và phối hợp trong điều trị bệnh ung thư cổ tử cung giai

đoạn IB - IIA nói riêng Nhưng hiện tại chưa có công trình nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị của phương pháp xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung bằng Iridium 192 nạp nguồn sau tại bệnh viện K Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư cổ tử cung giai

đoạn IB-IIA có xạ trị tiền phẫu.

2 Đánh giá kết quả xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung giai đoạn IB -

IIA bằng Iridium 192 tại Bệnh viện K

Chương 1 Tổng quan tμi liệu

1.1 Đại cương

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, mô học và phôi thai học của cổ tử cung

A Giải phẫu [17]

Cổ tử cung (CTC) là một khối hình nón cụt, đáy là phần tiếp giáp với

eo tử cung, còn đỉnh chúc vào trong âm đạo

đạo và phần âm đạo Âm đạo bám vòng quanh CTC theo một đường chếch xuống dưới và ra trước, phía sau bám vào khoảng giữa CTC còn ở phía trước bám thấp hơn vào một phần ba dưới cổ

+ Phần trên âm đạo (portio supravaginalis) ở mặt trước CTC dính vào mặt sau dưới bàng quang bởi một tổ chức lỏng lẻo dễ bóc tách, còn ở mặt sau

có phúc mạc phủ, qua túi cùng trực tràng-tử cung CTC liên quan với trực tràng ở hai bên cổ, gần eo, trong đáy dây chằng rộng động mạch tử cung bắt chéo phía trước niệu quản cách CTC độ 1,5 cm

+ Phần âm đạo (portio vaginalis) Phần âm đạo của CTC trông như mõm cá mè thò vào trong âm đạo ở đỉnh của mõm có lỗ tử cung (hay lỗ ngoài của CTC) Lỗ được giới hạn bởi hai mép: mép trước và mép sau Lỗ thông vào ống CTC ống này ở trong thông vào buồng tử cung ở thành trước và sau ống có một nếp dọc và các nếp ngang gọi là nếp lá cọ và có các tuyến CTC

Thành âm đạo quây xung quanh mõm cá mè tạo thành vòm âm đạo Vòm âm đạo là một túi bịt vòng gồm bốn đoạn: túi bịt trước, túi bịt sau và hai túi bịt bên Túi bịt sau sâu hơn cả và liên quan ở sau với túi cùng trực tràng-tử cung

ống CTC là một khoang ảo dài 2,5 - 3 cm, giới hạn trên bởi lỗ trong CTC, giới hạn dưới bởi lỗ ngoài CTC

Các dây chằng tử cung liên quan:

mạc liên tiếp với phúc mạc ở mặt bàng quang và mặt ruột của TC bám từ hai bên tử cung và vòi trứng tới thành bên chậu hông Đáy dây chằng rộng có

động mạch tử cung và niệu quản đi qua, chỗ bắt chéo cách CTC 1,5 cm

Dây chằng tử cung- cùng: là một dải mô liên kết và cơ trơn bám từ mặt

sau CTC ở gần hai bên rồi tỏa ra sau và lên trên đi hai bên trực tràng đội phúc mạc lên tạo thành nếp trực tràng- tử cung Nếp này là giới hạn bên của túi cùng trực tràng-tử cung Sau cùng dây chằng tử cung cùng bám vào mặt trước xương cùng

Dây chằng ngang CTC (dây chằng Mackenrodt): cũng là một dải mô xơ

liên kết bám từ bờ bên CTC ngay phần trên vòm âm đạo rồi đi ngang sang hai bên chậu hông ngay dưới đáy dây chằng rộng và trên hoành chậu hông

Bạch huyết CTC : bạch mạch ở CTC và thân tử cung nối thông với nhau

và đổ về một thân chung chạy dọc bên ngoài động mạch TC và cuối cùng đổ

về các hạch bạch huyết của các động mạch chậu hoặc động mạch chủ bụng

B Phôi thai học

Cổ tử cung và phần trên âm đạo có nguồn gốc từ ống Muller, cấu trúc lớp niêm mạc CTC bao gồm lớp biểu mô vảy che phủ ở mặt ngoài CTC và che phủ ống CTC là lớp biểu mô trụ Ranh giới giữa hai vùng biểu mô phủ giữa cổ trong và cổ ngoài của CTC là vùng biểu mô chuyển tiếp Hầu hết các tổn thương cổ tử cung đều xuất phát từ vùng biểu mô chuyển tiếp này [27]

C Mô học

Biểu mô ống CTC

Trước tuổi dậy thì, lớp biểu mô phủ gồm những tế bào có hình trụ cao, không có hoạt động chế tiết Biểu mô lõm xuống lớp đệm tạo thành một ít tuyến nhỏ hình khe

Biểu mô tuyến CTC bao gồm một hàng tế bào trụ đơn vói tế bào nhân tròn, bầu dục bào tương chứa mucin Xen kẽ là các tế bào trụ có lông ở cực nhọn Giữa hai loại tế bào trên là các tế bào dự trữ, kích thước nhỏ, bào tương khó xác định, ít biệt hóa Chúng có thể tái tạo biểu mô CTC và có thể dị sản

và loạn sản khi có những tác động

Khi chưa mãn kinh, lớp biểu mô phủ của CTC ít có biến đổi theo chu kỳ kinh nguyệt Cấu tạo là lớp tế bào trụ đơn gồm những tế bào chế nhày và tế bào trụ có lông

Sau khi mãn kinh, lớp biểu mô phủ ống CTC teo dần đi, số lượng tuyến giảm dần, tế bào mất dần tính chế tiết

Biểu mô CTC phía âm đạo

ở phía trông vào âm đạo, biểu mô phủ CTC có cấu tạo giống với biểu mô phủ ở âm đạo Đó là biểu mô lát tầng không sừng hóa, các tế bào này chứa nhiều glycogen Lớp biểu mô này thay đổi phụ thuộc vào nồng độ estrogen [27]

