tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản, bệnh viện phụ sản trung ương

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnR

đặt vấn đề

Louise Brown - đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá trong điều trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp

vợ chồng vô sinh Kỹ thuật này ngày càng phát triển nhanh chóng và không ngừng được hoàn thiện ở nhiều nước trên thế giới [24]

Song song với sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm là các kỹ thuật liên quan, đặc biệt là kích thích buồng trứng - mét trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20 Với sự phát triển của các thuốc kích buồng trứng và các phác đồ kích thích buồng trứng, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng được cải thiện

Nếu nh kích thích buồng trứng thành công có mang mét ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích buồng trứng đang là một khó khăn trong thô tinh trong ống nghiệm [19]

Khả năng đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin giảm dần khi tuổi bệnh nhân càng tăng lên Tuy nhiên, chóng ta vẫn quan sát thấy một tình trạng không đáp ứng với gonadotropin trên bệnh nhân trẻ tuổi Bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng không phải là nhóm đông nhất [19] Việc tiên đoán chính xác những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng có thể gióp cho thầy thuốc thay đổi chế độ kích thích buồng trứng phù hợp nhằm đạt kết quả tối ưu nhất [43] Vì vậy, việc tìm hiểu đặc điểm và các yếu tố liên quan của nhóm bệnh nhân này góp phần quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị và tiên lượng về khả năng thành công của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tìm

hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương”

với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích

buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương.

2 Xác định một số yếu tố ảnh hưởng, tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ có thai của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.

Chương 1Tổng quan

1.1 Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân vô sinh

1.1.1 Định nghĩa vô sinh

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp Ýt nhất phải 2 lần mỗi tuần Đối với những phụ nữ trên

35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [12], [14]

Đối với những trường hợp trong đó nguyên nhân VS đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra

Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần

VS nữ là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, VS nam là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng VS không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được nguyên nhân nào khả dĩ giải thích được [12], [14]

1.1.2 Tình hình và nguyên nhân vô sinh

* Trên thế giới

Tuỳ từng nước, tỷ lệ VS thay đổi từ 10 - 18%, đột xuất có nơi lên tới 40% Về nguyên nhân VS theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó VS nữ 40%, VS nam 40% và do cả hai là 20% [12], [14]

Các nguyên nhân chính gây nên tình trạng VS nữ là do rối loạn phóng noãn (30%); rối loạn chức năng của vòi TC (30%) Rối loạn chức năng của vòi

TC xảy ra do dính vòi TC sau viêm nhiễm Nhiễm khuẩn lậu cầu và Chlamydia Trachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn này Một số nguyên nhân khác gây nên VS là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu, các kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác chưa được biết tới [3]

Nguyên nhân chính dẫn đến VS nam là suy giảm sinh tinh có thể do di truyền, hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ở thừng tinh xuất hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường sinh dục [3] Theo tác giả Aribary (1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thường khoảng 35,2% [25]

* Ở Việt Nam

nghiên cứu (NC) của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện Bảo vệ Bà mẹ trẻ sơ sinh trong các năm 1993 - 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh có đầy đủ các xét nghiệm thăm dò về độ thông đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% và không rõ nguyên nhân 10% [12] Trong sè VS nữ theo tác giả, nguyên nhân

do tắc vòi TC là 46,7% NC của Phạm Như Thảo (2003) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy nguyên nhân VS nữ do tắc vòi TC là 58,6% [20]

Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam là do rối loạn sinh tinh [6] Theo Trần Đức Phấn (2001) trong số các cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ bất thường [16] Theo Phạm Như Thảo (2003), 58,4% các cặp vợ chồng VS

có tinh dịch đồ bất thường [20]

1.2 Vai trò của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan của các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1]

1.2.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3

và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) GnRH được giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giê GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài

trong vài phút [5].

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến

calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của gonadotropin [51] Khi sử

dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống Vì vậy, thiếu GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH

đều không được bài tiết [58], [59].

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH [5], [39].

Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực:

* FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát

triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ của nang noãn

* LH: Có tác dụng:

- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành

- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn

- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể

- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron

và tiếp tục bài tiết estrogen

1.2.3 Buồng trứng

Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng nằm ở 2 hố chậu BT có rất nhiều nang noãn, số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 400.000 nang Trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới trưởng thành và phóng noãn hàng tháng, số còn lại bị thoái hoá [3], [5], [51]

BT hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hướng sinh dục FSH và LH Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục

* Chức năng ngoại tiết (sinh noãn)

Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào Noãn chín có

1 noãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [2], [3]

* Chức năng nội tiết (chế tiết hormon sinh dục)

BT chế tiết ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen là các hormon sinh dục có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục

Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra

Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra

Các tế bào rốn của BT chế tiết androgen

Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây

ra kinh nguyệt [2], [5], [30]

1.3 Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành của noãn

Sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang noãn trong BT của một người phụ nữ [23]

1.3.1 Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)

Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội

của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng noãn (ovulation) [3], [23].

Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thuỷ (primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 1.1) Mét chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông thường chỉ có một nang trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ kinh [3], [15], [23]

Hình 1.1 Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [23]

* Cấu trúc của nang noãn trưởng thành

- Tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells)

- Tế bào vỏ trong (Theca interna cells)

- Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network)

- Màng đáy (Basement membrane)

- Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells)

- Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)

- Noãn (Oocyte)

- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)

1.3.2 Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis)

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của noãn Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục

- Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân

- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân

- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn

* Cấu trúc của noãn

Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân tương đối to Nhân này được gọi là nang mầm Noãn bào được bao quanh bởi lớp trong suốt gọi là vùng trong suốt Lớp tế bào hạt bao quanh vùng trong suốt và tạo thành các tia nhánh ăn sâu vào noãn bào, đó là đường vận chuyển thông tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3]

Noãn bào được bao bọc bởi một màng huyết tương Màng này có nhiều phần kéo dài ra tạo thành những vi lông mao Dưới lớp màng tế bào là lớp hạt

có vai trò là một cơ quan nội bào bao vòng quanh [3]

Trong giai đoạn chín, các tia nhánh từ tế bào hạt thu lại do đó noãn có thể phát triển thêm Nang mầm biến mất, là bắt đầu noãn bào chín muồi Ngay trước khi noãn bào I được giải phóng ra khái nang noãn, nhân của nó

được phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất được tách khỏi nhân Sau đó noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể Vào cuối thời

kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngoài để trở thành tiền nhân cái có 23 NST [3], [5]

1.3.3 Sinh lý phóng noãn

Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5)

có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín Trong

số này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 6 - 8) Nhưng chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín rồi phóng noãn vào vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn) Còn các nang khác lâm vào tình trạng thoái hóa rồi teo đi [10]

Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành hoàng thể Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ± 2 ngày trước khi thoái triển

và thấy kinh (có kinh nguyệt)

Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngay cả trên cùng một người phụ nữ Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là

34 – 38 giê sau sự khởi phát của đỉnh LH Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải được duy trì Ýt nhất trong 14 – 27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn Thông thường đỉnh LH kéo dài 48 -50 giê

Các hiện tượng xẩy ra lúc phóng noãn:

- Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesteron và prostaglandin bên trong nang

- Progesteron làm gia tăng hoạt động của các men phân giải, cùng với prostaglandin sẽ “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang trứng.

- Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành plasmin, là một men ly giải và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường [10]

1.4 Kích thích buồng trứng trong TTTON

1.4.1 Mục đích của KTBT trong TTTON

Nhằm tăng số lượng nang noãn phát triển ở cả 2 BT trong chu kỳ điều trị TTTON, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều hơn Từ đó, có thể chuyển vào buồng TC nhiều hơn một phôi và có cơ hội để chọn lựa được nhiều phôi chất lượng tốt, có khả năng làm tổ cao Hơn nữa, số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau này, góp phần gia tăng khả năng có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT Ngoài ra phác đồ KTBT phù hợp

sẽ tạo điều kiện NMTC thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [17], [21], [22], [36]

1.4.2 Nguyên lý của sự KTBT

- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành

- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn

- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành

- NMTC được chuẩn bị tốt với estradiol được tiết ra từ các nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ [9], [17], [21], [23]

1.4.3 Vai trò của LH và FSH trong KTBT

Sự phát triển nang noãn cần thiết cả FSH và LH KTBT với một lượng đầy đủ, phù hợp FSH và LH là rất quan trọng cho sự phát triển của nang noãn

Nghiên cứu sự phối hợp của FSH và LH trong quá trình phát triển của nang noãn và sự ứng dụng của nó trong thực tế lâm sàng đã đưa đến các khái niệm về "giá trị ngưỡng” FSH và "giá trị trần" LH [29], [41] Sự phát triển hoàn chỉnh và có khả năng thụ tinh của nang noãn chỉ xảy ra khi nồng độ FSH vượt qua giá trị ngưỡng và nồng độ LH không nên vượt quá giá trị trần cần

thiết Nồng độ LH thấp hơn giá trị trần sẽ dẫn đến sự phát triển nang noãn kém và giảm sự sản xuất estradiol ở tế bào hạt Tuy nhiên, nếu nồng độ LH quá cao vượt quá giá trị trần, quá trình thoái hoá nang noãn gia tăng, kết quả của chu kỳ điều trị kém và tần suất sẩy thai sớm tăng [22], [29], [41].

