đánh giá chức năng thất trái trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc tuỷ xương tự thân ở bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ tim

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu cơ tim (NMCT) là một bệnh thường gặp và là một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý tim mạch. Cùng với sự gia tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì, lối sống ít vận động..., số người mắc bệnh đang ngày càng tăng lên và tuổi mắc bệnh cũng ngày càng trẻ hóa. Theo thống kê tại Hoa Kỳ cho thấy, hàng năm có tới gần 1 triệu ngườ i phải nhập viện vì NMCT cấp [3]. Ở Việt Nam, nếu trước năm 60, rất hiếm gặp các trường hợp nhập viện vì NMCT thì trong vòng 5 năm (1991 – 1995) đã có 82 trường hợp được chẩn đoán NMCT tại Viện Tim mạch Quốc gia [11]. Theo điều tra của Nguyễn Lân Việt và cộng sự, số bệnh nhân có hội chứng vành cấp tại Viện Tim mạch Quốc gia từ năm 2003-2007 là 3362 [9]. Hiện nay, tại Viện Tim mạ ch hầu như mỗi ngày đều có bệnh nhân nhập viện với bệnh cảnh này. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị NMCT nhưng các biến chứng về lâu dài của bệnh vẫn còn là một thách thức lớn. Cùng với sự phát triển của các loại thuốc, các phương tiện can thiệp điều trị và sự ra đời của các đơn vị hồ i sức tim mạch thì số bệnh nhân được thoát khỏi tình trạng hiểm nghèo đang dần tăng lên. Nhưng sau đó, cả người bệnh và thầy thuốc sẽ phải đối mặt với tình trạng suy tim nặng nề, thường dẫn đến phải tái nhập viện nhiều lần kéo theo những gánh nặng về kinh tế, tâm lý và xã hội. Nếu chỉ tính riêng tại Mỹ cho đến năm 2005, trong hơn 7 triệu người đã từng bị NMCT, có gần 4 triệu người đang sống trong tình trạng suy tim với tỷ lệ tử vong sau 1 năm lên đến 20% và số bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần phẫu thuật ghép tim cũng đang ngày càng tăng [21]. Còn ở nước ta, việc điều trị suy tim sau NMCT vẫn chủ yếu tập trung vào sử dụng các loại thuốc như ức chế men chuyển, chẹn bêta giao cảm để nhằm làm chậm đi phần nào quá trình diễn biến tự nhiên xấu đi của bệnh. Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong sau 1 năm của các bệnh nhân NMCT có chức năng thất trái suy giảm dù đã được điều trị tối ưu vẫn lên đến 30% [7]. Trước tình hình này, nhu cầu tìm ra phương pháp mới điều trị cho các bệnh nhân suy tim sau NMCT không chỉ bằng các loại thu ốc nhằm “giảm bớt” hậu quả của vùng nhồi máu mà còn ứng dụng khoa học hiện đại để “sửa chữa” những vùng tổn thương không hồi phục đang ngày càng trở nên cấp thiết. Với mục đích đó, trong những năm gần đây, đang có rất nhiều trung tâm trên thế giới nghiên cứu việc sử dụng tế bào gốc như một biện pháp phối hợ p đồng thời với điều trị thường quy cho các bệnh nhân suy tim do bệnh lý mạch vành. Dù còn đang ở thời kỳ ban đầu và cơ chế vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng kết quả thu được từ những nghiên cứu công phu trên người và động vật cũng cho thấy rất nhiều hứa hẹn. Từ tháng 5/2005 đến nay, tại Thái Lan đã có 70 bệnh nhân có tổn thương mạch vành nặng được điều tr ị bằng phương pháp sử dụng tế bào gốc cho kết quả tốt. Kết quả theo dõi trung hạn cho thấy, ở những bệnh nhân này, khả năng gắng sức, tình trạng tưới máu tại vùng cơ tim tổn thương và chức năng tim đều có sự cải thiện đáng kể [4]. Điều này đã mở ra một xu hướng mới trong điều trị cho các bệnh nhân suy tim nặng ngoài những ph ương pháp truyền thống đang được áp dụng hiện nay. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích: Đánh giá chức năng thất trái ở những bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ tim trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc.

Trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ, tạo điều kiện của các tập thể, cá nhân, các thầy cô, gia đình, bạn bè

và đồng nghiệp

Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới:

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y

Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Toàn thể các Thầy, các Cô trong bộ môn tim mạch trường Đại Học Y Hà Nội đã tận tình dậy bảo và tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

GS TS Nguyễn Lân Việt – Viện Trưởng Viện Tim Mạch Việt Nam, chủ

nhiệm bộ môn Tim Mạch Trường Đại Học Y Hà Nội– Người thầy đã nhiệt tình giảng dậy, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

TS Phạm Mạnh Hùng phòng C3 – Viện Tim Mạch, Bộ môn Tim Mạch

Trường Đại Học Y Hà Nội – Người thầy đã dành rất nhiều thời gian và công sức tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô những nhà khoa học trong hội đồng chấm luận văn đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu và khoa học để tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên Viện Tim mạch Việt Nam

đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suôt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Ban lãnh đạo khoa cùng toàn thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn, là nơi công tác và cũng là nơi hỗ trợ nhiệt tình về cả vật chất cũng như tinh thần cho tôi

Cuối cùng tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, vợ và con gái bé nhỏ cùng với tất cả những người thân trong gia đình, cùng bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên khích lệ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2010

Nguyễn Đình Hiến

Lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lµ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i C¸c sè liÖu, kÕt qu¶ nªu trong luËn ¸n lµ trung thùc vµ ch−a tõng ®−îc c«ng bè trong bÊt kú mét nghiªn cøu nµo kh¸c

Ng−êi thùc hiÖn luËn v¨n

Nguyễn Đình Hiến

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim 3

1.1.1 Dịch tễ học của bệnh 3

1.1.2 Nguyên nhân và sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim 4

1.1.3 Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim 7

1.1.4 Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim hiện nay 8

1.1.5 Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim 11

1.1.6 Các phương pháp đánh giá chức năng thất trái 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 27

2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin 27

2.2.4 Phương pháp ghép tế bào gốc 28

2.2.5 Các biến số nghiên cứu và thông tin cần thu thập 32

2.2.6 Phương pháp phân tích số liệu 35

2.2.7 So sánh kết quả điều trị dựa trên sự thay đổi các chỉ số nghiên cứu đã thu thập được 35

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Kết quả chung của nghiên cứu 36

3.2 Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc ở bệnh nhân suy tim do nhồi

máu cơ tim 39

3.2.1 Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc về mặt kỹ thuật 39

3.2.2 Về các thông số theo dõi sau thủ thuật 40

3.2.3 Về các biến cố tim mạch chính sau can thiệp ghép tế bào gốc 40

3.3 Kết quả những thay đổi chức năng thất trái về lâm sàng và cận lâm sàng của phương pháp ghép tế bào gốc ở bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ tim 41

3.3.1 Kết quả những thay đổi về chức năng thất trái trên lâm sàng 41

3.3.2 Kết quả những thay đổi về chức năng thất trái về cận lâm sàng 42

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Về tình hình chung của bệnh nhân 55

4.2 Về điều trị phối hợp tế bào gốc ở bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim 56

4.2.1 Về sự an toàn và khả thi của kỹ thuật tiêm tế bào gốc 56

4.2.2 Về các biến cố tim mạch chính sau can thiệp 58

4.3 Về thay đổi chức năng thất trái trước và sau ghép tế bào gốc tự thân ở bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim 59