1.1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là bệnh đứng hàng thứ hai trong các ung thư ở phụ nữ Tại Pháp và Mỹ, tỷ lệ UTCTC là 17/100.000 dân Khu vực châu

Mỹ La Tinh và châu Phi có 30-75/100.000 dân [51] Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, năm 2003 có khoảng 12.200 trường hợp mắc UTCTC và 4.100 trường hợp tử vong do bệnh này, chiếm khoảng 1,6% các trường hợp tử vong

do ung thư và 15% tử vong do ung thư tiết niệu-sinh dục ở phụ nữ

Tỷ lệ mắc UTCTC cao nhất gặp ở lứa tuổi từ 48-55, tuổi mắc trung bình là

53,8 UTCTC tại chỗ (insitu) có tỷ lệ cao ở độ tuổi 25-40 Theo Barber có 9% ung thư xâm lấn ở độ tuổi dưới 35 trong khi ung thư tại chỗ chiếm 53% Thường gặp các bệnh lý ở CTC đối với phụ nữ trẻ, ở độ tuổi 30, chủ yếu được chẩn đoán là tổn thương loạn sản nhẹ Tổn thương loạn sản nặng và ung thư tại chỗ thường gặp ở độ tuổi 37, trong khi ung thư xâm lấn thường gặp ở độ tuổi trung bình 49 [36] Tử vong do bệnh đứng hàng thứ sáu trong các bệnh ung thư ở các nước phát triển Tại Mỹ, UTCTC là nguyên nhân gây tử vong

đứng thứ hai sau ung thư vú đối với phụ nữ ở độ tuổi 20-39 [51]

ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ tư trong số các ung thư ở phụ nữ, chiếm tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi 7,5/100.000 dân, tại Thành phố Hồ Chí Minh, ung thư

cổ tử cung đứng hàng thứ hai trong các ung thư gặp ở nữ giới với tỷ lệ mắc 16,5/100.000 dân [8]

1.2 ĐặC ĐIểM BệNH HọC Ung thư cổ tử cung

1.2.1 Sinh bệnh học

Các nghiên cứu gần đây về phân tử và dịch tễ học đã chứng minh mối liên hệ rõ rệt giữa virut sinh u nhú ở người (human papilloma virut) với các tổn thương loạn sản (dysplasia), ung thư xâm nhập CTC Có nhiều bằng chứng cho thấy có sự liên quan giữa UTCTC và nhiễm HPV Nhiễm HPV được coi

như nguyên nhân gây ra 95% trường hợp UTCTC Sự sao chép ADN, các sản phẩm protein của HPV cũng được nhận diện trong UTCTC xâm nhập và tổn

thương loạn sản nặng Hiện nay có khoảng hơn 100 nhóm HPV đã được nhận

dạng, các nhóm 16, 18, 31, 33, 39, 45 thường có liên quan với các tổn thương loạn sản nặng (CIN III) và UTCTC xâm nhập Các nghiên cứu cho thấy HPV nhóm 18 có liên quan ung thư biểu mô kém biệt hoá có tỷ lệ di căn hạch cao, thường kém đáp ứng với điều trị và tỉ lệ tái phát bệnh cao HPV nhóm 16 liên quan với ung thư biểu mô vảy sừng hoá tế bào lớn, có tỷ lệ tái phát thấp hơn Mặc dù có thể thấy sự phân bố hầu hết các nhóm HPV ở mọi nước nhưng vẫn có tỷ lệ khác biệt

đáng kể Ví dụ, HPV nhóm 45 thường thấy ở các nước Tây Phi trong khi HPV nhóm 39 và 59 hiếm khi tìm thấy ở ngoài khu vực các nước Trung và Nam Mỹ Do nhận thấy có mối liên quan rõ rệt giữa nhiễm HPV và nguy cơ mắc UTCTC nên hiện nay đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện và đã tìm ra vắcxin chống HPV nhóm 16, 18 nhằm làm giảm sự nhiễm HPV liên tục cũng như giảm các tổn thương

loạn sản [51]

Ngoài nguyên nhân nhiễm HPV đã được chứng minh rõ rệt thì một số yếu tố nguy cơ khác cũng làm tăng khả năng mắc UTCTC: hút thuốc lá làm cho việc bị nhiễm HPV kéo dài hơn và giảm khả năng khỏi so với người không hút thuốc Nguy cơ mắc UTCTC cũng tăng lên ở những phụ nữ sinh hoạt tình dục sớm, có nhiều bạn tình, những người có thai sớm, đẻ nhiều, gái mại dâm Hành vi sinh hoạt tình dục với nhiều bạn tình của nam giới cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc UTCTC ở bạn tình nữ Các nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV thấp hơn ở những cộng đồng có tục cắt bao qui đầu và tương ứng là tỷ lệ mắc UTCTC cũng thấp ở phụ nữ Ngược lại UTCTC hiếm gặp ở những phụ nữ không lập gia đình, những người tu hành, những người có

đời sống tình dục không mạnh mẽ [6], [49], [51], [86], [89]

1.2.2 Tính chất phát triển của ung thư cổ tử cung

mô vảy của CTC Đó là chỗ biến đổi linh hoạt, và phát triển khi ở tuổi dậy thì, kéo dài và suy giảm sau khi mãn kinh Nguy cơ chuyển dạng ác tính lớn nhất xảy ra ở giai đoạn hoạt động biến đổi mạnh nhất Nhiễm HPV gây ra sự phát triển những tế bào biểu mô vảy bất thường tại vùng này và có thể tiến triển thành tổn thương ác tính của tế bào vảy, xâm nhập vào nội mô Quá trình này thường biểu hiện trên lâm sàng ban đầu là một tổn thương lộ tuyến ở CTC, tổn thương dị sản này dưới tác động của pH a xít ở âm đạo, các tác nhân viruts, vi khuẩn có thể biến đổi thành tổn thương loạn sản hoặc hồi phục biệt hóa trở lại dạng biểu mô vảy