1.4.4 Đánh giá chất lượng noãn bào

Không có một sự thống nhất quốc gia về sự phân loại của noãn Sự phân loại hỗn hợp gò mầm noãn dưới đây sử dụng ở Bệnh viện đa khoa Boum Hall

Bệnh viện Phụ sản Trung ương

- Noãn bào rất non: các tế bào gò mầm và tế bào vòng tia vẫn còn dày đặc xung quanh noãn Nếu noãn được phóng ra có thể thấy nhân to và túi mầm Thể cực chưa hình thành

- Noãn bào non: các tế bào vòng tia vẫn còn bao dày đặc quanh noãn, bắt đầu có sự phát triển của gò mầm, thể cực chưa hình thành

- Noãn bào trước khi phóng noãn: Các tế bào vòng tia từ noãn tỏa ra, gò mầm mở rộng nhưng vẫn cấu tạo bằng tế bào Hình thành thể cực

- Noãn bào giai đoạn trưởng thành: có một số tế bào vòng tia, không còn bao dày đặc quanh noãn nữa Gò mầm mở rộng nhưng vẫn cấu tạo bằng tế bào Thường có thể nhìn thấy thể cực thứ nhất

- Noãn bào ở giai đoạn hoàng thể hóa: các tế bào vòng tia của gò mầm tạo thành từng mảng bao quanh noãn, phần còn lại của gò mầm tạo thành khối gelatin chứa một Ýt tế bào

- Noãn bào thoái triển: chỉ còn một số tế bào hạt bao quanh noãn, có rất

Ýt hoặc không có tế bào mầm và thường có màu tối

1.5 các Phác đồ KTBT trong TTTON

1.5.1 Phác đồ dài

Phác đồ dài là phác đồ được sử dụng nhiều nhất GnRHa được sử dụng

từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trước Phác đồ này chỉ sử dụng tác dụng ức chế của GnRHa

Hình 1.4 Sơ đồ phác đồ dài [22], [31].

- Ưu: + Phác đồ dài đã hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng phóng

noãn và hoàng thể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngưng do phóng noãn sớm, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãn trưởng thành [22], [31]

+ Làm tăng số noãn thu được trong mét chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao Điều này giúp làm tăng số phôi có được trong một lần KTBT

+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chương trình và sắp xếp bệnh nhân

- Nhược: Do ức chế gần như hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng

lượng FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [22], [31]

1.5.2 Phác đồ ngắn

- GnRHa được cho từ đầu CKKN kết hợp với FSH

- Chỉ định: bệnh nhân lớn tuổi hoặc tiền sử đáp ứng kém với KTBT

N1/N21 chu

kú kinh nguyÖt

hCG

LH < 5 IU/l E2 < 50 pg/ml

GnRHa

FSH

1 th¸ng

- Ưu: ức chế tuyến yên Ýt hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng Ýt

hơn PĐ dài

- Nhược: kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn

sớm và hoàng thể hoá cao hơn PĐ dài, thu được Ýt noãn hơn

1.5.3 Phác đồ sử dụng GnRH đối vận

- KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt đầu từ ngày thứ 6 – 7 của chu kỳ đến trước ngày chọc hút noãn

- Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng Ýt hơn, kiểm soát được đỉnh LH.

- Nhược: tỷ lệ thai lâm sàng giảm nhẹ so với PĐ dài

1.6 Các thuốc được sử dụng trong KTBT

1.6.1 Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa)

GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid gồm 10 acid amin, tương tự như GnRH trong cơ thể người Tuy nhiên, người

ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRHa có tác dụng sinh học

và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [21], [22], [32]

GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,

LH trong một thời gian ngắn Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH Do đó khi dùng GnRHa kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [21], [22], [32]

GnRHa thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng Liều lượng sử dụng tuỳ thuộc vào hoạt tính sinh học của từng loại [21], [22], [32].

Có ba cách sử dụng GnRHa:

- Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất)

- Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG

- Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng Ýt được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot 3mg, Suprefact 6mg/6ml, Diphéreline 0,1 mg [21]

* Tác dụng không mong muốn:

- Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo

- Nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài [21], [22]

1.6.2 Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)

Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại được hoàn toàn trong quá trình chiết xuất Người ta còng lo ngại sự tạp nhiễm trong nước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng công nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT [22], [31].FSHr được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da, với liều lượng rất

đa dạng từ 50 IU đến 600 IU dưới các tên biệt dược: Puregon (Organon), Gonal - F (Serono), gần đây còn có dạng đóng ống lớn đến 1200 IU [22], [31]

Sử dông FSH tái tổ hợp làm:

- Kích thích phát triển các nang noãn

- Tránh được LH ngoại sinh

- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượng hoàng thể hoá sớm

vì vậy cải thiện được chất lượng noãn [21]

Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của bệnh nhân [21], [42]

* Chống chỉ định:

- UBT, u vó, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi

- Phụ nữ có thai, cho con bó

- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân

- Dị ứng thành phần của thuốc

- Suy BT nguyên phát

- Nang BT hoặc BT to bất thường không phải do BTĐN

- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [21], [22]

* Tác dụng không mong muốn:

- Hội chứng QKƯBT

- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa… [21], [22]

1.6.3 Human Chorionic Gonadotropin (hCG)

hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa

lên nang noãn và noãn Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH

để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [21], [22]

hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn Liều sử dụng thường 5.000 hoặc 10.000 IU.

Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [21], [22]

* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.

