đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện k

Đặt vấn đề Hiện nay, ung thư vú đ trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu. Trên thế giới, ước tính có khoảng 1,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán là ung thư vú và hơn 465.000 trường hợp tử vong vào năm 2007 [38]. Tại Mỹ, ung thư vú hay gặp nhất và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh ung thư ở phụ nữ [29]. Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mới mắc và 40.840 phụ nữ chết vì căn bệnh này [29]. Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu trong các ung thư ở nữ. Tỷ lệ mắc ung thư vú tăng lên rõ rệt. Năm 2000, ước tính tỷ lệ mắc là 13,8/100.000 dân, có khoảng 5.538 ca mới mắc; đến năm 2010, tỷ lệ này tăng lên là 28,1/100.000 dân, số ca mới mắc là 12.533 ca [8]. Điều trị ung thư vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, nội tiết và sinh học. Mặc dù bệnh nhân được điều trị bài bản ngay từ đầu, nhưng có một số bệnh nhân sau một thời gian xuất hiện tái phát di căn, đặc biệt đối với bệnh giai đoạn muộn. Khi bệnh tái phát di căn, điều trị hóa chất đóng vai trò chủ yếu. Mục tiêu điều trị ở giai đoạn này là kéo dài thời gian sống, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [63]. Vì vậy các phác đồ hóa chất có hiệu quả mà ít độc tính luôn được ưu tiên lựa chọn hàng đầu. Cho đến nay, anthracycline (Doxorubicin, Epirubicin...) vẫn là một trong những thuốc cơ bản điều trị ung thư vú cho cả điều trị bổ trợ và tái phát di căn. Tuy nhiên, việc tích lũy liều cao anthracycline sẽ làm tăng nguy cơ gây độc tính trên tim (tổng liều tích lũy cao nhất của doxorubicin thông thường là 550 mg/m²da [10]), ngoài ra còn phối hợp với một số độc tính khác như: ức chế tủy xương, nôn, buồn nôn, rụng tóc...do đó làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Pegylated liposomal doxorubicin là chế phẩm doxorubicin có dẫn chất thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol, nhờ có cấu trúc đặc biệt này mà thuốc lưu lại trong máu lâu hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung tại mô ung thư và giảm tại mô lành, Do đó làm tăng hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của doxorubicin, nhất là độc tính trên tim (với tổng liều tích lũy cao nhất là 2360 mg/m²da [30]). Hiện nay, pegylated liposomal doxorubicin (PLD) đ được sử dụng trong điều trị ung thư vú tái phát di căn ở Mỹ, Canada, Đức... Người ta đ chứng minh được hiệu quả tương đương với doxorubicin thông thường về thời gian sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ trong khi các độc tính, nhất là độc tính tim giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê [35], [40], [47], [50], [55]. Năm 2008, bệnh viện K đ áp dụng phác đồ PLD đơn thuần (biệt dược là Lipo-dox) điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn. Đây là loại thuốc mới được sử dụng ở Việt Nam. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ Lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại Bệnh viện K" với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của phác đồ Lipo-dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện K từ 1/2008-9/2010. 2. Đánh giá một số độc tính chủ yếu của phác đồ.

Trường đại học y hà nội

nguyễn thị mai lan

đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính

của phác đồ lipo-dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện k

Trường đại học y hà nội

nguyễn thị mai lan

đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của

phác đồ lipo-dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện k

luận văn thạc sỹ y học

Hà nội - 2010

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn Phó giáo sư - Tiến sỹ Nguyễn Đại Bình, người thầy hướng dẫn rất tận tâm đã luôn hết lòng dạy bảo và truyền cho tôi những kiến thức và kinh nghiệm quý báu, đặc biệt là phương pháp nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy trong Hội đồng chấm luận văn đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quí báu để luận văn của tôi được hoàn thiện

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, đã truyền đạt cho tôi những kiến thức chuyên môn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện K, Phòng

Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K, các bác sỹ khoa nội 1, nội 2 đã tạo

điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám đốc Bệnh viện Ung Bướu

Hà Nội đã luôn quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian công tác và học tập

Xin được cám ơn anh chị em trong khoa Hóa chất nơi tôi đang công tác đã luôn quan tâm và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình làm việc, học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin dành tình cảm yêu quý tới những người thân yêu trong gia

đình đã luôn chia sẻ động viên tôi, giúp đỡ tạo điều kiện tốt nhất về mọi mặt để tôi có được sự thành công ngày hôm nay

Xin cảm ơn những tình cảm và sự giúp đỡ nhiệt tình của những người thân, bạn bè và đồng nghiệp của tôi

Hà Nội, ngày 23 tháng 12 năm 2010

Bs Nguyễn Thị Mai Lan

Lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lµ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i, tÊt c¶ c¸c sè liÖu trong luËn v¨n nµy lµ trung thùc vµ ch−a tõng ®−îc c«ng bè trong bÊt cø c«ng tr×nh nghiªn cøu nµo kh¸c

NguyÔn ThÞ Mai Lan

AJCC : Hiệp hội ung th− Mỹ (American Joint Commitee on Cancer) ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung th− quốc gia Mỹ

(American Society of Clinical Oncology)

ECOG : Liên hiệp hội ung th− học phía đông

( Eastern Cooperative Oncology Group) EORTC : Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung th− châu Âu

(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)