4.3.1 Về sự thay đổi triệu chứng cơ năng suy tim sau ghép tế bào gốc 59 4.3.2 Về kết quả thay đổi pro-BNP 60

4.2.5 Về kết quả thay đổi chức năng thất trái sau can thiệp 61

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BN Bệnh nhân

CK - MB Creatine kinase – MB enzyme

ĐMV Động mạch vành

ĐTĐ Đái tháo đường

LAD Động mạch liên thất trước

MSCT Chụp cắt lớp đa dãy

NMCT Nhồi máu cơ tim

NYHA Phân loại mức độ suy tim theo hội tim mạch học New York

(New York Heart Association) PCI Can thiệp động mạch vành qua da

Pro-BNP B-type natriuretic peptide

RLLP Rối loạn lipid

THA Tăng huyết áp

TIMI Cách đánh giá mức độ dòng chảy trong động mạch vành

dựa trên nghiên cứu TIMI (Thrombolysis In acute Myocardial Infarction) TMP Mức độ tưới máu cơ tim

(TIMI myocardial perfusion)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các nghiên cứu sử dụng tế bào gốc ở bệnh nhân sau NMCT 16

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của những bệnh nhân được ghép TBG 36

Bảng 3.2 Đặc điểm yếu tố nguy cơ của các bệnh nhân 37

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ghép tế bào gốc 38 Bảng 3.4 Kết quả theo dõi quá trình tiêm tế bào gốc 39

Bảng 3.5 Các biến cố tim mạch chính sau 1 năm theo dõi ở bệnh nhân được ghép tế bào gốc 40

Bảng 3.6 Theo dõi thay đổi chức năng trước và sau can thiệp 41

Bảng 3.7 Theo dõi thay đổi pro-BNP trước và sau can thiệp 42

Bảng 3.8 Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 1 43

Bảng 3.9 Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 2 44 Bảng 3.10 Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 3 45

Bảng 3.11 Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 4 46

Bảng 3.12 Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 5 47

Bảng 3.13 Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 6 48

Bảng 3.14 Đánh giá chức năng thất trái dựa vào các thông số siêu âm tim chung 49

Bảng 3.15 Kết quả chức năng thất trái (EF) đo bằng phương pháp chụp buồng thất trái qua đường ống thông 52

Bảng 3.16 Kết quả chức năng thất trái (EF) đo bằng phương pháp chụp MSCT 53

Bảng 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 55

Bảng 4.2 Cải thiện EF sau can thiệp ở một số nghiên cứu 62

Bảng 4.3 Thay đổi thể tích cuối tâm trương thất trái trên siêu âm 2 buồng ở bệnh nhân trước và sau can thiệp 63

Bảng 4.4 Thay đổi chỉ số Tei trước và sau can thiệp 64

Bảng 4.5 Thay đổi DT và E/A ở 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp trên siêu âm 65

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Biến đổi pro-BNP trước và sau can thiệp 43Biểu đồ 3.2 Thay đổi EF (2 buồng) của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp 50 Biểu đồ 3.3 Thay đổi EF (4 buồng) của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp 50 Biểu đồ 3.4 Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp 51 Biểu đồ 3.5 Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp

đo bằng chụp buồng thất trái 52 Biểu đồ 3.6 Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân đo bằng chụp MSCT 53 Biểu đồ 4.1 Biến đổi pro-BNP của 6 bệnh nhân trong nghiên cứu 61

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Tế bào gốc thai chuột nhìn dưới kính hiển vi huỳnh quang 12Hình 1.2 Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu

cơ tim cấp 14Hình 1.3 Hai con đường thường được sử dụng để đưa tế bào gốc vào mô đích 17Hình 2.1 Sơ đồ lấy dịch tủy xương để tách lọc tế bào gốc 29Hình 2.2 Trong phòng Cath Lab tại Viện Tim mạch, nơi thực hiện ghép

(tiêm) tế bào gốc vào động mạch vành của người bệnh qua đường ống thông 30Hình 2.3 Sơ đồ cách tiêm tế bào gốc trong lòng động mạch vành, nhánh chi

phối vùng tổn thương cơ tim do nhồi máu 31Hình 2.4 Siêu âm Doppler tim đánh giá sau tiêm tế bào gốc 34Hình 2.5 Máy chụp mạch số hoá xoá nền Digitex 34Hình 2.6 Hình ảnh chụp buồng thất trái một bệnh nhân sau tiêm tế bào gốc:

hình bên trái là trước tiêm với chức năng co bóp của thất trái (EF) chi là 37,6% và sau tiêm 3 tháng (bên phải) với EF là 60,0% 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim (NMCT) là một bệnh thường gặp và là một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý tim mạch Cùng với sự gia tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì, lối sống ít vận động , số người mắc bệnh đang ngày càng tăng lên và tuổi mắc bệnh cũng ngày càng trẻ hóa Theo thống kê tại Hoa Kỳ cho thấy, hàng năm có tới gần 1 triệu người phải nhập viện vì NMCT cấp [3]

Ở Việt Nam, nếu trước năm 60, rất hiếm gặp các trường hợp nhập viện vì NMCT thì trong vòng 5 năm (1991 – 1995) đã có 82 trường hợp được chẩn đoán NMCT tại Viện Tim mạch Quốc gia [11] Theo điều tra của Nguyễn Lân Việt và cộng sự, số bệnh nhân có hội chứng vành cấp tại Viện Tim mạch Quốc gia từ năm 2003-2007 là 3362 [9] Hiện nay, tại Viện Tim mạch hầu như mỗi ngày đều có bệnh nhân nhập viện với bệnh cảnh này

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị NMCT nhưng các biến chứng về lâu dài của bệnh vẫn còn là một thách thức lớn Cùng với

sự phát triển của các loại thuốc, các phương tiện can thiệp điều trị và sự ra đời của các đơn vị hồi sức tim mạch thì số bệnh nhân được thoát khỏi tình trạng hiểm nghèo đang dần tăng lên Nhưng sau đó, cả người bệnh và thầy thuốc sẽ phải đối mặt với tình trạng suy tim nặng nề, thường dẫn đến phải tái nhập viện nhiều lần kéo theo những gánh nặng về kinh tế, tâm lý và xã hội Nếu chỉ tính riêng tại Mỹ cho đến năm 2005, trong hơn 7 triệu người đã từng bị NMCT, có gần 4 triệu người đang sống trong tình trạng suy tim với tỷ lệ tử vong sau 1 năm lên đến 20% và số bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần phẫu thuật ghép tim cũng đang ngày càng tăng [21] Còn ở nước ta, việc điều trị suy tim sau NMCT vẫn chủ yếu tập trung vào sử dụng các loại thuốc như ức

chế men chuyển, chẹn bêta giao cảm để nhằm làm chậm đi phần nào quá trình diễn biến tự nhiên xấu đi của bệnh Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong sau 1 năm của các bệnh nhân NMCT có chức năng thất trái suy giảm dù đã được điều trị tối ưu vẫn lên đến 30% [7]

Trước tình hình này, nhu cầu tìm ra phương pháp mới điều trị cho các bệnh nhân suy tim sau NMCT không chỉ bằng các loại thuốc nhằm “giảm bớt” hậu quả của vùng nhồi máu mà còn ứng dụng khoa học hiện đại để “sửa chữa” những vùng tổn thương không hồi phục đang ngày càng trở nên cấp thiết Với mục đích đó, trong những năm gần đây, đang có rất nhiều trung tâm trên thế giới nghiên cứu việc sử dụng tế bào gốc như một biện pháp phối hợp đồng thời với điều trị thường quy cho các bệnh nhân suy tim do bệnh lý mạch vành Dù còn đang ở thời kỳ ban đầu và cơ chế vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng kết quả thu được từ những nghiên cứu công phu trên người và động vật cũng cho thấy rất nhiều hứa hẹn Từ tháng 5/2005 đến nay, tại Thái Lan đã có