Sơ đồ diễn biến tổn thương CTC (theo sơ đồ Staff và Mattingly, 1979)

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng, quá trình biến đổi từ một tổn thương loạn sản của một nhóm tế bào biểu mô qua các mức độ từ nhẹ đến nặng mất 10-15 năm rồi mới trở thành ung thư biểu mô Đối với thể ung thư biểu mô xâm lấn tại chỗ đa số trường hợp phát triển trong nhiều năm Thường quá trình này trải qua một giai đoạn biến đổi của biểu mô trong một thời gian dài khoảng 15-30 năm, trung bình 10-12 năm Khi khối u phá vỡ màng đáy sẽ xâm nhập trực tiếp vào lớp đệm CTC hoặc gián tiếp thông qua các rãnh cơ Nếu xâm lấn sâu dưới niêm mạc 3 mm, tổn thương được coi là tiền xâm lấn trên bề mặt và khả năng di căn hạch chậu của các bệnh nhân này khoảng 1% Ngược lại, nếu xâm lấn sâu từ 5-7 mm thì tỷ lệ di căn hạch chậu 5-8% [42], [51]

Xâm lấn tại vùng

Khối u xâm nhập có thể phát triển như một khối lồi vào lòng âm đạo hoặc như một tổn thương trong lòng CTC Từ CTC, khối u có thể lan tràn vào phần dưới của thân tử cung, phần trên âm đạo và các khoang xung quanh CTC thông qua dây chằng tử cung, có thể xâm lấn trực tiếp và cố định vào thành của xương chậu Carlos A.P và Luther W.B (1998) thấy 10-13% UTCTC lan tới phần thấp của thân tử cung Thời gian sống thêm giảm đi, tỷ lệ di căn xa tăng lên ở những bệnh nhân có xâm lấn vào niêm mạc CTC Tỷ lệ xâm lấn vào dây chằng tử cung-cùng khoảng 20%-30%, vào dây chằng rộng bên phải và bên trái lần lượt là 24% - 34 % [42]

Khối u CTC xâm lấn cấu trúc CTC, có thể xâm lấn sâu xuống mô đệm CTC (thể thâm nhiễm, loét) hoặc phát triển ra phía chu vi CTC (thể lồi âm đạo)

Xâm lấn xuống cùng đồ, xâm lấn thành âm đạo và tổ chức xung quanh (xâm lấn trực tiếp) giai đoạn muộn có thể ra tới lỗ sáo niệu đạo

Xâm lấn lên thân tử cung theo đường trực tiếp, có thể xâm lấn tới vòi trứng (hiếm gặp)

Giai đoạn muộn, tổn thương có thể xâm lấn lan rộng tới bàng quang ở phía trước, trực tràng ở phía sau

Xâm lấn dây chằng rộng hai bên thường theo đường bạch huyết, tổ chức ung thư thường nằm trong tổ chức đệm Từ dây chằng rộng có thể xâm lấn tới xương chậu [7], [26], [74]

Di căn ung thư

Di căn hạch: di căn hạch trong ung thư CTC thường theo 3 thân bạch huyết

+ Thân bạch huyết chậu ngoài: đây là đường di căn chủ yếu của ung thư biểu mô CTC Các nhóm hạch gồm: nhóm ngoài, nhóm giữa, nhóm trong (nhóm hạch hố bịt) Nhóm này có 2 hạch Levef và hạch Godart là chặng di căn hạch đầu tiên ung thư CTC

+ Thân bạch huyết chậu trong hay hạ vị: là đường di căn hạch thứ hai sau thân bạch huyết chậu ngoài Hai thân này hợp nhất thành thân chung, từ thân chung này bạch huyết sẽ đổ về thân bạch huyết chủ bụng

+ Thân sau: hiếm khi ung thư di căn theo thân bạch huyết này Thân này có các hạch bạch huyết trước xương cùng Thân bạch huyết này cũng đổ

về thân bạch huyết chủ bụng

Từ các hạch, thân bạch huyết chủ bụng ung thư có thể di căn hạch trung thất, hạch thượng đòn

Di căn hạch chậu gốc được coi là chặng hạch thứ hai

căn thường gặp: phổi, gan, xương chậu, cột sống thắt lưng, não … [40], [51]

Vi thÓ : ¸p dông theo ph©n lo¹i m« bÖnh häc ung th− cæ tö cung cña WHO

n¨m 2003 kÌm theo m· bÖnh ICD-O (International Code of Disease for

Oncology) [53]

Ph©n lo¹i m« häc c¸c UTCTC cña Tæ chøc Y tÕ ThÕ giíi n¨m 2003

C¸c u tÕ bµo vÈy vµ tæn th−¬ng tiÒn ung th−

T©n s¶n néi biÓu m« vÈy

C¸c tæn th−¬ng tÕ bµo vÈy lµnh tÝnh

U låi

Polyp x¬ biÓu m«

C¸c u tuyÕn vµ tæn th−¬ng tiÒn ung th−

C¸c u biÓu m« kh¸c

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang 8200/3

U carcinoid bất thường 8249/3

Các u trung mô và tổn thương dạng u

Các u lymphô và hệ tạo máu

U lymphô ác tính

Bệnh bạch cầu

Các u thứ phát

1.3 CHẩN đoán

1.3.1 Khám sàng lọc và chẩn đoán sớm ung thư cổ tử cung

Ung thư CTC là một trong những bệnh ung thư có thể sàng lọc phát hiện

sớm dựa vào khám kiểm tra định kỳ và các xét nghiệm đặc hiệu để sàng lọc

phát hiện bệnh ở giai đoạn còn rất sớm Thậm chí ngay cả ở giai đoạn tiền ung

thư hoặc giai đoạn ung thư tại chỗ, nhờ đó việc điều trị dễ dàng hơn và tỷ lệ

điều trị khỏi bệnh cao hơn [74]