HC : Hoá chất

LVEF : Tỷ số tống máu thất trái (Left Ventrcular Ejection Fraction)

OS : Thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival)

PFS : Thời gian sống thêm không tiến triển (Progesion Free Survival)

PT : Phẫu thuật

RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

Mục lục

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan tài liệu 3

1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.2 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú 4

1.2.1 Yếu tố gia đình 4

1.2.2 Gen 4

1.2.3 Tuổi 5

1.2.4 Các yếu tố nội tiết 5

1.2.5 Chế độ ăn uống 5

1.2.6 Các yếu tố môi trường 6

1.3 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú 6

1.3.1 Đặc điểm của ung thư vú 6

1.3.2 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ 6

1.3.3 Giai đoạn lan tràn 6

1.4 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú 7

1.5 Chẩn đoán 8

1.5.1 Chẩn đoán xác định 8

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 8

1.5.3 Chẩn đoán mô bệnh học 11

1.6 Các phương pháp điều trị ung thư vú 14

1.7 Điều trị ung thư vú tái phát di căn 15

1.7.1 Điều trị tái phát tại chỗ, tại vùng 15

1.7.2 Điều trị di căn có kèm hoặc không kèm tái phát 15

1.8 Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu 19

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 23

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Thu thập thông tin 24

2.3 Các bước tiến hành 25

2.3.1 Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu và điều trị hóa chất cho tái phát di căn trước đó 25

2.3.2 Thu thập các thông tin về điều trị Lipo-dox 25

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính 27

2.4 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 28

2.4.1 Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG 28

2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 28

2.4.3 Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO 29

2.5 Xử lý số liệu 30

2.6 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 30

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 32

3.1 Đặc điểm bệnh nhân 32

3.1.1 Tuổi 32

3.1.2 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 33

3.1.3 Điều trị hóa chất trước Lipo- dox 34

3.1.4 Tổn thương tái phát di căn 35

3.2 Kết quả điều trị 36

3.2.1 Đáp ứng điều trị 36

3.2.2 Thời gian sống thêm 40

3.2.3 Độc tính 42

Chương 4: Bàn luận 50

4.1 Đặc điểm bệnh nhân 50

4.1.1 Tuổi 50

4.1.2 Mô bệnh học 50

4.1.3 Thụ thể nội tiết 51

4.1.4 Yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu 52

4.1.5 Tổn thương tái phát di căn 53

4.1.6 Vị trí tổn thương tái phát di căn 54

4.2 Kết quả điều trị 54

4.2.1 Đáp ứng với điều trị phác đồ Lipo-dox đơn thuần 54

4.2.2 Kết quả sống thêm 58

4.2.3 Một số độc tính của phác đồ 59

Kết luận 65

Kiến nghị 67 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

danh mục bảng

Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn ung thư vú 10

Bảng 3.1 Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 33

Bảng 3.2 Điều trị hóa chất trước Lipo- dox 34

Bảng 3.3 Tổn thương tái phát di căn 35

Bảng 3.4 Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt và 6 đợt 36

Bảng 3.5 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị 36

Bảng 3.6 Đánh giá liên quan giữa đáp ứng với tái phát di căn 37

Bảng 3.7 Đánh giá liên quan giữa đáp ứng với tổn thương hạch 38

Bảng 3.8 Đánh giá liên quan giữa đáp ứng với số vị trí tổn thương 38

Bảng 3.9 Đánh giá liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với thụ thể nội tiết 39

Bảng 3.10 Đánh giá liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với tình trạng Her-2/neu 39 Bảng 3.11 Biến đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị 40

Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố 42

Bảng 3.13 Giảm huyết sắc tố qua các đợt điều trị 43

Bảng 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu 44

Bảng 3.15 Giảm bạch cầu qua các đợt điều trị 45

Bảng 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt 46

Bảng 3.17 Giảm bạch cầu hạt qua các đợt điều trị 47

Bảng 3.18 Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu 48

Bảng 3.19 Mức độ tăng men gan 49

Bảng 3.20 Độc tính ngoài hệ tạo huyết 49

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 32

Biểu đồ 3.2 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị 37

Biểu đồ 3.3 Sống thêm không tiến triển 40

Biểu đồ 3.4 Sống thêm toàn bộ 41

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố 42

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ giảm huyết sắc tố qua các đợt điều trị 43

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu 44

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ giảm bạch cầu qua các đợt điều trị 45

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt 46

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt qua các đợt điều trị 47

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu 48

Đặt vấn đề

Hiện nay, ung thư vú đ trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu Trên thế giới, ước tính có khoảng 1,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán là ung thư vú và hơn 465.000 trường hợp tử vong vào năm 2007 [38] Tại Mỹ, ung thư vú hay gặp nhất và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh ung thư ở phụ nữ [29] Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mới mắc và 40.840 phụ nữ chết vì căn bệnh này [29] Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu trong các ung thư ở nữ Tỷ lệ mắc ung thư vú tăng lên rõ rệt Năm 2000, ước tính tỷ

lệ mắc là 13,8/100.000 dân, có khoảng 5.538 ca mới mắc; đến năm 2010, tỷ lệ này tăng lên là 28,1/100.000 dân, số ca mới mắc là 12.533 ca [8]

Điều trị ung thư vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, nội tiết và sinh học Mặc dù bệnh nhân được điều trị bài bản ngay từ đầu, nhưng có một số bệnh nhân sau một thời gian xuất hiện tái phát di căn, đặc biệt đối với bệnh giai đoạn muộn Khi bệnh tái phát di căn,