70 bệnh nhân có tổn thương mạch vành nặng được điều trị bằng phương pháp

sử dụng tế bào gốc cho kết quả tốt Kết quả theo dõi trung hạn cho thấy, ở những bệnh nhân này, khả năng gắng sức, tình trạng tưới máu tại vùng cơ tim tổn thương và chức năng tim đều có sự cải thiện đáng kể [4] Điều này đã mở

ra một xu hướng mới trong điều trị cho các bệnh nhân suy tim nặng ngoài những phương pháp truyền thống đang được áp dụng hiện nay

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích:

Đánh giá chức năng thất trái ở những bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ tim trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim

1.1.1 Dịch tễ học của bệnh

1.1.1.1 Trên thế giới

NMCT là một bệnh rất phổ biến trên toàn thế giới Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhưng NMCT vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và mất sức lao động tại các nước phát triển cũng như ngày càng trở thành vấn đề sức khỏe đáng quan tâm ở các nước đang phát triển Tại Mỹ, theo kết quả của Điều tra quốc gia về tình hình sức khỏe và dinh dưỡng (NHANES) 1999 – 2002 Có 7,1 triệu người đã từng được chẩn đoán NMCT với trên 500.000 trường hợp mắc mới mỗi năm Trong số đó 4,9 triệu người phải chịu hậu quả suy tim và khoảng 1/5 các trường hợp này tử vong sau 12 tháng [21]

Tỷ lệ mắc bệnh tăng lên theo tuổi và cùng một nhóm tuổi thì tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn ở nữ [7]

1.1.1.2 Tại Việt Nam

Trước năm 1960 mới chỉ có 2 trường hợp NMCT được phát hiện

Trong thập kỷ 90, theo Trần Đỗ Trinh và cộng sự [6] tổng kết tại Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, tỷ lệ NMCT trên tổng số bệnh nhân nhập viện là:

- Năm 1991: 1%

- Năm 1992: 2,74%

- Năm 1993: 2,53%, trong đó tỷ lệ tử vong là 27,4%

Theo thống kê của Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, trong 10 năm (1980 - 1990) có 108 ca NMCT vào viện nhưng chỉ trong 5 năm (1991 - 1995) đã có 82 NMCT [11] Nếu tính từ năm 1995 đến năm 2006, tại đây số chụp và can thiệp động mạch vành đã gần 4.000 trường hợp [2]

Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong sau 1 năm của những bệnh nhân NMCT cấp có chức năng tâm thu thất trái < 40% dù đã được điều trị tối

ưu cũng lên tới 33% [7]

Ở Việt Nam, NMCT chủ yếu gặp ở nam giới chiếm 87,2% với 49,3% còn đang trong độ tuổi lao động (< 60 tuổi) [5]

1.1.2 Nguyên nhân và sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim

Nguyên nhân chủ yếu của NMCT là do xơ vữa động mạch vành Một số nguyên nhân khác có thể gây tổn thương động mạch vành gồm bất thường bẩm sinh các nhánh động mạch vành, viêm lỗ động mạch vành do giang mai, bóc tách động mạch chủ ngực lan đến động mạch vành, thuyên tắc động mạch vành trong bệnh hẹp hai lá, Osler, hẹp van động mạch chủ vôi hóa

Khi mảng xơ vữa nứt ra, các thành phần bên dưới lộ ra tiếp xúc với máu tuần hoàn làm khởi động quá trình đông máu, hình thành huyết khối gây tắc động mạch vành

Nếu quá trình hẹp tắc động mạch vành xảy ra từ từ, cơ tim sẽ có thể thích nghi với tình trạng thiếu oxy mạn tính Do đó, diễn biến và tiên lượng có thể khác với trường hợp tắc đột ngột gây thiếu oxy cấp tính cho cơ tim Qua thực nghiệm, tế bào cơ tim được chứng minh rằng có thể sống sót lâu hơn nếu trước đó đã trải qua những đợt thiếu máu ngắn Hiện tượng này được gọi bằng thuật ngữ “cơ tim thích nghi”

Khi bị thiếu máu, cơ tim có thể thích nghi bằng cách giảm co bóp (giảm nhu cầu năng lượng) để phù hợp với tình trạng giảm tưới máu nhằm duy trì khả năng sống (cơ tim “đông miên” - myocardial hibernating) Thời gian phục hồi của cơ tim đông miên sau tái tưới máu rất thay đổi, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như thời gian bị thiếu máu, mức độ trầm trọng của thiếu máu, mức độ của tái tưới máu và số lượng tế bào cơ tim bị mất biệt hóa trong vùng đông miên

Cơ tim “choáng váng” (myocardial stunning), là thuật ngữ mô tả sự rối loạn chức năng tồn tại sau tái tưới máu mặc dù tổn thương tế bào cơ tim còn khả năng phục hồi và sự tưới máu đã trở lại bình thường hoặc gần bình thường Tình trạng cơ tim choáng váng có thể góp phần làm suy tim và có thể đóng vai trò trong bệnh tim do thiếu máu cục bộ

Sau khi xảy ra tình trạng tắc đột ngột một động mạch vành, sự tưới máu vùng cơ tim được nuôi dưỡng bởi phần mạch máu phía sau bị suy giảm một cách trầm trọng hoặc mất hoàn toàn, các tế bào cơ tim buộc phải chuyển hóa theo con đường yếm khí Quá trình trao đổi chất nội bào bị ảnh hưởng sâu sắc Các sản phẩm giáng hóa trong quá trình này như acid lactic, acid pyruvic

và các gốc tự do làm thay đổi tính thấm của màng tế bào làm rối loạn sự trao đổi ion qua màng cùng với tình trạng thiếu hụt năng lượng (ATP) gây suy giảm chức năng của tế bào cơ tim và hiện tượng tái cấu trúc cơ tim

• Tái cấu trúc tâm thất (Ventricular remodeling)

Tái cấu trúc là một thuật ngữ để chỉ hiện tượng biến đổi về hình thái và cấu trúc của tế bào cơ tim tổn thương, không những trong vùng nhồi máu mà

cả ở vùng lân cận Quá trình này liên quan đến hiện tượng chết đi của các tế bào hoại tử, biến đổi mạng lưới ngoại bào, du nhập và tân tạo các tế bào mới, kết quả là sự giãn ra của buồng tim tại vùng đó, làm chức năng thất trái xấu

dần đi Hiện tượng này có thể xảy ra rất sớm, chỉ một vài ngày sau NMCT, đặc biệt là trong các trường hợp nhồi máu cơ tim diện rộng

Tái cấu trúc sau NMCT được chia thành 2 pha: pha sớm (trong vòng 72 giờ sau nhồi máu) và pha muộn (sau 72 giờ) Những biến đổi cơ tim trong pha sớm liên quan tới sự lan rộng của vùng nhồi máu, có thể là cơ chế của hiện tượng vỡ thành tim hay tạo phình thành tim Tái cấu trúc muộn thể hiện bằng tình trạng phì đại cơ tim, giãn buồng tim theo thời gian làm buồng tim mất dần cấu trúc hình nón, sẹo hóa các vùng cơ tim hoại tử và giảm dần khả năng

co bóp của cơ tim

Tái cấu trúc buồng thất là hiện tượng xảy ra theo cả cơ chế cơ học và hóa sinh học Tình trạng tăng sức căng của thành tim do tăng áp lực tác động lên đó là một trong những yếu tố cơ học quan trọng nhất thúc đẩy quá trình tái cấu trúc Tăng sức ép lên các buồng tim tạo thành một lực ép gây giãn buồng tim thụ động và hiện tượng các tế bào cơ tim tại vùng không nhồi máu phì đại như một phản ứng bù trừ Những thay đổi ở mạng lưới ngoại bào cũng là một nhân tố quan trọng trong quá trình tái cấu trúc tiến triển Sự hoạt hóa một loạt các enzyme tiêu protein ngoại bào (matrix metalloproteinases - MMPs) dẫn đến sự thoái hóa của hệ thống collagen gian bào làm thúc đẩy quá trình giãn buồng thất