đặc hiệu cao vì vậy đã được sử dụng như một xét nghiệm để sàng lọc và phát hiện sớm ung thư CTC

+ HPV test: đây là xét nghiệm sàng lọc hiện đại tìm ADN-HPV, qua đó phát hiện sớm những người nhiễm HPV điều trị sớm các tổn thương tiền ung thư, ngăn ngừa tiến triển thành ung thư CTC xâm nhập, đồng thời kết hợp xét nghiệm khác để đánh giá tổn thương thực thể tại CTC [49]

+ Sinh thiết chẩn đoán: khi soi cổ tử cung hoặc khám bằng mỏ vịt phải tuân theo một quy trình chuẩn như sau Trước tiên, phải lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm tế bào học Sau đó cổ tử cung được làm sạch bằng axit axêtic 3% Vùng nghi ngờ tổn thương cần sinh thiết làm xét nghiệm giải phẫu bệnh

1.3.2 Chẩn đoán xác định

Triệu chứng lâm sàng:

- Giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, đôi khi có cảm giác thay

đổi bất thường không rõ ràng

- Giai đoạn bệnh tiến triển có thể có đầy đủ triệu chứng:

kinh, ra máu sau giao hợp, ra máu sau mãn kinh

- Giai đoạn muộn có thể có triệu chứng đau vùng chậu, thắt lưng, đau khi gia hợp, đái máu Khi tổn thương lan rộng xâm lấn các tạng lân cận có thể rò

âm đạo trực tràng, rò bàng quang trực tràng, chèn ép niệu quản gây ứ nước thận

Có thể xuất hiện di căn xa như di căn gan, phổi, xương, hạch thượng đòn

Khám lâm sàng:

- Đánh giá hình thái kích thước tổn thương qua khám bằng mỏ vịt hoặc soi CTC, kết hợp với làm xét nghiệm tế bào và bấm sinh thiết làm xét nghiệm mô bệnh học

- Thăm âm đạo kết hợp với thăm trực tràng cho phép đánh giá chính xác hơn kích thước khối u, mức độ xâm lấn của khối u ra các túi cùng tử cung -

âm đạo, thành âm đạo, vách âm đạo trực tràng, dây chằng rộng

Giúp đánh giá chính xác mức độ xâm lấn và di căn của tổn thương nhờ

đó đánh giá giai đoạn bệnh chính xác hơn để đưa ra phác đồ điều trị hợp lí + Chụp PET-CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại (sử dụng

18 FDG) rất có giá trị trong chẩn đoán bệnh ung thư, giúp chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh hơn, cũng như theo dõi trong và sau khi điều trị [51]

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u SCC-Ag: là một loại protein có liên quan tới ung thư biểu mô vảy của cả vùng đầu cổ, phổi, đường tiêu hoá và đường sinh dục SCC-Ag ở nồng độ giới hạn cũng được phát hiện thấy ở các tế bào biểu mô dạng vảy, đồng thời có liên quan đến sự biệt hoá tế bào dạng biểu bì

ở vùng cận đáy thông qua việc ức chế tế bào chết theo chương trình Đây là chất chỉ điểm u có giá trị trong việc theo dõi trong và sau quá trình điều trị UTCTC (ung thư biểu mô vảy) [29], [30]

- xét nghiêm chức năng gan thận

- Xét nghiệm máu: đánh giá mức độ thiếu máu

1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

đoạn của Hiệp hội chống ung thư quốc tế (UICC) và của Hiệp hội sản phụ khoa quốc tế (FIGO) [51], [89] Ngoài ra còn có sự sắp xếp theo giai đoạn của bệnh viện Anderson (Mỹ) có chú trọng đến kích thước khối u [35], [36]

Sắp xếp giai đoạn theo UICC và FIGO

đoán bằng mô bệnh học)

IA

T1a1 - Xâm lấn vi thể dưới màng đáy ≤ 3mm và

T1a2 - Xâm lấn sâu từ 5-7mm bề mặt và rộng ≤ 7 mm IA2

lấn vào thành chậu hoặc 1/3 trên âm đạo

II

T3

Khối u xâm lấn vào thành chậu, và/hoặc 1/3 dưới âm đạo; và/hoặc có ảnh hưởng đến phần cao của hệ thống tiết niệu

III

và/hoặc xâm lấn vào khung chậu

IVA

IVB

Trong thực hành lâm sàng chúng tôi thường sử dụng cách phân chia giai

đoạn theo FIGO vì dễ áp dụng, thuận lợi cho việc chỉ định điều trị

1.3.4 Chẩn đoán tái phát di căn

Trong quá trình điều trị UTCTC cũng như các bệnh ung thư nói chung,

việc theo dõi nhằm phát hiện những trường hợp tái phát và di căn là rất quan trọng Đặc biệt với những trường hợp bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao như khối u ban đầu có kích thước lớn, có di căn hạch chậu, mô bệnh học không thuận lợi

Chẩn đoán tái phát UTCTC đặt ra khi bệnh có dấu hiệu phát triển trở lại sau khi kết thúc các biện pháp điều trị và ổn định Thường tái phát tại mỏm cụt âm đạo và CTC, có thể phát hiện tái phát qua khám định kỳ hay khi bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng như:

- Triệu chứng ra máu bất thường âm đạo

Chẩn đoán tái phát thông qua thăm khám lâm sàng và làm sinh thiết tại

mỏm cụt âm đạo hay CTC Khi phát hiện tái phát qua thăm khám lâm sàng

định kỳ, hay khi có các biểu hiện lâm sàng, thì tổn thương ít khi còn khu trú tại chỗ và thường kèm theo di căn hạch hay di căn xa

Di căn trong UTCTC hay gặp là di căn hạch, gan, phổi, xương Thường phát hiện các di căn này thông qua các xét nghiệm cận lâm sàng như chụp