điều trị hóa chất đóng vai trò chủ yếu Mục tiêu điều trị ở giai đoạn này là kéo dài thời gian sống, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [63] Vì vậy các phác đồ hóa chất có hiệu quả mà ít độc tính luôn được ưu tiên lựa chọn hàng đầu

Cho đến nay, anthracycline (Doxorubicin, Epirubicin ) vẫn là một trong những thuốc cơ bản điều trị ung thư vú cho cả điều trị bổ trợ và tái phát

di căn Tuy nhiên, việc tích lũy liều cao anthracycline sẽ làm tăng nguy cơ gây

độc tính trên tim (tổng liều tích lũy cao nhất của doxorubicin thông thường là

550 mg/m²da [10]), ngoài ra còn phối hợp với một số độc tính khác như: ức chế tủy xương, nôn, buồn nôn, rụng tóc do đó làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc Pegylated liposomal doxorubicin là chế phẩm doxorubicin có dẫn chất thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol, nhờ có cấu trúc đặc biệt này

mà thuốc lưu lại trong máu lâu hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung tại mô ung thư

và giảm tại mô lành, Do đó làm tăng hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của doxorubicin, nhất là độc tính trên tim (với tổng liều tích lũy cao nhất là 2360 mg/m²da [30])

Hiện nay, pegylated liposomal doxorubicin (PLD) đ được sử dụng trong

điều trị ung thư vú tái phát di căn ở Mỹ, Canada, Đức Người ta đ chứng minh

được hiệu quả tương đương với doxorubicin thông thường về thời gian sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ trong khi các độc tính, nhất là độc tính tim giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê [35], [40], [47], [50], [55]

Năm 2008, bệnh viện K đ áp dụng phác đồ PLD đơn thuần (biệt dược

là Lipo-dox) điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn Đây là loại thuốc mới được sử dụng ở Việt Nam Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện K" với 2 mục tiêu:

Lipo-1 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của phác đồ Lipo-dox

đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện

K từ 1/2008-9/2010

2 Đánh giá một số độc tính chủ yếu của phác đồ

Chương 1 tổng quan tài liệu

1.1 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú là loại bệnh UT phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do UT ở các nước phát triển [1],[9] Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Âu, úc, Mỹ, Canada; tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nước châu Phi và châu á

Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước, đặc biệt ở các nước

đang phát triển có lối sống Tây hóa như Nhật Bản, Singapore [7]

Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong

điều trị, nhất là điều trị toàn thân [7]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh

và một số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ Tại Hà Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận năm

2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu các loại

UT ở phụ nữ Việt Nam [7],[9] Gần đây nhất, tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 là 28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới mắc là 12.533 (năm 2000 là 5.538 ca) [8]

1.2 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV Trên thực tế có khoảng 70 -75 % bệnh nhân

được chẩn đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [9],[37]

1.2.1 Yếu tố gia đình

Nổi bật nhất là tiền sử gia đình có người mắc UTV Một phụ nữ có mẹ hoặc chị em gái hoặc con gái đ bị UTV thì có nguy cơ bị bệnh cao gấp 2-3 lần so với phụ nữ khác Nếu người trong gia đình bị UTV khi ở tuổi trẻ hoặc

có từ hai người trở lên mắc UTV thì có nguy cơ cao hơn [28]

1.2.2 Gen

Biến đổi một số gen có thể làm tế bào chuyển thành ác tính Năm 1994, người ta tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen ức chế BRCA-1 và BRCA-2 nằm trên nhiễm sắc thể 13 và 17 với UTV Do nằm trên nhiễm sắc thể thường, các gen này có thể di truyền từ bố hoặc mẹ Những người phụ nữ mang gen

này có nguy cơ cao bị UTV Gen p53 cũng là một gen ức chế khối u, chịu trách nhiệm trong nhiều bệnh sinh UT, trong đó có UTV Đột biến gen này cũng làm tăng nguy cơ gây UTV [7]

1.2.3 Tuổi

Tuổi càng cao, nguy cơ mắc UTV càng tăng Số bệnh nhân bắt đầu bị UT lúc trên 50 tuổi chiếm tới 77% tổng số bệnh nhân UTV Phụ nữ dưới 30 rất hiếm khi mắc bệnh UTV

1.2.4 Các yếu tố nội tiết

UTV là một trong số các ung thư có liên quan mật thiết với nội tiết nữ, cụ thể là estrogen được sản xuất chủ yếu tại buồng trứng Một trong những tác dụng của estrogen là làm tăng sinh các tế bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho quá trình sinh sản, nuôi con Do đó những yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng nguy cơ gây UTV như: có kinh sớm, mn kinh muộn hoặc đ mn kinh nhưng dùng nội tiết thay thế có chứa estrogen [28]

Giữa mang thai và UTV cũng có mối liên quan Những phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với phụ nữ sinh đẻ Nếu phụ nữ mang thai đủ thời gian (không nạo, sẩy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ bị bệnh gấp 2 đến 5 lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trước 18 tuổi Không cho con bú cũng là một yếu tố nguy cơ Nguy cơ UTV sẽ giảm 4% cho mỗi năm với người phụ nữ cho con bú [28]

1.2.6 Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường như: bức xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tuỳ thuộc vào liều, thời gian tiếp xúc và tuổi tiếp xúc