Hiện tượng tế bào cơ tim phì đại là hậu quả của sự tăng tiết các catecholamine, tình trạng căng giãn cơ tim, sự hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron sau nhồi máu Khi các receptor b1 adrenergic tại các tiểu đảo cận cầu thận bị kích thích sẽ làm tăng tiết angiotensin II Đồng thời, các protease huyết tương tại các vùng cơ tim không nhồi máu hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron dẫn đến các gen điều hòa tổng hợp angiotensin biểu hiện quá mức và tăng hoạt động của các men chuyển angiotensin tại chỗ Nồng độ angiotensin II trong máu tăng

lên sẽ làm co cơ trơn thành mạch, kích thích giải phóng noradrenaline, tăng tổng hợp các catecholamine và tác dụng của các noradrenaline tại các thụ thể hậu synap Ngoài ra, angiotensin II và noradrenaline còn có tác dụng làm tăng giải phóng endothelin-1, một loại hormon tại chỗ có tác dụng kích thích phì đại tế bào và tăng giải phóng yếu tố lợi niệu nhĩ (atrial natridiuretic peptide - ANP), yếu tố có tác dụng điều hòa sự tổng hợp catecholamine, angiotensin và aldosteron Khi cơ chế này mất đi tác dụng thích nghi, vòng xoắn bệnh lý của hiện tượng tái cấu trúc sẽ xảy ra

Tái cấu trúc xảy ra ở khoảng 30% các trường hợp sống sót sau NMCT [13] Tiêu chuẩn xác định có hiện tượng tái cấu trúc hiện hay được áp dụng là thể tích cuối tâm trương thất trái sau 6 tháng tăng > 20% so với thời điểm NMCT giai đoạn cấp Theo Bolognese và cộng sự, những bệnh nhân này có

tỷ lệ tử vong sau 5 năm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những người không có hiện tượng này [13] Trong nghiên cứu của Mengozzi và cộng sự, 32% những bệnh nhân có tái cấu trúc buồng thất tiến triển thành suy tim ứ huyết sau 6 tháng so với 0% ở nhóm chứng [31] Một số tác giả khác sử dụng các chỉ số sau để chẩn đoán tình trạng tái cấu trúc gồm: thể tích cuối tâm trương tăng > 15%, phân số tống máu thất trái toàn bộ giảm > 15%, chỉ số thể tích cuối tâm trương sau 6 tháng > 63 ml/m2, chỉ số thể tích cuối tâm trương > 30 ml/m2, hoặc tổng hai chỉ số trên > 88 ml/m2 Theo tiêu chuẩn này, những người có hiện tượng tái cấu trúc thất trái cũng tăng nguy cơ tử vong và suy tim sau 6 tháng [15]

1.1.3 Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim

1.1.3.1 Chức năng tâm thu thất trái toàn bộ

Tế bào cơ tim giảm co bóp do rối loạn sâu sắc quá trình trao đổi chất và năng lượng dẫn đến giảm chức năng co bóp của toàn bộ thất trái, phản ánh

qua sự suy giảm cung lượng tim, thể tích tống máu, tỷ lệ dP/dt, trong khi thể tích cuối tâm thu tăng lên Trên lâm sàng có thể biểu hiện bằng huyết áp giảm

Mức độ ảnh hưởng đến chức năng thất trái trong những giờ đầu sau NMCT phụ thuộc vào độ rộng và độ nặng của rối loạn vận động vùng cơ tim nhồi máu, độ rộng của vùng “rìa” (có rối loạn vận động vùng nhưng không do động mạch vành tắc chi phối), phạm vi và mức độ tăng vận động bù của vùng

cơ tim lành

1.1.3.2 Chức năng tâm trương

Trong NMCT, chức năng tâm trương của thất trái bị ảnh hưởng chủ yếu thể hiện qua giảm khả năng giãn của thất trái và rối loạn đổ đầy tâm trương Hiện tượng này thường kết hợp với giảm dP/dt và tăng áp lực cuối tâm trương, tiếp sau đó thể tích cuối tâm trương tăng và áp lực cuối tâm trương trở

về bình thường Cũng như chức năng tâm thu, chức năng tâm trương cũng tương quan với kích thước ổ nhồi máu

1.1.4 Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim hiện nay

1.1.4.1 Các biện pháp tái tưới máu mạch vành

Điều trị tái tưới máu sớm là một yếu tố quan trọng để làm giảm vùng

cơ tim tổn thương và hoại tử, giúp cơ tim phục hồi và hạn chế được tình trạng tái cấu trúc tâm thất trong cả hai pha sớm và muộn Điều trị tiêu huyết khối và can thiệp động mạch vành ngay thì đầu đã tạo nhiều cơ hội để mở thông những động mạch vành bị tắc cấp tính và khôi phục lại dòng chảy bình thường tới vùng cơ tim bị tổn thương Tái tưới máu được coi là thành công khi đã tưới máu đầy đủ tới được tận mạng lưới vi mạch, điều này thể hiện trên phim chụp mạch là hình ảnh TIMI 3 với mức độ TMP 3

Tiêu huyết khối là phương pháp tái tưới máu có ưu điểm do có thể khôi phục dòng chảy sớm nhờ dùng thuốc đường tĩnh mạch đơn giản và nhanh chóng Tuy nhiên, không đến 1/3 số bệnh nhân phù hợp với các chỉ định dùng thuốc Kết quả của điều trị cũng không triệt để, chỉ <50% các động mạch thủ phạm được mở thông có dòng chảy đạt mức TIMI 3, chưa kể tới hơn 1/3 các động mạch trong số đó vẫn còn hẹp nhiều, lâu dần sẽ tắc lại

Trong những năm gần đây, việc mở thông các động mạch vành bị tắc cấp tính để khôi phục lại dòng chảy bình thường tới vùng cơ tim bị tổn thương đã được công nhận là phương pháp điều trị NMCT cấp hiệu quả nhất Trong đó, can thiệp động mạch vành thì đầu là chiến lược điều trị được lựa chọn với nhiều ưu điểm hơn hẳn so với tiêu sợi huyết như khôi phục tốt dòng chảy, tỷ lệ nhồi máu tái phát thấp hơn, tỷ lệ biến chứng chảy máu cũng như tỷ

lệ tử vong thấp hơn, thời gian nằm viện ngắn hơn Ngày nay, nhờ có sự ra đời của các dụng cụ hút huyết khối và các thiết bị bảo vệ đoạn xa, các cục huyết khối và các mảnh xơ vữa nhỏ có khả năng gây nghẽn mạch có thể bị loại bỏ, cho phép đảm bảo dòng chảy ở tận mức vi mạch

Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành là một trong những phương pháp điều trị kinh điển trong điều trị động mạch vành Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành cấp cứu ngày nay gần như đã được thay thế bởi các phương pháp như tiêu huyết khối, can thiệp động mạch vành thì đầu Hiện thường chỉ định phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành có chuẩn bị cho những trường hợp tổn thương nặng thân chung, tổn thương nhiều thân, phức tạp không phù hợp cho can thiệp hoặc có các biến chứng cơ học kèm theo

1.1.4.2 Điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim

Tắc động mạch vành sẽ khởi phát nhiều cơ chế tái cấu trúc ngay từ những giờ đầu sau NMCT Cho dù các biện pháp tái tưới máu giúp nhanh

chóng thiết lập lại dòng chảy tới vùng cơ tim bị tổn thương nhưng hiện tượng tái cấu trúc vẫn xảy ra Như vậy, tái tưới máu kịp thời ở động mạch thủ phạm gây nhồi máu chưa đủ để ngăn chặn quá trình tái cấu trúc có hại của cơ thất đối với phần lớn bệnh nhân và cần dùng thuốc tiếp theo để hạn chế quá trình này