* Thận trọng:

- Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu

- Đa phóng noãn, hội chứng QKƯBT [21], [22]

* Tác dụng không mong muốn:

- Giữ nước và muối

- Nổi sẩn ngoài da (hiếm) [21], [22]

1.7 Theo dõi sự phát triển nang noãn trong chu kỳ có KTBT trong TTTON

Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đáp ứng của BT với các thuốc KTBT và quyết định tiến hành các kỹ thuật HTSS đúng thời điểm Theo dõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc đánh giá sự phát triển nang noãn một cách toàn diện hơn [4], [9], [14], [57]

1.7.1 Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT

Số lượng nang noãn phát triển cũng như tốc độ gia tăng kích thước của nang noãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích được sử dụng

Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu hiệu sau [4].+ Kích thước nang noãn trước ngày phóng noãn thay đổi từ 17 - 24 mm

và ngay trước khi phóng noãn cũng thay đổi từ 18 - 29 mm

+ Vùng xám tương ứng với mật độ âm vang thưa ở khoang liên nang noãn quanh vùng không âm vang (nước nang) phản ánh hiện tượng tăng sản

tế bào hạt ở thời kỳ tiền phóng noãn

+ Hình ảnh âm vang của gò mầm thường thấy trước khi phóng noãn khoảng 36 giê

+ Lưu lượng máu chảy ở động mạch BT tăng đo bằng siêu âm có giá trị xác định chẩn đoán phóng noãn trong vòng 36 giê

Trong quá trình siêu âm theo dõi nang noãn, cần chú ý phân biệt các cấu trúc khác có thể nhầm với nang noãn BT: mặt cắt ngang của mạch máu vùng chậu, các quai ruột hay ứ dịch vòi TC [4]

Nang noãn được đo một đường kính từ bờ trong bên này đến bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn Đo cả 2 đường kính lớn nhất rồi tính trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [9]

Hình 1.5 Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm vào ngày tiêm hCG

1.7.2 Đánh giá NMTC

Độ dày và hình ảnh NMTC cũng là một yếu tố cần đánh giá trong quá trình phát triển nang noãn [9], [59].

* Cách đánh giá độ dày NMTC trên siêu âm

Độ dày NMTC được đo trên mặt phẳng siêu âm theo trục dọc giữa của

TC, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ TC của một bên đối xứng qua bên kia [9], [63]

Hình 1.6 Cách đo NMTC trên siêu âm [9]

* Sự phát triển của NMTC

NMTC tăng chậm trong vài ngày đầu của chu kỳ, tăng nhanh khoảng 1 - 2 mm/ngày vào 2 - 3 ngày trước phóng noãn, ở thời điểm phóng noãn NMTC dày từ 10 - 14 mm [9],[49]

Nhiều NC đã ghi nhận tỷ lệ thụ thai cao hơn ở những phụ nữ có NMTC dày và phát triển nhanh hơn Ngoài ra, nhiều báo cáo cũng ghi nhận hiếm có thụ thai khi độ dày NMTC < 6 mm [49], [63]

* Hình ảnh NMTC

Hình ảnh NMTC thay đổi theo từng giai đoạn của CKKN Đầu chu kỳ, NMTC thường có dạng phản âm đồng nhất với hình ảnh lòng TC là một đường tăng sáng NMTC có hình ảnh hạt cà phê (hình 3 lá) trong pha nang noãn Trong khi đó, trong pha hoàng thể, hình ảnh NMTC có dạng tăng sáng đồng nhất [9], [49]

Ở giữa chu kỳ, hình ảnh NMTC được chia làm 3 dạng (Theo trung tâm phụ khoa và vô sinh của Luân Đôn) [9]

Dạng 1: Có sự phân chia rõ rệt của 3 đường tăng âm so với 2 vùng

giảm âm (hình hạt cà phê hay hình 3 lá) Đây là NMTC thuận tiện cho quá trình làm tổ

Dạng 2: Có hình ảnh 3 đường tăng âm nhưng sự khác biệt với vùng

giảm âm không rõ Dạng 2 sau một thời gian thường diễn tiến về dạng 1

Dạng 3: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm Đây là dạng

NMTC không thuận tiện cho quá trình làm tổ

Các chu kỳ KTBT có sử dụng gonadotropins thường cho hình ảnh NMTC dạng 1 (3 lá) vào ngày sử dụng hCG [9]

1.7.3 Định lượng estradiol (E2)

Thường được sử dụng trong quá trình theo dõi phát triển nang noãn do

có sự tương quan giữa nồng độ E2 trong máu và sự phát triển của nang noãn trong các chu kỳ tự nhiên Tuy nhiên, sự tương quan này Ýt hơn ở những chu

kỳ có KTBT do nồng độ E2 trong máu lúc này là tổng lượng E2 của nhiều nang đang phát triển không phụ thuộc kích thước của nang, do đó nồng độ E2 chỉ phản ánh một cách tương đối chất lượng nang noãn Thông thường nồng

độ E2 tăng gấp rưỡi hay gấp đôi nồng độ của ngày hôm trước, dự báo nang

noãn phát triển tốt Nếu nồng độ E2 Ýt tăng, có thể là chất lượng nang noãn kém, nang cơ năng hay có thể xảy ra hiện tượng hoàng thể hoá sớm Khi nồng

độ E2 trung bình 150 – 200pg/ml/nang chứng tá nang noãn đã trưởng thành [9], [14], [61]