XQ, chụp CT, chụp MRI Hay khi có các triệu chứng lâm sàng như đau ngực, khó thở, ho, đau và hạn chế vận động

Hiện nay vẫn còn một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân UTCTC tái phát và di căn, mặc dù đa số các bệnh nhân được theo dõi định kỳ ba tháng nhưng khi phát hiện tái phát và di căn đều muộn, do đó hạn chế rất nhiều kết quả của các phương pháp điều trị [2], [7]

điều trị 5 năm chỉ là 30-50% ở giai đoạn III và 20-30% ở giai đoạn IV Theo

lý thuyết, hoá chất và tia xạ có một hiệu quả hợp lực Nhiều thuốc điều trị hoá chất bao gồm Cisplatin đã chứng minh được rằng có tác dụng tăng hiệu quả tia xạ trên thực nghiệm invivo Cơ chế của sự tăng nhạy cảm tia xạ có thể là do các tế bào thiếu oxy nhạy cảm hơn nhờ tăng cung cấp oxy, kìm hãm sự tái tạo các tổn thương dưới liều chết của tia xạ, điều chỉnh tế bào đến pha nhạy cảm tia xạ hơn trong chu kỳ tế bào, tăng diệt tế bào Nhằm mục đích tăng tỷ lệ kiểm soát tại chỗ và tỷ lệ sống sau điều trị của các bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn muộn [51], [89]

1.4.1 Cỏc phương phỏp điều trị

1.4.1.1 Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật triệt căn ung thư CTC được Werthiem đề ra năm 1905 sau đó

được Meigs bổ sung năm 1950

Phẫu thuật Wertheim - Meigs có hai phần:

Phương pháp này đáp ứng đầy đủ các nguyên tắc phẫu thuật ung thư do Halsted đề ra là: phẫu thuật cắt gọn cả khối các tạng ung thư cùng các tổ chức

xung quanh và các hạch có nguy cơ bị ung thư xâm lấn

Kỹ thuật phẫu thuật: có nhiều loại phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ đã

được áp dụng điều trị ung thư CTC

* Cắt tử cung toàn bộ: bao gồm cắt bỏ tử cung và các mô xung quanh

và một phần trên của âm đạo Bóc tách tối thiểu niệu quản và vùng tam giác bàng quang, góp phần làm giảm nguy cơ biến chứng tiết niệu

* Cắt tử cung toàn bộ triệt có cải tiến : lấy bỏ CTC và 1/3 trên âm đạo,

bao gồm mô quanh CTC, bóc tách giải phóng hoàn toàn niệu quản từ đoạn cạnh CTC đến điểm cắm vào bàng quang Sau khi giải phóng niệu quản, cắt

bỏ toàn bộ dây chằng rộng và vùng cạnh CTC một cách an toàn Phẫu thuật này có thể kèm theo nạo vét hạch hoặc không nạo vét hạch

* Cắt tử cung toàn bộ đường bụng triệt để và nạo vét hạch chậu hai bên: bao gồm phẫu thuật lấy rộng toàn bộ dây chằng rộng, bóc tách di chuyển

bàng quang và trực tràng Cắt bỏ toàn bộ 1/3 trên âm đạo (tối thiểu 2-3mm),

đồng thời nạo vét hạch chậu hai bên

* Phẫu thuật nạo vét tiểu khung trước, sau: được áp dụng cho khối u

xâm lấn các tạng trong tiểu khung, tương ứng giai đoạn IV và ung thư CTC tái phát Phẫu thuật này không phải là điều trị triệu chứng, mà là một phẫu thuật triệt căn bao gồm phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ triệt căn, nạo vét hạch tiểu khung, cắt bỏ bàng quang (phẫu thuật cắt chậu trước), cắt bỏ đại tràng sigma - trực tràng (phẫu thuật cắt chậu sau) hoặc cả hai Một quai ruột non hoặc đại tràng sigma được tạo hình thành bàng quang, cắm niệu quản vào đó ở một vài bệnh nhân đã xạ trị, đại tràng ngang được sử dụng để tái lập đường tiết niệu

1.4.1.2 Xạ trị

Xạ trị ung thư cổ tử cung đã được áp dụng năm 1913 tại New York do Margaret Cleaves Xạ ngoài được sử dụng điều trị hạch vùng và tổn thương

xung quanh cổ tử cung Xạ trị ỏp sỏt tại CTC mục đớch tập trung liều cao tại

vị trớ khối u CTC, thõn tử cung,1/3 trong dõy chằng rộng

Kỹ thuật xạ trị áp sát nạp nguồn sau ra đời vào nhưng năm 1960 bởi Henschky et al, đuợc ứng dụng điều trị đâu tiên tại Mỹ sau đó mở rộng ra toàn thế giới [56] Kỹ thuật này mở đường cho việc ứng dụng cho các nguồn phóng xạ suất liều cao (> 12 Gy/giờ) vào điều trị bệnh ung thư nói chung và ung thư CTC nói riêng ngay sau đó

Các phương pháp xạ trị: gồm 2 phương pháp

- Xạ trị từ ngoài: bằng máy xạ trị Cobalt 60 hoặc máy gia tốc điều trị

- Xạ trị áp sát: bằng máy HDR hoặc LDR

Sử dụng chùm photon với mức năng lượng 10-25 MeV đối với máy gia

tốc, chùm gamma của nguồn Cobalt 60 hiện tại được khuyến cáo nên ít sử dụng do hạn chế độ sâu, liều cao và rộng ở bề mặt đối với thể tích điều trị Thể tích chiếu xạ tiểu khung bao gồm tử cung, cổ tử cung, hai buồng trứng, hệ hạch chậu trong, hệ hạch chậu ngoài và hệ hạch chậu gốc, đối với giai đoạn II và giai đoạn III cần bao trùm cả âm đạo Chỉ định xạ trị đối với hạch chủ lưng trong những trường hợp bệnh nhân thể trạng tốt hoặc có xâm

lấn hạch chậu

khung như cổ tử cung, tử cung, 1/3 trong dây chằng rộng Có thể áp dụng một hoặc nhiều lần xạ trị áp sát, người ta có thể thực hiện xạ trị áp sát tại CTC đơn thuần hoặc phối hợp với xạ ngoài

cao (HDR- sử dụng nguồn Iridium 192, Cobal 60…) và xạ áp sát suất liều

thấp (LDR -sử dụng nguồn Caesium 137… ) Hai kỹ thuật này đang được sử dụng rộng rãi ở các trung tâm xạ trị trên thế giới