Ức chế men chuyển là thuốc có tác dụng bảo vệ đối với nội mạc mạch máu và phòng bệnh thứ phát Thuốc có hiệu quả tác động lên tất cả các giai đoạn của quá trình tái cấu trúc thất Để đạt được hiệu quả tối ưu, nên dùng thuốc ức chế men chuyển sớm sau NMCT và tiếp tục duy trì để ngăn ngừa sự tái cấu trúc muộn Với cùng cơ chế đó, các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II cũng được chứng minh có tác dụng giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT [10]

Mặc dù cơ chế tác dụng của thuốc chẹn thụ thể beta lên quá trình tái cấu trúc thất trái sau nhồi máu vẫn chưa được sáng tỏ, nhưng các số liệu ban đầu cho thấy carvedilol có thể làm chậm quá trình tái cấu trúc và làm giảm rõ rệt các biến cố tim mạch lớn ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT [16] Trong các trường hợp suy tim mạn tính do thiếu máu cơ tim, chẹn beta có thể hạn chế thậm chí đảo ngược quá trình tái cấu trúc khi dùng cùng ức chế men chuyển và các thuốc điều trị chuẩn khác

Cho đến nay, dù có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh tim thiếu máu cục

bộ nhưng tiên lượng của những bệnh nhân suy tim nặng do thiếu máu cơ tim vẫn rất tồi Tỷ lệ tử vong hàng năm của các bệnh nhân được điều trị bằng chẹn beta, ức chế men chuyển angiotensin và ức chế thụ thể aldosterone vẫn luôn vượt quá 10% Việc cấy máy phá rung tự động giúp giảm 30 - 54% nguy

cơ tử vong ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT nhưng lại làm tăng tỷ lệ tái nhập viện do suy tim tiến triển [19] Tái đồng bộ tim cũng là một lựa chọn tốt

cho điều trị các bệnh nhân suy tim nặng có chức năng tâm thu giảm nhiều Tuy nhiên, rất ít bệnh nhân có thể thỏa mãn các tiêu chuẩn để có thể chỉ định cho phương pháp này [30] Con đường điều trị cuối cùng của các bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối vẫn là phẫu thuật ghép tim Tuy nhiên, ngay cả ở những nước rất phát triển trong lĩnh vực ghép tạng như Hoa Kỳ, tỷ lệ người bệnh được áp dụng biện pháp này cũng chỉ khoảng 2% mỗi năm

1.1.5 Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim 1.1.5.1 Khái niệm tế bào gốc

Trong cơ thể, các tế bào luôn trải qua quá trình nhân đôi, từ một tế bào thành hai tế bào giống hệt nhau và giống tế bào ban đầu để đảm bảo cho sự sinh trưởng và phát triển của cơ thể Biệt hóa là một quá trình phức tạp để tạo thành các quần thể tế bào mới có thể có cấu trúc khác hẳn so với tế bào ban đầu, giúp cho tế bào đảm nhận những nhiệm vụ chuyên biệt Song song với quá trình biệt hóa, có sự “tắt đi” của các gen không phục vụ cho tế bào đã biệt hóa hoạt động Số lượng gen bị “tắt” tỷ lệ thuận với mức độ biệt hóa của tế bào Thông thường, những tế bào đã biệt hóa sẽ không có khả năng quay trở lại thành tế bào nguồn ban đầu cũng như không có khả năng chuyển sang con đường biệt hóa khác để trở thành một loại tế bào khác

Tế bào gốc (stem cell) là những tế bào đặc biệt, được đặc trưng bởi 2 khả năng, đó là khả năng tự đổi mới và biệt hóa thành nhiều dòng tế bào chuyên biệt khác nhau để thay thế cho các tế bào đã chết do quá trình “già” đi một cách tự nhiên hay do các yếu tố sang chấn Các tế bào này nằm rải rác ở khắp các mô, cơ quan trong cơ thể, đều đặn tăng sinh và biệt hóa, cung cấp nguồn tế bào mới để tái tạo mô và giữ cơ thể luôn trong trạng thái cân bằng Sự quyết định hướng phát triển và biệt hóa của một dòng tế bào phụ thuộc vào các yếu tố kích thích sinh trưởng do mô, cơ quan đó tiết ra (các hormon tại chỗ)

Hình 1.1 Tế bào gốc thai chuột nhìn dưới kính hiển vi huỳnh quang

Hiện nay, có 3 loại tế bào gốc được nghiên cứu nhiều nhất trong các thử nghiệm lâm sàng trên người và động vật, gồm:

- Tế bào gốc phôi (embryonic stem cell): lấy từ gan của phôi 8 - 12 tuần tuổi Các tế bào này có đặc điểm rất “non” về mức độ biệt hóa nên có tiềm năng biến đổi thành các dòng tế bào chuyên biệt cao nhất, khả năng phân chia lớn nhất, nhưng có hai nhược điểm chính của dòng tế bào này là khả năng sinh u quái và vấn đề đạo đức

- Tế bào gốc ở rau thai: lấy từ máu cuống rốn (embilical cord blood stem cell) sau đó được phân lập, tách chiết hoặc lấy từ màng dây rốn (embilical cord lining stem cell) Các tế bào này cũng có khả năng tồn tại và biệt hóa cao, dễ thu nhận mà không gây ra các vấn đề về đạo đức Hiện nay, nhiều nước trên thế giới đã xây dựng các ngân hàng lưu trữ và bảo quản tế bào gốc từ rau thai để cung cấp cho việc điều trị

- Tế bào gốc ở người trưởng thành (adult stem cell): có mặt tại nhiều mô,

cơ quan khác nhau như da, cơ xương, tủy xương, máu ngoại vi Việc thu thập

tế bào thường gặp khó khăn hơn do số lượng tế bào gốc tại mỗi mô không nhiều, thường phải dùng các thuốc kích thích tăng sinh trước khi lấy bệnh phẩm Tuy nhiên, sử dụng nguồn tế bào gốc tự thân này sẽ tránh được các vấn

đề như thải ghép, khả năng sinh u quái và các rào cản về đạo đức

1.1.5.2 Ứng dụng tế bào gốc trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim

Quan điểm truyền thống xem các tế bào cơ tim như những tế bào trưởng thành, không còn khả năng phân chia hay biệt hóa, nếu đã hoại tử thì chỉ còn lại mô xơ sẹo không còn chức năng Tuy nhiên, thực tế lâm sàng gặp không ít trường hợp bệnh nhân vẫn duy trì được cơ năng thậm chí phục hồi một phần cho dù NMCT rộng, suy tim nặng hoặc bệnh ĐMV lan tỏa nhờ cơ chế thích nghi nội sinh của cơ thể

Năm 2001, Goldman và cộng sự đã thông báo những bằng chứng đầu tiên về sự có mặt của các tế bào nguồn sinh máu tại mô cơ tim ở 4 trường hợp

bị NMCT cấp mà không có bằng chứng của các bệnh máu ác tính hay các bệnh lý toàn thân khác Cùng năm đó, Orlic và cộng sự đã sử dụng tế bào gốc tủy xương để tiêm vào vùng cơ tim chuột bị hoại tử do nhồi máu đã cho thấy

có sự biệt hóa của các tế bào được tiêm vào thành các tế bào cơ tim và tạo thành các cấu trúc vi mạch, giảm bớt diện nhồi máu, giảm tình trạng giãn thành tim và cải thiện chức năng tim sau 27 ngày [33] Những kết quả ban đầu này đã mở ra một hướng mới trong điều trị các bệnh tim do thiếu máu

Hình 1.2 Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu

cơ tim cấp (các vùng có mũi tên chỉ vị trí tiêm tế bào gốc cho thấy

có sự phát triển làm mô dày hơn, giảm bớt diện tích mô sẹo)