1.8 Đáp ứng kém với KTBT và một số yếu tố ảnh hưởng

Đáp ứng kém với KTBT là một vấn đề khó khăn trong TTTON, làm hạn chế thành công của TTTON Nhưng những can thiệp để đánh giá rất khó vì có rất nhiều định nghĩa khác nhau, chưa có một định nghĩa thống nhất nào về đáp ứng kém với KTBT ở trên thế giới [44]

Theo Vương Thị Ngọc Lan, Hồ Mạnh Tường, Eldar thì đáp ứng kém với KTBT được xác định khi có Ýt hơn 5 nang noãn trưởng thành, nồng độ E2 trong máu thấp hay giảm rõ rệt sau khi tiêm hCG [9], [23], [37] Đáp ứng kém xảy ra ở 15 - 20% các chu kỳ KTBT [9]

Đáp ứng kém với KTBT thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, những người có tiền sử phẫu thuật vùng bụng có dính gây co kéo, phẫu thuật trên BT làm giảm thể tích mô lành của BT, lạc NMTC, suy BT sớm và trong một số trường hợp không rõ nguyên nhân [9], [23], [37]

Các phương pháp xử trí đối víi các trường hợp đáp ứng kém bao gồm [9], [37]:

- Tăng liều sử dụng ban đầu của gonadotropin

- Sử dụng phác đồ KTBT ngắn, cực ngắn

- Thuốc viên tránh thai 3 tháng, sau đó KTBT lại

- Kết hợp sử dụng hormon tăng trưởng (GH)

- TTTON với noãn người cho, có thể nói đây là giải pháp hiệu quả nhất cho các trường hợp đáp ứng kém và với phụ nữ lớn tuổi

* Một sè yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng kém với KTBT bao gồm:

- Tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lượng đáp ứng của BT Tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm

Theo Popovic ở Đan Mạch (2003) và Mathur ở Anh (2006) tuổi là yếu tố dự báo có ý nghĩa với liều FSH, sè nang noãn và số noãn thu được khi KTBT [18], [27] NC của Van Rooij (2003) và Qublan (2005) cũng chỉ ra rằng: tỷ lệ có thai trong TTTON còng giảm theo tuổi của phụ nữ [50], [62]

- Chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)

BMI cũng có giá trị để đánh giá đáp ứng BT khi KTBT Các NC của Salha tại Anh (2001), Dechaud ở Pháp (2006) đã chỉ ra rằng BMI tăng > 30 sẽ làm tăng liều FSH, tăng số ngày KTBT và thu được Ýt nang noãn ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG [33], [52] Ian D Cook ở Anh (2006) cũng khuyên rằng

để TTTON đạt kết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trước khi KTBT [8]

- Lạc NMTC

Là mét trong những nguyên nhân gây giảm đáp ứng của BT khi KTBT Theo Somigliana và CS ở ý (2006): nồng độ E2, sè nang noãn ≥ 15 mm vào ngày tiêm hCG và số noãn thu được giảm dần theo các nhóm: không bị LNMTC, có 1 nang LNMTC ở BT, có > 1 nang LNMTC ở BT Trong nhóm có

1 nang LNMTC ở BT, kích thước nang càng lớn thì đáp ứng của BT càng giảm [55]

- Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung

Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (PTTK) với những can thiệp vào vùng tiểu khung có thể gây dính vùng tiểu khung, làm thay đổi giải phẫu Đặc biệt, các

phẫu thuật ở vòi TC và BT có thể làm giảm lưu lượng máu đến BT, làm mất phần tổ chức lành của BT do đó làm giảm dự trữ của BT, BT bị giảm chức năng, đáp ứng kém với KTBT.

Các NC của Demirol và Esinler tại Thổ Nhĩ Kỳ (2006) đã cho thấy rằng việc PT cắt bỏ nang LNMTC ở BT đã làm giảm đáp ứng của BT với KTBT: nhóm PT cắt bỏ nang LNMTC có thời gian KTBT dài hơn, tổng liều FSH nhiều hơn nhưng thu được số noãn Ýt hơn nhóm không PT [34], [38]

PT ở vòi TC cũng ảnh hưởng nhất định đến đáp ứng của BT Theo Gelbaya và CS ở Anh (2006) nhóm cắt vòi TC có nồng độ FSH cơ bản tăng

so với trước PT Khi KTBT nhóm cắt vòi TC cho sè nang noãn kích thước 15 – 20 mm Ýt hơn, nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG thấp hơn và số noãn thu được cũng Ýt hơn so với nhóm không PT cắt vòi TC [40]

- Các thăm dò về dự trữ BT

Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, đếm số nang sơ cấp và đo thể tích BT bằng SÂ là các thăm dò có khả năng dự đoán được đáp ứng BT và liều FSH phù hợp để đạt được kết quả khi KTBT