Một số đặc trưng vật lý và ưu điểm của Iridium 192 so với Caesium 137

Kỹ thuật áp dụng trong

điều trị

Dùng máy LDR nạp nguồn sau

Dùng máy HDR nạp nguồn sau

Chất phóng xạ được sử dụng gồm các mức năng lượng:

+ Liều suất thấp: 0,4 - 2Gy/giờ (Cesium 137, Iridium 192 )

+ Liều suất cao: ≥ 12Gy/giờ (Cobalt 60, Iridium 192 )

Đôi khi cũng áp dụng cấy nguồn xạ ở dạng sợi hay dạng kim vào trực tiếp tổn thương Khi thực hiện kỹ thuật này, bệnh nhân được gây mê toàn thân hoặc gây tê tuỷ sống Kỹ thuật cấy phóng xạ (dạng sợi, kim) vào tổn thương

được thực hiện qua 3 đường:

- Qua đáy chậu

- Qua âm đạo

- Qua tử cung

Chất phóng xạ thường được sử dụng là Iridium 192 Hiện tại ở Việt Nam chưa triển khai kỹ thuật này

* Độc tính cấp và muộn sau xạ trị

+ Hệ tiết niệu: viêm đường tiết niệu, viêm bàng quang

+ Hệ tạo máu: giảm bạch cầu, giảm hồng cầu (thường ở mức độ nhẹ)

tổn thương hồi phục

vị trí liền kề với tổn thương tại CTC, do vậy thường bị nhận liều chiếu xạ tương đương với 80% - 95% liều tại vị trí u

chảy máu, hoại tử, thông trực tràng âm đạo, chít hẹp trực tràng, tắc ruột

quang chảy máu

phục (phụ lục III) Ngày nay với tiến bộ của kỹ thuật xạ trị, của phương tiện

điều trị, hệ thống tính liều … đã giảm tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng muộn mà không thay đổi sự kiểm soát tại vùng [44], [60]

1.4.1.3 Điều trị hóa chất

* Hoá xạ trị đồng thời

áp dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn muộn (giai đoạn IIB, IIIA, IIIB), hoặc giai đoạn IB 2, IIA 2 (kích thước u cm) Thường sử dụng phác đồ có Ciplatin truyền tĩnh mạch với liều 40mg/m2 da/ tuần*5 tuần Kết hợp đồng thời với tia xạ ngoài (phân liều tia xạ 1,8 - 2 Gy/ngày*5 ngày/tuần)

* Hoá trị đơn thuần

Hiện tại thường áp dụng điều trị đối với UT CTC giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị triệt căn, trường hợp di căn xa hoặc những trường hợp thất bại sau điều trị phẫu thuật nhằm cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân

Có nhiều loại hóa chất có hiệu quả với ung thư CTC ở dạng đơn chất với tỉ lệ từ 15% trở nên như Palitaxel, Irinotecan, Carboplastin, Etoposide, 5-fluoroucracil, Methotrexate, Gemcitabine Các phác đồ sử dụng đa hóa chất nhằm làm tăng

tỉ lệ đáp ứng so với việc sử dụng đơn hoá trị liệu, và làm giảm độc tính của hóa chất [8], [51], [61]

Phác đồ đơn hóa trị liệu

Cisplatin liều: 50mg/m2 da truyền TM ngày 1

Chu kỳ 3 tuần * 6 chu kỳ

Paclitaxel liều : 175 mg/m2 da, truyền TM ngày 1-5

Chu kỳ 3 tuần * 6 chu kỳ

Ifosfamide 1200mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5

Chu kỳ 3 tuần * 6 chu kỳ

Phác đồ đa hóa trị liệu

Phác đồ PF

Mỗi chu kỳ 3 tuần, phối hợp với xạ trị

Phác đồ Cisplatin – Ifosfamide

Chu kỳ mỗi 3 tuần * 6 chu kỳ

1.4.2 Điều trị cụ thể theo giai đoạn bệnh

Nguyên tắc: biện pháp điều trị phụ thuộc mức độ, và độ lan rộng của tổn

thương Sinh thiết để xét nghiệm mô bệnh học cần phải làm trước khi điều trị Các phương pháp điều trị đặc hiệu được lựa chọn tuỳ theo tuổi, tình trạng sức

khoẻ bệnh nhân, sự lan rộng của bệnh, tiền sử bệnh và nguy cơ các biến chứng Các biện pháp cần thiết được thực hiện để đánh giá tình trạng bệnh và lựa chọn điều trị cần được thảo luận giữa bác sĩ ngoại khoa và bác sĩ xạ trị

1.4.2.1 Điều trị tổn thương tiền ung thư

Để điều trị các tổn thương tiền ung thư (tổn thương dị sản, loạn sản các mức độ) có thể sử dụng các biện pháp điều trị dưới đây tùy theo mức độ lan rộng và vị trí của tổn thương

- Đốt điện

- Phẫu thuật lạnh và áp lạnh

- Khoét chóp cổ tử cung

- Khoét chóp CTC bằng dao thường

- Kỹ thuật hớt lớp CTC (LEEP- Loop electrosurgerical excision produce)

1.4.2.2 Điều trị ung thư biểu mô tại chỗ

Cắt tử cung toàn bộ là biện pháp kinh điển được áp dụng điều trị cho ung thư biểu mô tại chỗ Cắt tử cung toàn bộ được thay thế bởi các biện pháp