Hầu như rất ít nghiên cứu sử dụng dòng tế bào gốc riêng biệt, mà đa số

sử dụng nguồn tế bào gốc không chọn lọc từ tủy xương Trong đó, chứa sẵn nhiều dòng tế bào chưa biệt hóa như tế bào máu gốc, tế bào nội mạc mạch non và tế bào trung mô gốc, do khả năng lấy tủy dễ dàng, không cần những thiết bị đắt tiền, phức tạp để sử dụng trên lâm sàng

Tế bào gốc tủy xương [4] (bone marrow derived stem cell) rất đa dạng,

có thể phân loại thành hai nhóm lớn (dòng tế bào máu và dòng tế bào trung mô) dựa vào các chỉ điểm trên bề mặt tế bào như: CD34 hay CD45 Những chỉ điểm khác trên bề mặt tế bào như: CD117, CD133, Sca-1 và Stro-1 cũng được áp dụng để phân loại nguồn tế bào này thành các nhóm nhỏ hơn

Tế bào gốc từ tủy xương rất phù hợp để cấy vào cơ tim nhờ khả năng phát triển theo nhiều kiểu khác nhau (theo đường trung mô) để hình thành tế bào cơ trơn, cơ tim, mạch máu non (angioblast) - vốn là ba loại tế bào chủ

chốt của tim Nhiều thực nghiệm chứng tỏ, các tế bào gốc từ tủy xương như

tế bào tạo máu gốc, tế bào nội mạc mạch non, tế bào đơn nhân và các tế bào trung mô gốc, đều có khả năng biệt hóa thành tế bào cơ tim và nội mạc sau khi cấy vào tim, từ đó tái sinh phần mô nhồi máu đã bị hoại tử và thiếu mạch máu nuôi dưỡng Khả năng tái sinh mô có thể đạt tới 68% vùng cơ tim nhồi máu sau 9 ngày ở chuột thí nghiệm gây NMCT cấp được cấy dòng

tế bào máu gốc

Tế bào gốc từ tủy xương cũng rất phù hợp để ứng dụng trong lâm sàng do: khả năng tách trực tiếp từ dịch chọc tủy hoặc thu thập từ máu ngoại vi truyền hoàn hồi đều dễ dàng, mức độ tăng sinh cao trong môi trường nuôi, đặc tính sinh lý - hóa sinh có thể xác định chi tiết trước khi đem cấy…

Dựa vào những kết quả hấp dẫn trên động vật, một số thử nghiệm đã được tiến hành để kiểm tra tính khả thi và an toàn của việc truyền tế bào gốc cho bệnh nhân NMCT cấp Tất cả các thử nghiệm đều chọn đối tượng là bệnh nhân NMCT cấp, được can thiệp động mạch vành và đặt stent thì đầu để tái lưu thông ĐMV gây nhồi máu, sau đó tế bào gốc được truyền qua động mạch vành Bảng 1.1 tổng kết các thử nghiệm đã làm và được phân loại trên cơ sở dòng tế bào gốc được cấy

Bảng 1.1 Các nghiên cứu sử dụng tế bào gốc ở bệnh nhân sau NMCT

Kết quả (nhóm cấy TB

gốc) Tác giả Số bệnh nhân bào gốcLoại tế Đường cấy

Sau NMCT (ngày)

Cải thiện thay đổi Không

Strauer [45] 10 cấy

RWM, tưới máu,kích thước ổ NM

LVEF, LVEDV

BOOST [50] 30 cấy

RWM, LVEF

LVEDV, kích thước ổ

NM

Chen [14] 34 cấy

RWM, kích thước ổ NM, LVEF, LVEDV

Vanderheyden [48] 12 cấy

10 chứng CD133 ĐMV 14±6

RWM, LVEF, tưới máu REPAIR - AMI

LVEF: phân số tống máu thất trái; RWM: vận động vùng; LVEDV: thể tích cuối tâm trương thất trái; ổ NM: ổ nhồi máu; MNC: tế bào tủy xương gốc đơn nhân; CPC: tế bào nội mạc non trong máu; NC: tế bào tủy xương gốc có nhân; MSC: tế bào trung mô gốc

Hiện nay, theo các nghiên cứu đang thử nghiệm có 3 con đường nhằm đưa tế bào gốc đến mô đích thường được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm truyền tế bào gốc qua tĩnh mạch ngoại vi đồng thời dùng các yếu tố hóa ứng động đặc hiệu (hiệu quả không cao) Tiêm trực tiếp tế bào gốc vào vùng sẹo nhồi máu (thường áp dụng trong khi phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành) và truyền tế bào gốc qua ống thông vào động mạch vành qua da (hình 1.3)

Hình 1.3 Hai con đường thường được sử dụng để đưa tế bào gốc vào mô đích 1.1.6 Các phương pháp đánh giá chức năng thất trái

1.1.6.1 Chụp buồng thất trái có bơm thuốc cản quang

Cho đến nay, chụp buồng thất trái có bơm thuốc cản quang vẫn là một phương pháp kinh điển để đánh giá chức năng tâm thu toàn bộ của thất trái Thông số thường được sử dụng là phân số tống máu (EF) Phân số tống máu được tính dựa trên cơ sở so sánh thể tích thất trái cuối tâm trương với thể tích thất trái cuối tâm thu theo công thức sau:

Trong đó:

Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương

Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu

Để tính thể tích buồng thất trái, có nhiều phương pháp khác nhau, trong

đó có hai phương pháp phổ biến nhất là phương pháp Dodge và phương pháp Simpson

• Phương pháp Dodge:

Nếu coi thất trái là một khối cầu hình elip thì thể tích thất trái có thể tính theo công thức:

V = 4/3π a/2 b/2 L/2

L: trục dài, đo từ mỏm tim đến vòng van động mạch chủ

a, b: trục ngắn đo trên các hình chụp chếch phải và chếch trái

Nếu dựa theo diện tích của hai thiết diện chụp nghiêng phải (AOAD) và nghiêng trái (AOAG) thì:

a = AOAD/ πL và b = 4 AOAG/ πL (Hai diện tích này có thể thu được bằng cách vẽ đường viền nội mạc buồng thất bằng tay hoặc vẽ tự động nhờ chương trình vi tính lập sẵn)

Như vậy, công thức trên sẽ có dạng:

Vd - Vs

EF =

Vd

A: diện tích thiết diện

Nếu việc tính toán chỉ dựa vào một mặt cắt thì hai đường kính a, b được

coi như bằng nhau, và công thức là:

V = 8 A2 / 3π L

• Phương pháp Simpson:

Phương pháp này dựa trên nguyên lý Simpson: có thể tính được thể tích

hình khối bằng cách chia trục dài thành nhiều khối có bề dày bằng nhau Thể

tích mỗi khối nhỏ được tính dựa trên diện tích bề mặt và bề dày của khối Thể

tích của cả khối bằng tổng thể tích của các khối nhỏ Càng chia nhỏ, thể tích

của khối càng chính xác Hiện nay, cách công thức tính đều mặc định chia

thành 20 khối nhỏ

Như vậy, công thức tính thể tích theo phương pháp này sẽ là:

V = Σ (h π D2 / 4) h: bề dày mỗi mảnh = kích thước trục dài / số mảnh

D: đường kính của mảnh

• Nhược điểm của phương pháp chụp buồng thất trái:

Tuy chụp buồng thất trái có tiêm thuốc cản quang sẽ cung cấp các thông số có độ chính xác cao nhưng đây là một phương pháp thăm dò gây

chảy máu, có thể có các biến chứng nguy hiểm, khó có thể thực hiện lặp lại

nhiều lần Mặt khác, phương pháp này đòi hỏi trang bị máy móc hiện đại đắt

tiền cùng với một đội ngũ nhân viên được đào tạo chuyên nghiệp nên không

8 AOAD AOAG

V =

3π x L

phải cơ sở nào cũng có thể triển khai được Vì vậy, chụp buồng thất trái có tiêm thuốc cản quang không phải là phương pháp được chỉ định thường quy