Theo Ashrafi ở Iran: nhóm nồng độ FSH cơ bản ≥ 15 IU/l thu được

số nang noãn, số noãn Ýt hơn và số chu kỳ bị ngừng cao hơn so với nhóm FSH

< 15 IU/l [26] NC của Shrim tại Israel (2006) cho thấy tỉ lệ FSH/LH có giá trị trong tiên lượng đáp ứng của BT với KTBT Nhóm có xét nghiệm ngày thứ 3 chu kỳ kinh nguyệt FSH/LH ≥ 3 thì nồng độ E2 vào ngày chọc noãn, số noãn thu được và tỉ lệ có thai lâm sàng giảm hơn so với nhóm FSH/LH < 3 [54].Cùng với xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 CKKN, đếm số nang sơ cấp (Antral follicle count – AFC) và đo thể tích BT bằng SÂ cũng là một trong những yếu tố dự báo có ý nghĩa về đáp ứng của BT khi KTBT Theo Muttukrishna ở Anh (2005), Keck ở Thuỵ sĩ (2005), Ng EH ở Trung Quốc

(2005) và Howles ở Singapore (2006) đều đưa ra kết quả đếm số nang sơ cấp ngày thứ 3 CKKN và nồng độ FSH cơ bản là các yếu tố quan trọng để dự báo nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG và số noãn thu được [43], [46], [47], [48]

Các NC của Popovic ở Đan Mạch (2003), Ebrard ở Pháp (2005) và Merce ở Tây Ban Nha (2006) cho thấy: Đo thể tích BT và lưu lượng dòng máu đến BT cũng là các chỉ số đáng tin cậy để dự báo cả về số nang noãn và

số noãn thu được khi KTBT Thể tích BT càng lớn, lưu lượng máu đến BT nhiều tiên lượng sẽ thu được nhiÒu nang noãn và noãn khi KTBT [27], [45], [47]

- Liều FSH ban đầu

Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả của KTBT Với liều FSH phù hợp sẽ có được kết quả tối ưu của đáp ứng BT là: thu được nhiều noãn mà không bị QKƯBT Đã có nhiều NC để xác định liều FSH ban đầu và tất cả các NC đều có chỉ định cho liều FSH dựa vào tuổi, cân nặng, xét nghiệm nội tiết và tiền sử đáp ứng của BT đối với lần KTBT trước

Theo các NC của Popovic (2003 và 2004) đã kết luận rằng liều FSH =

150 IU/ngày là liều chuẩn cho các chu kỳ IVF lần đầu và đối với các chu kỳ

đã có tiền sử làm IVF thì liều FSH ban đầu cho các chu kỳ này phải > 150 IU/ngày thì mới đạt được kết quả tốt trong KTBT [27] [28] NC của Dorn ở Đức (2005) còng cho thấy rằng liều FSH ban đầu từ 150 - 250 IU/ngày được

áp dụng cho hầu hết các chu kỳ làm IVF [35]

Theo hiệp hội VS và HTSS Châu âu đưa ra khuyến cáo cho liều FSH ban đầu trong IVF dùa theo tuổi: tuổi < 35: 150 IU/ngày; từ 35 - 39 tuổi là: 225 IU/ngày và > 39 tuổi là: 300 IU/ngày Bên cạnh đó cần tham khảo thêm 1 số

yếu tố để KTBT đạt được kết quả tốt như: Nồng độ FSH cơ bản, các thông số

dự trữ BT khác, đáp ứng BT trước đây và BTĐN [18]

- Các yếu tố khác

- Độ dài CKKN cũng được xem là 1 yếu tố để dự báo đáp ứng của BT khi KTBT Theo Popovic độ dài CKKN chỉ có giá trị dự báo sè nang noãn không dự báo số noãn thu được Phụ nữ có CKKN ngắn (< 21 ngày) có Ýt nang noãn hơn phụ nữ có CKKN dài (> 35 ngày) [27]

- Tình trạng hút thuốc lá làm suy yếu chức năng của BT dẫn đến BT đáp ứng kém khi KTBT Theo NC của Popovic cho rằng tình trạng hút thuốc lá là

1 yếu tố dự báo cả số nang noãn và số noãn thu được khi KTBT Phụ nữ không hút thuốc lá có số nang noãn và số noãn nhiều hơn so với phụ nữ hút thuốc lá khi KTBT [27]

Chương 2

đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ của bệnh nhân TTTON được xác định đáp ứng kém với KTBT tại Trung tâm HTSS - BVPSTƯ năm 2007

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ của bệnh nhân TTTON có 1 hoặc 2 tiêu chuẩn sau:

- Trên siêu âm có Ýt hơn 5 nang noãn trưởng thành

- Nồng độ E2 < 1000 pg/ml/ngày vào ngày tiêm hCG

Có kết quả khám lâm sàng của cả hai vợ chồng

Có đầy đủ kết quả xét nghiệm: phim chụp tử cung – vòi trứng có chuẩn

bị và phim chụp Cotte, các xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, xét nghiệm tinh dịch đồ, sàng lọc các bệnh lây truyền qua đường tình dục, xét nghiệm chức năng gan, thận

Có đầy đủ thông tin về kết quả chọc hút noãn, tình trạng thụ tinh, chất lượng phôi, quá trình chuyển phôi

Có kết quả xét nghiệm β hCG sau chuyển phôi 2 tuần và kết quả siêu âm đầu dò âm đạo sau chuyển phôi 4 tuần

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Hồ sơ bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn trong tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng NC đều bị loại ra khái NC