1.3 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

1.3.1 Đặc điểm của ung thư vú

Ung thư vú là loại tiến triển chậm, chỉ có dưới 3% UTV diễn biến nhanh

đưa đến tử vong trong vòng vài tháng Thời gian nhân đôi của tế bào UTV khoảng 60 ngày, người ta ước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến thành ác tính cho tới khi phát hiện được khối u kích thước 1 cm phải mất khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc này số lượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế bào Thời gian trung bình để khối u tăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm khoảng

4 tháng với 30 lần nhân đôi

1.3.2 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ

Sự lan rộng của ổ ung thư nguyên phát trong tuyến vú xảy ra bằng cách xâm lấn trực tiếp vào nhu mô vú, dọc theo các ống tuyến vú và theo đường bạch huyết, sau đó vượt khỏi mô tuyến vú xâm lấn vào các cấu trúc lân cận như da, cơ thành ngực

1.3.3 Giai đoạn lan tràn

Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là hạch trên đòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dưới đòn Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng

có khoảng 3-3,8% hạch di căn theo kiểu nhảy cóc Ngoài ra tế bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâu đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú trong và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất

1.4 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú

- Tuổi: đối với UTV, tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng xấu, ngay cả trong nhóm có thụ thể nội tiết dương tính và được điều trị nội tiết sau khi đ điều trị cơ bản chuẩn mực, tuổi càng trẻ thì tiên lượng bệnh càng xấu [13]

- Kích thước u: là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng

nhất Nghiên cứu của Rosen và CS (1989), cho thấy bệnh nhân UTBM thể ống xâm nhập hoặc tiểu thùy xâm nhập có u < 1 cm cho tỷ lệ sống thêm có tái phát sau 10 năm và 20 năm là 91% và 87% trong khi đó u > 1 cm tỷ lệ này là 73% và 68% Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV ở Mỹ người ta thấy rằng kích thước u có liên quan chặt chẽ một cách độc lập với di căn hạch vùng với tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV Thời gian sống thêm sau 5 năm đối với các trường hợp hạch nách âm tính giảm từ 98% ở những bệnh nhân có kích thước u dưới 1 cm xuống còn 95% đối với u có kích thước từ 1- 1,9 cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5 cm [7]

- Tình trạng hạch nách: là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong

UTV Gần 75% số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách xuất hiện tái phát trong vòng 10 năm so với 25% ở các trường hợp hạch nách âm tính Số lựơng hạch nách di căn cũng có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm của bệnh nhân

- Giai đoạn: là yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ lệ sống

thêm và phương pháp điều trị

- Thể giải phẫu bệnh lý: tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có thể giải

phẫu bệnh lý là thể xâm lấn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh lý ở thể không xâm lấn

- Thụ thể hormon: UTV có thụ thể hormon dương tính thường đáp ứng

tốt với điều trị bằng nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn và

tỷ lệ tái phát thấp hơn so với nhóm có thụ thể hormon âm tính

- Mức bội thể DNA và pha S: trên thực tế lâm sàng mức bội thể ADN

và pha S của tế bào và tỷ lệ tăng sinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho những bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách

Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ người ta thấy tỷ lệ sống sau 10 năm là 93% ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình thường) so với 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội (DNA bất thường) [7]

- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu và gen p53

1.5 Chẩn đoán

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: khám lâm sàng, xét nghiệm tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong

ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định [12] Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một

số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ

được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp Một số phương pháp đóng vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất chỉ

điểm u CA 15.3

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn

- Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC (hiệp hội phòng chống ung thư Quốc tế) năm 2002

T: U nguyên phát

Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không

T0: Không có u nguyên phát

Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM tiểu thuỳ tại chỗ, bệnh

N3a: Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên

* Xếp giai đoạn hạch sau mổ

- Ung th− biểu mô nội ống

- Ung th− biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

* Xâm nhập

- Ung th− biểu mô ống xâm nhập

- Ung th− biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

- Ung th− biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

- Ung th− biểu mô thể nhầy

- Ung th− biểu mô thể tuỷ

- Ung th− biểu mô thể nhú

- Ung th− biểu mô thể ống nhỏ

- Ung th− biểu mô dạng tuyến nang

- Ung th− biểu mô chế tiết

- Ung th− biểu mô bán huỷ

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm > 80%,

trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn [21]

* Định nghĩa tổn thương tái phát di căn trong UTV: Tái phát tại chỗ là

sự xuất hiện trở lại của ung thư ở cùng một bên vú, thành ngực hoặc da thành ngực sau điều trị lần đầu Tái phát tại vùng là sự phát triển của khối u có liên quan tới hạch nách, hạch thượng hạ đòn hoặc hạch vú trong cùng bên Di căn

xa là những tổn thương ở xa tổn thương nguyên phát [7]

* Chẩn đoán tái phát di căn qua khám định kỳ hoặc phát hiện những

triệu chứng bất thường

* Tùy theo vị trí tổn thương mà BN có những biểu hiện lâm sàng và cận

lâm sàng khác nhau

1.5.4.1 Lâm sàng và cận lâm sàng

* Lâm sàng

+ Triệu chứng cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, khó thở, đau bụng,

đầy bụng khó tiêu

+ Toàn thân: Gầy sút cân, mệt mỏi, chán ăn

+ Triệu chứng thực thể:

- Khối tái phát thành ngực trên sẹo mổ cũ hoặc da thành ngực

- Hạch ngoại vi: hạch nách, hạch thượng đòn

- Phổi: hội chứng 3 giảm (dịch màng phổi), ran rít ran ngáy

- Bụng: gan to, dịch ổ bụng

* Cận lâm sàng

+ Xét nghiệm tế bào học, sinh thiết giải phẫu bệnh tại u, hạch

+ Siêu âm ổ bụng phát hiện hạch, di căn gan

+ Chụp cắt lớp vi tính bụng, ngực: phát hiện di căn gan, phổi, tái phát thành ngực, hình ảnh tiêu xương

Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn

do UTV Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương Triệu chứng lâm sàng bao gồm: đau xương, gy xương bệnh lý Đau là dấu hiệu thường gặp nhất

* Di căn phổi

Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn Tổn thương di căn phổi thường là khối u đặc dưới 3 cm ở vùng ngoại vi của phổi Các di căn này thường không có triệu trứng và được xác định nhờ chụp X- quang, chụp cắt lớp vi tính ngực

* Di căn gan

Hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có tổn thương gan Suy gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnh nhân UTV

* Di căn nJo

Di căn no là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn UTV

di căn no chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn no do ung thư phổi

1.6 Các phương pháp điều trị ung thư vú

* Phẫu thuật: phương pháp được áp dụng rộng ri hiện nay là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) và phẫu thuật bảo tồn

Chỉ định: Từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IIIB còn mổ được

Ung thư vú tái phát tại chỗ

Thể trạng trong giới hạn cho phép

Chỉ định: Điều trị bổ trợ sau mổ, hiện nay có xu hướng áp dụng điều

trị hoá chất rất sớm ngay từ khi đường kính u ≥ 1cm

Ung thư vú di căn

Hóa chất tân bổ trợ: thường được áp dụng cho các trường hợp UTV tiến triển tại chỗ (IIIB) để giảm giai đoạn bệnh, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật

Xét nghiệm thụ thể nội tiết, Her-2/neu không thuận lợi cũng

là yếu tố cân nhắc điều trị bổ trợ hóa chất (triple negative hoặc her-2/neu (+++), thụ thể nội tiết âm tính)

Chống chỉ định: Thể trạng yếu mắc các bệnh tim mạch đặc biệt là suy tim Suy gan thận nặng

* Nội tiết: Chỉ định cho những trường hợp ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính

* Sinh học: Trastuzumab (Herceptin) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố phát

triển biểu mô 2/neu, chỉ định cho các trường hợp 2/neu (+++)

Her-1.7 Điều trị ung thư vú tái phát, di căn

Mục đích điều trị ở giai đoạn này là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sống thêm

1.7.1 Điều trị tái phát tại chỗ, tại vùng

- Hội chẩn phẫu thuật xét khả năng phẫu thuật

- Tia xạ (nếu có chỉ định)

- Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính (không điều trị cùng hóa chất)

- Điều trị hóa chất khi không có chỉ định phẫu thuật

1.7.2 Điều trị di căn có kèm hoặc không kèm tái phát tại chỗ tại vùng

- Điều trị toàn thân là chính, bao gồm: hóa chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng

- Điều trị tia xạ, phẫu thuật được xem xét đối với tổn thương còn sót lại sau điều trị toàn thân

1.7.2.1 Điều trị hóa chất

- Hóa chất đóng vai trò chủ yếu ở giai đoạn này Phác đồ điều trị có thể

là đơn hóa chất hoặc đa hóa chất Đơn hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 60% và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình khoảng 6 tháng [63]

25%-Đa hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn tuy nhiên độc tính nhiều hơn Mục đích

điều trị giai đoạn tái phát di căn là kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh Vì vậy, các phác đồ có hiệu quả mà ít độc tính luôn được ưu tiên lựa chọn hàng đầu Điều trị cụ thể dựa vào thể trạng bệnh nhân, ước tính thời gian sống thêm, phác đồ điều trị hóa chất trước đó và

điều kiện kinh tế của người bệnh

- Theo hướng dẫn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network) năm 2010, các phác đồ thường được sử dụng hiện nay:

+ Đơn chất: Anthracyclines (doxorubicin, epirubicin, pegylated liposomal doxorubicin), taxans, gemcitabine, vinorebine…

+ Phác đồ đa hóa trị: TA ( docetacel/ paclitaxel + doxorubicin), FEC (cyclophosphamide + epirubicine + 5 FU), FAC (cyclophosphamide + doxorubicin + 5 FU)…

- Cho tới nay anthracycline vẫn là một trong những thuốc cơ bản trong

điều trị ung thư vú Tuy nhiên, việc tích luỹ liều cao của thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên tim, vượt qua liều giới hạn thì nguy cơ độc tính tim rất cao (tổng liều giới hạn của doxorubicin là 550 mg/m²da, epirubicin là 950 mg/m²da [10]); ngoài ra thuốc còn gây ra một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn, rụng tóc Ngày nay, nhờ sự tiến bộ của khoa học, các nhà khoa học đ nghiên cứu sản xuất ra nhiều thuốc mới đem lại hiệu quả điều trị

và đảm bảo tính an toàn trong điều trị Trong đó, phải kể tới pegylated liposomal doxorubicin (PLD) là chế phẩm của doxorubicin Hiệu quả của