điều trị bệnh nhân ngoại trú hiện nay Tuy nhiên, cắt tử cung toàn bộ vẫn là một điều trị phổ biến và được chấp nhận Đối với các phụ nữ có tổn thương CIN đã sinh đủ số con, cần có nhu cầu triệt sản hoặc các tổn thương khác cần cắt tử cung toàn bộ Trong nhiều năm qua, việc thực hiện cắt đến 1/3 trên âm

đạo với các bệnh nhân ung thư biểu mô tại chỗ không được khuyến cáo

1.4.2.3 Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IA

Giai đoạn IA1

Có thể lựa chọn phương pháp phẫu thuật khoét chóp CTC, lấy hết tổn thương, theo dõi định kỳ Nếu không hết tổn thương thì có thể phẫu thuật cắt TC toàn

bộ đơn giản, hoặc cắt TC triệt căn cải biên

Giai đoạn IA2

- Đối với phụ nữ không còn trẻ, không có nhu cầu sinh con

+ Phẫu thuật cắt TC toàn bộ đơn giản

+ Hoặc cắt TC triệt căn cải biên (phẫu thuật wertheim - typ 2) + vét hạch chậu

- Đối với phụ nữ còn trẻ có nhu cầu sinh con

+ Khoét chóp CTC + vét hạch chậu, theo dõi định kỳ

+ Nếu không hết tổn thương thì cắt TC triệt căn mở rộng + vét hạch chậu

1.4.2.4 Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB – IIA

trú tại chỗ, tại vùng bởi vậy về nguyên tắc điều trị trong giai đoạn này là điều

trị tại vùng, cần kiểm soát bệnh ở các vị trí:

+ Kết hợp xạ trị - phẫu thuật (xạ trị tiền phẫu)

Ngoài ra trong những năm gần đây phương pháp hóa xạ trị đồng thời

đang được áp dụng cho những trường hợp u lớn ≥ 4cm, hoặc giai đoạn muộn, kết quả của phương pháp này đang từng bước được đánh giá tích cực [51]

* Phương pháp phẫu thuật triệt căn: cắt tử cung triệt để và vét hạch

chậu (phẫu thuật Werthiem - Meigs type 3)

Chỉ định điều trị:

+ Giai đoạn sớm, kích thước u dưới 3 cm

+ Bệnh nhân trẻ (lợi ích của phẫu thuật triệt căn là cho phép bảo tồn

được buồng trứng)

+ Bệnh nhân có thai

+ Bệnh nhân có u phối hợp ở tử cung buồng trứng, tiểu khung

Xạ trị bổ sung sau mổ: chỉ định điều trị đối với các trường hợp sau phẫu

thuật có nguy cơ cao như:

- Có di căn hạch: xạ trị hệ thống hạch vùng với tổng liều 50 Gy

- Khi diện cắt còn ung thư hoặc cách tổ chức ung thư dưới 3 mm Xạ trị

áp sát mỏm cụt âm đạo với liều bề mặt niêm mạc từ 32 - 35 Gy phối hợp hoặc không với xạ ngoài với liều 50 Gy

- Có di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng Xạ trị hệ thống hạch cạnh

động mạch chủ bụng

Xạ trị sau mổ có vai trò giảm tái phát tại chỗ

Tuy nhiên về lâu dài lại làm tăng các biến chứng như các biến chứng viêm bàng quang và viêm trực tràng chảy máu

* Phương pháp xạ trị triệt căn: các chỉ định xạ trị và kỹ thuật xạ trị

tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, kích thước u nguyên phát, mức độ lan tràn của bệnh Xạ trị triệt căn ung thư CTC là sự phối hợp giữa hai kỹ thuật xạ từ ngoài (sử dụng các máy Cobal 60 hoặc máy gia tốc điều trị mức năng lượng cao 15 -

25 MV) và xạ áp sát (sử dụng các máy HDR hoặc LDR)

với máy gia tốc, hoặc chùm tia gama của nguồn Cobal 60

Thể tích chiếu xạ: bao gồm CTC, tử cung, buồng trứng, toàn bộ âm đạo

ra đến lỗ sáo niệu đạo, hệ hạch chậu, và có thể bao gồm cả hệ thống hạch cạnh

động mạch chủ bụng nếu có nguy cơ di căn

Liều lượng và trải liều: phân liều 1,8 - 2 Gy/ngày*5 ngày/tuần Tổng liều xạ ngoài 40 - 50 Gy

Chỉ định điều trị: có thể áp dụng với hầu hết các trường hợp bệnh kể cả những trường hợp bệnh lí phối hợp không có chỉ định phẫu thuật

Xạ áp sát CTC (xạ trong): xạ trị áp sát nhằm nâng liều cao tại u và tổ

chức quanh u, giảm thiểu liều có hại với tổ chức lành xung quanh, điều mà các

kỹ thuật xạ ngoài cổ điển chưa giải quyết được

theo sự kết hợp với xạ từ ngoài mà tổng liều tại điểm A có thể từ 28 - 42 Gy

* Phương pháp xạ trị kết hợp phẫu thuật triệt căn: là phương pháp

phối hợp xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ và vét hạch chậu Trong đó xạ tiền phẫu kết hợp giữa xạ ngoài với xạ áp sát tại CTC, với tổng liều tại điểm A từ 60- 65 Gy Nghỉ 4 tuần, phẫu thuật Werthiem - Meigs (typ 3)

Nếu sau mổ:

+ Có di căn hạch: xạ trị phẫu phẫu toàn bộ tiểu khung với tổng liều

điểm B đạt 60 - 65 Gy

+ Còn tế bào ung thư tại diện cắt vành âm đạo, parametres: bổ sung xạ

áp sát hậu phẫu tại mỏm cụt âm đạo với liều bổ xung 20 Gy

Nếu diện cắt và hạch chậu âm tính: theo dõi định kỳ

Hiện bệnh viện K đang thực hiện phác đồ này

1.4.2.5 Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB – IVA

Không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho các bệnh nhân ở giai đoạn này dao động từ 20 - 60% Điều trị hóa xạ đồng thời giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân

Phác đồ Hoá - xạ trị đồng thời trong điều trị UTCTC giai đoạn muộn, hoặc u ≥ 4 cm

- Xạ trong (HDR- Iridium 192): phân liều 7 - 8 Gy/đợt, 4 - 5 đợt

- Cisplatin 40 mg/m2/tuần Truyền ngày 1 hoặc ngày 2 trong tuần

Phương pháp điều trị triệt để có thể lựa chọn

+ Hóa xạ trị đồng thời: có thể áp dụng cho các trường hợp còn khả năng

điều trị triệt căn, không có chống chỉ định truyền hóa chất

có di căn xa không còn khả năng điều trị triệt để

1.4.2.6 Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IVB

Đối với bệnh nhân ở giai đoạn này, cơ hội điều trị triệt căn không còn Việc điều trị chủ yếu với mục đích giảm nhẹ

Phương pháp điều trị

1.4.2.7 Điều trị ung thư CTC tái phát

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong trong ung thư nói chung và ung thư CTC nói riêng, vẫn có một tỉ lệ khá cao bệnh nhân tái phát sau điều trị triệt để ban đầu

Việc điều trị cho bệnh nhân UTCTC tái phát chủ yếu với mục đích giảm nhẹ Hóa chất toàn thân thường được lựa chọn nhưng kết quả còn thấp

1.4.2.8 Tình huống đặc biệt

* Điều trị ung thư CTC cho người có thai:

việc điều trị

+ Nếu thai trên 6 tháng, thì đợi thai đủ tháng mổ đẻ và tiến hành phẫu thuật cắt TC toàn bộ kết hợp với xạ trị sau mổ [7]

Chương 2

Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 81 bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai

đoạn IB - IIA đó được xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật Wertheim tại bệnh viện K trong giai đoạn 10/2008 - 12/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu:

- Được xạ trị tiền phẫu có sử dụng nguồn Iridium 192 và phẫu thuật tại bệnh viện K

- Có chẩn đoán mô bệnh học truớc mổ là UTBM vảy hoặc biểu mô tuyến vảy hoặc biểu mô tuyến của CTC

- Có kết quả MBH bệnh phẩm phẫu thuật

- Có hồ sơ bệnh án đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những bệnh nhân UTCTC không nằm trong giai đoạn từ IB đến IIA

- Những bệnh nhân UTCTC giai đoạn từ IB đến IIA không được điều trị tại bệnh viện K trong giai đoạn 2008 - 2009

- Thể MBH không phải là UTBM vảy, UTBM tuyến vảy hoặc UTBM tuyến của CTC

- Không được phẫu thuật sau xạ trị tiền phẫu hoặc được phẫu thuật nhưng không được xạ trị tiền phẫu có sử dụng Iridium 192 tại bệnh viện K

- Những bệnh nhân không có kết quả MBH sau phẫu thuật

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB - IIA đã điều trị xạ trị tiền phẫu tại khoa

xạ vú - phụ khoa, bệnh viện K từ 10/2008 - 12/ 2009

Mẫu nghiên cứu: tất cả các bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn IB - II A

được xạ trị tiền phẫu tại khoa xạ vú - phụ khoa bệnh viện K từ 10/2008-12/ 2009,

có đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Chọn mẫu theo công thức tính cỡ mẫu:

N : Số bệnh nhân

P : Tỉ lệ tử vong tích lũy sau điều trị 2 năm UTCTC giai đoạn IB-IIA

p = 0,14 (kết quả theo Nguyễn Văn Tuyên [26])

d : sai số cho phép, chọn d = 0,08

Thay số => N = 73

2.2.2 Kỹ thuật thu thập số liệu:

Khi lựa chọn các trường hợp bệnh chúng tôi dựa vào hồ sơ bệnh án tại

bệnh viện, căn cứ vào cách thức phẫu thuật và kết quả mô bệnh học khẳng

định chính xác là ung thư CTC giai đoạn IB đến IIA Các kỹ thuật thu thập số

liệu sau được sử dụng trong nghiên cứu này:

• Hồi cứu hồ sơ bệnh án: sử dụng các tư liệu trong hồ sơ bệnh án, thu

thập theo bệnh án mẫu đã được thiết kế sẵn để thu thập các thông tin về đặc

trưng cá nhân như tuổi, nghề nghiệp, văn hóa, tiền sử mắc bệnh, triệu chứng

lâm sàng, thời gian mắc bệnh, xét nghiệm mô bệnh học trước và sau phẫu

thuật, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, chỉ điểm u

• Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại và thu thập số liệu tình hình

bệnh tật sau điều trị thông qua bộ câu hỏi in sẵn

• Khám lâm sàng: đối với bệnh nhân tái khám nhằm thu thập các triệu chứng lâm sàng tái phát, di căn, biến chứng sau điều trị

2.2.3 Kỹ thuật xạ trị áp dụng trong nghiên cứu

ICRU 38 đối với xạ trị áp sát và ICRU 50 đối với xạ trị từ ngoài [57]

2.2.3.1 Điểm tính liều qui định (theo hệ thống Manchester)

Điểm A là điểm được xác định cách đường giữa của ống CTC 2 cm và 2

cm phía trên vòm âm đạo Liều tại điểm A đại diện cho liều đối với tam giác cạnh CTC, và liều này liên quan mật thiết tới di chứng mà nhiều nghiên cứu

đã theo dõi

Điểm B cách điểm A 3 cm Liều tại điểm B được coi như có ý nghĩa đối với các tổ chức chứa hạch

Hình mô tả điểm tính liều xạ trị cho điểm A và điểm B

(theo hệ thống tính liều Manchester)