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Được xác định theo công thức tính cỡ mẫu trong nghiên cứu mô tả:

2

2 2 / 1

) (

) 1 ( ε

p p Z

2.2.3.1 Phương tiện nghiên cứu

Phiếu nghiên cứu: Bao gồm những thông tin cần thiết cho nghiên cứu

sẽ được thiết kế để thu thập thông tin từ bệnh án:

- Các thông tin về hành chính

- Tuổi

- Hình ảnh NMTC vào ngày tiêm hCG

- Độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG

- Sè nang noãn trưởng thành

- Số noãn thu được

- Số noãn thụ tinh

- Số phôi thu được

- Tình trạng có thai sinh hoá

- Chỉ số khối cơ thể (BMI – Body Mass Index)

Được tính bằng: chiều cao (m)/cân nặng2 (kg)

- Phân loại vô sinh:

VS nguyên phát: chưa có thai lần nào

VS thứ phát: đã có thai Ýt nhất một lần

- Thời gian VS: tính bằng năm

- Nguyên nhân vô sinh: tắc vòi TC, lạc NMTC, không rõ nguyên nhân,

do chồng, nguyên nhân khác

- Tiền sử PTTK: Bệnh nhân có hay không có tiền sử phẫu thuật ở vùng tiểu khung như: phẫu thuật CNTC, phẫu thuật tại buồng trứng, mổ đẻ, VRT…

- Phác đồ KTBT: Phác đồ dài, phác đồ ngắn

+ Phác đồ dài: GnRHa được sử dụng từ ngày 1 hoặc ngày 21 của chu

kỳ kinh Bệnh nhân được xét nghiệm nội tiết vào ngày thứ 12 dùng GnRHa và

SÂ vào ngày thứ 13 GnRHa Khi xét nghiệm LH < 5 IU/l, E2 < 50 pg/ml thì chuyển thuốc với liều GnRHa giảm còn 1/2 liều lúc trước và bắt đầu cho FSH (Puregon hoặc Gonal F tiêm dưới da) Ngày thứ 7 – 8 dùng FSH: đánh giá tình trạng đáp ứng BT bằng xét nghiệm E2 và SÂ đầu dò âm đạo để điều chỉnh liều FSH Ngày 9 – 10 dùng FSH đếm số nang noãn có kích thước ≥ 14

mm trên SÂ và xét nghiệm E2 Tiêm bắp 5000 IU – 10000 IU hCG khi có Ýt nhất 1 nang kích thước ≥ 18 mm hoặc 2 nang kích thước 17 mm và E2 trung bình 150 – 200 pg/ml/nang Chọc hút noãn sau 34 -36 giờ tiêm hCG, chuyển phôi ngày 2 - 3 sau chọc hút noãn Thử hCG 2 tuần sau chuyển phôi để xác định có thai SÂ sau chuyển phôi 4 tuần xác định túi ối, tim thai

+ Phác đồ ngắn agonist: ngày 2 của chu kỳ kinh bệnh nhân được tiêm dưới da một ống diphereline 0,1 mg Từ ngày 3 của chu kỳ kinh tiêm 1/2 ống diphereline 0,1mg và phối hợp với FSH tái tổ hợp Tiêm bắp 5000 IU – 10000

IU hCG khi có Ýt nhất 1 nang kích thước ≥ 18 mm hoặc 2 nang kích thước 17

mm và E2 trung bình 150 – 200 pg/ml/nang Chọc hút noãn sau 34 -36 giờ tiêm hCG, chuyển phôi ngày 2 sau chọc hút noãn Thử hCG 2 tuần sau chuyển phôi để xác định có thai SÂ sau chuyển phôi 4 tuần xác định túi ối, tim thai.

- Nồng độ FSH cơ bản: là nồng độ FSH trong máu xét nghiệm vào ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, tính bằng IU/l

- Liều FSH sử dụng ban đầu: là số đơn vị FSH sử dụng vào ngày đầu tiên dùng FSH, tính bằng IU

- Thời gian KTBT: là số ngày dùng FSH

- Tổng liều FSH: tổng liều FSH sử dụng trong đợt kích thích buồng trứng

- Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG: tính bằng pg/ml

- Hình ảnh NMTC vào ngày tiêm hCG: Hình ảnh 3 lá là trên SÂ thấy hình ảnh NMTC có sự phân chia rõ rệt của 3 đường tăng âm so với 2 vùng giảm âm [10]

- Độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG: được đo trên mặt phẳng SÂ theo trục dọc giữa của TC, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ TC của một bên đối xứng qua bên kia [9], [63]

- Sè nang noãn trưởng thành: Tổng số nang noãn có kích thước ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG ở 2 BT

- Số noãn thu được: số noãn chọc hút được

- Tỷ lệ noãn trưởng thành thu được: là số noãn trưởng thành/số noãn thu được

- Số noãn thụ tinh

- Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu được: số noãn thụ tinh/số noãn thu được.