PLD được ghi nhận khi dùng đơn chất hoặc phối hợp với thuốc khác như: cyclophosphamide, docetaxel, gemcitabine…cho tỷ lệ đáp ứng từ 35%-75% Ngày càng có nhiều bằng chứng sử dụng PLD trong điều trị bước một UTV tái phát di căn, khả năng kháng u của thuốc có tác dụng ở cả 2 nhóm chưa điều trị anthracycline và đ điều trị anthracycline trước đó [35]

1.7.2.2. Một số nghiên cứu về kết quả điều trị Pegylated Liposomal Doxorubicin

đơn thuần trên BN UTV di căn

Nghiên cứu của Ranson MR và CS trên 71 BN UTV giai đoạn IV, điều trị PLD liều 45-60mg/m²da, chu kỳ 3-4 tuần, 6 chu kỳ, tất cả các BN này chưa điều trị anthracycline Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng là 31%, tỷ lệ hạ bạch cầu là 27%; độc tính da là 25% với BN điều trị liều 60mg/m²da, chu kỳ 3 tuần và tỷ lệ này chỉ còn 5 % đối với BN điều trị liều 45mg/m²da, chu kỳ 4 tuần [52]

Nghiên cứu của Lyass O và CS (2000), trên 45 BN UTV di căn điều trị PLD, liều 53-70mg/m²da, chu kỳ 3-6 tuần, cho tỷ lệ đáp ứng là 33%, độc tính hay gặp là viêm miệng và hội chứng bàn tay, gặp nhiều hơn ở những BN dùng liều > 60mg/m²da Có 1 trường hợp có biểu hiện độc tính trên tim [49]

Nghiên cứu của Wigler N và CS (2002), trên những bệnh nhân ung thư

vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50 mg/m²da (chu kỳ 4 tuần) hoặc doxorubicin 60 mg/m²da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tương ứng là 33% và 38%; thời gian sống thêm không tiến triển của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; doxorubicin 7,8 tháng); thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD: 20 tháng; doxorubicin: 22 tháng) Độc tính trên tim và một số độc tính khác của PLD giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê [62]

Thử nghiệm phase III trên 301 BN UTV di căn đ điều trị phác đồ có taxan của Keller và CS (2003), so sánh PLD 50mg/m²da, chu kỳ 4 tuần với

các phác đồ chuẩn của châu Âu: vinorelbine 30mg/ m²da/tuần, mitomycine C

10 mg/m²da, ngày 1, ngày 28 kết hợp vinblastine, 5 mg/m²da ngày 1,14,28,42, chu kỳ 6-8 tuần Kết quả cho thấy, thời gian sống thêm của PLD và nhóm so sánh là 11 tháng và 9 tháng [47]

Nghiên cứu của Jens Huober và CS (2010), đánh giá hiệu quả điều trị của PLD trên 125 BN UTV di căn, trong đó 69% BN điều trị PLD bước 2, bước 3; 56% BN đ điều trị anthracycline (bổ trợ hoặc di căn) Kết quả ghi nhận: tỷ lệ đáp ứng chung là 43%, với những BN có tiền sử điều trị anthracycline thì tỷ lệ đáp ứng là 34% Độc tính da là 6% (biểu hiện là hội chứng tay chân), độc tính hạ bạch cầu là 3% [45]

Thử nghiệm phase III của Brian Hoyle (2010), nghiên cứu trên 210 BN UTV di căn điều trị bước một capecitabine và PLD cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng của PLD và capecitabine tương ứng là 24% và 26%; thời gian sống thêm không tiến triển của PLD (6,7 tháng), của capecitabine là 7,1 tháng, tuy nhiên

sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Tỷ lệ sống thêm 1 năm là 82% ở nhóm điều trị PLD và 75% ở nhóm điều trị capecitabine [33]

- Điều trị tia xạ chống đau, chống chèn ép trong trường hợp di căn xương, no

- Phẫu thuật lấy ổ di căn đơn độc: gan, phổi

- Điều trị chống phù no bằng các thuốc nội khoa

1.8 Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Lipo-dox: tên hoạt chất là pegylated liposomal doxorubicin (PLD)

Cấu trúc của Lipo- dox

* Mô tả thuốc: Lipo-dox là chế phẩm của doxorubicin HCL có dẫn

chất thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol

* Đặc điểm hệ vận chuyển thuốc Liposome:

- Không bị phá huỷ và giải phóng dược chất trong tuần hoàn máu

- Không khuyếch tán qua thành mạch máu bình thường

- Có khả năng qua khe hở thành mạch máu ở các tổ chức ung thư và viêm theo cơ chế tăng tính thấm và tăng hiệu quả lưu giữ

- Liposome dạng miễn dịch có khả năng nhận biết, chọn lọc và đi sâu vào bên trong các tế bào ung thư nhất định

Liposome là hệ vận chuyển thuốc lý tưởng với những ưu điểm nổi bật:

- Giảm thải trừ thuốc trong tuần hoàn máu

- Tăng hấp thu đặc hiệu của thuốc tại các khối u

- Hấp thu và phân phối:

+ Sau khi được truyền tĩnh mạch, Lipo-dox phân bố chủ yếu trong phạm

vi thể tích dịch trong máu và độ thanh thải doxorubicin khỏi tuần hoàn máu phụ thuộc vào chất mang là các tiểu phân liposome Sau khi các tiểu phân liposome lọt qua thành mạch máu và đi vào tổ chức mô, doxorubicin mới được giải phóng ra ngoài và phát huy tác dụng