để đánh giá chức năng thất trái trong chẩn đoán và điều trị bệnh tim mạch

1.1.6.2 Siêu âm tim

* Siêu âm tim một bình diện (time motion - TM )

Những thông số thu được trên siêu âm TM gồm:

- Biên độ vận động của vách liên thất và thành sau thất trái

- Bề dày vách liên thất cuối tâm trương và tâm thu

- Bề dày thành sau thất trái cuối tâm trương và tâm thu

- Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và cuối tâm thu (Ds)

Từ đó, ta có thể tính được:

- Chỉ số co ngắn sợi cơ (%D)

- Thể tích thất trái cuối tâm trương (Vd)

- Thể tích thất trái cuối tâm thu (Vs)

- Phân số tống máu EF

Trong đó, thể tích thất trái được tính theo công thức của Teichholz :

V = ( )

d

d x

+ 4 , 2

V: thể tích thất trái d: đường kính thất trái

loạn vận động vùng khu trú thì kết quả đo được sẽ không phản ánh chính xác

khả năng co bóp của toàn bộ quả tim

* Siêu âm tim hai bình diện (2D)

Do có thể cắt ở nhiều mặt cắt khác nhau nên siêu âm 2D cho phép đánh giá toàn bộ các thành tim trái và vận động của từng vùng thất trái Về phương diện thăm dò chức năng tim và huyết động, siêu âm 2D đánh giá được chức năng tâm thu thất trái và các thông số huyết động Phương pháp được coi là chính xác và hay sử dụng nhất là phương pháp Simpson Việc đo đạc thường được tiến hành trên các mặt cắt 4 buồng, 2 buồng hoặc phối hợp mặt cắt 2 buồng với mặt cắt trục ngắn cạnh ức trái hay 4 buồng với 2 buồng

Theo phương pháp Simpson, thể tích thất trái (V) được coi là tổng thể tích của 20 hình khối (19 hình khối trụ và 1 hình nón) Các hình khối này thu được bằng cách cắt vuông góc với trục dài của buồng thất thành 20 đoạn có độ dài bằng nhau, độ dài của mỗi đoạn chính là chiều dày của khối trụ (h = L/ 20)

và đường kính buồng thất = đường kính của khối (D)

V = Σ (h π D2 / 4) Siêu âm 2D còn cho phép đánh giá vận động của các thành tim Để khảo sát được toàn bộ các thành tim, cần quan sát trên nhiều mặt cắt khác nhau, ít nhất là trên 4 mặt cắt chính (trục dọc cạnh ức trái, trục ngắn cạnh ức trái, 4 buồng và 2 buồng từ mỏm) Rối loạn vận động vùng được đánh giá dựa trên độ di động vào trong của thành tim và độ dày lên của thành tim trong thì tâm thu Để đánh giá vận động các thành tim khách quan và chính xác hơn, hiện nay thường áp dụng cách chia thất trái thành 16 vùng và cho điểm vận động theo khuyến cáo của Hội siêu âm Hoa Kỳ, từ đó tính được chỉ số vận

động vùng Chỉ số này cho phép ước lượng mức độ và phạm vi của vùng bị nhồi máu

Ngoài ra, siêu âm 2D còn giúp phát hiện các biến chứng của NMCT như phình thành tim, thủng vách liên thất, hở van hai lá, huyết khối trong buồng tim và tràn dịch màng tim

* Siêu âm Doppler

Trên siêu âm Doppler tim, chức năng tâm thu thất trái toàn bộ được đánh giá qua các thông số cung lượng tim (CO) qua van động mạch chủ, vận tốc tối

đa (Vmax) và tích phân dòng chảy (VTi) qua van động mạch chủ:

- Thời gian tiền tống máu (Tttm): là thời gian từ chân sóng R trên điện tâm đồ đến điểm bắt đầu của dòng tống máu vào động mạch chủ (bình thường: 75,5 ± 13,3 ms) Khi chức năng tâm thu thất trái giảm thì chỉ số này thường tăng

- Thời gian tống máu (Ttm): là thời gian từ điểm đầu đến điểm cuối của tống máu vào động mạch chủ (bình thường: 303,3 ± 26,5 ms) Khi chức năng tâm thu thất trái giảm thì chỉ số này giảm

- Phân số huyết động (Tttm/Ttm): bình thường 0,25 ± 0,05 Khi chức năng tâm thu thất trái giảm thì chỉ số này tăng lên

- Cung lượng tim (CO):

CO = VTiđmc x (d/2)² x π x f

Trong đó:

VTi: tích phân vận tốc dòng chảy theo thời gian

d: đường kính đường ra thất trái

f: tần số tim

- VTi được đo bằng Doppler liên tục (trừ trường hợp hẹp van động mạch chủ)

- Các nghiên cứu cho thấy nếu Vmax > 0,66 m/s và Vti > 12,6 cm thường

có tiên lượng tốt (độ nhạy 49%, độ đặc hiệu 86%, giá trị tiên lượng dương tính 91%)

- Nghiên cứu cho thấy giảm chức năng tâm trương thất trái trên siêu âm Doppler xuất hiện ngay giờ đầu sau NMCT với dấu hiệu giảm vận tốc sóng E và sóng A, tăng chỉ số tâm thu/ tâm trương của phổ Doppler dòng chảy tĩnh mạch phổi, kéo dài thời gian giãn đồng thể tích mặc dù chưa có

sự thay đổi về hình thái Sau 3 tuần thấy tăng chỉ số E/A, giảm chỉ số tâm thu/ tâm trương của phổ Doppler dòng chảy tĩnh mạch phổi kèm theo tăng diện tích nhĩ trái

- Các nghiên cứu về chức năng tâm trương thất trái qua dòng chảy van hai lá đều cho thấy rút ngắn thời gian đổ đầy chậm (DT ≤ 140 ms) là dấu hiệu quan trọng tiên lượng tử vong, tái nhập viện do suy tim do NMCT, tiên lượng tình trạng tái cấu trúc cơ tim sau NMCT, tiên lượng giãn thất trái muộn ở bệnh nhân NMCT đã tái tưới máu thành công [22]

- Chỉ số chức năng cơ tim (Index of myocardial Performance - IMP hay Tei - index) là chỉ số kết hợp giữa thời gian tâm thu và thời gian tâm trương của thất trái cũng tăng lên rõ rệt ở các bệnh nhân NMCT Nghiên cứu cho thấy chỉ số này ≥ 0,6 và rút ngắn thời gian đổ đầy thất chậm (DT ≤ 140 ms) là các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa trong NMCT [17] [40] Chỉ số này được tính bằng tỷ lệ giữa tổng của thời gian giãn đồng thể tích và thời gian co đồng thể tích so với thời gian tống máu thất trái Chỉ số Tei được đo dựa vào dòng chảy qua van hai lá và van động mạch chủ:

Tei - index = (A – B)/B = (ICT + IRT)/ET

ICT: thời gian co đồng thể tích

IRT: thời gian giãn đồng thể tích

ET: thời gian tống máu thất trái

Sơ đồ cách tính chỉ số Tei:

1.1.6.3 Chụp cắt lớp đa dãy tim (MSCT)

Chụp cắt lớp đa dãy tim là phương pháp chẩn đoán hình ảnh khá chính xác để đánh giá chức năng thất trái Ưu điểm của phương pháp này là thăm dò không chảy máu, không phụ thuộc vào hình thái buồng tim và trình độ của người chụp, cho phép dựng lại hình ảnh buồng thất trái trong không gian 3 chiều với chuyển động thực Từ đó, cho phép đánh giá tương đối khách quan

sự biến đổi mức độ vận động của các vùng cơ tim Chụp MSCT đánh giá chức năng thất trái cho kết quả chính xác cao khi so sánh với phương pháp chụp buồng thất trái qua da cũng như so với xạ hình buồng thất trái và có thể lặp lại nhiều lần.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành trên 6 bệnh nhân được điều trị tại Viện Tim mạch Quốc gia với chẩn đoán suy tim do NMCT cấp trong khoảng thời gian từ tháng 7/2007 đến tháng 7/2008