- Số phôi thu được

- Tỷ lệ phôi/ noãn thu được được tính bằng số phôi thu được/số noãn thu được

- Tình trạng có thai sinh hoá: XN hCG dương tính sau 2 tuần chuyển phôi

- Tình trạng có thai lâm sàng: là khi SÂ sau 4 tuần chuyển phôi thấy sự

hoạt động của tim thai

2.2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh nhân TTTON trong năm 2007

- Chọn những hồ sơ có đủ tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:

có < 5 nang noãn kích thước ≥ 14 mm và/hoặc nồng độ E2 < 1000 pg/ml vào ngày tiêm hCG

- Thu thập số liệu vào phiếu nghiên cứu

- Xử lý số liệu và hoàn chỉnh đề tài

+ p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Đây là nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh án của bệnh nhân đã được điều trị tại bệnh viện nên không có bất cứ can thiệp nào vào đối tượng NC.

- Đề cương đã được thông qua hội đồng đề cương của bộ môn Phụ sản

và hội đồng Y đức của Bệnh viện

- Chúng tôi cam kết tiến hành nghiên cứu này với tinh thần trung thực, thu thập số liệu một cách chính xác, bảo quản cẩn thận hồ sơ NC và đảm bảo

bí mật các thông tin cá nhân của đối tượng NC

- Kết quả và phương pháp NC sẽ được công bố cho các đồng nghiệp

- Các thông tin về bệnh nhân đều được giữ bí mật chỉ phục vụ cho NC

- Danh sách bệnh nhân sẽ không công bố tên đầy đủ để đảm bảo bí mật theo đúng qui định của pháp luật hiện hành

Chương 3 kết quả nghiên cứu

Qua nghiên cứu 160 hồ sơ bệnh án của BN đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong TTTON, xử lý số liệu thu được cho kết quả như sau:

3.1 đặc điểm bệnh nhân đáp ứng kém với kích buồng trứng

Biểu đồ 3.1 Tuổi bệnh nhân Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 35,5 ± 5,5 tuổi, thấp

nhất là 23 tuổi, cao nhất là 46 tuổi Nhóm BN ≤ 35 tuổi chiếm tỷ lệ 51,3% và nhóm BN > 35 tuổi chiếm tỷ lệ 48,7%

Bảng 3.1 Phân loại vô sinh

38,8

45,6

01020304050

25 62

73

Tû lÖ %

Thêi gian VS

Biểu đồ 3.2 Thời gian vô sinh Nhận xét: Nhóm BN có thời gianVS > 5 năm chiếm tỷ lệ cao nhất

(45,6%), tiếp theo là nhóm BN có thời gian VS từ 2 – 5 năm (38,8%), thấp nhất là nhóm thời gian VS < 2 năm (15,6%) Thời gian VS trung bình của nhóm nghiên cứu là 6,7 ± 5,7 năm, thấp nhất là 1 năm và cao nhất là 25 năm

Bảng 3.2 Nguyên nhân vô sinh

Nhận xét: Nguyên nhân VS do vòi TC chiếm tỷ lệ cao nhất 56,9%; tiếp

theo là các nguyên nhân VS do chồng, do LNMTC và không rõ nguyên nhân chiếm tỷ lệ lần lượt là 25,5%; 11,9% và 8,7%

Bảng 3.3 Tiền sử PT ở tiểu khung

Tiền sử PT tiểu khung n Tỷ lệ %

Nhận xét: Nhóm bệnh nhân có tiền sử PTBT chiếm tỷ lệ 13,8% và

nhóm BN không có tiền sử PTBT chiếm tỷ lệ 86,2%

18,1%

81,9%

Cã Kh«ng

29 131

Biểu đồ 3.3 Tiền sử kích thích buồng trứng Nhận xét: Đa sè BN làm IVF lần đầu (81,9%), chỉ có 18,1% BN làm

IVF từ lần 2 trở đi

Biểu đồ 3.4 Nồng độ FSH cơ bản Nhận xét: Nồng độ FSH cơ bản trung bình là 8,6 ± 4,1 IU/l, cao nhất là

40 IU/l, thấp nhất là 2,5 IU/l Nhóm BN có xét nghiệm FSH cơ bản > 10 IU/l chiếm tỷ là 20,6% và nhóm BN có xét nghiệm FSH cơ bản ≤ 10 IU/l là 79,4%

3.2 một sè yếu tố ảnh hưởng và tỷ lệ noãn thô tinh, tỷ lệ có thai của nhóm bn đáp ứng kém

Tû lÖ %

Nhãm tuæi

Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa nhóm tuổi và tiền sử PTBT

20,6%

79,4%

Nhận xét: Tỷ lệ BN có tiền sử PTBT ở nhóm ≤ 35 tuổi cao hơn ở

Nhận xét: Trong số bệnh nhân đáp ứng kém có 54,4% bệnh nhân được

sử dụng phác đồ ngắn agonist và 45,6% bệnh nhân được sử dụng phác đồ dài

Tû lÖ

Nhãm tuæi

Biểu đồ 3.6 Liên quan giữa nhóm tuổi và sử dụng phác đồ KTBT

Nhận xét: Phác đồ ngắn chủ yếu được dùng cho BN > 35 tuổi còn phác

đồ dài chủ yếu dùng cho BN ≤ 35 tuổi Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)