+ Đặc điểm dược động học của Lipo-dox rất khác biệt so với Doxorubicin:

• Tăng tích luỹ thuốc và giải phóng dược chất doxorubicin tại mô ung thư

• Với liều 50mg/m2 nồng độ tối đa trong huyết tương 26,8mg/lít (cao hơn nhiều doxorubicin thông thường là 5,9mg/lít)

• Hệ số thanh thải toàn phần 0,025ml/phút (doxorubicin thông thường 422ml/phút)

• Thời gian bán thải trung bình 73,9 giờ (doxorubicin thông thường là

30 giờ)

• Nồng độ thuốc tại mô di căn vào xương cao gấp 10 lần so với mô xương lành liền kề

- Chuyển hoá, thải trừ: Chuyển hoá ở gan và bài tiết qua mật

Khi chức năng gan giảm thì thải trừ chậm hơn, do vậy cần giảm liều dùng: Đối với bilirubin máu 1,2 - 3mg/dl: giảm 25% liều ban đầu

Đối với bilirubin máu > 3mg/dl: giảm 50% liều ban đầu

* Chỉ định

- Hoá chất đơn độc trong ung th− vú di căn có nguy cơ cao về bệnh tim

- Ung th− buồng trứng có di căn tái phát sau điều trị hoá chất lần đầu với nhóm Platium hoặc Paclitaxel

- Điều trị Kaposi’ Sarcoma ở bệnh nhân AIDS có l−ợng CD4 thấp (< 200/mm3)

và các biểu hiện bệnh ở niêm mạc da và cơ quan nội tạng

- Ngoài ra chỉ định trong ung th− đầu mặt cổ tái phát di căn, ung th− phổi tế bào nhỏ

- Không nên sử dụng Lipo-dox ở các bệnh nhân AIDS - KS mà có thể

đ−ợc điều trị hiệu quả bằng cách sử dụng tại chỗ hoặc sử dụng toàn thân với alfa- interferon

* Độc tính

- Độc tính trên tim: suy tim ứ huyết, chỉ số LVEF giảm10% (siêu âm tim), giảm điện áp sóng QRS (điện tâm đồ)

- ức chế tuỷ xương: giảm bạch cầu, huyết sắc tố…

- Liều < 90mg: pha với 250ml dextrose 5%

- Liều > 90mg: pha với 500ml dextrose 5%

- Tốc độ truyền ban đầu ≤ 1mg/phút, sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ra tăng dần tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1 giờ

- Liều tích lũy tối đa là 2360 mg/m²da trong khi đó liều tích lũy tối đa của Doxorubicin là 550 mg/m²da

Chương 2

đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Có 51 bệnh nhân nữ chẩn đoán ung thư vú tái phát và hoặc di căn được

điều trị phác đồ Lipo-dox đơn thuần tại bệnh viện K trong khoảng thời gian từ tháng 01/2008 đến tháng 9/2010 đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.

- BN ung thư vú đ điều trị

- Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú

- Chẩn đoán xác định tái phát, di căn bằng tế bào học hoặc mô bệnh học

hoặc chẩn đoán hình ảnh

- Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST

- BN chưa điều trị tái phát di căn hoặc đ điều trị hóa chất cho tái phát di căn

- BN được điều trị ít nhất 3 đợt hóa chất Lipo-dox đơn thuần

- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN được điều trị Lipo- dox kết hợp với hóa chất khác

- BN dị ứng với thuốc và không kết thúc được liệu trình điều trị không phải vì lý do bệnh tiến triển

- BN đ dùng anthracyclin tới liều giới hạn (Doxorubicin = 550mg/m²da,

Epirubicin = 950 mg/m²da)

- BN có bệnh lý tim mạch kèm theo như: thiếu máu cơ tim cục bộ, BN đang

điều trị loạn nhịp tim, lâm sàng có dấu hiệu bệnh van tim, chỉ số LVEF < 54%)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu là mô tả hồi cứu

- Cách lấy mẫu: tất cả BN đủ tiêu chuẩn trên, điều trị trong khoảng

thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 9/2010 đều được đưa vào nghiên cứu

- Công thức tính cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính

một tỷ lệ

p(1-p)

n = Z2 1-α/2 εεεε2

p

Trong đó:

n : cỡ mẫu cần cho nghiên cứu

α : xác suất sai lầm loại I

Z(1-α/2) : giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05

p : tỷ lệ đáp ứng điều trị hóa chất lipo-dox đơn thuần cho UTV tái

phát di căn lấy từ nghiên cứu trước đó (p = 0,33) [50]

2.3 các bước tiến hành

2.3.1 Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu và điều trị hóa chất cho tái phát di căn trước đó (nếu có)

- Chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn

- Loại mô bệnh học, độ mô học (đối với UTBM thể ống xâm lấn)

- Thụ thể nội tiết (ER, PR): (+), (++), (+++), âm tính

- Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu: (+), (++), (+++),

âm tính Her-2/neu (+) được coi là âm tính

- Phương pháp điều trị ban đầu: PT, TX, HC, nội tiết

- Các lần điều trị hóa chất và các phác đồ hóa chất đ điều trị

2.3.2 Thu thập các thông tin về điều trị Lipo-dox

* Lâm sàng

- Toàn thân: đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG (mục 2.4.1)

- Cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, đầy bụng khó tiêu…

+ Chụp XQ phổi

+ Siêu âm ổ bụng

+ Chụp CLVT ngực, ổ bụng

+ Chụp MRI…

- Ghi nhận tổn thương di căn xương bằng xạ hình xương, chụp XQ, chụp cắt lớp

- Ghi nhận các chỉ số đánh giá thường quy trước điều trị: công thức máu, sinh hóa máu (urê, creatinine, SGOT, SGPT…), siêu âm tim, điện tim

- Ghi nhận xét nghiệm chỉ điểm khối u CA15.3 trước điều trị góp phần chẩn đoán và theo dõi trong quá trình điều trị

* Điều trị Lipo-dox đơn thuần

- Phác đồ : Lipo-dox 50mg/m²da, truyền tĩnh mạch, ngày 1

Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được khám lại, làm xét nghiệm máu

để ghi nhận lại tổn thương và theo dõi độc tính của thuốc

Tất cả các bệnh nhân sau 3 đợt điều trị đều được đánh giá đáp ứng Nếu bệnh nhân có đáp ứng hoặc bệnh ổn định sẽ được điều trị tiếp 3 đợt Nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển phác đồ điều trị hoặc điều trị triệu chứng

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính

* Bao gồm: đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm và độc tính

* Đánh giá đáp ứng

- Các thời điểm đánh giá: đánh giá sau 3 đợt và 6 đợt điều trị hóa chất

- Phương pháp đánh giá: thu thập thông tin tổng thể về lâm sàng và cận lâm sàng như trước điều trị Các tổn thương đích được đo lại theo cùng phương pháp trước điều trị, so sánh với tổn thương trước điều trị Sau đó đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho u đặc” (RECIST) (mục 2.4.2)

Tổn thương đích là các tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥ 20 mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương làm tổn thương đích, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở để đánh giá đáp ứng, các tổn thương đ được tia xạ trước đó thì không được xem là tổn thương đích

- Chỉ số đánh giá: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn

định, bệnh tiến triển; đáp ứng (bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần); không đáp ứng (bao gồm bệnh ổn định và bệnh tiến triển)

* Đánh giá thời gian sống thêm

- Chỉ số đánh giá: sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 18 tháng

- Cách tính thời gian sống thêm:

+ Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS): được tính từ ngày bắt đầu

điều trị Lipo- dox tới ngày bệnh tiến triển

+ Thời gian sống thêm toàn bộ: được tính từ ngày bắt đầu điều trị Lipo- dox tới ngày bệnh nhân tử vong hoặc ngày có thông tin cuối cùng

- Phương pháp phân tích thời gian sống thêm: sử dụng phương pháp

ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan- Meier

* Đánh giá độc tính của hóa chất

- Phương pháp đánh giá:

+ Ghi nhận độc tính trước mỗi đợt điều trị hóa chất bằng các xét

nghiệm công thức máu và sinh hoá máu

+ Đánh giá độc tính theo tiêu chuẩn của WHO (mục 2.4.3)

+ Ghị nhận độc tính tim qua siêu âm tim, điện tim sau 3 đợt, 6 đợt điều trị

- Các chỉ số đánh giá:

+ Nôn, buồn nôn, viêm miệng, độc tính trên da, chán ăn…

+ Huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu, SGOT, SGPT, bilirubine, urê, crêatinine, LVEF

2.4 các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG

0 : Hoạt động bình thường

1 : Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ

2 : Đi lại được nhưng không làm được các việc, nhưng hoàn toàn chăm sóc được bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian

3 : Chỉ chăm sóc được bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian

4 : Phải nằm nghỉ hoàn toàn

2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST, có 4 mức độ

+ Đáp ứng hoàn toàn: biến mất các tổn thương đích

+ Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu

+ Bệnh ổn định: không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

+ Bệnh tiến triển: tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện tổn thương mới

2.4.3 Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO

Buồn nôn Không ăn được Có thể Khó ăn Không thể ăn được Không thể ăn

được Nôn Không 1 lần/24 h 2-5 lần/24h lần/24 h 6-10 lần/24 h > 10

ỉa chảy Không lần/ngày 2-3 lần/ngày 4-6 lần/ngày 7-9 lần/ngày >10

Da

BT, không thay đổi

Vết rát dải rác hoặc ban

đỏ không

đau

Vết rát hoặc ban

đỏ có ngứa

Rát, rát nổi hoặc mụn nước

Viêm da nang hóa hoặc viêm loét da

Viêm tĩnh

mạch Không Không mạch nông Viêm tĩnh Viêm tắc TM sâu

Tắc TM lớn, no, phổi, gan

Viêm

miệng Không

Nổi ban trợt, đau, loét nhẹ

ăn được

Cần nuôi dưỡng ngoài

đường tiêu hoá Sốt Không 37,1-38-0C 38,1-400C >40

0C trong

24 h

>400C kéo dài >

24 h Huyết học

2-2,9 1-1,4 50-74,9 80-100

1-1,9 0,5-0,9 25-49,9 65-79

< 1

< 0,5

< 25

< 65 Gan

BT

1,5-3 lầnBT 5,1-20 lần

BT

> 3 lầnBT

> 20 lần

BT Thận

Creatinine BT <1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT >6 lần BT

+ T-student để so sánh trung bình (p < 0,05)

+ Thời gian sống thêm được tính theo phương pháp ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan- Meier

2.6 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

- Các thông tin về BN phải được giữ kín