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Tất cả các bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

• Nhập viện với chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp (theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức Y tế thế giới năm 1971 [10]) trong khoảng thời gian

< 12 giờ kể từ thời điểm khởi phát bệnh hoặc sau 12 giờ nhưng bệnh nhân vẫn còn đau ngực cần phải can thiệp ĐMV Tiêu chuẩn này bao gồm phải có ít nhất 2 trong 3 dữ kiện: 1- đau ngực điển hình kiểu động mạch vành; 2- có thay đổi trên điện tim đồ điển hình (ST chênh lên và/hoặc sóng Q bệnh lí) và 3- có thay đổi động học men tim (CK - MB hoặc Troponin T)

• Động mạch thủ phạm gây ra nhồi máu cơ tim cấp là động mạch liên thất trước đoạn I hoặc II

• Được điều trị nội khoa và can thiệp động mạch vành thủ phạm (nong và đặt stent) với kết quả từ TIMI II trở lên

• Chức năng tim giảm sau can thiệp (EF đo theo phương pháp Simpson trong khoảng 30 - 40%)

• Đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

• Có biến chứng cơ học do nhồi máu cơ tim

• Đã từng bị nhồi máu cơ tim cấp trước đó

• Những bệnh nhân không thể thực hiện theo dõi tiếp theo

• Chức năng tim EF < 30% hoặc > 40%

• Sốc tim hoặc NYHA IV trước khi được lựa chọn

• Không tuân thủ điều trị chuẩn sau đó

• Kèm theo tổn thương nặng động mạch vành phải hoặc động mạch mũ (hẹp > 75% hoặc tắc mạn tính) và/ hoặc tổn thương thân chung (hẹp từ 50% trở lên) hoặc chỉ tổn thương đoạn III động mạch liên thất trước

• Thiếu máu nặng (hemoglobin < 90 g/L)

• Có các bệnh lý mạn tính khác kèm theo (bệnh gan, thận, hô hấp, ung thư )

• Có bệnh van tim nặng kèm theo

• Tuổi ≥ 70

Các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu và không

có trong tiêu chuẩn loại trừ sẽ được giải thích đầy đủ về mục tiêu và tiến trình nghiên cứu, những người đồng ý tham gia vào nghiên cứu đều ký vào bản cam kết tham gia nghiên cứu (phụ lục A) và được lập danh sách theo trình tự nhập viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu (theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã trình bày ở trên)

- Thăm khám lâm sàng tỉ mỉ theo mẫu bệnh án

- Làm các xét nghiệm cận lâm sàng đánh giá (xét nghiệm cơ bản về sinh hóa máu, công thức máu, xét nghiệm miễn dịch…)

- Thăm khám siêu âm tim đánh giá chức năng thất trái theo phương pháp Simpson

- Lấy tủy xương và tách lọc theo yêu cầu tại khoa Huyết học, Bệnh viện 108

- Bệnh nhân được chụp lại buồng tim qua đường ống thông đánh giá chức năng thất trái

- Đồng thời tiến hành ghép (bơm dung dịch tế bào gốc đã được tách lọc) vào động mạch vành (động mạch liên thất trước) chi phối vùng nhồi máu

cơ tim

- Theo dõi bệnh nhân theo trình tự thời gian: trong bệnh viện, sau 30 ngày, 3 tháng, 6 tháng, 1 năm

- Theo trình tự thời gian, bệnh nhân được thăm khám lâm sàng, làm siêu

âm tim tại tất cả các thời điểm, chụp MSCT đánh giá chức năng thất trái trước

và sau 6 tháng - 1 năm, chụp buồng thất trái trước và sau 6 tháng - 1 năm

Mọi bệnh nhân đều được lập bệnh án nghiên cứu theo mẫu có sẵn

trước khi ra viện và qua mỗi lần theo dõi định kỳ (phụ lục B)

2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin

Hồi cứu, bệnh án trong thời gian 07/2007 - 07/2008

2.2.4.2 Chuẩn bị hỗn hợp tế bào gốc tự thân từ tủy xương

a Thu tế bào gốc từ tủy xương

- Vào ngày thứ 3 - 5 sau khi người bệnh bị NMCT đã được can thiệp đặt stent động mạch vành thủ phạm thì đầu, bệnh nhân được đánh giá lại toàn trạng trước khi tiến hành thủ thuật

- Phối hợp và thống nhất quy trình thực hiện giữa nhóm bác sỹ gây mê, bác sỹ hồi sức tim mạch và bác sỹ chuyên khoa huyết học tiến hành chọc hút tủy xương tại phòng mổ Bệnh viện Bạch Mai

- Bệnh nhân được gây tê tủy sống tại vị trí khe gian đốt sống L3 - L4

- Khi đã đảm bảo vô cảm đầy đủ, tiến hành chọc hút lấy 200ml tủy xương ở vị trí mào chậu sau trên 2 bên Quy trình được đảm bảo vô khuẩn tuyệt đối

- Kết thúc thủ thuật, người bệnh được theo dõi sát toàn trạng, các chỉ số sinh tồn, tình trạng chảy máu vết chọc và khả năng vận động chi dưới cho tới khi hoàn toàn hết tác dụng của thuốc tê (trung bình 2 - 3 giờ).

Hình 2.1 Sơ đồ lấy dịch tủy xương để tách lọc tế bào gốc

b Tách, lọc tế bào gốc từ tủy xương

- Hỗn hợp tế bào gốc từ tủy xương thu được sẽ được xử lý theo quy trình kín tại khoa Huyết học Bệnh viện 108

c Bảo quản hỗn hợp tế bào gốc

- Sau khi đã tách lọc, hỗn hợp tế bào gốc được lưu trữ ở điều kiện lạnh

2oC trong vòng tối đa 24 giờ

- Trước khi thực hiện tiêm trở lại động mạch vành, trong vòng 2 giờ, hỗn hợp này được đánh giá lại chất lượng tế bào (tỷ lệ tế bào sống/tổng số tế bào) trước khi tạo thành 10 ml hỗn hợp cô đặc (nồng độ 1.5 x 108) để vận chuyển trở lại phòng thủ thuật tiêm tế bào gốc vào ĐMV Trong quá trình vận chuyển, hỗn hợp này được lưu trữ ở điều kiện lạnh 4 - 8oC

2.2.4.3 Đưa hỗn hợp tế bào gốc tự thân từ tủy xương trở lại động mạch vành thủ phạm

a Chuẩn bị bệnh nhân

- Các bước chuẩn bị tương tự như với một trường hợp trước can thiệp động mạch vành có kế hoạch (đánh giá tình trạng cơ năng, chức năng thận, các thuốc đang sử dụng…)

- Tiến hành chụp kiểm tra tình trạng tưới máu ĐMV, chụp buồng thất trái đánh giá chức năng thất trái

b Tiêm tế bào gốc trở lại ĐMV thủ phạm

- Địa điểm tại phòng thông tim chụp mạch Viện Tim mạch Quốc gia

- 10 ml hỗn hợp tế bào gốc tự thân từ tủy xương được tiêm trở lại lòng ĐMV thủ phạm trong 3 lần bằng bóng over the wire, mỗi lần bơm bóng kéo dài 3 phút đồng thời với tiêm tế bào gốc, xen kẽ với 3 phút xả bóng để đảm bảo tưới máu mạch vành

Hình 2.2 Trong phòng Cath Lab tại Viện Tim mạch, nơi thực hiện ghép

(tiêm) tế bào gốc vào động mạch vành của người bệnh qua đường

ống thông